Laval médical, 1 mars 1966, Mars

[" z=.» vaimed | de clinique et de biolog D bh = ge sonate iCal | | M ea cat pe a ES Volume 37 - numéro3 - FACULTÉ DE MÉDECINE, QUÉBEC - \u201c2 50MMI COMMUNICATIONS édicale em Paul-André LACHANCE, René DROUIN, Jean DUBÉ et Claude PAQUET : RAPPORT PRÉLIMINAIRE CONCERNANT L'UTILISATION DE L'OR (AU198) RADIOACTIF INTRA-ARTICULAIRE DANS LE TRAITEMENT DES ÉPANCHEMENTS PERSISTANTS DU GENOU S.SVED: NUCLEIC ACIDS AND MEMORY Gérard GIRARD : CONTRIBUTION À L'ÉTUDE DE L'INFLUENCE DE L'APPAREIL THYRO- PARATHYROÏDIEN SUR LA NÉPHROCALCINOSE 1.Effets de l\u2018ablation totale ou partielle de l'appareil thyroparathyroïdien sur la néphrocalcinose à la vitamine D chez le lapin JOURNÉE D'ANATOMIE PATHOLOGIQUE COMPTE RENDU DE LA JOURNÉE ANNUELLE D'ANATOMIE PATHOLOGIQUE DU DÉPARTEMENT DE PATHOLOGIE DE L'UNIVERSITÉ LAVAL CONVERGENCES Abbé J.-P.SCHALLER: PATHOLOGIE SEXUELLE ET VERTU D'ESPERANCE .ANALYSES .LIVRES REÇUS .7 © REVUE DES LIVRES \u201cD HopiTAL L GENER Hosetrat Co.Cc NOUVELLES CH CONGRES .7 LEXIQUE DES ASSEMBLÉES DÉLIBÉRAN .O NOUVEAUX PRODUITS PHARMACEUTIQUES .2.+ + +5 50 0 \u2014 NOUVELLES PHARMACEUTIQUES .+ « + «+ + + 8 4 sv +o oo lors de la Crises douloureuse A y- (Jo: te Hk erty | y f@uelité \u2018ei pour une action analgésique et spasmolytique TT) LET dysménorrhée, les cu LOE partum et dans les ALGIES musculaires, arthritiques et CAE Et Let i adie] liv! Hu SL Ss en THERAPEUTIQUE a mars 1966 239 243 254 276 287 298 301 ik IC jot ili RH enna R pie dat RHUME ERR = DANS TOUTES LES FORMES DE 1 ww JA - 43 {0 DE i PHENERGAN VC EXPECTORANT 5 mi (c.äfthé) renferment 5 mg de PHENERGAN (prométhazine) expectorant et 5 mg de phényléphrine HCI dans une formule bien équilibrée antihistaminique 0 (L analgésique local + décongestif Bi (VASO-CONSTRICTEUR) Renseignements complets sur demande Puienc comités 8580 ESPLANADE, MONTRÉAL 11 by | I ie OO TO Directeur M.le professeur R.GINGRAS, Doyen de la Faculté de médecine.Rédacteur en chef M.le professeur Georges-A.BERGERON, Professeur de Physiologie pratique.Assistant-rédacteur M.le docteur Robert CARRIER, Sous-secrétaire de la Faculté de médecine.Secrétaires à la rédaction MM.les docteurs Guy LAMARCHE et Jean BEAUDOIN.Secrétaire-administrative Mlle J.BERGERON.CONDITIONS Laval médical paraît tous les mois, sauf en juillet et août.II est DE l\u2019organe officiel de la Société médicale des Hôpilaux universitaires de PUBLICATION Laval et ne publie, dans la section Bulletin, que les travaux originaux des membres de cette Société ou les communications faites devant d\u2019autres sociétés à la condition que ces études soient inédites et qu\u2019elles alent été résumées devant la Société médicale des Hôpitaux.MANUSCRITS Il est essentiel que, dans les manuscrits, le nom des auteurs cités, dans le texte comme dans la bibliographie, vienne en écriture moulée.COPIES Les copies doivent être dactylographiées avec double espace.CLICHÉS Pour fins de clichage, nos collaborateurs devront nous fournir des photographies noires sur papier glacé.Les dessins seront faits à l\u2019encre de Chine sur papier blanc.ABONNEMENT Le prix de l'abonnement est de dix dollars par année au Canada et de quinze dollars à l\u2019étranger.Les membres de la Société médicale des Hôpitaux universitaires jouissent du privilège d\u2019un abonnement de groupe dont les frais sont soldés par la Société.Direction: FACULTE DE MEDECINE UNIVERSITE LAVAL, QUEBEC.(Tél.: 681-9611 - local 244) bulletin de la société médicale des hôpitaux universitaires de laval (A) ee SRT a Cw Goins Hocomat | A JOURNAL DE CLINIQUE ET DE BIOLOGIE MEDICALE Faculté de médecine UNIVERSITÉ LAVAL QUÉBEC BUREAU DE DIRECTION M.le docteur Renaud LEMIEUX, président ; MM.les docteurs Rosaire GINGRAS, vice-président ; Georges-A.BERGERON, secrélaire ; Robert CARRIER.COMITÉ SCIENTIFIQUE M.le docteur Rosaire GINGRAS, doyen de la Faculté de médecine ; M.le docteur J.-B.JOBIN, président du Collège des médecins de la province de Québec ; M.le docteur Jean-Marc LESSARD, président de la Société médicale des Hôpitaux universitaires de Laval ; M.le docteur Pierre JOBIN, directeur du Département d'anatomie ; .le docteur Fernando HUDON, directeur du Département d\u2019anesthésiologie ; .le docteur Louis BERLINGUET, Co directeur du Département de biochimie ; .le docteur Wilfrid CARON, directeur du Département de chirurgie ; .le docteur Renaud LEMIEUX, directeur du Département de médecine; .le docteur Léo GAUVREAU, oo directeur du Département de microbiologie ; .le docteur Lucien LARUE, directeur du Département de psychiatrie ; .le docteur René SIMARD, ; direcieur du Département d\u2019obstétrique el gynécologie ; .le docteur Paul PAINCHAUD, directeur du Département d\u2019oto-rhino-laryngologie et ophtalmologie ; .le docteur Carlton AUGER, directeur du Département de pathologie ; .le docteur Donat LAPOINTE, L directeur du Département de pédiatrie ; .le docteur Corneil RADOUCO-THOMAS, ; directeur du Département de pharmacologie ; .le docteur Claude FORTIER, | | directeur du Département de physiologie ; .le docteur Henri LAPOINTE, oo directeur du Département de radiologie ; 1 le docteur Jean-Marie DELAGE, | | _.vice-président de la Sociéte médicale des Hôpitaux universitaires de Laval ; M.le docteur Louis DIONNE, 2 2 2 2 2 ER ZE B BE ER & 8 § § secrétaire général de la Société médicale des Hôpitaux universitaires de Laval ; M.le docteur Georges-A.BERGERON, ; secrétaire correspondant de la Société médicale des Hôpitaux universitaires de Laval ; M.le docteur Clément JEAN, LL trésorier de la Société médicale des Hôpitaux universitaires de Laval.Lonel id) Laval Médical Vol.37 - Mars 1966 STEMETIL, nom déposé de la prochlorpérazine (B) in ANTI-ÉMÉTIQUE TRANQUILLISANT ANTIPSYCHOTIQUE COMPRIMES \u2014 LIQUIDE SUPPOSITOIRES \u2014 AMPOULES FLACONS MULTIDOSES DEMANDEZ NOTRE BROCHURE pour renseignements détaillés sur: posologie.tolérance, effets secondaires.B.| e Nn C LIMITEE 8580 ESPLANADE, MONTREAL 11 Laval Médical Vol.37 - Mars 1966 SIROP DE CALCIUM Contient de Lactobionate de Calcium, d\u2019assimilation plus facile I SAVEUR AGREABLE N° 232 Chaque cuillerée à Thë contient : INDICATIONS Lactobionate de calcium Supplément contre les déficiences de CALCIUM (équivalent à 35 mg.de Calcium) chez les Nourrissons, les Enfants et les Adultes.Posologie : e Adultes : Deux cuillerées à Thé, trois fois par jour Recommandé durant la grossesse pour compenser les pertes de Calcium et contre les Crampes musculaires.Enfants : De six mois à deux ans : trois à quatre PRÉSENTATION : | cuillerées à thé par jour selon l\u2019âge ou la prescription du médecin.ou plus selon la prescription du médecin.8 onces EFFICACE POUR LES NOURRISSONS, LES BÉBÉS ET LES ENFANTS Sirop à la Goutte, additionné de Dextrométorphan H.Br GOÛT TRÈS AGRÉABLE ANTI-TUSSIF POUR BÉBÉS Expectorant et Anti-histaminique recommandé dans les Toux Coqueloides.Chaque 30 c.c.contient : Dextrométorphan H.Br.300 mg POSOLOGIE Siropde Tolu.15e.Bébés: 1a 6 mois: 6 gouttes, 3 fois par jour.6a Diphénylpyraline HCL.> mg 12 mois : 12 gouttes 3 à 4 fois par jour.12 à 18 mois : Métapyrilene HCL.10 mg 24 gouttes 3 à 4 fois par jour.Sol.Ammonia Anisée.0.025 c.c.Excipient sucré au menthol Q.5.30 c.c.PRESENTATION PRESENTATION Dans un contenant en plastique pour administration plus facile.I oz vA 3 x % = ron os on rey ./ \\ - POUR DESSERVIR A A a MIL CEL ! 71S | LTEE TOUTE LA RÉGION DE L'EST 3062, DES QUATRE-BOURGEOIS, SAINTE-FOY C.P.154, SAINTE-FOY, QUÉBEC 10, P, Q.CANADA \u2014 TELEPHONE ;: 656-6939 \u20ac MÉDICAMENTS CONTRÔLÉS ET APPROUVÉS » POTERIE PSE RSR PO I PIE PP PERTE POSER FORT DEEE RE PRET PR PE CE CR OCR PLEASE PO PO Hygroton:Réserpine \"Le traitement idéal pour la plupart des patients atteints d'hypertension modérément grave\u2019 ot ne- Réserpine est une formulation logique, qui associe THY ie en réserpine, ce qui entraîne une baisse lence des effets secondaires habituellement it une réduction uniforme et sou- -Cet agent thérapeutique suffit pkovich, V.; Finnerty, F.A., Jri, et Kakaviatos, N.: jalue of chlorthalidone (Hygroton®) plus reserpine in moderately severe and hypertension : À two year study.\u201d (De la valeur du chlorthalidone (Hygroton®) sié à la réserpine dans l\u2018hypertension modérément grave et grave : une étude de ns.) Présentée au septième congrès inter-américain de Cardiologie tenu à éal du 14 au 19 juin 1964.À Posologie A mm dose d'attaque on recommande un comprimé d\u2019 norton Réserpine par jour.Un régime he.en potassium, y compris des jus de fruits, des légumes, du poisson, ou l\u2019adminis pplémentaire de 2-6 gm de chlorure de potassium par jour peut être rotontprovoque parfois une élévation de la glycémie chez les diabétique u latents.Effets secc Aucun effet\u2018 bien qu\u2019on a congestion na du contraire, on\u2018doi Présentation ire grave n'a été relevé durant le traitement par l\u2019'Hygroton-Réserpine ps à autre signalé des effets bénins: étourdissement, faiblesse, ment 50 mg Jd i} et 0.25 mg de réserping; Documentation et guide thérapeutique complets, y compris posologie, effets secondaires et contre-indications, procurables de votre Représentant Médical Geigy ou directement ici.1 Produits Pharmaceutiques Geigy 20 Division de Geigy (Canada) Limited Alan ar ai Laval Médical ¢ Vol.37 - Mars 1966 .\u2018NEOSPORIN LA marque déposée Toute une famille d\u2019antibiotiques topiques Trois antibiotiques LA POLYMYXINE B LA NEOMYCINE LA BACITRACINE OU LA GRAMICIDINE Présenté sous les formes suivantes: CREME* dans un excipient du type évanescent hydrosoluble.ONGUENT** + LOTION, dans un véhicule hydrosoluble, incolore, non parfumé.* SOLUTION OPHTALMO-AURICULAIRE* » VAPORISATION AEROSOL**, Documentation détaillée sur demande ~~ «& + ee | DÉCLOMYCINE, DÉMÉTHYLCHLORTÉTRACYCLINE LEDERLE a es antibiotiques Lederle Aureomycin®, Auréomycine, Achromycin®, Achromycine et Déclomycine sont les seules tétracyclines fabriquées entièrement au Canada II: | dé jue ne fs Laval Médical Vol.37 \u2014 Mars 1966 Votre plaisir c'est de voyager, le nôtre de vous faire bien voyager, individuellement ou en groupe © préparation de l'itinéraire, e obtention du passeport et des visas, © réservations et billets d\u2019autocars, avions, bateaux, chemins de fer, e location d\u2019automobile, © service de guides, © réservations d\u2019hôtels, © assurance pour vous et vos bagages.NOUS NOUS OCCUPONS DE TOUT! QUEBEC TRAVEL BUREAU, LTD.18, rue Sainte-Anne, Québec, P.Q.529-2547 (F) 12 bars FR the ri Ad dt td dt M adrien ed Ed LE EE a Ts D DE D ALES Rd ME ci a a M D a a eo tes Laval Médical Vol.37 \u2014 Mars 1966 Sommaire suite ANALYSES TEST DE SUPPRESSION PAR VOIE ORALE ET INTRAVEINEUSE DANS LE DIAGNOSTIC DU SYNDROME DE CUSHING .298 TRAITEMENT DE L'HYPERCALCÉMIE D'ÉTIOLOGIES DIFFÉRENTES PAR LES PHOSPHATES INORGANIQUES .298 L'ORGANICITÉ DES SOUFFLES SYSTOLIQUES.APPORT DE LA PHONO- CARDIOGRAPHIE EXTERNE .« .«+ .299 ÉTUDE DE L'EMPLOI DU TEMPS LORS DE TOURNÉES CLINIQUES .299 LES ACCIDENTS VASCULAIRES DES POLYGLOBULIES .300 le produit dont personne n\u2019a besoin.sauf les malades a la dièteoles convalescentsu les malades chroniques 0 ceux qui souffrent de malabsorption O ceux dont l'état amene une absorption vitaminée insuffisante ou des besoins vitaminés accrus Chaque dragée contient : levure de biére concentrée.75mg POSOLOGIE \u2014 titre prophylactique : une ou mononitrate de thiamine.Img deux dragées par jour.À titre thérapeutique : une niacinamide.\u2026.1.11 125 mg ou deux dragées trois fois par jour.chlorhydrate de pyridoxine.1 mg , vitamine Biz.111222 ane 1.5 meg Flacons de 30 et de 100 dragées.acide ascorbique.100 mg vitamine D.o se 500 U.L D R A G E E UITS PHARMACEUTIQUES DE QUALITE ® Chantes E.Fnosst ot Cie MONTREAL MAISON FONDÉE AU CANADA EN 1899 VITAMINES B PLUS C ET D pour prévenir ou corriger les carences nutritiveS @ marque déposée Lured TL Laval Médical di Vol.37 \u2014 Mars 1966 13 31%; Lid LL] Te / 2 = POUR \u2018a pureté _ A la fraîcheur z = = la richesse LA = 14 Ll \u2014d 18 a \u2014_ > LAIT 50e s a crime & 4 7 H N > NN = AN A YOGHOURT $ CEE, CREME GLACEE A1 CAA S NS 875, 4° AVENUE, QUEBEC 3.TELEPHONE : 529-9021 PROBAL 400 mg & 200 mg BELLA-PROBAL \"* Méprobamate &Belladone J Le plus sûr des tranquillisants PROBAL 400 Méprobamate *.400 mg Gel d\u2019Alumine.100 mg E * Brevet canadien 537437 Adulte: 1 comprimé 3 à 4 fois par jour PROBAL 200 Méprobamate *.200 mg Gel d\u2019Alumine.50 mg Adulte: 1 ou 2 comprimés 3 fois par jour Enfant: LG ou selon l\u2019âge 1 comprimé BELLA - PROBAL Méprobamate *.250 mg Ext.Total d\u2019Al- caloides de la Belladone.0.15 mg Gel d\u2019Alumine.100 mg Lg ou 1 comprimé aux repas et le soir au coucher LABORATOIRE NADEAU LIMITÉE Laval Médical Vol.37 - Mars 1966 Une épreuve faite a temps.De pilus en plus, le diagnostic précoce prenñd.une importance grandissante avec les progrès de la thérapeutique.Les pédiatres.sont particulièrement conscients de cette situation ainsi qu'en:témoignent les nombreuses \u2018\u2019cliniques de bébés bien portants\u201d dans l'ensemble dù pays.Désormais; avec la gamme étendue des guides AMES pour faciliter le diagnostic, les procédés diagnostiques systématiques peuvent être réalisés à la fois rapidement et de fagon peu coûteuse, au bureau du médecin.Par exemple: examen permettant Fobten- \u201ction de 5 données uro-analy- tiques en 30 secorides Les bâtonnets réactifs LABSTIX * vous permettent de réaliser l\u2018épreuve uri- \u201c.naire pour chaque bébé \u2018ou enfant en uit vue d'obtenir 5 données fondamentales: pH, protéines, glucose, cétones et sang occulte.L'épreuve peut être réalisée pendant:que le patient est.encore dans votre bureau et elle est'si simple et si peu coûteuse qu'elle peut _ facilement faire partie de chaque visite, \u201cMême si les signes cliniques impliquant le Système urinaire sont absents, l'analyse d'urine est essen- - tielle dans Un examen:courant car Furine peut révéler des anomalies insoupgonnées.des voies urinaires comme cela se produit dans lés troubles métaboliques, hormonaux où autres\u201d.Lorsque c\u2019est nécessairé pour confirmer les résultats urinaires, ou chez fes enfants ayant des diabétiques dans:leur famille.on recom- \u2018mande une épreuve ultérieure pourla glycémie avec le bâtonnet réactif DEXTROSTIX*.Cette épreuve nécessite seulement une goutte de sang Capillaire et s'effectue en 60 secondes.pour établir un diagnostic \u2018 différentiel rapide dans.les.\u2018cas urgents APE = On peut emploÿer DEXTROSTIX pour.déterminer la présence:d'hypogiy- cémie, de normoglycémie ou d\u2019hÿpe glycémie chez les enfants danse coma.C'est donc.une bonne précaution d\u2019emporter.une certaine quantité de ces bâtonnets dans votre trousse, Référe nce: \u201ca ) Gustafson, $.Pediat 9 1064. êdita is 185 | \u2014 sie 5 lag W por J ÿ- x ype.i ta pane USES > sts | devis, i ter 8.; tet BT pn a, LH | war \u2018.) JES Frans =\" F (°) A BE area.Pe / se ry | 1# D 5 LL i à > oF of andi mt a Tw WW « ¥ un nouvel antibiotique remarquable LY, ps (CHLORHYDRATE DE LINCOMYCINE MONOHYDRATE) nouvel antibiotique, unique sur le plan chimique DELA Se AGIR Es PRE D SD Es.Dada RE de Ent La Lincocin est un enrichissement précieux de l\u2019antibiothérapie.Elle est distincte sur le plan chimique de l'érythromycine, de la pénicilline et de ses dérivés, de l\u2019oléandomycine et de tout autre antibiotique actuellement utilisé en pratique médicale et ne présente pas de résistance croisée avec ces antibiotiques au point de vue clinique.Dans les infections aiguës des voies respiratoires, les sièges d'infection sont souvent multiples.La Lincocin a l\u2019avantage de pénétrer profondément, et dans les tissus mous et dans les os.Elle est très efficace contre les staphylocoques, les streptocoques et les pneumocoques, y compris de nombreuses souches de staphylocoques résistantes aux autres antibiotiques.Présentation: Lincocin en capsules: Une capsule renferme le chlorhydrate de lincomycine monohydraté, correspondant à 500 mg de lincomycine base, en flacons de 12 et de 100 capsules.Lincocin en solution stérile: Un c.c.renferme le chlorhydrate de lincomycine correspondant à 300 mg de lincomycine base, en flacons-ampoules de 2 et de 10 c.c.Avertissements: En général, bonne tolérance.On a observé des réactions secondaires digestives avec la forme administrable par voie buccale.Des selles molles et de la diarrhée sont survenues chez 15.6% des malades traités, mais n\u2019ont imposé l'abandon de la médication que chez 2.8% des malades.De la nausée s'est produite dans 1.4% des malades traités, le vomissement dans 1.1% et des crampes abdominales et de la douleur dans 1.1%.La Lincocin présente d\u2019importants avantages @ aucune réaction confirmée d\u2019hypersensibi lité grave, même chez les malades aller giques à la pénicilline @ atteint rapidement de fortes concentrations sériques et tissulaires @ action bactériostatique ou bactéricide, selo le degré de sensibilité du germe et la con: centration de l'antibiotique @ s\u2019administre indifféremment par voies buc cale, intramusculaire et intraveineuse © injection virtuellement indolore D'autres réactions secondaires ont été aussi observées mais plus rarement.En attendant qu'on dispose d'une plus vaste expérience clinique on déconseille d'employer la Lincocin chez le nouveau-né, comme prophylactique du rhumatisme articulaire aigu, ni chez des mala des présentant des affections rénales, hépatiques, endocrines où métaboliques pré-existantes.Bien qu'on n\u2019aît aucune preuve qu la Lincocin aît exercé des effets pernicieux sur la mère ou | fœtus, on se montrera prudent chez la femme enceinte.MARQUE DÉPOSÉE: LINCOCIN CF 3528- THE UPJOHN COMPANY OF CANADA/DON MILLS (TORONTO), ONTARICH Losel fol 3i- Laval Médical Vol.37 - Mars 1966 ntages si 5 ale] faery + Le medecin | a passé une bonne nuit ¢ Terpo-Dionin soulage de \u201c3 façons\u201d (comme sédatif, antalgique et expectorant), procurant ainsi aux malades qui toussent\u2014et à leur médecin\u2014une nuit paisible.\u2018 Chaque c.à thé (5 ml) contient 5.5 mg de chlorhydrate d'éthylmorphine; 13.9 mg d'hydrate de terpine : 5.0 mg de gaïacol; 10.2 mg de glycérophosphate de calcium ; base extraite du pin mis blanc.Posologie : une c.à thé toutes les trois heures et une au coucher.in pin © Co a, - ll i Laboratoires MONTREAL AURORA VANCOUVER (G) Laval Médical 18 Vol, 37 - Mars 1966 Lassi Voli Fister Vieeort Seri Suit Tésme Merle pass A Hi 1 #4 Gravure d\u2019Honoré Daumier, artiste français et caricaturiste politique célèbre du 19ième siècle.- =\" »y nu Frais, il savoure son déjeuner = iA et les nouvelles du matin i: 3 Après une nuit compiète de sommeil plus efficace que le pentobarbital tout en 1, Biekels.K, of Base, H.Amer.JM.Se.i] reposant pratiquement identique au offrant l'avantage d'être plus acceptable 32, Am.erat ig Soc.10-1038, 1962.3.Le sommeil physiologique, il se réveille à cause de l'absence de somnolence Riche, W.H., et van Belle, G.: Canad.M.A.dispos, sans obnubilation ni lourdeur, et matutinale?; qu'il est égal au sécobarbital J.88:837, 1963.4.L.J.Cass el coll: New prét a faire face aux taches quotidiennes.et supérieur aux autres agents pour England J.Med., 253:586, 1955.5.O.Brand- , ; ; , ; , | mann et coll.: J.M.Soc.New Jersey 52:246, En fait, ce patient est typique de ceux induire rapidement un sommeil qui se 1955.qui prennent du \u2018Noludar\u2019, I'nypnotique prolongera jusqu\u2019au matin3.Documentation sur demande.non barbiturique le plus efficace Le \u2018Noludar\u2019 est extrêmement bien chaque capsule de Noludar@ 300 renferme à présentement disponible.ç 3 ; 300 mg de méthyprylone Roche.24 toléré\u2014même des doses excessivement @Marque déposée ; De récentes études à double insu fortes administrées lors des études Hoffmann-La Roche Limitée, Montréal confirment l'expérience clinique anté- contrôlées sur la toxicité n\u2019ont pas = ai rieure que le \u2018Noludar\u2019 est des plus produit d'effets toxiques, de réactions Noludar Roche g efficace pour engendrer et maintenir secondaires sérieuses, de dyscrasies g un sommeil de qualité égale a celui sanguines, ni causé d'atteinte Synonyme 3 produit par le sécobarbital*; qu'il est hépatique ou rénale**, d\u2019un sommeil sûr et reposant ; AXE I se (Ef Le LA LA a oh Laval Médical 19 Vol.37 - Mars 1966 la société médicale des hôpitaux universitaires de laval Secrétariat : Faculté de médecine, Université Laval, Québec.MEMBRES CORRESPONDANTS ÉTRANGERS .le professeur Raoul KOURILSKY, de Paris.le professeur Albert JENTZER, de Genève.le professeur Henry L.Bockus, de Philadelphie.le professeur Alexander BRUNSCHWIG, de New-York.le professeur Charles H.BEST, de Toronto.le professeur Jean MARCHE, de Paris.le professeur P.M.F.BrsHoP, de Londres.SRASKESES BUREAU Président : M.le professeur Jean-Marc LESSARD.Vice-président : M.le docteur Jean-Marie DELÂGE.Secrétaire général : M.le docteur Louis DIONNE.Secrétaire correspondant : M.le professeur Georges-À.BERGERON.Trésorier : M.le docteur Clément JEAN.Membres : MM.les professeurs Léo GAUVREAU et René SIMARD ; MM.les docteurs Louis-Philippe ALLEN, F.-X.Brisson, Claude BROSSEAU, Jean-Paul DECHENE, Paul-M.GAGNON, André LAPOINTE, Jean-Marie LOISELLE, Georges NORMAND et Guy SAUCIER.MEMBRES Tout le personnel médical de la Faculté de médecine et des Hôpitaux universitaires.LAXATIF DOUX (sans accoutumance) comprimés par jour CORONET DRUG COMPANY 260 Est Rachel, Montréal - Agent Général 20 {RRR REA RE RH RH ta rt Er id it as RE AN URI DE OA RME NT QUE RU ROR NOR TR A OU RE RM OR Laval Médical Vol.37 - Mars 1966 OPOTHERAPIE ASSOCIEE VITAMINEE ampoules buvables CORTICO -SURRÉNALE SUBS\" CÉRÉBRALE EXT' ORCHITIQUE Vitamine © 1000 mg M oe byprolention o corwalescence une ampoule par jour ou tous les deux jours Ty Rg J CORPORATION PHARMACEUTIQUE FRANÇAISE Ltée NANTERRE-PARIS A MONTREAL NORMOGASTRYL 4'et imrerl dans les médicament angles Ad permébnenis de La Thérapeutique Medicale . Lavel Médical Vol.37 - Mars 1966 Rendez votre foie comme un sou neuf Cholérétique SJ AV 2! Antispasmodique | à 133 () | Lipotropique YW Way Sa Son action est triple Le STIMULANTE de la BILIGENESE par I'acide déhydrocholique \u2014\u2014\u2014e CALMANTE des SPASMES par le méthylbromure d\u2019homatropine eo MOBILISATRICE des GRAISSES par l'association potentialisée de deux facteurs lipotropes Chaque dragée contient : Acide déhydrocholique .300 mg di-méthionine et bitartrate de choline Méthylbromure d\u2019homatropine.1.5 mg Bitartrate de choline .«re.150 mg di-Méthionine.\u2026.\u2026.\u2026.100mg , Posologie: une ou deux dragées 2 ou 3 fois par Posologie: an ou.J.M.MARSAN & CIE LTÉE MONTRÉAL CANADA Membre de l'Association des Fabricants du Québec de produits pharmaceutiques. Iberet-500 dégage le fer et en assurant la meilleure absorption.500 mg de vitamine C la owls font le plus de bien @ Laval Médical Vol.37- Mars 1966 pee Fournit de la vitamine C à haute efficacité, du fer à dégagement contrôlé et des vitamines B à doses thérapeutiques, administrés une seule fois par jour.UN SEUL Filmtab* par jour fournit: Du fer à dégagement contrôlé Sulfate Ferreux, U.S.P.525 mg (Fer métal\u2014105 mg) Plus de la vitamine C à haute efficacité Acide ascorbique 500 mg Plus des vitamines B à doses thérapeutiques Cobalamine (Vitamine B12) \u2026\u2026 \u2026 25 meg Mononitrate de Thiamine .6 mg Riboflavine eee 6 mg Niacinamide 200 30 mg Chlorhydrate de Pyridoxine 5mg d-Pantothénate de Calcium 10mg Une étude récente! a démontré que si l\u2019on administre des doses de 500 mg.de sulfate ferreux, son absorption dans le tractus gastrointestinal augmente de 48% en moyenne.À l'aide d\u2019isotopes radio-ferreux, une évaluation clinique a démontré que pour être efficace, le fer doit être administré par la voie orale.Beutler a remarqué que \u2018l'acide ascorbique, en quantités considérables, augmente l'absorption du fer\u2019 De là la raison d'être d'Iberet-500.D\u2019autant plus que le fer à dégagement contrôlé produit moins d'effets secondaires, même chez les sujets ne tolé- #NOM DÉPOSÉE rant pas les préparations orales habituelles.Le nouvel Ibéret-500 dégage une dose d'acide ascorbique à haute efficacité (500 mg.) pour augmenter l'absorption du fer en le maintenant dans son état ferreux.Grâce au dégagement contrôlé du fer sous forme de Gradumet*, l\u2019Ibéret- 500 peut être pris à jeun, lors de la meilleure absorption,* étant donné qu'il ne cause presque ou pas d\u2019irritation gastrique.1.Brise, H.et Haliberg, L., Acta Med.Scand., 171:51, 1962, Suppl.376.2.Beutler, E.et al., Clinical Disorders of Iron Metabolism, Grune & Stratton, New York, 1963, page 144.3.Webster, J.J., Curr.Therap.Res., 4:130, 1962.4 Brise, H., Acta Med.Scand., 171:39, 1962.Suppl.376.Iberet-500 \u2014 500 mg.de vitamine C, B composée et fer à dégagement contrôle, Abbott, Gradumet \u2014 forme posologique à dégagement contrôle.NOUVEAU: FERO-GRAD-500\u201d Hématopoïétique administré une fois par jour pour le traitement de l'anémie causée par l'insuffisance de fer.525 mg de sulfate ferreux sous forme à dégagement contrôlé plus 500 mg d'acide ascorbique pour assurer la meilleure ab- @ sorption du fer.Documentation médicale envoyée sur demande ABBOTT cl LABORATOIRES ABBOTT LIMITÉE Halifax - Montréal - Toronto - Winnipeg - Vancouver ABAXBAF RAP DEL DAN 0 deal 519 VOLUME 37 NUMÉRO 3 MARS 1966 COMMUNICATIONS RAPPORT PRÉLIMINAIRE CONCERNANT L'UTILISATION DE L'OR (AU'*®) RADIO-ACTIF INTRA-ARTICULAIRE DANS LE TRAITEMENT DES ÉPANCHEMENTS PERSISTANTS DU GENOU * Paul-André LACHANCE, M.D., F.R.C.P.(C), René DROUIN, m.D., qu Malgré les méthodes thérapeutiques usuelles, certaines effusions synoviales refusent de disparaître.Persistante et chronique, la production excessive de liquide synovial résiste au repos prolongé de l\u2019articulation, à l'aspiration répétée, à l\u2019infiltration intra-articulaire fréquente de cortisone et même aux corticoïdes par voie systémique.L'utilisation avec radioactif dans succès de l\u2019or colloïdal le traitement des effusions malignes péritonéales et pleurales incita quelques auteurs à s\u2019en servir également dans le traitement des effusions synoviales rebelles.Il s\u2019agit en effet, dans les deux affections, d\u2019une collection liquidienne en cavité close limitée par une membrane mince, endothéliale et sensible.* Travail reçu pour publication le 22 décembre 1965.(1) AL CG ATRAL HOSPITAL Jean DUBE, M.D., F.R.C.P.(C), et Claude PAQUET, M.Sc.Départements de physiatrie et de radiologie, Hôpital du Saint-Sacrement, Québec.Le succès clinique de la méthode thérapeutique nous encouragea à faire de même dans le traitement des épanchements persistants du genou.L\u2019articulation du genou fut choisie comme l\u2019endroit idéal parce qu\u2019elle est superficielle, parce que la présence de liquide est facile à déceler et aussi parce qu'elle est éloignée des formations vitales qui peuvent être sensibles à la radiation.Depuis février 1964, nous avons introduit de l\u2019or radioactif dans quinze articulations du genou chez dix patients.ni immédiate ni tardive, à la suite de l\u2019injection et les résultats furent très encourageants.Il s\u2019agit d\u2019un rapport préliminaire car la période d\u2019évolution n\u2019est évidemment pas très longue particulièrement chez quelques patients, mais le succès clinique actuel nous autorise à poursuivre notre expérience avec cette thérapeutique.Il n\u2019y eut aucune complication, FID SE CN 240 Erin ta IS Paul-André LACHANCE - René DROUIN - Jean DUBÉ - Claude PAQUET TE Laval Médical Vol.37 - Mars 1966 TABLEAU I Résultats obtenus chez 10 patients IRRADIA- _ ÂGE ET TION GENOUX ; PÉRIODE DATE DE ÉTAT À L'EXAMEN DE CONTRÔLE DIAGNOSTIC - en - D'EFFUSION AVANT ; 2 SEXE TRAITÉS , / L\u2019 INJECTION EN NOVEMBRE 1965 millicuries L'INJECTION Arthrite rhumatcide.42 (H) 2 1 3 ans 28-1-64 Bon Arthrite rhumatoïde, .57 (F) 2,2 1 8 ans 4-2-64 Bon Arthrite rhumatoide.24 (F) 4 1 3 ans 13-2-64 Amplitude complete, pas de douleur.un épanchement après un an, Aucun depuis.3 1 3 ans 10-11-64 Amplitude complète, pas de douleur, Léger gonflement parfois.Arthrite rhumatoïde., 45 (F) 3,5 2 3 ans 14-2-64 Bon Arthrite rhumatoïde.30 (F) 3 2 9 ans 14-2-64 Absence de liquide et de douleur.Légère amélioration de l'amplitude articulaire.Arthrite rhumatoïde.53 (F) 4,5 l 15 ans 25-2-65 Absence de liquide, Légère douleur.Arthrite rhumatoide.44 (H) 4,5 2 15 ans 29-3-65 Bon Arthrite rhumatoide .63 (F) 4,5 2 12 ans 2-4-65 Bon Goutte.47 (H) 5 1 4 ans 25-2-65 Bon Arthrite psoriasique.18 (H) 3 1 3 ans 22-4-65 Bon SELECTION DES CAS L\u2019introduction d\u2019or radioactif dans l\u2019articulation des genoux fut réservée exclusivement aux patients qui présentaient des épanchements persistants du genou depuis au moins trois années malgré un traitement antérieur approprié.Huit patients souffraient d\u2019arthrite rhumatoïde, un patient souffrait d\u2019arthrite psoriasique et un patient, d\u2019arthrite goutteuse.TECHNIQUE ET POSOLOGIE Sous asepsie rigoureuse, l\u2019aiguille est introduite dans l'articulation.Une partie du liquide syno- vial est aspirée mais on ne l\u2019enlève pas en totalité pour permettre la distension de la membrane synoviale et en conséquence une meilleure action de l\u2019or radioactif.Si l\u2019épanchement est léger, nous ajoutons du soluté isotonique.Il faut éviter de répandre le liquide radioactif en dehors de l\u2019articulation et sur la peau et l\u2019on mobilise le genou à la suite de l\u2019injection pour obtenir une meilleure diffusion du liquide.Le patient peut être traité en clinique externe, sauf si la dose de radioactivité nécessite l\u2019isolement.Au début, le dosage de l\u2019or radioactif fut déterminé en évaluant la surface plane approximative de la synoviale.Pour tenir compte des villosités, le radiothérapeute multipliait cette surface par le facteur 4.Il se basait sur la formule de Walton et Sinclair utilisée dans la thérapie intrapérito- néale.Chez nos patients, la dose fut variable, de deux à cing millicuries, avec une moyenne de 3,3 millicuries.L'équipe médicale de Barbara M.Ansell utilise maintenant une concentration fixe de 2,5 milli- curies lorsque le patient a un épanchement modéré du genou et de 3,5 millicuries lorsque l\u2019épanchement est abondant.COMPLICATIONS Nous n\u2019avons eu aucune réaction immédiate, ni retardée, bien que quatre ou cinq jours après l\u2019injection, il y a eu dans quelques cas une augmentation marquée du liquide dans articulation.Cette effusion réactionnelle disparut dans deux ou trois semaines.& da nll Ch smi le ae ne dy So Laval Médical Vol.37 - Mars 1966 Chez sept patients, les résultats sont considérés bons, c\u2019est-à-dire qu\u2019il y a une bonne amplitude articulaire, absence de douleur et d\u2019œdème des tissus mous, ainsi qu\u2019absence d\u2019effusion cliniquement décelable.Dans un cas seulement, il y a eu récurrence de liquide après un an et cinq mois après une injection intra-articulaire de deux cm3 de Decadron T.B.A.Malgré le risque d\u2019irradiation des gonades, nous avons utilisé l\u2019or radio-actif chez un patient de 18 ans souffrant d\u2019arthrite psoriasique pour empêcher une déformation articulaire irréversible.Le genou traité donne actuellement un bon résultat alors que le genou non traité est toujours gonflé et douloureux malgré les aspirations répétées, les infiltrations de stéroïdes et de Thiotépa.Chez la plupart des patients, il se fait une résorption graduelle du liquide dans le mois suivant l\u2019injection et il n\u2019y a pas de récurrence.Les auteurs qui ont pratiqué des biopsies ont noté une réduction marquée de l\u2019inflammation associée à une légère augmentation de la fibrose sous- synoviale.DISCUSSION L'objectif est de réduire l\u2019hyperémie synoviale et de produire une légère fibrose sous-synoviale.Le soulagement de la douleur et l\u2019amélioration de l'amplitude articulaire accompagnent la disparition de l\u2019_épanchement.L\u2019or colloïdal radioactif (Aul98) se pose sur la surface synoviale comme un mince film et émet des radiations 8 et y.L\u2019émission y, ayant une forte pénétration, s\u2019échappe presque complètement de l\u2019organisme et a peu d\u2019effet irradiant sur la synoviale.Par contre, les rayons 8 pénètrent dans les tissus synoviaux à une profondeur de un à deux mm et détruisent les couches superficielles de la membrane synoviale si la dose de radiation est suffisante.Ces rayons ont une demi-vie de 2,7 jours, ont peu d\u2019effet sur les tissus extra- synoviaux, mais produisent une synovectomie partielle.Il semble que l\u2019amélioration soit moins marquée chez les patients dont la membrane syno- L'UTILISATION DE L\u2019OR RADIOACTIF INTRA-ARTICULAIRE 241 viale est très épaisse que chez ceux dont la membrane synoviale est mince.De même, les résultats sont meilleurs lorsque effusion intra-arti- culaire est plus importante parce que celle-ci distend la membrane synoviale et permet une meilleure distribution de l\u2019or radioactif.Des scintigrammes du genou nous ont permis d\u2019observer l'apparition rapide d\u2019une distribution uniforme de l\u2019or radioactif dans l'articulation (figure 1).Quel est le mécanisme d\u2019action de l\u2019or radioactif?La plupart des auteurs lui attribuent seulement un effet radioactif sans effet chimique.: el a LEE ter OT VAUT IR ; ted i \\ Hl y PS à Vy A i Figure 1.\u2014 Scintigrammes faits quelques jours après le traitement.Observer la distribution de la radioactivité à la synoviale intra-articulaire et l\u2018hypofixa- tion vis-à-vis de la rotule 242 Cependant, l\u2019usage de l\u2019yttrum a montré un manque d\u2019uniformité de la captation de cet isotope, d\u2019où la possibilité d'absorption spécifique de l\u2019or par la membrane synoviale.A la suite d\u2019expérimentation sur les animaux, Désaive et Closon ont émis l\u2019hypothèse d\u2019absorption spécifique de l\u2019or par le tissu synovial.Par contre, Adkins et Davies ont montré que si l\u2019on injecte dans l\u2019articulation des suspensions de métaux lourds, il n\u2019y a pas d'absorption dans le sang ou dans le système lymphatique.Les particules métalliques pénètrent dans les tissus sous- synoviaux, peut-être comme résultat d\u2019une activité phagocytaire des cellules libres du liquide syno- vial.Ils ont l\u2019impression que ce manque d\u2019absorption est uniquement en relation avec la grosseur de la particule du métal lourd.L'état colloïde de la préparation est sans doute un facteur important dans la limitation de l\u2019effet radioactif seulement sur la synoviale.La grosseur des particules dans cette suspension est importante, 60 W, et le colloïde n\u2019est pas absorbé facilement dans la circulation systémique.La Paul-André LACHANCE - René DROUIN - Jean DUBÉ - Claude PAQUET Laval Médical Vol.37 - Mars 1966 présence de résidu métallique dans la synoviale six mois après l\u2019injection le confirme.RÉSUMÉ Dans certaines effusions synoviales, le traitement orthodoxe est d\u2019une valeur minime et l\u2019épanchement demeure persistant et chronique.L\u2019utilisation sélective de l\u2019or radioactif intra-articulaire nous semble un apport précieux dans le traitement des épanchements persistants du genou.Il s\u2019agit d\u2019un rapport préliminaire car la période d\u2019évolution n\u2019est évidemment pas très longue, particulièrement chez quelques patients.Le succès clinique actuel nous autorise cependant à poursuivre notre investigation et cette thérapeutique.BIBLIOGRAPHIE 1.ANseLL, B.M., CROOK, A., MALLARD, J.R., BYWATER, E.B.L., Evaluation of intra-articular colloidal gold (Au!°8) in treatment of persistent synovial effusion, Ann.Rheum.Dis., 22 : 435, 1963.2.MAKIN, M, ROBIN, J.C., et SPEIN, J.A., Chronic synovial effusion treated with intra-articular radioactive gold, J A.M A.188: 725, 1964.NU Xe sen Ur, iy he fn Sid ing Ly ny; Meg five] 3 196 fale {TER alt sion, pril ga NUCLEIC ACIDS AND MEMORY * INTRODUCTION The processes of memory have always fascinated mankind, but until recently there has been very little progress in this field.Recently, however, simultaneous developments in three unrelated fields have caused a new upsurge of interest in the process of memory.These fields are information theory, stemming from a purely engineering field of computer design ; experimental psychology, especially the behavioristic trend ; finally, we have the tremendous advances achieved in molecular genetics, the field that has shown us how some of the information is stored and transmitted from one generation to the other.Nor should we forget the different biological sciences that are also involved, e.g.neurophysiol- ogy, histology and biochemistry of neuro-active substances.During the last decade a number of experiments have been performed to test theories that would encompass several of the above mentioned fields.In this connection we should mention the works by Gerard and his group (7 and 15), on reflexive learning involving the spinal cord, rather than the cerebrum ; the work of Hydén and others (17), studying the biochemical changes in the neurons and glia following intense stimulation and also involving learning ; Luco and Aranda (24) studying the changes in the electrophysiological pattern in certain ganglia of insects after learning a very difficult task ; the works by the group of Mc- Connell (25) and Corning and John (8) on the * This paper was presented to the Department of Biochemistry, Faculty of Medicine, Laval University, on the 11th of November, 1965.S.SVED, Institut de recherches psychiatriques, Hôpital Saint-Charles, Joliette, Québec.experiments with planaria ; and finally the group of Jacobson (1 and 18), on the transfer of learning by phenol extracts of brains.Our own work on the effects of ribonucleic acid on memory started when Dr.D.E.Cameron, then head of the Allan Memorial Institute of McGill University, decided to test these effects on the memory of senile humans (3, 4 and 5).Preliminary experiments were rather encouraging and soon the project included not only clinical methods kut also studies on biochemical and psychological problems.This paper is not intended as a review of the entire series of experiments done at the Allan Memorial Institute, which has been reviewed (6), nor is it intended as a review of all related works done by others which have recently been reviewed by a number of authorities in the field [Gaito, ed., (14)].It will deal mainly with some biochemical experiments done concurrently with the clinical work.These experiments have Leen primarily designed to find out why the injections of yeast ribonucleic acids affected the memory of demented patients ; nevertheless, we have been able to draw some tentative conclusions as to the memory process itself.Before starting these descriptions, however, it would be appropriate to discuss briefly both the memory and the chemical functions of the neuron.THE PSYCHOLOGICAL PROCESSES Memory in the general language is a vague term.The accompanying diagram (Figure 1), which is based on one published by Cameron (3), will show the way some of the terms will be Laval Médical 244 S.SVED Vol.37 - Mars 1966 CONSCIOUS SUBCONSCIOUS LOST exogenous stimulus attention extinction \u2014 EXPERIENCE \u2014_ SET \u2014\" , PRIMARY eo TERM RESPONSE THOUGHT D.E.N.A, (THINKING ) repression RESPONSE (recognition, ASSOCIATIVE insight etc.) Vv repression MEMORY N TRACE EVOKED I \u2014 RESPONSE \u20ac recall ee Le NEURONAL REVEREERATORY CONFIGURATION CIRCUIT PERMANENT NEURONAL CHANGE Figure 1.\u2014 The possible states (capital letters) and processes (small letters and arrows) involved in the perception and storage of information.employed.When the exogenous stimulus arrives whereby we remember quite consciously up to a to the central nervous system in the form of nerve matter of some 15-30 minutes what has just impulses from the eye, ear or any other sense happened to us.It is a process quite different organ, this will give rise to a short term memory.from the « long term memory » designated here This short term memory refers to the process as memory trace : the process by which we can Lars! Told store trl ae di fine which the fin 0 Once perso ACK! ast or do a faci So Ji sn tem Ca | cu to cor Th hi 1% he à il i fe Laval Médical Vol.37 - Mars 1966 store information without consciously concentrating on it.That these two kinds of memories are distinct entities have been known for some time (2).There is yet another sort of memory, which is referred to as neural set.This refers to the process, whereby one can hold certain information or command in the brain without actually concentrating on it.As an example : when a person is told to add, he keeps this command « to add » until he hears two numbers ; then he adds them up, instead of multiplying, subtracting, or doing anything else to them.In the same category we can classify proactive inhibition and facilitation.Short term memory is a quite conscious phenomenon, i.e.one is more or less aware of what is in one\u2019s head during the time of the short term memory.This short term memory then can give rise to a memory trace which is subconscious, i.e.it will stay with us without having to concentrate on it.The memory trace can of course be recalled, and the more often it goes between short term memory and memory trace, the stronger the trace becomes.This is the reason for the double headed arrow.If a particular experience is of special interest to us, then this will become, while still in the conscious phase, something more than just a short term memory, it will become a problem, an association.In other words, it will go into the little hole designated as DENA : directed endogenous neural activity.This designation is given to thinking, concentration and other very conscious acts related to thought.It is this process that will give rise to thought itself, or to associative responses, Or will send search stimuli into the brain when we are looking for something, as the name of somebody, which is just on the tip of our tongue.When we finally find that name, we refer to it as evoked response.It will give us some kind of a state in the brain, similar to the previous experience when we first heard that name : we know that name.However, it cannot be called experience, since it is not caused by exogenous stimuli, so it is called evoked response, rather than primary response.NUCLEIC ACIDS AND MEMORY 245 If this diagram is correct, then learning, and especially memorizing, could be defined as the cycle going through the following states : experience \u2014 short term memory \u2014 memory trace through consolidation \u2014 DENA through association \u2014 thought \u2014 back to short term memory.It is by going around this cycle several times that the memory trace is strengthened, and indeed, if one has learned something very well, one is not likely to forget it ever.THE PHYSIOLOGICAL AND CHEMICAL PROCESSES When people talk about the process of learning, or the process of memory, they may mean almost any of the states and processes illustrated.Furthermore, even when they specify the memory trace itself, i.e.according to our definition, one must keep in mind that this cannot be formed or manifest itself without going through a complex pattern of recall, etc.The question is what are all these terms in Figure 1 in terms of physical attributes.The most popular theory to-date is that of Hebb, who believes that the different responses, that is Primary, Associative and Evoked response are simply neuronal configurations.These responses can be distinguished from each other by the fact, that for each response there is a distinctive pattern of neurons in either the firing or the resting state somewhere in the central nervous system.Since a neuron cannot keep on firing all by itself, it has to be stimulated.The only way for a single exogenous stimulus to keep on stimulating certain cells of the central nervous system would be by reverberatory circuits, i.e.pathways that contained many (hundreds or thousands) of neurons, which would form a closed circuit.The process of reverberatory circuits would then denote the conscious effort of thinking and remembering for a while by short term memory.However, after the original reverberations subsided, in order to reproduce the same or a very similar, configuration by reactivating more or less the same reverberatory circuits, one must postulate a permanent neuronal change, 246 which will facilitate those particular reverberatory circuits that are associated with a particular response.These permanent changes could come about either through the deposition of some substance which has the information encoded in it, e.g.nucleic acids, or alternatively through a modification of the excitability, conductivity, or the synaptic transmission in a neuron.The former is referred to as the « macromolecular theory of learning », the latter as « synaptic learning » [Ranck (27), Smith (28), Hebb (16)].The synaptic learning can nevertheless be reduced to a macromolecular level, since any of the synaptic changes imply changes in the synthesis or break-down of certain cell constituents.Figure 2 illustrates a very schematic representation of the neuron and the processes involved in a stimulation.It has been shown by Weiss (30) that, in the peripheral neuron, the axon material is being replenished from synthesis that goes on in, or around the nucleus, and there is an axo- plasmic flow of materials down the axon, to the very tip.Similar findings have been reported nucleic acid synthesis enzyme synthesis synthesis of energy storage materials energy axoplasmic synthesis of flow metabolic S.SVED active transport and electric effects of GLIA Laval Médical Vol.37 - Mars 1966 for the central nervous system [Droz and Leblond (10), Lubinska (23)].The nucleus, of course, would be responsible for nucleic acid synthesis ; messenger RNA would get into the microsomes in the surrounding cytoplasm, where the enzyme synthesis probably takes place.It is hard to imagine that neuronal m-RNA could go all the way down the axon, since the axoplasmic flow is only about a millimeter or two a day, and the average life expectancy of m-RNA is very short in comparison.Nevertheless, there is always the possibility of messenger RNA, originating in the Schwann cells or glia in close association with the axon, being transported across the axonal membrane [Kœnig (19)1.The enzymes synthesized near the nucleus are then carried down by the axoplasmic flow along the axon, where synthesis of different materials takes place: e.g.ADP, used for storage of energy ; energy, in the form of ATP, used for the active transport of ions during repolarization of the membrane ; transmitter substances, e.g.acetyl- transmitter or inhibitor synthesis, storage ions Figure 2.\u2014 Schematic representation of the chemical processes involved in the transmission of stimuli.ERI RR SSH A OBI A ER rR MTS Lora! Yo di- choline ate n eg: gyn! der stance The nal Terie] burt [erat Tate Tu! pol i) Which i the x bran tx hing (Labo Ta) wild fn W trans lati thay lig Tug Ul, the ¢ we] they l'en lt Ur Toy Nm I Hig thy ly \"he dteal 31% lord plex wd pl aks ml 101, ill un, 5 of ces gig Big are Laval Médical Vol.37 - Mars 1966 choline, adrenalin, serotonine, used for the depolarization of the postsynaptic membrane ; or, in case of inhibitory fibers, inhibitor substance, e.g.GABA, used for hyperpolarization of the post- synaptic membrane ; finally enzymes, capable of destroying the transmitter or inhibitor substance.The transmitters and inhibitors are stored in small vesicles in the « bouton terminal».When a nerve impulse arrives, one or more of these vesicles burst open into the synaptic cleft, and the liberated substance will partially depolarize (facilitate) or hyperpolarize (inhibit) the postsynaptic neuron [Eccles (11).How long the partial depolarization will last, will depend on the second neuron\u2019s ability to deactivate the transmitter, which, in turn, is a function of the rate of de- activator synthesis.We must also keep in mind the role of glial cells in : @) regulating blood- brain barrier [Peters (26)] ; b) exchanging metabolites with neurons [Hydén (17)] ; and, c) regulating the limen through its slow electrical activity [Laborit (21)].Thus, we can see that whether a synaptic transmission would be successful or not, will depend on a delicate balance of a number of enzymes.Without going into all the details of the nervous transmission, the physiology of inhibition, facilitation and firing, suffice it to say at this point that all the enzymes involved are ultimately dependent upon nucleic acid synthesis in the nucleus.It is therefore clear, that macromole- cules, such as proteins and nucleic acids, are at the very basis of the synaptic learning theory as well.The real distinction between the two theories of learning is that the macromolecular theory postulates the formation of one, qualitatively different, new macromolecule for each unit information, whereas the synaptic theory requires only a quantitative redistribution of normally existing macromolecules.Yet another point at which nucleic acids might enter the picture, even with the synaptic learning theory, would be the possibility of new «boutons terminaux » forming at the synapse, as a result of repeated stimulation of that synapse.To-date, NUCLEIC ACIDS AND MEMORY 247 however, there is no evidence in support of this.Experiments reported to-date do not really favor either one of the two theories, the macro- molecular, or the synaptic learning.Although some authors claim to have proven one or the other, their results could be interpreted either way.A few indirect evidence, that seem to favor the macromolecular theory, have been reported ; unfortunately, there is no general agreement about these experiments, and we shall have to wait until the controversy dies down before we can interpret them.During the past ten years about ten series ot experiments have been performed on learning in a physiological and biochemical way.The results obtained can be summarized as follows : 1.learning can occur at the level of the spinal cord, as well as brain [Gerard et al.(15)] ; 2.it can be speeded up, or slowed down by different chemical agents ; 3.learned material is diffusible, from one part of the central nervous system to others [Flexner et al.(13)] ; 4.during the learning process there are definite changes in neurone and glial composition [Hydén Any; 5.learning gives rise to changed electrophysio- logical firing patterns in some nerves [Luco and Aranda (24)].CLINICAL STUDIES ON RNA AND MEMORY In the clinical experiments, patients have been administered ribonucleic acid, at first orally, later, when the RNA was purified enough to be tolerated, by intravenous infusion.Typical doses were up to about ten g per administration, about three times weekly.Some of the later experiments involved testing the results by relaitvely sophisticated methods, developped by B.Wainrib, D.E.Cameron and L.Solyom.Solyom used a method of testing several parameters of the conditioning process, by semi-automated delivery of stimuli, and recording the galvanic skin RE \u201cie A Rk N DIE LDH HM AR 248 response, arguing that the GSR, mesuring the activity of sweat glands in the skin of the finger is about as far removed from voluntary control, as possible, Wainrib, together with Cameron himself, worked out a purely psychological test for memory, the counting test.This test, with its two parameters, and also the Wechsler memory test, and the six parameters of conditioning gave altogether nine quantitative figures to express changes in memory, with a reasonable amount of agreement among them.The results of these experiments form the basis of several reports published by Cameron and his group (3, 4 and 5).In summary, there was a statistically significant increase in the retention span, as measured by the counting test, the Wechsler memory score rose significantly, and there was a definite improvement in the patients\u2019 ability to postpone conditioned reflex.Some other parameters showed definite trend, although the results were not statistically significant.All in all, enough data were accumulated to show convincingly that there was some kind of change going on with respect to memory following the administration of RNA.There has been some controversy as to the value of the ribonucleic acid injections.In this connection we have to distinguish between two entirely distinct phenomena : the statistical significance of the results obtained on a large number of patients and the improvements that any one patient could expect in response to these treatments.There can now be little doubt about the former, that is the research value of the clinical experiments.It is against the latter, the benefit to individual patients, that most criticisms have been levelled.The mechanism of memory is very complex, as we have seen ; therefore it is quite obvious that a dramatic improvement in some, but not all, of the processes involved will show up as a very moderate improvement in the objective tests, and may not show up at all in the general pattern of behaviour of the individual.Thus improvements may ke slight or apparently so and the number of patients showing any S.SVED HERMITE pau rt a por ea Laval Médical Vol.37 \u2014- Mars 1966 response relatively low, in the order of fifty per cent ; but by using a large enough population sample this become statistically significant.At this point, I would like to mention that the RNA injected into these patients was commercially available yeast RNA (Nutritional Biochemicals, Cleveland, and Pabst, Milwaukee) that has been extracted from the yiest by the action of hot alkaline solutions, then purified in our laboratories by chromatography, alcohol precipitation and sterile filtration ; therefore, we can safely assume that there was very little biological activity stored in it.These nucleic acids could be considered as a collection of nucleotides in the polyester form, molecular weights about 10,000 \u2014 20,000.The question as to what these effects were due to, could have several explanations.One of them would be a purely physiological effect of a relatively high molecular weight material that would dehydrate the tissues by colloidal osmotic pressure.When broken down by the serum ribo- nuclease into nucleotides, each bond broken would liberate an acid group causing an acidosis, hyperpnea, vasodilation, and rehydration.(We could call this a « brain wash » in the strict sense).A somewhat more sophisticated approach would be to assume, that RNA at such high concentration would provide enough nucleotides to facilitate normal RNA synthesis in the brain, thereby facilitating learning, provided that learning is a synaptic change (i.e.alternative No.2 of the learning theories).The macromolecular explanation would be that learning is the formation of specific ribonucleic acids which, during diffusion to different parts of the brain, could be broken down by enzymes in the serum and around the tissues.In cases where the enzyme is pathologically high, the memory trace, being just RNA, is broken down fast, forgetfulness sets in and dementia results.In our experiments, the injection of large amounts of RNA would provide a natural substrate for ribonuclease and competitively inhibit it ; hence, a sparing action on the memory-specific RNA.Laral ; WLSi-.É Te wish think base h existent | hypolh radical metabo The ts to ana these yea | ail | the hr Ever ; red Ta | tie dy | pe the 0 | taba | lc | tt fl co air i i Te ken 00 ken Laval Médical Vol.37 - Mars 1966 THE BIOCHEMICAL FATE OF RNA The first of the three hypotheses, the brainwash theory, could not be tested, because we could think of only three possible materials that would have this kind of action : RNA, DNA and a nonexistent polyribosephosphate ester.The second hypothesis was more testable by the injection of radioactively labeled RNA and following its metabolic fate.The experiments were performed on mice and rats rather than humans because this enabled us to analyze the internal organs as well as the exhaled CO» and the urine.What we did in these experiments was to inject uniformly labeled yeast RNA into the animals, collect the radioactivity excreted in the urine and in the CO» of the breath.After a certain period the animals were killed, and a number of organs analyzed [Sved (29)].Table I summarizes some of the results obtained with the organs.In these cases the animals have received 250 mg.of RNA over a period of five days, then 50 mg.labeled RNA and the organs were analyzed 5 hours later.When looking at these results, we have to keep in mind that the RNA injected was uniformly labeled.Therefore a good proportion of the Carbonl4 was present in the ribose moiety, and when the NUCLEIC ACIDS AND MEMORY 249 RNA was broken down, the ribose was taken up in the carbohydrate cycle and entered the CO, urea, amino acids and related substances.This implies that radioactivity incorporated into fractions « P », « À » and « C » of Table I was probably derived from ribose of the ribonucleic acid, and indicated an extensive degradation of the injected nucleic acid into free bases and ribose phosphate.The first thing to note is that there was practically no incorporation of radioactivity into the other three fractions of the brain.Another thing shown in this table is that liver and spleen might be able to take up either the RNA undegraded, or the nucleotides, and incorporate them into nucleic acids of their own, since reasonable amounts of radioactivities have been recovered from the base moiety of their nucleic acids.In another series of experiments we have noted that the larger the amount of RNA injected, the larger the amount incorporated into proteins and amino acids.The possibility that large amounts of ribonucleic acid injected into an animal may increase the synthesis of amino acids, and possibly of proteins as well, prompted us to find out whether the RNA can in some way stimulate the protein synthesis of the neuron.What we have done in these experiments was to treat the animals with non radioactive RNA or related TABLE 1 * The effects of large amounts of RNA on the incorporation of radioactivity from RNA-CI4 into the different tissues of mice CPM PER 100 MG.TISSUE, FRESH WEIGHT 1 FRACTION AND MAJOR COMPONENT Blood Brain Lung Heart (whole) Gut Kidney Liver Spleen « P» Proteins.Co .67 205 144 107 530 294 381 768 « B » Bases of nucleic acids.10 76 46 33 165 200 311 391 « R » Ribose moiety otf nucleic acids.31 122 28 374 409 684 836 « T » Free nucleotides, .ee 31 340 341 342 300 886 1 640 2080 «A » Amino acids.Ce 105 35 27 45 99 326 188 97 « C» Carbohydrates.144 572 327 705 1042 1 843 3353 2 345 NoTE : Three mice received five intravencus injections, at daily intervals, ¢f unlabeled RNA, 50 mg.per day per animal.Immediately following the last load, they were injected RNA-C! and analyzed five hours later.* Reprinted from SVED (29), by permission from the Canadian Journal of Biochemistry.t Means of three experiments. 250 S.SVED substances for a relatively long time, and then inject them with labelled lysine, which is known to pass the blood-brain barrier with relative ease [Lajtha et al., (22)].After five hours we have measured the radioactivity of the proteins synthesized.In order to increase the sensitivity, we have fractionated the proteins into two groups, namely solubles (microsomes and smaller) and insolubles (mitochondria and larger).Table II shows the results obtained : they suggest that RNA and ATP may increase the rate of protein synthesis in the brain, although not enough to be detectable by the methods used.It would be interesting to see whether similar results could be obtained after a shorter period, says 30 mins.of labeling.As for the rate of break-down of RNA, we have tested that by comparing it with the rate of metabolism of radioactive ribose, and also by comparing the relative rate of C1409 formation from radioactive ribonucleic acid in the presence or absence of unlabeled ribose.The results obtained using RNA alone, or in combination with large amounts of cold ribose, show practically no difference.This could only be explained, by assuming that the RNA was broken down very fast ; furthermore, that the nucleotide was broken Laval Médical Vol.37 - Mars 1966 RATE, 90 OF DOSE PER HOUR 60 120 180 TIME, MIN Figure 3.\u2014 The rate of excretion of radioactive CO2 in rats following the administration of C14 labeled ribose (A), RNA (B) and orotic acid (C).(Reprinted from SVED (29), by permission from the Canadian Journal of Biochemistry.) down by phosphorolysis inside the cells.This way the amount of ribose phosphate liberated from RNA and the amount of ribose phosphate generated from ribose itself would be about the same order of magnitude.Figure 3 shows a further indication, that the nucleic acid is depolymerized at a fast rate.It compares the CO; formation from ribose, TABLE II * The incorporation of lysine-U-C14 into the proteins of mouse brain SOLUBLES ! INSOLUBLES 2 RATIO SOL/INSOL DaiLy MEDICATION DOSE (mg.) Sp.A3 % of A3 % of Sp.A.% pA control Sp.À.control basis basis Saline LL .\u2014 22.8 100 9.6 100 2.38 100 RNA.oo 30 25.2 110 10 9 113 2.31 97 ATP.2.Co .4 250 109 11.0 115 2.27 95 Guanosine.\u2026._- 30 23.9 105 9.3 97 2.57 108 Cytidine.Co 30 23.7 104 10.1 105 2.34 98 Adult mice received six daily injections of the substances indicated by intravenous injections (except guanosine, which was intraperitoneal).One hour after the last injection, all received 0.1 ml.lysine-U-C14, 10,000 cpm.per gram body weight.The mice were killed after a further five hours.* Reprinted from SVED (29), by permission from the Canadian Journal of Biochemistry.1.Supernatant of the homogenate in water, centrifuged at 12 000Xg for 10 minutes at 0°C.2.The sediment from the above treatment.3.Specific activity, expressed as cpm.per mg.protein.nee n de Tiley the gh were § base bases Those te led smth lL Ree Hen fy and | Tadog Tit lg a | bid bray, 10 (he fhe It leg tho \" \u201cae Te Hogs the My LIL 2 002 bled ver Th Gi ue {he : Üie 0) fe, \\ gi dt Laval Médical Vol.37 - Mars 1966 (A) RNA (B), and orotic acid (C).Again the most important thing is that the peak « B » was almost identical in shape and timing to peak A, indicating that most of the radioactivity from the CO» came from the ribose moiety, so RNA degradation had to be a fast process.In contrast, peak C showed a completely different pattern, indicating, that orotic acid, the natural precursor of pyrimidines, was broken down at a much different rate.From these results we have concluded, that the injected RNA was broken down relatively rapidly in the blood by ribonucleases, giving rise to nucleotides or nucleosides.These latter entered the glial cells adjoining the blood capillaries, and were further degraded by phosphorolysis to free bases and ritose-1-phosphate.Most of the free bases were excreted back into the capillaries.The ribose phosphate in the glial cell and also in other tissues concerned mainly with anabolism has lead to a general increase in body anabolism, 1.e.synthesis of lipids, amino acids, and proteins [Laborit (21)].Recent experiments performed at the Allan Memorial Institute by Enesto (12) seem to confirm this view.She injected mice with ribonucleic acid labeled in the tase moiety only, and did radioautography on histological preparation of a number of tissues.She found that most organs incorporated the radioactivity into both RNA and DNA, the latter being especially strongly labeled in rapidly proliferating tissues.In the brain, radioactivity was limited almost exclusively to the choroid plexus, and the epithelial cells of the ventricles.Practically no activity was detectable in neural areas.Furthermore, in the choroid plexus the radioactivity was concentrated in vacuoles.These results indicate that the above mentioned processes may take place in the choroid plexus rather than the glia.Whether the cells implicated by Enesco belong to the same class as glia [Type A, Laborit (21)], remains to Le seen.However, Corson and Enesco believe that the observed effects are due to the formation of xanthine-type derivatives from the bases of RNA, NUCLEIC ACIDS AND MEMORY Adi HER Ma LG a aE a Ra ua 251 resulting in a « pharmacologically induced stimulation of the nervous system or alteration of its metabolism (9).» SERUM RIBONUCLEASE AND MEMORY This left us with the third possibility to explore : RNA is the substrate of memory : the memory trace is actually a macromolecule with the information encoded in it; molecule normally has a relatively long life expectancy ; furthermore, it either replicates itselt or diffuses, because it has been shown that information can diffuse inside the central nervous system [Flexner ef al.(13)].pathological conditions, the amount of ribonu- clease is present in abnormally high concentration.This would significantly shorten the average life expectancy of the molecule, leading to dementia.If this was the case, then our treatments worked simply by competitively inhibiting the ribo- nuclease.This assumption right away carried with it a number of testable predictions : this macro- In senility and other 1.Injection of exogenous RNase should significantly weaken memory or shorten retention.Althoug Corning and John (8) have demonstrated such an event in the regenerating flatworm, preliminary experiments on humans were entirely negative, and were not persued.2.The RNase present in tissue fluids, especially serum or cerebro-spinal fluid, should te higher than average in cases of dementia.Statistically speaking, the M.Q.should be correlated with serum RNase.To test this, we have measured the sera of a large number of people for their ribonuclease activity.Preliminary results on humans, including a number of patients at the Allan Memorial Institute have indicated that there was indeed a very strong correlation between the ribo- nuclease level and dementia : by far the highest amounts of ribonuclease were found in senile dementia, with presenile dementia lagging not very far behind.In cases of neurosis, psychosis and other conditions not involving memory itself, the RNase seemed to be very near the average tr MI 252 S.SVED RNase value.Indeed, we would have assumed that the theory was correct, had it not been for a group of « normal old » controls, who also showed very high RNase values.In order to eliminate the possible age effect we have tested a large number of people of different ages, and analyzed the results for a correlation between age and RNase.The correlation was found to be highly significant (Figure 4) with no difference between sexes.There were but two classes that did not fit the curve within two intervals of standard error : 50-55 year group and pregnant.One is tempted to speculate, especially about the pregnant group.The fact that a > ENZYME ACTIVITY 100% L J 1 1 J ° 25 50 75 100 Figure 4.\u2014 Relationship between serum ribonuclease and age in humans.The height of each bar represents the standard error of the mean of the ribonuclease activity for that age group.the regression line does not cross the ordinate at the origin, and that the pregnancy causes a drop in the RNase value to this very same point, one wonders whether there could not be two ribonucleases : one linearly increasing with age, completely inhibited in pregnancy and another, not influenced by these conditions.However, such idle speculations are quite worthless without some experimental evidence.Having determined the relation between age and ribonuclease, we could now eliminate the age factor by simply extrapolating every value obtained to an arbitrary age, using the equation of regression.The corrected values of ribonuclease in the different psychiatric conditions were found Laval Médical Vol.37 - Mars 1966 to be quite independent of any condition except pregnancy.Indeed, the most significant finding was the invariability of the enzyme activity in all psychiatric cases, which involve many individuals under medication, emotional stress, drug addiction and possibly liver malfunction.It is obvious, therefore, that the age effect could not be due to any of these factors.The normal old group was chosen from inmates of a Jewish old people\u2019s home in Montréal, ages from about 68-104.Among them there were individuals with completely normal memory as well as people with different degrees of dementia in a random fashion.In an attempt to correlate dementia with RNase, Dr.V.A.Kral of the Allan Memorial Institute has subdivided these people into normal, benign dementia and malignant dementia, through clinical assessment.They have also been tested for M.Q.according to the Wechsler method.We have tried to correlate all these factors with either the corrected, or the uncorrected serum ribonuclease values, but could find absolutely no correlation (20).CONCLUSIONS As was mentioned at the beginning, our work was not designed to resolve the problem of the exact mechanism of memory.What we have been wondering about was how the ribonucleic acid exerted its effects when injected into demented human beings.On the basis of our findings we were able to put forth a working hypothesis : by stimulating the anabolic processes in the neuron and in the satellite cells, in the neuron through dehydration, rehydration and increased blood flow to the brain, and in other brain cells through stimulating the pentose phosphate shunt.A pharmacological stimulation of the brain by some RNA metabolites is equally possible.Nevertheless, in an indirect way, we may also have contributed to our knowledge on memory processes in general.With our results in view, it seems hard to accept the idea that memory is stored in a ribonucleic acid molecule, syn- foal YaLSi- thee dfn Forif ne ules fave ans gp the br (liont a vend nom teprod | dar the b Pan LL Fo fl HE UR) ita] 11% iE nding na fuk i VON, eto us iri, Tee Ta pile te Laval Médical Vol.37 \u2014 Mars 1966 thesized during the short term memory and then diffusing into the different parts of the brain.For 1f this was the case, one would expect to find some correlation between M.Q.and serum ribo- nuclease.It is also important to note that we have failed to demonstrate the incorporation of any appreciable amount of ribonucleic acid into the brain.Thus, if the results of Babich et al.(1) on the transfer of learning through ribonucleic acids in the rat are confirmed by other workers, we would probably have to postulate that the ribonucleic acid associated with memory is self- reproducing, in order to account for the presence of a reasonable amount of highly specific RNA in the brain of the recipient animal.ACKNOWLEDGMENTS Parts of the work reported here were supported by Dominion-Provincial Mental Health Grant No.604-5-76.The author wishes to thank Drs.H.E.Enesco and V.A.Kral for invaluable discussions, REFERENCES 1.BABICH, F.R., JacoBsoN, À.L., BUBASH, S., and J ACOB- SON, A., Science, 149 : 656, 1965.2.CAMERON, D.E., Brit.J.Psychial., 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CONTRIBUTION À L'ÉTUDE DE L'INFLUENCE DE L'APPAREIL THYROPARATHYROÏDIEN SUR LA NÉPHROCALCINOSE * 1 \u2014 Effets de l'ablation totale ou partielle de l'appareil thyroparathyroïdien sur la néphrocalcinose à la vitamine D chez le lapin.INTRODUCTION A.HISTORIQUE DES NOTIONS SUR LA NEPHROCALCINOSE Claude Bernard, en 1878, écrivait que tous les mécanismes vitaux n\u2019ont qu\u2019un but, celui de maintenir les conditions de la vie dans le « milieu intérieur ».Ce maintien de l\u2019équilibre du milieu intérieur fut appelé par Cannon : homéostasie.Une coopération harmonieuse entre tous les organes est nécessaire pour qu\u2019il ne soit pas perturbé.Cet équilibre peut être détruit et, de ce fait, certains phénomènes pathologiques apparaissent.L\u2019un d\u2019entre eux nous intéresse plus particulièrement, et fait l\u2019objet de nos travaux : c\u2019est la présence de précipités calciques dans les tissus mous.Virchow fut l\u2019un des premiers à étudier les calcifications dans les tissus parenchymateux et il publia, en 1855, un rapport de son travail intitulé : Kalkmetastasen (97).À la suite des travaux d\u2019Askanazy (8) sur ces dépôts calciques diffus, plusieurs auteurs ont cherché à connaître la pathogénie de ces lésions.* Partie d\u2019une thèse soumise à l\u2019École des gradués de l\u2019université Laval sous la direction du professeur Gilbert Rucart, pour l\u2019obtention du grade de docteur ès sciences.Gérard GIRARD, F.R.C.S.(C), D.Sc., assistant au Département d'anatomie, Faculté de médecine, université Laval, Québec.Agduhr, en 1926 (1), s\u2019aperçut que de fortes doses de vitamine D, découverte en 1922 par McCollum (64), provoquaient de graves lésions au niveau des reins.En 1930, Askew (9) isola le calciférol (vitamine D»), qui se montra réellement, à fortes doses, un agent provoquant des calcifications métastatiques.Mandl en 1925 (60) et Dubois (43) en 1926 constatèrent qu\u2019au cours de l\u2019hyperparathyroï- disme causé par un adénome de la parathyroïde, on avait non seulement une ostéite fibrokystique, mais aussi un trouble du métabolisme phospho- calcique provoquant des précipités de calcium dans le parenchyme rénal.En 1934, Albright (4) et ses collaborateurs ont appelé ce trouble « néphrocalcinose », désignant ainsi des dépôts calciques diffus, décelés aux rayons X et histologiquement autour des tubes rénaux lors des autopsies de patients décédés d\u2019un hyper- parathyroïdisme.Du temps d\u2019Albright on considérait surtout l\u2019aspect clinique de la néphrocalcinose, particulièrement dans ses manifestations radiologiques.On s\u2019intéressait à certains malades qui présentaient des signes d\u2019hyperparathyroidisme avec présence de dépôts de calcium au niveau des reins.Cet hyperparathyroïdisme était dû, soit à une hyperplasie, soit à un adénome des parathyroïdes.RS RES SOS SEE EE RO RO CRE OT OP OPA pour i yo pone | deph hon Dep tal Tentes ol surto qu Shu al egy ley Tig) Se Mar) ke Wy they One, ier, fii, 0 mr ite qi fi al Laval Médical Vol.37 - Mars 1966 Puis l\u2019intérêt s\u2019est concentré sur les agents qui pouvaient intervenir dans la pathogénie de la néphrocalcinose.Avec le progrès des sciences physiologiques et chimiques, les études se sont portées sur l\u2019isolement d\u2019extraits parathyroïdiens de plus en plus actifs et sur l\u2019approfondissement de la connaissance du métabolisme phosphocalcique.Depuis quelques années, on a étudié la néphro- calcinose causée par des agents tels que les différentes variétés de vitamine D, ainsi que ses corrélations avec les autres glandes endocrines, surtout l\u2019hypophyse et les surrénales.L\u2019étude du problème fut aussi reprise afin de connaître avec précision l\u2019endroit où agit tel agent néphrocalcinosant.Ainsi on a cherché à préciser l\u2019action de la vitamine D au niveau du système squelettique, et on lui attribue aujour- d\u2019hui une action directe sur l\u2019os.Au point de vue endocrinologique, on remarque un nombre accru d'études sur la parathyroide et l'hormone parathyroïdienne.Déjà, en 1925, Collip (23) avait préparé un extrait actif de para- thyroïde.L\u2019apparition de nouvelles méthodes introduites par Munson en 1955 (68) a permis à Aurbach (12) et à Rasmussen (76) de purifier l\u2019extrait parathyroïdien.L'utilisation de cette parathormone dont la composition chimique est maintenant mieux connue, et que nous pouvons obtenir à l\u2019état pratiquement pur, aide les chercheurs à mieux étudier son rôle dans la pathogénie de la néphrocalcinose.Depuis quelques années, Copp (25) a identifié une autre hormone sécrétée par la parathyroide, qui serait un facteur hypocalcémiant et qui serait sécrétée par la parathyroide lors de l\u2019hypercalcémie.Cette calcitonine pourrait aussi intervenir dans l\u2019évolution de la néphrocalcinose.D\u2019autres chercheurs, tels que Hass (64) se sont orientés vers une étude histologique des lésions rénales dues à la néphrocalcinose.Leur attention se concentre sur l\u2019étude du néphron et plus précisément sur les parties du néphron qui sont lésées par les agents néphrocalcinosants.Ils étudient les changements de nature dégénérative plutôt qu\u2019inflammatoire, le modèle de distribution des changements dégénératifs, la séquence dans 2) et diet eee APPAREIL THYROPARATHYROÏDIEN ET NÉPHROCALCINOSE 295 l\u2019apparition de ces lésions et la propagation de la distribution de tous ces changements pathologiques.Cette brève revue historique des notions actuelles sur la néphrocalcinose nous montre la variété des champs d'activité dans lesquels s\u2019exercent les explorations : ceci nous prouve que le sujet est très vaste et que nous devrons alors nous limiter à certain secteurs de la question.B.VARIÉTÉS DE NÉPHROCALCINOSE Il est évident que la néphrocalcinose est une manifestation secondaire causée par un désordre primaire.On ne peut pas dire qu\u2019il y a un dénominateur commun qui pourrait être envisagé dans l\u2019étiologie de tous les cas de néphrocalcinose.Plusieurs travaux ont été publiés afin d\u2019approfondir la pathogénie de ces calcifications.Les lésions de la néphrocalcinose peuvent être classées en plusieurs catégories, dépendant soit de la pathogénie, soit de l'anatomie pathologique.1.Classifications de la néphrocalcinose suivant la pathogénie : a) Les calcifications dystrophiques, dans lesquelles le calcium est déposé dans les tissus lésés et nécrotiques.Les tissus morts ou mal nourris ont une affinité pour les dépôts de calcium.Par exemple, l\u2019'hexadiméthrine provoque une nécrose des tissus qui deviennent alors un milieu favorable à la précipitation du calcium.Ces calcifications dystrophiques sont dues ordinairement à des facteurs locaux, étant donné que le tissu se nécrose avant qu\u2019il y ait calcification (99).b) Les calcifications métastatiques dans lesquelles les sels de calcium se précipitent dans des tissus essentiellement normaux.Ces dépôts de calcium sont provoqués par : 1) Des troubles calciques proprement dits, aboutissant a l\u2019augmentation du produit (calcium X phosphates) des humeurs, soit par l\u2019augmentation du taux des deux éléments, soit par la simple augmentation du calcium ou des phosphates.Ces troubles peuvent être dus à un excès d\u2019absorption de calcium (régime très riche en calcium, Te 256 Gérard GIRARD hypervitaminose D) ; à un excès de mobilisation du calcium osseux (hyperparathyroïdie, régime riche en phosphates, hypervitaminose D, décubitus, ostéolyse, ostéoporose, régime pauvre en calcium) ; à une élimination rénale exagérée (acidose hyperchlorémique, hypercalciurie essentielle) ; à des troubles congénitaux du métabolisme du calcium (hypercalcémie idiopathique, aphosphatasie) ; ii) Des perturbations de l'équilibre acidobasique dues : à des affections digestives) sténose du pylore, affections intestinales variées) ; au syndrome de Burnett ; à une alcalose gazeuse ; 177) D'autres troubles métaboliques tels la cysti- nose ou l\u2019oxalose.2.Classifications des néphrocalcinoses suivant l'anatomie pathologique : Il importe de ne pas confondre la lithiase rénale avec la néphrocalcinose.Il faut réserver le terme de néphrocalcinose, comme l\u2019ont précisé Bell et Mortensen (66), aux calcifications rénales fines, diffuses, bilatérales.Comme Selye (87), on peut reconnaître chez l\u2019animal des prototypes distincts ou divers modes de néphrocalcinose.a) La néphrocalcinose corticale est caractérisée par une calcification des tubes contournés proximaux situés dans la corticale, elle intéresse la membrane basale et le stroma.b) La néphrocalcinose médullo-corticale ; ici les dépôts calciques sont plus ou moins situés à la ligne de jonction de la médullaire et de la corticale.À la section macroscopique du rein, on constate dans cette région, une ligne semicirculaire blanche.À la section microscopique, on trouve les dépôts de sels de calcium dans la partie distale des tubes contournés proximaux, à l\u2019endroit où ces derniers laissent la corticale pour pénétrer dans la médullaire.D'abord le calcium apparaît dans l\u2019épithélium tubulaire et les cellules endommagées vont contribuer à former des cylindres calcifiés.c) La néphrocalcinose papillaire peut résulter de la nécrose papillaire avec le détachement des Laval Médical Vol.37 - Mars 1966 portions calcifiées et avec la formation subséquente de calcul urinaire.En accord avec la théorie de Randall (75), le dommage causé à la papille serait une cause de la formation de calculs.Éventuellement, l\u2019épithélium, qui est devenu nécrotique devient le site de prédisposition pour un dépôt de sels de calcium et pour la formation de calculs.À ce moment-là, il ne s\u2019agit plus de néphrocalcinose mais de lithiase rénale.d) La néphrocalcinose généralisée, dans laquelle, bien que certaines régions du rein montrent une affinité particulière pour le calcium, on constate que la surface de section a un aspect tacheté sur toute son étendue.La distribution de ces lésions peut être influencée, dans une certaine mesure : par exemple, le di- hydrotachystérol (DHT) produit une néphrocal- cinose à prédominance corticale ; les phosphates, une néphrocalcinose cortico-médullaire ; mais le DHT et les phosphates ensemble, une néphro- calcinose généralisée.C.LE MÉTABOLISME PHOSPHOCALCIQUE, LA FONCTION RÉNALE ET LA NÉPHROCALCINOSE Étant donné que la plupart du temps ces lésions rénales sont accompagnées de changements bio- chimiques, c\u2019est-à-dire, de perturtations du métabolisme phosphocalcique et de la fonction rénale, il est intéressant de faire un rappel de la physiologie du métabolisme phosphocalcique et de la fonction rénale.1.Métabolisme phosphocalcique : a) Calcium.Le calcium est un ion qui agit sur la perméabilité de la membrane cellulaire.Il doit exister un taux fixe dans les humeurs qui est de 10mg a 10,5 mg par 100 ml de sang, dont quatre à cinq mg sont ionisés.Le taux peut varier selon les espèces animales.La fraction ionisée qui représente de 40 à 50 pour cent du calcium total est la forme active qui participe à l\u2019ossification et joue un rôle dans la coagulation sanguine ainsi que dans l\u2019excitabilité musculaire.On peut la déterminer physiologi- Lal ik) que Selon gel tind du Cz gah Dé pour ve Le ole lle i Ce I k oh \u2018ême lle dm à = Vu A Laval Médical Vol.37 \u2014 Mars 1956 quement en utilisant le cœur isolé de grenouille.Selon McLean et Hasting (88) qui ont montré que l\u2019on pouvait obtenir une bonne approximation de la fraction ionisée en liant la concentration du Cat, soit à la quantité d\u2019acide carbonique et à la valeur du pH comme suit: [Ht] COs Ha Cat+=K soit a la concentration en protéines du sérum car, normalement, 60 pour cent du calcium du sérum est en combinaison avec une protéine qui n\u2019est pas diffusible a travers une membrane colloidale ; l\u2019équation est la suivante : Ca++ Xprotéines CK =(10-222) protéinates de Ca++ Depuis 1957, il existe une méthode chimique, préconisée par Rose (32), utilisant le murexide pour déterminer directement le calcium ionisé du sang.Le calcium de l\u2019organisme a son propre métabolisme, c\u2019est-à-dire, qu'il y a toujours un renouvellement, donc une absorption et une élimination.Ce métabolisme s'effectue en étroite relation avec le phosphore, l\u2019acide citrique ainsi que les protéines.Il est admis que 10 pour cent du calcium ingéré est absorbé par le tube digestif, puis il passe dans le sang et est mis en réserve dans les os.L'os normal est donc en perpétuel remaniement, il est le siège à la fois d\u2019ostéolyse, c\u2019est-à-dire, de résorption et d'ostéogénèse avec minéralisation, c\u2019est-à-dire, d\u2019accrétion.Les substances minérales qui constituent l'os, et notamment le calcium et le phosphore, au lieu d\u2019être répartis uniformément sur la trame organique, précipitent en de minuscules agglomérats de molécules d\u2019hydroxy- apatites dont la réunion constitue le cristal osseux.L'hydroxyapatite, dont la formule générale selon Neumann est [Ca1o\u2014 x (H30)2x] [(PO4) 6 (OH)2], est composée de phosphates tricalciques dans lesquels sont incorporés des ions OH\u201d et HT.Le cristal osseux, pour Robinson et Watson (79), aurait une forme d'hexagone aplati ; une telle disposition lui confère une forte activité énergétique bien précisée par Neuman et Neuman (69).APPAREIL THYROPARATHYROÏDIEN ET NÉPHROCALCINOSE 257 Au niveau de la zone la plus externe du cristal, des ions Ca TT, PO; et H* s\u2019agencent selon le type apatite ; ils forment ce que Neuman appelle la couronne hydratante ionisée.Entre la couronne hydratante ionisée et les liquides interstitiels se trouve une zone dite labile parce qu\u2019à son niveau les ions de la périphérie du cristal osseux perdent toute cohésion les uns avec les autres et entrent en contact avec les liquides extracellulaires.Il existe donc un secteur profond, relativement stable, représenté par le cristal osseux et un secteur superficiel comprenant la surface du cristal, la couronne hydratante ionisée, la fraction labile, les liquides interstitiels et, enfin, le sang (58).b) Phosphore.Le calcium dans la circulation est très lié au métabolisme du phosphore.Le phosphore a un taux sanguin fixe, soit 3,5 mg par mi de sang chez l\u2019homme adulte.Le calcium a un taux stable à toutes les périodes de la vie, tandis que le taux du phosphore est plus élevé chez les êtres jeunes en croissance.Le phosphore, lors de son absorption, passe de l'intestin dans le sang avec du calcium, 1l s\u2019ensuit qu\u2019il présente dans le plasma des relations étroites avec le calcium.Le phosphore dans le sang ira se fixer dans les os sous forme de phosphates.Les phosphates seront éliminés ensuite soit par l\u2019intestin avec du calcium sous forme de phosphates tricalciques, soit surtout par les reins sous forme soluble sans qu'ils soient forcément liés au calcium.Dans le sang circulant, il existe un rapport entre le taux du calcium et le taux du phosphore.Si l\u2019on multiplie le taux du phosphore par celui du calcium, on obtient une constante.Quand on augmente la calcémie, on fait généralement baisser la phosphorémie et vice versa.Ce produit correspond au produit de solubilité : on aura donc des précipitations de calcium aussi bien en faisant augmenter les phosphates que le calcium.Cet équilibre entre le calcium et le phosphore dans le sang sera maintenu par la parathyroïde.Au niveau de l\u2019os, l\u2019hormone parathyroidienne dispose de deux mécanismes pour la mobilisation du calcium: 258 7) elle accélère la libération des ions de surface (couche superficielle du cristal osseux et couronne hydratante ionisée) ; c\u2019est une déminéralisation sans altération de la substance organique ; i1) elle désorganise la structure du cristal osseux lui-même, si bien que les ions phospho- calciques profonds sont détachés et peuvent venir remplacer les ions perdus de la surface.2.Régulation rénale du métabolisme phospho- calcique : L\u2019action de la parathyroïde ne s'effectue pas seulement au niveau de 'os.Sa sécrétion agit en effet sur l\u2019intestin et surtout sur le rein où s\u2019effectue une partie importante de la régulation du métabolisme phosphocalcique.Le néphron, qui est l\u2019unité structurale et physiologique du rein, est constitué de segments successifs bien différenciés en vue de sa fonction d'épuration du sang et de l\u2019excrétion des déchets du métabolisme.Le mécanisme de la formation de l'urine comporte à la fois : une filtration qui se fait au glomérule, une réabsorption et une secrétion qui se réalisent aux tubes contournés proximal et distal.La quantité de phosphates inorganiques filtrée par le glomérule est supérieure à celle qui est éliminée.A partir de ces données, Harrisson et Harrisson (46) ont établi la théorie classique de I\u2019élimination des phosphates : filtration gloméru- laire, réabsorption tubulaire.Il y a un taux de réabsorption pour les phosphates, comme pour le glucose : une fois cette limite atteinte, les phosphates non réabsorbés sont éliminés dans l\u2019urine.Nicholson (70) a repris l\u2019étude de l\u2019élimination rénale des phosphates, chez le chien, à l\u2019aide de destructions électives de certaines portions des tubes urinaires.Il bloque l\u2019activité du premier tiers du segment proximal par injection de bichromate de potassium et celle des derniers tiers par l'injection de tartrate de sodium ; il lése le tube distal par une injection rétrograde de chlorure mercurique.En dosant le phosphore urinaire dans ces diverses conditions, il obtient les résultats suivants : les phosphates filtrés au glomérule sont Gérard GIRARD Laval Médical Vol.37 - Mars 1966 réabsorbés dans le premier tiers du segment proximal ; puis il se produit une excrétion active dans le segment distal.On est généralement d\u2019accord, notamment depuis les travaux d\u2019Alkright et Ellsworth (5), Harrisson et Harrisson (46), sur le fait que l\u2019hormone parathyroïdienne augmente l\u2019élimination du phosphore en freinant sa réabsorption par les cellules du premier tiers du segment proximal.Pour Nicholson, l\u2019action de l\u2019extrait parathyroi- dien s\u2019exercerait sur le segment distal, segment a batonnets, en augmentant la sécrétion active des phosphates (70).L\u2019action de 'hormone parathyroidienne sur la réabsorption du phosphore est bien connue, mais son influence sur l\u2019élimination du calcium est plus ou moins précise.Le calcium est filtré au glomérule ; cependant il est difficile de fixer son taux de réabsorption tant que l\u2019on ne connaît pas avec précision la quantité de calcium filtré, On admet, en général, que l\u2019élévation du calcium sanguin engendrée par l\u2019hyperparathyroïdisme correspond à une augmentation proportionnelle de calcium urinaire ; l\u2019hypercalciurie n'étant que le reflet de l\u2019hypercalcémie.D.FACTEURS DE LA NÉPHROCALCINOSE EXPÉRIMENTALE PAR TROUBLES SYSTÉMIQUES (CALCIFICATION METASTATIQUE) Dans notre travail, nous laissons de côté les types de néphrocalcinose obtenus à la suite de lésions tissulaires locales, c\u2019est-à-dire par calcification dystrophique, pour nous consacrer à l\u2019étude des types de néphrocalcinose provoqués sur des organes sains, à la suite d\u2019un trouble systémique, c\u2019est-à-dire par calcification métastatique.Ces néphrocalcinoses, obtenues de différentes façons, ont pour point commun l'augmentation du produit [phosphore x calcium] sanguin, favorisant ainsi la précipitation du phosphate de calcium.1.Régime déséquilibré en phosphore el en calcium: Plusieurs auteurs ont étudié comment la teneur en phosphore et en calcium des aliments affecte la Lol VoL.Si- quant fl a ph Har mont oat tite d spl mil prod Eiper été fa il.| Came in ans Teg 8h Ce vi Tor Wi | 1 st ant fits] M03 drs Gp fir on rl ma, roi 91 à rh 1a phe gl aux vec né yi ond jun de fn {- Laval Médical Vol.37 - Mars 1966 quantité circulante de ces substances dans le sang et aussi comment se comportent les reins et les parathyroides dans différentes variétés de régimes.Ham et ses collaborateurs (40), en 1940, ont montré, chez le rat, que le phosphore du sang circulant était directement proportionnel a la quantité de phosphore alimentaire.Un excès d\u2019absorption provoque une hyperphosphorémie ; une diminution proportionnelle du calcium alimentaire produit une hypertrophie des parathyroïdes sans hypercalcémie.Des constatations analogues ont été faites chez le lapin par Baumann et Sprinson (15), et a nouveau chez le rat par Steerk et Carnes (93).Ainsi, 11 a été démontré que les déséquilibres dans la teneur en calcium et en phosphore du régime provoquent des variations dans la teneur en ces substances du sang.Ces variations du taux de phosphore et de calcium dans le sang ont pour effet d\u2019influencer les parathyroides.Ham (40), Campbell, Turner (17), Stœrk et al.(93), en sont venus à la conclusion que l\u2019hypocalcémie provoque une activité de la parathyroïde qui peut se manifester par une hypertrophie des para- thyroïdes.L'effet stimulant sur les parathyroïdes est surtout provoqué par un régime riche en phosphore mais pauvre en calcium.Tornblôm (96) fait remarquer que l\u2019administration de phosphates amêne une augmentation de l\u2019activité des para- thyroïdes, ce qui provoque une forte élimination des phosphates par le rein.Cette stimulation des parathyroïdes peut conduire à la néphro- calcinose.Drake, Albright, Castleman (26), Fied- man (35), Selye (87) et ses élèves, ont également provoqué la néphrocalcinose en donnant des phosphates par voie parentérale.2.La parathormone : Une baisse du taux du calcium sanguin est un stimulant pour la parathyroide.Cette réponse locale de la cellule glandulaire aux changements chimiques dans la composition du liquide environnant a pour but de rehausser le taux du calcium dans le sang.Ainsi, le contrôle hormonal de la sécrétion de la parathyroïde se fait par le calcium APPAREIL THYROPARATHYROÏDIEN ET NÉPHROCALCINOSE 259 sanguin.Le principal effet de la parathormone est de maintenir le taux normal de calcium par la dissolution du calcium de l\u2019os (76).Il est reconnu qu\u2019une forte dose de parathormone cause une décalcification du squelette, une augmentation du taux du calcium du plasma, une baisse du taux du phosphore sanguin et une augmentation de l\u2019élimination du calcium et du phosphore dans les urines.L'action hyper- calcémiante de l'hormone parathyroidienne est considérée comme une cause de néphrocalcinose.En effet, Hueper (60) injecta des extraits de para- thyroïde à des chiens et 1l fut le premier à observer, à l\u2019autopsie, des calcifications dans le parenchyme rénal, c\u2019est-à-dire dans la membrane basale des tubules rénaux et des cylindres dans la lumière tubulaire.Par la suite, Chown (24), Baker (13), ont confirmé et précisé les modalités de cette néphrocalcinose à la parathormone.3.La vitamine D : La vitamine D est une substance antirachitique qui possède une action toxique sérieuse lorsqu'elle est administrée à très fortes doses.L'une de ses fonctions, à dose physiologique, est de favoriser l\u2019absorption du calcium par l'intestin, à un point tel que, s\u2019il manque de vitamine D, l\u2019intestin ne pourra absorber de calcium.L'administration de fortes doses de vitamine D contribue à augmenter l'absorption du calcium par l'intestin et pourra accroître la concentration du calcium dans le plasma.Mais la mobilisation du calcium des os est un effet additionnel de la vitamine D administrée à forte dose et contribuera beaucoup plus à l\u2019augmentation de la calcémie.La vitamine D à fortes doses a donc une action hypercalcémiante ; la calcémie monte pour atteindre son maximum vers les troisième et quatrième jours (41).On ne sait pas si la fonction rénale d\u2019élimination du phosphore et du calcium est électivement troublée par l\u2019hypercalcémie ou bien si elle est déprimée comme beaucoup d'autres fonctions rénales, mais cette intoxication par la vitamine D causera des anomalies fonctionnelles et anatomiques au niveau des reins.Cependant, ces 260 Gérard GIRARD effets varient avec l\u2019espèce animale, la dose, la durée de l\u2019intoxication, la voie d'administration.Ainsi, Epstein (31) montre expérimentalement que chez le rat intoxiqué per os, des dépôts de calcium se forment dans les vaisseaux et les glomérules, tandis que chez le rat intoxiqué par voie parentérale, les lésions rénales touchent de préférence les cellules et la membrane basale des tubes collecteurs.Selon Kent (54), chez le singe qui a reçu de fortes doses de vitamine D, les dépôts calciques se font dans le tube contourné distal et l\u2019anse de Henlé.Chez le lapin, il y a des calcifications dans la membrane basale autour des tubes contournés (48).4.Le dihydrotachystérol : Le dihydrotachystérol (DHT) est un dérivé de la vitamine D ne possédant pas les propriétés antirachitiques de cette derniére, mais qui imite Leaucoup l'\u2019hormone parathyroidienne dans ses propriétés pharmacologiques.Il est un agent extrêmement actif à dose assez forte et il provoque des calcifications.Le DHT, comme la vitamine D, agit de façon directe et non par une stimulation de la sécrétion de l\u2019hormone parathyroidienne, puisqu\u2019elle demeure effective même après parathyroïdectomie (85).E.INFLUENCES ENDOCRINES SUR LA NÉPHRO- CALCINOSE EXPÉRIMENTALE 1.Hypophyse : L\u2019embryologie et l\u2019étude microscopique et fonctionnelle ont contribué à établir une division anatomique et physiologique de l\u2019hypophyse.Elle comprend : l\u2019adénohypophyse, formée de la bars distalis, la pars intermedia et la pars tuberalis, et la neurohypophyse, formée du processus infun- dibulaire, de la tige infundibulaire et de l\u2019_éminence médiane du fuber cinereum.Les premières connaissances de la fonction de l\u2019'hypophyse ont été tirées d\u2019observations sur des animaux soumis à des hypophysectomies.Aschner, en 1911 (7), fut un des premiers à faire chez le chien une hypophysectomie.Cette inter- Laval Médical Vol.37 - Mars 1966 vention provoquait un arrêt de la croissance, une atrophie des gonades et des vésicules séminales avec régression des caractères sexuels secondaires, une atrophie du cortex surrénalien, de la thyroïde, du foie, du cœur, des reins, un arrêt de la croissance osseuse et des perturbations de certains métabolismes.Kobayaschi, en 1931 (55), et Schijo, en 1934 (83), ont montré qu\u2019une hypophysectomie chez le chien, cause une réduction du phosphore inorganique dans le sang, et qu\u2019une irradiation de la pituitaire cause aussi une diminution du taux du phosphore sanguin.D'autres travaux ont confirmé cette perturbation du métabolisme phosphocalcique et ont démontré, d\u2019une façon certaine que l\u2019hypo- physectomie, chez le rat, réduisait le taux du phosphore inorganique.En 1935, Gershman (36) a trouvé des taux de phosphore sanguin qui passaient de 4,25 mg à 7,88 mg par 100 mg après l\u2019injection d'extrait de la pituitaire chez le chien entier.Les travaux de Teel et Watkins (94) ont montré que l\u2019extrait du loke antérieur de l\u2019hypophyse produisait une augmentation du phosphore sanguin ; puis Evans et Li (57) ont pu préciser que l\u2019extrait somatotrope purifié (STH) augmente la phosphorémie des rats hypophysectomisés.Reifenstein (72), en 1946, remarque que le taux du phosphore inorganique est élevé chez des patients acromégaliques.Ceci semblait indiquer que l\u2019hormone de croissance dans les extraits du loke antérieur de l\u2019hypophyse était responsable de ces changements du taux du phosphore inorganique dans le plasma.On doit noter aussi que les jeunes rats en croissance ont plus de phosphore inorganique dans le sang que les rats plus âgés, comme d\u2019ailleurs dans toutes les espèces de mammifères y compris l\u2019homme.L'hypophyse influencerait aussi le métabolisme du calcium.Hutchings, en 1959 (51), remarque, après une injection de STH, qu'il obtenait chez le rat une augmentation des pertes en calcium.Tornblôm (96) a démontré que des doses répétées d'extraits hypophysaires élèvent rapidement le phosphore du plasma et que cette augmenta- Loral wIf- tin d pra ln set wer eft Hera Toy domré Drap bols Sk iin! Même hos len pho hrs On ean Nighy deal gi ne ls Gide, Toy tang hen, que tare hore Hie ioe po du op rt ble oe Laval Médical Vol.37 - Mars 1966 tion du phosphore plasmatique accroit la fonction parathyroidienne qui contribue alors à faire éliminer le phosphore à travers les reins.Ceci rejoint ce que Hanna (42) a décrit en 1961.Il soutient que l\u2019hormone de croissance produit des effets sur le métabolisme du calcium qui ressembleraient a ceux produits par la vitamine D, soit : à) une augmentation de l\u2019absorption du calcium par l'intestin ; b) une augmentation de l\u2019excrétion urinaire ; c) une augmentation du calcium dans le plasma.Tous ces effets sont liés entre eux ; étant donné que si l\u2019on perturbe le métabolisme du phosphore, on a aussi des perturbations du métabolisme du calcium.Selye, dans ses travaux (88), constate que l\u2019hypophysectomie inhibe grandement et souvent même abolit la néphrocalcinose due à un excès de phosphates ; ainsi les cylindres hyalins qui résultent ordinairement d\u2019une administration de phosphates n\u2019apparaissent pas après l\u2019hypo- physectomie.On a donc des raisons de croire que l\u2019hormone de croissance joue un rôle dans la pathogénie de la néphrocalcinose.2.Surrénales : En 1563, Eustachius fut le premier à décrire les surrénales, mais ce n\u2019est qu\u2019en 1856 que Brown Sequard conclut que les surrénales étaient nécessaires a la vie.En 1925, Stewart et Rogoff (80) ont pu obtenir un extrait surrénalien qui pouvait entretenir la vie.Les travaux de Kendall (53) ont contribué a lisolement d'une trentaine de substances actives dans le cortex surrénalien.La surrénale provient de deux ébauches différentes de l\u2019épithélium cœlomique.Un épaississement d\u2019origine mésodermique va donner la cortico- surrénale.Des cellules paraganglionnaires provenant d\u2019ébauches ganglionnaires spinales migrent vers l\u2019intérieur des corticosurrénales.La cortico- surrénale est indispensable à la vie, due aux hormones qu'elle sécrète, soit : à) une hormone qui va agir sur les substances minérales (minéralocorticoïde), l\u2019aldostérone ; APPAREIL THYROPARATHYROÏDIEN ET NÉPHROCALCINOSE 261 b) une hormone qui agit sur le métabolisme du sucre (glycocorticoïde), le cortisol ; c) des hormones qui agissent sur le système génitale.Les animaux à qui la corticosurrénale est enlevée entrent dans un état physique très diminué et dépérissent rapidement.Cette glande peut intervenir sur le métabolisme du phosphore et dans l\u2019apparition de la néphro- calcinose.En particulier, Selye (86) a montré que la néphrocalcinose produite, chez le rat, par un excès de phosphate est aggravée par les minéralo- corticoïdes et inhibée par les glycocorticoïdes.Freedman, en 1958 (34), a démontré qu\u2019une diminution de l\u2019activité de la corticosurrénale est associée à un accroissement du taux du calcium sanguin et qu\u2019une augmentation de l\u2019activité de la corticosurrénale est accompagnée d\u2019une baisse de calcium sanguin.Enfin, Selye (86) a décrit le syndrome d\u2019adaptation (stress) dans lequel interviennent l\u2019hypophyse et les surrénales.Ce siress agit différemment sur la néphrocalcinose suivant que l'agression a lieu avant la provocation de la lésion, auquel cas il exerce une sorte d\u2019effet protecteur, ou bien qu\u2019elle a lieu après, exerçant alors un effet aggravant.3.Thyroïde : L\u2019embryologie nous montre qu\u2019au niveau des premières poches branchiales se produit un diverticule médian, origine du canal thyréoglosse.Vers la septième semaine, ce diverticule atteint le niveau de la quatrième poche branchiale et s\u2019épanouit en bourgeons latéraux qui vont former la glande.Des glandes thyroïdiennes accessoires peuvent croître tout au long du chemin de descente de l\u2019ébauche thyroïdienne.Reverdin fut le premier à constater un myxæ- dème après une thyroïdectomie ; puis Murray, après l\u2019injection d\u2019extrait thyroïdien corrigeait ce myxœdème.En 1915, Kendall a réussi à isoler la thyroxine qui contient 60 pour cent d\u2019iode.La fonction de la thyroide est donc d\u2019élaborer une hormone iodée qui est un catalyseur de la respiration cellulaire.La thyroïde sera réglée, 262 dans sa fonction, par une sécrétion provenant de l\u2019hypophyse (TSH) et par l\u2019iode du sang.Selon Thompson (95), il semble certain que la thyroïde peut influencer le métabolisme du calcium.Parhon (72) a noté qu\u2019il y avait une sécrétion augmentée de calcium chez le lapin qui a reçu de l'extrait thyroïdien.Aub (10) croit que l\u2019hormone thyroidienne est un stimulant pour l\u2019excrétion du calcium.Albright (2), en 1941 a démontré que la thyroxine tend à augmenter le taux du calcium sanguin au cours de l\u2019hypoparathyroïdisme chez l\u2019homme ; et Mathieu (62), en 1941, a constaté aussi que l\u2019administration de thyroxine, chez le chien parathyroïdectomisé, augmentait le calcium et le phosphore du plasma.Selye (86), en 1958, démontre que chez le rat, la néphrocalcinose normalement produite par un régime riche en phosphates peut être inhibée par une thyroparathyroïdectomie et par un traitement à la thyroxine.Cantin (18), en 1964, précise ces données et montre que si de fortes doses de thyroxine ont un effet inhibiteur sur la néphrocalcinose, celle-ci est par contre aggravée par de faibles doses.Aubert et Milhaud (11), en 1963, chez le rat thyroparathyroïdectomisé montrent que la thyroxine intervient dans l\u2019accumulation et la mobilisation des réserves calciques de l'organisme et qu\u2019elle exerce en particulier, une action dépressive sur la calciurie.4.Parathyroïdes : Originaires des troisième et quatrième poches branchiales, les parathyroïdes sont variables quant à leur nombre et à leur position ; de telle sorte que l\u2019on peut trouver du tissu parathyroïdien dans cet espace compris entre la base du crâne et le diapharagme.Les parathyroïdes ont été découvertes par Sand- strom (82) en 1880.Schiff, en 1884, a constaté qu\u2019une thyroïdectomie totale chez le chien entraînait un pourcentage très élevé de mortalité ; mais le physiologiste français Gley (37) en 1891, a démontré qu\u2019au cours de la thyroidectomie totale, on enlevait en même temps les parathyroïdes.Gérard GIRARD Laval Médical Vol.37 \u2014 Mars 1966 Il fit remarquer ensuite que l\u2019ablation des para- thyroïdes et de la thyroïde chez le lapin entraînait la mort de l\u2019animal, mais l\u2019ablation de la thyroïde seule, laissant les parathyroïdes intactes, n\u2019occasionnait par la mort de l'animal.C\u2019est à partir de ce moment que les parathyroïdes furent reconnues comme indispensables à l'existence.L'étape suivante dans les connaissances de la fonction des parathyroïdes vient en 1909, lorsque MacCallum et Vœgtlin (63) montrèrent au cours de la tétanie produite par ablation des para- thyroïdes, qu\u2019il y avait une baisse du calcium dans le sang et que, subitement, tous les symptômes disparaissaient après des injections de sels de calcium dans la circulation sanguine de l\u2019animal en tétanie.L'association de la fonction de la glande parathyroïde et du métabolisme du calcium fut alors fermement établie.En 1924, Hanson (44), et en 1925, Collip (23), travaillant indépendamment, ont isolé un extrait actif des glandes parathyroides.Collip (23) démontra que la tétanie pouvait être évitée chez les chiens parathyroïdectomisés, si on leur administrait cet extrait actif une ou deux fois par jour, ces animaux pouvaient alors vivre plusieurs mois et leur calcémie remontait à un taux normal.En même temps, il a constaté que s\u2019il injectait un extrait actif de parathyroïde à des chiens normaux, il y avait aussi une élévation du calcium du plasma.Il a alors noté que le principe actif de l\u2019hormone produit son effet en faisant augmenter le calcium du sang.Cette contribution très importante de Collip établit d\u2019une façon certaine que l'hormone para- thyroïdienne contrôle le métabolisme du calcium.Par contre, ce fut Greenwald, dès 1911 (38), qui démontra que l\u2019excrétion du phosphore dans les urines diminuait après parathyroïdectomie, mais qu\u2019il y avait augmentation du phosphore dans le sang.L\u2019injection d'extraits parathyroïdiens provoque de façon simultanée une augmentation du calcium dans le sang et un accroissement de l'élimination du calcium dans l\u2019excrétion rénale ; il y a aussi des changements dans le métabolisme du phosphore dont l\u2019excrétion rénale est augmentée.Ces I Lond Vasi- change tique: pan, d ota Thom ly 8.thio ils él que ue Ton de & * del ét) li Réoer quele mp ve ope lora Cons Mens de p phy A ney tg) Mig loue Dy $y fp fig | da :; We | % We Tine al LY! Tig Le tly lie Dire Ina; fide igs, jens als ak ots il gil ti lo ot js Laval Médical Vol.37 - Mars 1966 changements dans le métabolisme phosphocal- cique sont maintenant bien connus mais, d'autre part, différentes opinions ont été émises à ce sujet, notamment en ce qui concerne la façon dont l\u2019hormone provoque ces changements.Selye, en 1932 (84), Collip et Thompson, en 1932 (24), Wilton, en 1946 (98), avancent la théorie que l\u2019'hormone affecte d\u2019abord le métabolisme du calcium en agissant sur le tissu osseux et que les changements chimiques dans le sang sont secondaires ; ainsi, selon cette théorie, l\u2019hormone parathyroïdienne règle le taux et la direction des échanges de substances minérales entre l\u2019os et les humeurs au moyen de changements dans le métabolisme de la cellule osseuse.Ces auteurs attribuaient un rôle prépondérant aux ostéoclastes.Récemment, en 1963, Bélanger (16) démontre que le rôle des ostéocytes eux-mêmes peut être très important.L'autre théorie énoncée par Albright (3) veut que le premier facteur soit l\u2019effet de l\u2019hormone sur la balance électrolytique des humeurs de l\u2019organisme et que les changements de l\u2019os soient considérés comme étant secondaires aux changements chimiques dans le sang, dus eux-mêmes à des perturbations de l\u2019élimination urinaire des phosphates.Sirota (91) a montré que la parathormone a une influence sur la cellule tubulaire du néphron, et selon Engfeldt (30) elle agirait au niveau des mitochondries et diminuerait l\u2019activité enzymatique de la cellule.Durant de longues années, on a discuté pour savoir si la parathyroide; par son hormone, agit en premier lieu sur le tissu osseux ou sur l\u2019excrétion urinaire du phosphore.Bien qu\u2019il soit difficile d\u2019en arriver à une conclusion définitive, se basant sur ce qui a été fait pendant ces dernières années, il semble possible de combiner ces deux points de vue concernant le mécanisme d\u2019action de l\u2019hormone parathyroïdienne ; et à l\u2019heure actuelle, on admet généralement avec Rasmussen (76) que ces deux actions sont exercées simultanément par l\u2019extrait parathyroidien.Cette perturbation du métabolisme phospho- calcique provoquée par une hyperactivité de la parathyroïde entraîne des phénomènes irritatifs APPAREIL THYROPARATHYROÏDIEN ET NÉPHROCALCINOSE 263 toxiques dans les tissus mous et des précipitations de calcium, en particulier, la néphrocalcinose.Étant donné cette influence directe des para- thyroïdes dans le déclenchement des lésions, on pourrait se demander si les facteurs de néphro- calcinose n\u2019agissent pas par l'intermédiaire de ces glandes.Il semble bien qu'il en soit ainsi lorsque la néphrocalcinose est provoquée par une surcharge alimentaire ou parentérale en phosphates (87) qui produit une hypertrophie parathyroi- dienne, selon Baumann, Sprinson, Drake et collaborateurs (15).Dans le cas de la vitamine D, il a été démontré déjà par Ham (41) que ces agents pouvaient provoquer la néphrocalcinose chez l\u2019animal para- thyroïdectomisé, et même que cette opération aggravait le syndrome (89).F.OBJET DE CE TRAVAIL 1.Influence des parathyroïdes sur l\u2019évolution de la néphrocalcinose expérimentale par la vitamine D ou ses dérivés : Après la découverte de la parathormone par Collip en 1925 (23), on s\u2019est vite aperçu que cette substance n\u2019était pas seule à pouvoir influencer le métabolisme du calcium et du phosphore.Pfan- nestiel en 1928 (74), constata que quatre mg d\u2019ergostérol irradié, administrés par voie orale à des lapins, causaient une perte rapide de poids et ensuite la mort, avec une élévation du taux du A la suite de ces expériences, il s\u2019aperçut que la vitamine D influençait le métabolisme phosphocalcique et que, donnée à forte dose, elle provoquait des dépôts de calcium dans les tissus mous, ce qui a été confirmé à de nombreuses reprises comme nous l\u2019avons déjà rapporté.Il est donc certain que la parathormone et la vitamine D ont toutes deux une action sur le métabolisme du calcium et du phosphore, puisque ces deux substances augmentent le taux du calcium dans le sang et que, données à de fortes doses, elles peuvent conduire à la néphrocalcinose ; il est donc intéressant d\u2019étudier leurs interrelations plus en détail.calcium sanguin. 264 Gérard GIRARD A prime abord, nous savons que la vitamine D exerce son action antirachitique surtout en augmentant l'absorption du calcium.Nicolaysen et ses collaborateurs (71) ont établi que la vitamine D est le facteur dominant dans le régulation de l\u2019absorption du calcium ; tandis que la parathormone a un effet beaucoup plus secondaire.En l\u2019absence de vitamine D, l'intestin est incapable d\u2019absorber le calcium.Il est maintenant évident que l\u2019'hormone para- thyroidienne influence les échanges de calcium dans l\u2019os, le rein, le tractus gastro-intestinal ; mais il est.important d'avoir à l\u2019esprit que la réabsorption du calcium par le tubule rénal, son absorption par l'intestin, son excrétion par le tractus gastrointestinal et méme, dans une certaine mesure, les échanges de calcium au niveau de l\u2019os puissent s\u2019accomplir en l\u2019atsence des parathyroïdes (76).La parathormone contrôle l\u2019excrétion des phosphates, et influence le taux de réabsorption de calcium par le tubule rénal.Le mode d'action de la vitamine D au rein est peu connu, mais on sait qu\u2019elle augmente l\u2019excrétion du phosphore urinaire, et peut-être, qu\u2019elle a un effet direct sur la réabsorption tubulaire rénale du calcium (6).On peut alors se demander si ces deux agents calcifiants ont quelque chose en commun.La vitamine D semble nécessaire à l\u2019action de la parathormone.Harrisson, Harrisson et Park (47) ont montré que, chez des rats carencés en vitamine D, l'hormone parathyroïdienne était incapable de provoquer une élévation de la calcémie.Par contre, si l\u2019animal reçoit une petite quantité de vitamine D, l\u2019injection d\u2019hormone parathyroïdienne sera suivie d\u2019une augmentation du calcium dans le sang.Il y a lieu de croire, selon Harrisson (45) que l\u2019activité de la para- thyroïde est partiellement bloquée en l\u2019absence de vitamine D.De même, la présence de la vitamine D est indispensable pour que la parathormone provoque une augmentation du calcium sanguin aussi bien chez le rat parathyroïdectomisé que chez le rat normal (61).Ces résultats suggèrent donc une relation physiologique entre la vitamine D et la parathormone.Laval Médical Vol.37 - Mars 1966 L\u2019effet, peut-étre le plus important de la parathormone, est de mobiliser les sels minéraux de l\u2019os par son action sur la cellule osseuse elle- même ; l\u2019ostéoclasie n\u2019étant probablement que secondaire (16).A fortes doses, la vitamine D agit sur l\u2019os de façon similaire, l\u2019hypercalcémie dans les deux cas étant due à la mobilisation des sels OSSEUX.Mais, à doses antirachitiques, elle exerce aussi un effet direct sur le processus de la calcification ; ceci a été démontré par les études avec des isotopes radioactifs qui indiquent que l\u2019administration de vitamine D chez l\u2019animal déficient de cette vitamine, augmente le taux d\u2019«accrétion» et de résorption de substances minérales dans l\u2019os.Or, la vitamine D exerce son effet en l\u2019absence de l'hormone parathyroïdienne de sorte qu\u2019il ne peut être question que l\u2019action de la vitamine D s\u2019effectue nécessairement soit par l'intermédiaire de la parathormone, soit en sa présence.Ainsi la fonction hypercalcémiante de la vitamine D peut se manifester sur des rats parathyroidecto- misés (89).Bien que Ham (41), en 1933, ait dit que la vitamine D agit sur le taux du calcium sanguin d\u2019une manière identique à celle de la parathormone, étant donné que des doses excessives de vitamine D ou de parathormone causent une perte de sels minéraux du squelette avec présence dans les reins de calcifications métastatiques ; on doit plutôt croire que les actions de la vitamine D et de la parathormone sont souvent parallèles, mais similitude n'implique pas identité.Comme le dit Thompson (95), elles se ressemblent dans la mesure où elles tendent à augmenter le taux du calcium du sérum.Il est à noter que la topographie de la néphrocalcinose est d\u2019ailleurs différente lorsqu'elle est provoquée par la parathormone ou par la vitamine D, ce qui tend à montrer qu\u2019il existe une différence dans leur action au moins au niveau du rein (20).On connaît peu de chose sur la relation entre la vitamine D et la parathormone, mais, comme le disait Rasmussen (76), peut-être que l'aspect le plus intéressant de cette relation est le fait que Local Yildi- Fi puse Par gents Lors tom RUN soute qe | 0 Rucar pls pera Ef 3 ues anima pera 5 Jie I G2 Laval Médical Vol.37 - Mars 1966 cette vitamine soit nécessaire pour que l\u2019hormone puisse exercer sa fonction.Par ailleurs, on a envisagé un antagoniste éventuel entre la vitamine D et la parathormone.Lorsque l\u2019on administre de la vitamine D, les besoins en hormone parathyroïdienne dans l\u2019organisme sont diminuées.Même Mulligan (67) soutient qu\u2019il y a atrophie des parathyroïdes lorsque l\u2019on administre de la vitamine D pendant un certain temps.Par contre, Carrière (19) et Rucart (81) ont pu constater une action hyper- plasiante à de fortes doses de vitamine D sur les parathyroïdes du lapin.Enfin Ham (41), ainsi que l\u2019a fait Shelling (89), a constaté une augmentation des calcifications dues à de fortes doses de vitamine D lorsque les animaux ont subi l\u2019ablation de l\u2019appareil thyro- parathyroïdien.On peut donc supposer qu\u2019il existe au niveau des parathyroïdes un facteur s\u2019opposant à l\u2019action hypercalcémiante de la vitamine D.Il est difficile d\u2019attribuer cette action à la parathormone, mais ce rôle pourrait par contre bien convenir à la calcitonine de Copp (25).2.Rapports entre la néphrocalcinose et les laux du calcium el du phosphore sanguins et de l'acide citrique dans le sang et dans les urines : a) Calcium.La néphrocalcinose due à l\u2019hyper- vitaminose D s'accompagne d\u2019une hypercalcémie, d\u2019une hypercalciurie et parfois d\u2019une hyperphos- phorémie.Dans la néphrocalcinose due à l\u2019hyper- parathyroïdisme, on observe une hypercalcémie, une hypercalciurie, une hypophosphorémie transitoire car au stade final il y a une hyperphosphoré- mie.Selon Edwards (27), cette hypercalcémie et cette hypercalciurie vont déterminer l\u2019atteinte rénale et l\u2019apparition des diverses calcifications.Au premier abord, on a tendance à croire que les calcifications sont le résultat d\u2019une hypercalcémie.Smith et Elvove (92), dans leurs expériences avec l\u2019ergostérol irradié, ont constaté qu\u2019à certaines occasions, d'énormes dépôts de calcium étaient obtenus avec une faible élévation du taux de la calcémie, quoique en d\u2019autres circonstances, 1ls APPAREIL THYROPARATHYROÏDIEN ET NÉPHROCALCINOSE 265 avaient obtenu peu de calcification avec une calcémie élevée.Comme le taux du calcium ne semble pas apporter une relation constante et définitive par rapport aux précipitations de sels de calcium dans les tissus, il devient évident que l\u2019état du calcium dans le sérum doit être étudié davantage pour obtenir une réponse à ce problème.Le calcium sérique se répartit en trois fractions : 1) Une fraction ultrafiltrable ionisée (Ca\u201d*) qui représente de 40 à 50 pour cent du calcium total.C\u2019est cette forme active du calcium sérique qui participe à l\u2019ossification et qui intervient dans la coagulation du sang et dans l\u2019excitakilité neuromusculaire ; 77) Une fraction ultrafiltrable non ionisée (moins de 10 pour cent du calcium total) où le calcium est lié dans des complexes non dissociables, classiquement avec le citrate et probablement avec des phosphates.important en ce qui concerne l\u2019élimination du calcium ; 777) Une fraction non ultrafiltrable (45 à 50 pour cent du calcium total) ; elle ne diffuse pas à travers l\u2019endothélium capillaire et correspond principalement à des protéinates de calcium.Elle peut servir de réserve mobile de calcium pour l\u2019organisme car elle échange continuellement son calcium avec celui de la fraction ionisée suivant l\u2019équilibre de Donnan.Ses variations sont, en effet, parallèles à celles des protéines sériques.b) Phosphore.Le phosphore est présent dans le plasma sanguin sous les formes organique et minérale.Le phosphore minéral est constitué par un mélange de phosphates monométalliques et bimétalliques.La fraction monométallique (PO4HoMEt) représente environ 15 pour cent et celle des phosphates bimétalliques (PO4HMét») environ 85 pour cent.Bien qu\u2019en faible quantité, ils interviennent cependant dans la régulation de l\u2019équilibre acidokasique.Son rôle, peu connu, est peut-être A côté de ces phosphates ionisés, on trouve en faible quantité du phosphate calcique colloïdal non dialysable.Ce sel peu soluble provient du remaniement du phosphate PO,HCa également peu 266 soluble ; celui-ci précipite dès que le produit des concentrations des ions PO,H7 et Ca\u201d * dépasse la valeur d\u2019une constante appelée « produit de solubilité ».Seul le calcium sérique ionisé intervient dans la détermination de cette constante.Le sérum est une solution presque saturée en phosphate de calcium.Une élévation de la phosphatémie aurait pour conséquence de faire baisser la calcémie par un simple équilibre physicochimique.L\u2019examen des modifications humorales au cours des troubles du métabolisme phosphocalcique fait très souvent ressortir cette opposition des variations du phosphore et du calcium sériques.Grollman (39) a montré que chez les mammifères pratiquement tout le phosphate inorganique du sang est diffusible dans un état normal, mais si le taux de calcium augmente au-dessus de 12 mg pour 100 ml, on peut identifier une fraction des phosphates qui devient non diffusible.Il semble qu\u2019il y ait formation d\u2019un complexe colloidal de phosphate de calcium ou une combinaison avec une protéine.Le taux de calcium peut être élevé si la quantité de calcium absorbée par l\u2019intestin ou libérée par les os dépasse les capacités de l\u2019excrétion rénale ou si l\u2019équilibre normal qui existe entre les os et le sang se trouve perturbé.c) Acide citrique.Lors de injection de parathormone, l\u2019augmentation du calcium dans le sérum est associée avec une augmentation des citrates ; ainsi Neuman et Neuman (69) ont suggéré que l\u2019accumulation locale de citrate pouvait produire une augmentation de la solubilité des substances minérales de l\u2019os.La parathormone et la vitamine D ont pour effet d\u2019augmenter le taux du calcium dans le sang et peuvent aussi accroître le taux du citrate.Rasmussen (76) dit qu\u2019il est particulièrement intéressant de constater qu'après l'administration d\u2019extraits parathyroidiens, le citrate du sérum augmente avant le calcium.Il y a lieu de croire que la fonction de la parathormone et de la vitamine D est d\u2019augmenter la production d\u2019acide citrique par la cellule osseuse en amenant un RRO A TRI SRE Gérard GIRARD Laval Médical Vol.37 - Mars 1966 abaissement du pH, favorisant ainsi la dissolution du sel minéral de l\u2019os.Le rein est susceptible d'éliminer certains acides libres ; par conséquent de soutirer du plasma l\u2019anion sans le cation sodium.Ainsi, plusieurs acides, parmi lesquels l\u2019acide citrique, sont éliminés en majeure partie sous forme libre alors qu\u2019ils existent à l\u2019état de sels de sodium dans le plasma.La solubilité du calcium dans les urines dépend du pH et de substances comme l'acide citrique qui augmentent la solubilité et permettent l\u2019élimination du calcium.Dans les urines, après administration de vitamine D, 1l y a une élévation du pH urinaire, et l\u2019excrétion urinaire d\u2019acide citrique est augmentée.3.Rapport de la néphrocalcinose avec les muco- polysaccharides : Il existe, dans l\u2019organisme, d\u2019étroites relations entre le calcium, le phosphore et les protéines.Normalement 60 pour cent du calcium dans le sérum est en combinaison avec une protéine qui n\u2019est pas diffusible à travers une membrane colloïdale.Hellstrôm (49) a observé, si l\u2019on donne des extraits parathyroidiens, une élévation du taux des mucoprotéines du sérum et une excrétion augmentée de mucoprotéines dans les urines sous forme de dépôts cylindriformes dans les tubules.Même Edwards (27) va plus loin en disant que, chez le chat, la parathormone provoque une augmentation de « mucosubstances » dans l\u2019épithélium rénal et dans la lumière tubulaire.Un changement dans l'état colloidal favorise la précipitation de molécules contenant du calcium provenant des humeurs rénales.On doit assigner un rôle important à la présence dans les urines de glycoprotéines anormales élaborées sous l\u2019influence de la surcharge en hormone parathyroi- dienne ; les précipitations calciques ne paraissant pas relever uniquement de la saturation urinaire en calcium.Les études de Baker (14) et de Engfeldt (30), comportant des examens au microscope électro- PE EPP \u2014 Lord! Til Ji- migie préc précédé ani inter amor éles de CORI li La Cause olor mari hn | tp) ler Fog para] NG] sr le I He Eig fre É a ax Gil) My di fit] 51966 tion fits ma Jus il dlrs ns le pond sq i de aire, ap fila ions ne Laval Médical Vol.37 - Mars 1966 nique et des recherches histochimiques, ont précisé que la précipitation calcique était toujours précédée d\u2019une augmentation des mucoprotéines au niveau de la membrane basale tubulaire ou à l\u2019intérieur des tubules.La source de ces protéines anormales est difficile à préciser.Proviennent- elles de l\u2019action de la parathormone sur le squelette comme le pense Engel (29), ou sur le rein lui-même comme le veulent Baker et Shetlar (90).L'administration d\u2019hormone parathyroidienne cause des changements dans les propriétés de colorabilité de la substance fondamentale de la matrice de l\u2019os ; ces changements seraient dus, selon Rasmussen (76), à la dépolymérisation des composés mucopolysaccharidiques, résultant de leur solubilisation et relächant les sels de l\u2019os.Pour Bélanger et ses collaborateurs (16), la parathormone et la vitamine D favorisent une ostéolyse histochimiquement accompagnée d\u2019une sécrétion active de mucopolysaccharides acides par les grands ostéocytes, qui paraît être une des caractéristiques du processus de résorption.Engel, s'appuyant sur le fait que la parathormone libère des mucoprotéines qui sont des résidus de substance fondamentale de la matrice de l\u2019os dans le sang, suggère que ces substances gagnent le rein pour former des cylindres qui contiennent les mucopolysaccharides (29).4.Dissociation des influences dues à la thyroïde el a la parathyroïde : Pour interpréter les expériences que nous avons citées à propos de influence des parathyroides et de la thyroïde sur la néphrocalcinose, on se trouve devant la difficulté de ne pouvoir dissocier leurs influences particulières en raison des étroites relations anatomiques que présentent ces glandes.De nombreux organes dérivent des poches ento- dermiques, mais certains, comme les corps post- branchiaux, ne sont que des organes vestigiaux chez l'homme et chez les mammifères.Des divers dérivés naissent toujours d\u2019une prolifération de l\u2019épithélium entodermique qui s'enfonce dans le mésenchyme, s\u2019isole de son point d\u2019origine et se différencie ensuite suivant des modalités propres à chacun des organes.APPAREIL THYROPARATHYROÏDIEN ET NÉPHROCALCINOSE 267 La glande thyroïde provient d\u2019une ébauche qui apparaît au plancher du pharynx, exactement sur la ligne médiane, il y a évagination entoblastique, un petit diverticule qui se dirige en profondeur en constituant le canal thyréoglosse.L'ébauche s'accroît et descend vers la face antérieure du cou ; son pédicule d\u2019abord creux, devient plein, puis 1l se rompt et disparaît en général très rapidement.Arrivée à l\u2019union du tiers moyen et du tiers inférieur du cou, l\u2019_ébauche thyroïdienne se dédouble et va former deux lobes réunis par une partie étroite : l\u2019isthme.L\u2019ébauche de la parathyroïde inférieure apparaît au bord dorsal de la troisième poche comme un petit bourgeon massif.Elle est entraînée en bas par la descente du thymus et vient se placer au pôle inférieur du lokte latéral du corps thyroïde.La quatrième poche donne naissance par sa paroi dorsale, à la parathyroïde supérieure ; celle- ci vient se fixer à la partie haute de la face postérieure du corps thyroïde chez l\u2019homme et pénètre dans le lobe thyroïdien latéral chez la plupart des mammifêres.Chez la majorité des mammifères, il v a deux glandes parathyroïdes de chaque côté ; elles sont dans la thyroïde ou près de celle-ci.Chez le lapin, la topographie des parathyroides varie dans des proportions assez grandes.Habituellement, cet animal présente une très petite parathyroïde interne enfouie dans chacun des lobes de la thyroïde et une grosse parathyroïde externe située de chaque côté de la trachée, plus ou moins haut le long du paquet vasculo-nerveux du cou.Il paraît donc relativement facile de dissocier chez cette espèce les influences de la thyroïde et de la parathyroide.On peut faire une thyroidectomie isolée, I'ablation des deux parathyroïdes internes n\u2019influençant probablement que très peu les résultats.Si l\u2019on veut enlever toutes les parathyroides, il faut extirper à la fois la thyroïde et les parathy- roïdes externes.Mais on peut considérer que l\u2019ablation isolée des parathyroïdes externes est insuffisante pour provoquer le syndrome para- thyréoprive, comme l\u2019ont montré des expériences 268 Gérard GIRARD antérieures, en raison du peu d'importance habituelle des minuscules parathyroïdes internes.Dans cette première partie de notre étude de l\u2019influence de l\u2019appareil thyroparathyroïdien sur l\u2019apparition de la néphrocalcinose, nous avons comparé l\u2019extension des lésions consécutives à l\u2019administration répétée de fortes doses de vitamine D chez des lapins soit intacts, soit après ces diverses interventions, en ayant soin de suivre l\u2019évolution de la calcémie et de la phosphorémie dans les différents groupes.MATÉRIEL ET MÉTHODES A.PROTOCOLE EXPÉRIMENTAL Cinquante-six lapins mâles de race « Papillons canadiens », pesant de trois à quatre kilogrammes, ont été utilisés dans cette expérience, après une adaptation de deux à trois semaines aux conditions du laboratoire.Leur régime était constitué de Rabbit Purina Chow et ils ont reçu de l\u2019eau ad libitum.Quelques-uns de ces animaux ont été utilisés comme groupe témoin.Les autres ont reçu par voie intrapéritonéale des injections répétées de cinq mg de vitamine D» purifiée et en solution huileuse (Stérogyl 15 : Laboratoires Roussel) tous les deux jours pendant une, deux et surtout trois semaines.Les animaux ont été répartis en Laval Médical Vol.37 \u2014 Mars 1966 divers groupes, chaque groupe comportant au moins, en principe, parmi les animaux injectés, un non opéré, un thyroparathyroïdectomisé, un parathyroïdectomisé, un thyroïdectomisé et un hémiparathyroïdectomisé ainsi qu\u2019un groupe témoin.Les interventions ont été effectuées sous anesthésie générale au nembutal (0,027 mg par 100 g de poids corporel, voie intrapéritonéale).La répartition et le temps de survie de ces animaux sont exposés dans le tableau I.B.CONTRÔLE HUMORAL Les dosages du phosphore et du calcium sanguins ont été faits avant le traitement et à la fin de celui-ci au moment du sacrifice.Pour un certain nombre d\u2019animaux, ces dosages ont été effectués dans les urines pendant toute la durée de l\u2019expérience.Le calcium a été mesuré par la méthode de Clark et Collip (22), le phosphore par celle de Fiske et Subbarow (33).C.ÉTUDE HISTOLOGIQUE 1.Prélèvement et fixation : Les reins ont été prélevés immédiatement après le sacrifice par une injection d\u2019air intracardiaque.Les coupes de chaque rein ont été fixées les unes dans le formol neutre à 10 pour cent, les autres TABLEAU 1 Répartition el survie des animaux TÉMOIN +D +D TPX PX3 TX?TPX/25 Morts dans la 1\" semaine \u2014 Sacrifiés au bout d'une semaine AE \u2014 Morts dans la 2° semaine (17¢ du traitement).\u2014 Sacrifiés au bout de 2 semaines (une de traitement).1 Morts dans la 3® semaine (2° du traitement).,.Ca \u2014 Sacrifiés au bout de la 3% sem.(2 de traitement).Sa.2 Morts dans la 4° semaine (3% du traitement) \u2014 8 Sacrifiés au bout de 4 semaines (3 semaines de traitement) .al olen ala] = oll ao] - ToraL.Cee Le .11 =} = a a a ol == .TPX : thyroparathyroidectomie.D : vitamine D.PX : parathyroidectomie, .TX : thyroidectomie.TPX/2 : hémithyroparathyroïdectomie.na VW Losi Yo.di- due | setant éécèlen phat ines 10 J dé ton pr ue Laval Médical Vol.37 - Mars 1966 dans l'alcool à 80 pour cent, ce dernier procédé s\u2019étant avéré préférable et il permet de plus le décèlement occasionnel de l\u2019activité de la phos- phatase alcaline.Tous les prélèvements ont été inclus dans la paraffine.2.Colorations : Les coupes ont été colorées par des méthodes de routine telles que l\u2019hémalun-phloxine-safran et le trichrome de Masson.La recherche histochimique des calcifications a été effectuée systématiquement par la méthode indirecte de von Kossa au nitrate d'argent (56).Dans un certain nombre de cas, le contrôle de la présence réelle de calcium a été effectué par la méthode au chloranitrate selon Eisenstein el al.(28).Les mucoprotéines et les mucopolysaccharides neutres ont été décelés par la méthode à l\u2019acide périodique (base de Schiff : PAS) suivie d\u2019un trichrome selon Pearse (73).Les mucopolysaccharides acides ont été recherchés par les méthode suivante: a) la réaction métachromatique au bleu de Toluidine suivant la méthode de Lison (59) ; b) le bleu Alcian selon la méthode de Johnson (52) ; c) la réaction de Hale, selon la méthode de Rinehart et Abul Haj (78).3.Appréciation de la néphrocalcinose : Pour l\u2019appréciation du degré d\u2019intensité de la néphrocalcinose, nous avons utilisé une échelle arbitraire basée sur une évaluation grossière du degré de la calcification sur les sections traitées par la méthode de von Kossa, Le grade 1 a été attribué à des coupes montrant une calcifications corticales nettement évidentes.Les grades 2, 3 et 4 représentent une augmentation et une extension de ces calcifications corticales qui tendent à des valeurs élevées à envahir la zone médullaire.Si les calcifications corticales ne sont pas suffisamment nettes, des valeurs fractionnaires ont été attribués, variant suivant l\u2019abondance de points de précipitation soit 0,2 : calcifications légères disséminées et 0,5 : calcifications plus évidentes APPAREIL THYROPARATHYROÏDIEN ET NÉPHROCALCINOSE 269 sans que la généralisation corticale ne soit apparue.Les différents degrés de cette échelle arbitraire sont illustrés dans la figure 1.Ils correspondent uniquement à l\u2019intensité du dépôt minéral histo- chimiquement décelakle, sans tenir compte des lésions associées, en particulier des accumulations Figure 1.\u2014 Appréciation de la néphrocalcinose.LÉGENDE : A: Calcifications légéres disséminées (grade 0,2): B: Calcifications plus évidentes sans que la généralisation corticale ne soit apparue (grade 0,5) ; C: Calcifications corticales nettement évidentes (grade 1); D, E et F: Calcifications corticales dont le nombre et la dispersion sont de plus en plus grands (grades 2, 3 et 4).de matériel mucoprotéique et mucopolysaccharidi- que auxquelles 1l sera fait allusion dans la discussion.Seuls les aspects histologiques ayant directement rapport aux phénomènes de calcification seront envisagés dans ce travail.Nous avons 270 Gérard GIRARD délibérément laissé de côté l\u2019étude anatomopatho- logique des lésions qui mérite à elle seule une recherche spéciale, en particulier en ce qui concerne leur évolution dans le temps.RÉSULTATS 1.Résultats globaux : Comme le montre le tableau I, le traitement a été généralement bien supporté par les animaux de même que les opérations qui n\u2019ont causé que peu de mortalité.Les moyennes des dosages finales par groupes, incluant l\u2019évaluation du produit phosphocalcique du sang (obtenu en multipliant la teneur en calcium total par celle en phosphore inorganique) sont exposés dans le tableau II, ainsi que les degrés moyens de néphrocalcinose évalués suivant notre échelle arbitraire.Le tableau III indique le résultat de l\u2019analyse de variance entre les groupes expérimentaux pour chaque facteur étudié.2.Effet de la vitamine D seule : Nous n\u2019avons pas observé d'augmentation de la calcémie ; même de fortes de doses de vitamine Laval Médical Vol.37 - Mars 1966 D ne réussissent pas à la faire monter.Elle reste au même taux que chez le témoin.La phosphorémie s\u2019élève d\u2019une manière très significative (p