Laval médical, 1 juin 1966, Juin

[" numéro 6 1) Volumes - JUL - 8 1966 @ o0MMAaire COLLOQUE SUR LES ANTICOAGULANTS DANS L'INFARCTUS DU MYOCARDE * (Directeur: Yves MORIN) em TABLE DES MATIÈRES LISTE DES COLLABORATEURS .212121011211 220 Ill 4 = = t de biolog A SEANCE D'OUVERTURE .647 4 COMMUNICATIONS .1.1211111 11111121 1.650 \u2018 COLLABORATEURS : \" D \u2018 A.BARRY R.LESSARD prié ] 2 J.BOULAY G.MAYER O C.BROSSEAU J.de L.MIGNEAULT » \u2014\u2014\u2014 P.D'AUTEUIL Y.MORIN C J.-M.DELAGE C.RADOUCO-THOMAS | j \u2014 J.FORTIER Pas O A.JOHNSON S.RADOUCO-THOMAS 6 Y.LEMIRE L.TURMEL-DORION © ANALYSES .LL LL 4 LL 1 1 2 2 4., 750 PR REVUE DES LIVRES 753 UE XIE | PES © NOUVELLES 759 | C CONGRÈS .766 RAPPORT (Cytodiagnostic) .OTTAWA: - - 767 À NOUVELLES PHARMACEUTIQUES Up Co 770 1 O Drear LieR® APT ; \u2014 * Tenu à l'Hôtel-Dieu de Québec, le 13 mars 1965.aujourd\u2019hui: une thérapeutique consacrée | !| 1 mg.d'Hydrocortisone par gramme \u2018 ! \u2018 INFLAMMATIONS \u2014 PRURIT \u2014 ECZEMAS ZA MA ve \"AVA\" ] en 1958: une innovation Rougier Base spéciale hydrosoluble, évanescente: libére rapidement la \u201concentration thérapeutique nécessaire.égalemen ENE L ELL VOL Een cas d'infection M-QCOR.C5 x _u Une fondation CLEA X L'INSTITUT de RECHERCHES APPLIQUÉES en THÉRAPEUTIQUE h i Pourquoi prescrire 3 comprimés | quand 1 seule capsule Spansule\u201d suffit 2 aT.VA CON 1 CAPSULE SPANSULE\u201d LARGACTIL\u2019 30 mg = 1 comprimé à 10 mg 3 fois par jour 15 mg = 1 comprimé à 25 mg 3 fois par jour 150 mg = 1 comprimé à 50 mg 3 fois par jour 300 mg = 1 comprimé à 100 mg 3 fois par jour \u2018C\u2019est parce que ce médicament (Largactil) a le pouvoir d'apaiser l'anxiété, de soulager la tension, de maîtriser l'agitation et de combattre plusieurs des symptômes de la psychose sans amoindrir les facultés mentales qu'il connaît aujourd'hui une réputation universelle.\u201d \u2014Gottlieb, L.S.: In Search of Nepenthe, J.Health & Human Behav.3:288 (hiver) 1962 Mêmes indications, contre-indications et précautions que pour les autres formes du Largactil Renseignements complets sur demande oulenc LIMITEE 8580 ESPLANADE, MONTREAL 11 t brevet canadien Rhéne-Poulenc * marque déposée des capsules 3 desagr aati © pr longér Se th Kline & French (Oy Co \u201cBoy buy CONDITIONS DE PUBLICATION MANUSCRITS COPIES CLICHÉS ABONNEMENT (A) bulletin de la société médicale def, Directeur M.le professeur R.GINGRAS, Doyen de la Faculté de médecine.Rédacteur en chef M.le professeur Georges-A.BERGERON, Professeur de Physiologie pratique.Assistant-rédacieur M.le docteur Robert CARRIER, Département de Biochimie.Secrétaires à la rédaction MM.les docteurs Guy LAMARCHE et Jean BEAUDOIN.Secrétaire-administrative Mlle J.BERGERON.Laval médical paraît tous les mois, sauf en juillet et août.Il est l\u2019organe officiel de la Soctété médicale des Hôpitaux universitaires de Laval et ne publie, dans la section Bulletin, que les travaux originaux des membres de cette Société ou les communications faites devant d\u2019autres sociétés à la condition que ces études soient inédites et qu\u2019elles aient été résumées devant la Société médicale des Hôpitaux.Il est essentiel que, dans les manuscrits, le nom des auteurs cités, dans le texte comme dans la bibliographie, vienne en écriture moulée.Les copies doivent être dactylographiées avec double espace.Pour fins de clichage, nos collaborateurs devront nous fournir des photographies noires sur papier glacé.Les dessins seront faits à l\u2019encre de Chine sur papier blanc.Le prix de l\u2019abonnement est de dix dollars par année au Canada et de quinze dollars à l\u2019étranger.Les membres de la Société médicale des Hôpitaux universitaires jouissent du privilège d\u2019un abonnement de groupe dont les frais sont soldés par la Société.Direction : FACULTÉ DE MÉDECINE UNIVERSITÉ LAVAL, QUÉBEC.(Tél.: 681-9611 - local 244) ux universitaires de laval ED » > 730 NS Q HOPITAL GENERAL HoseiTAt © OTTAWA An SO0cp LIBRE JOURNAL DE CLINIQUE ET DE BIOLOGIE MÉDICALE Faculté de médecine UNIVERSITÉ LAVAL QUÉBEC BUREAU DE DIRECTION M.le docteur Renaud LEMIEUX, président ; MM.les docteurs Rosaire GINGRAS, vice-président ; Georges-A.BERGERON, secrétaire ; Robert CARRIER.COMITÉ SCIENTIFIQUE M.le docteur Rosaire GINGRAS, doyen de la Faculté de médecine ; M, le docteur J.-B.JoBIN, président du Collège des médecins de la province de Québec ; M.le docteur Jean-Marc LESSARD, président de la Société médicale des Hôpitaux universitaires de Laval ; M.le docteur Pierre JOBIN, directeur du Département d\u2019anatomie ; .le docteur Fernando HUDON, directeur du Département d\u2019anesthésiologie ; .le docteur Louis BERLINGUET, 120 directeur du Département de biochimie ; .le docteur Wilfrid CARON, directeur du Département de chirurgie ; .le docteur Renaud LEMIEUX, directeur du Département de médecine; .le docteur Léo GAUVREAU, directeur du Département de microbiologie ; .le docteur Lucien LARUE, directeur du Département de psychiatrie ; .le docteur René SIMARD, directeur du Dépariement d\u2019obstétrique et gynécologie ; .le docteur Paul PAINCHAUD, directeur du Département d\u2019oto-rhino-laryngologie et ophtalmologie ; .le docteur Carlton AUGER, directeur du Département de pathologie ; .le docteur Donat LAPOINTE, | directeur du Département de pédiatrie ; .le docteur Corneille RApouco-THOMAS, directeur du Département de pharmacologie ; .le docteur Claude FORTIER, 20 directeur du Département de physiologie ; .le docteur Henri LAPOINTE, ; directeur du Département de radiologie ; 1, le docteur Jean-Marie DELÂGE, | So vice-président de la Société médicale des Hôpitaux universitaires de Laval ; M.le docteur Louis DIONNE, M M M M M M M M M M M M M M secrétaire général de la Société médicale des Hôpitaux universitaires de Laval ; M.le docteur Georges-A.BERGERON, secrétaire correspondant de la Société médicale des Hôpitaux universitaires de Laval ; M.le docteur Clément JEAN, 2.trésorier de la Société médicale des Hôpitaux universitaires de Laval. Laval Médical Vol.37 \u2014 Juin 1966 comprimés dragées sirop 4, suppositoires ampoules multidoses crème Phénergan après plusieurs années d'emploi dans le monde entier RESTE INSURPASSABLE par son efficacité et sa tolérance, comme 1.Antihistaminique 2.Anti-émétique 3.Hypnotique 4.Potentialisateur Renseignements complets sur demande K | PHÉNERGAN, nom déposé de la prométhazine ou e ne LIMITEE (B) Lors fo H- Ch ut! Un peu de silence.Ce \u2018petit malade\u201d : My est tout un monde.C'est un homme-orchestre, la terreur du quartier, un ouragan et un mouvement perpétuel.Ce petit malade a besoin de MELLARIL EN SUSPENSION.Pourquoi ?Parce que ce produit le calmera sans entraver sa vivacité normale ni son dynamisme naturel.| Le Mellaril est sans danger chez les enfants: ce fait est J # confirmé par une bibliographie toujours croissante.y I! possède, en outre, une saveur agréable, ce qui évitera que notre diablotin ne fasse de difficultés pour prendre son médicament.MELLARIL YA \" thioridazine EN SUSPENSION pour l'enfant hyperactif dose d'attaque Haviize e 5°.gt: suis par, : far1s a.vessous ue dD'uns, «5 og | 1 mg/livre jour.: | Présentation flaconsae 8 es ne cudlerée à thé co \"ter: *Nng de Mesiar.t\"iondaz.ne Ô ER | OMR coliques 1.e : | | bâtisseur de D ) atroces | charpentes a en | i Tous vos \u201cpetits \u2018 i > a ve carrosse | oh malades\u201d ont besoin de calcium.Le sirop de L'élixir de BELLA - CALCIUM-SANDOZ DENAL soulagera les favorisera chez eux une X forte constitution physique et une bonne dentition.Un autre avantage : sa saveur agréable.plus petits de vos malades qui souffrent de coliques et crient de douleur.Du premier âge à l'adolescence, l'élixir de Belladénal est l\u2019antispasmodique idéal dans le soulagement des coliques, des vomissements, de l\u2019hypersécré- a ul tion, de I'énurésie et des douleurs gastro-intestinales.Le sirop de CALCIUM | ©L'élixir d BELLADÉNAL = SA N D O Z | l'antispasmodique sédatif pour les nourrissons et les enfants pour l'enfant en Jose totale quotidienne A à 4 Luilierées a thé trois oo Quatre fos sar jour, en doses fractionnées.i période de croissance Zompositton chaque cuillerée à thé (4 mi) contient 0.25 mg d'aica- ides lévogyres de la Belladone et 50 mg de phénobarbital Présentation flacons de 4 et de 16 onces Dose Voye © -< vêrée à INe, Lu.s 0s par.Présentation flacons de 8 onces.© TOUS RENSEIGNEMENTS CONCERNANT CES PRODUITS SUR DEMANDE, OU DANS LE VADEMECUM INTERNATIONAL.SANDOZ PHAR Laval Médical 5 090 Vol.37 \u2014 Juin 1966 TRANQUILLISANT MAJEUR Bt A 3 of \"8 B ) hd IR fo » (Etylmémazine HCI 10 mg par comprimé) 5 ASTHÉNIE PSYCHIQUE \u2014 EXCITATION ANXIEUSE Ë AGITATION PSYCHIQUE, MANIAQUE, .\u2014_nn\\ PSYCHOMOTRICE \u2014 SÉNILITÉ NA DÉMENTIELLE OU PRÉDÉMENTIELLE *\"l'appearition du parkinsonisme est à peu près nulle\u201d.| | *N.Plante, Laval Médical, Oct.1963 \"oo Littérature disponible sur demande HELEKEZ WELCKER & CIE LIMITÉE MONTRÉAL 9 - Qué.© ea y lorsque le sommeil Cm \u2018se fait attendre Composition : 300 mg de méthyprylone par capsule.Indications : Insomnie due à la nervosité, l'excitation, la peur, l'inquiétude, l\u2019appréhension ou au surmenage.Tolérance: le \u2018Noludar\u2019 possède une marge de sécurité étendue et n\u2018engendre pas de tolérance ou d'accoutumance.Même de très fortes doses administrées lors d'études sur la toxicité n\u2019ont pas produit d'effets toxiques, de changements signifi- * Marque déposée ptet tte te eds HUE RMA are obese: Laval Médical Vol.37 \u2014 Juin 1966 catifs de l'hémogramme et d'atteinte rénale ou hépatique.Précautions : les patients qui prennent du \u2018Noludar\u2019 ou tout autre hypnotique devraient s'abstenir de consommer des boissons alcoolisées.Posologie: 1 capsule à l'heure du coucher.Présentation: capsules, flacons de 100 et 500.Hoffmann-La Roche Limitée, Montréal. QUEL QUE SOIT LE SIGNE DE DANGER CHEZ LE PATIENT ALLERGIQUE.Benadryl\u2019 (chlorhydrate de diphenhydramine) PARKE-DAVIS PROCURE LE SOULAGEMENT Pollen ou animaux.homard ou rouge à lèvres.quel que soit l'allergène, vous pouvez compter sur BENADRYL pour apporter un soulagement symptomatique.Antihistaminique puissant, doué de propriétés antispasmodique et antiémétique, BENADRYL facilite la maîtrise des crises allergiques, que les symptômes soient cutanés, gastro- intestinaux ou respiratoires.PRÉSENTÉ SOUS UNE GRANDE VARIÉTÉ DE FORMES POSOLOGIQUES COMMODES POUR ADMINISTRATION BUCCALE ET PARENTÉRALE: KAPSEALS® DE 50 MG; CAPSULES DE 25 MG; ELIXIR RENFERMANT 10 MG PAR 4 CC; STERI-VIAL® DE 10 MG PAR CC ET AMPOULES DE 50 MG PAR CC.POSOLOGIE: PAR VOIE BUCCALE\u2014ADULTES: De 25 a 50 mg trois ou quatre fois par jour.Des doses élevées (de 300 à 400 mg par jour) peuvent être nécessaires dans certains cas.ENFANTS: Une ou deux cuillerées à thé d'élixir trois ou quatre fois par jour.PAR VOIE PARENT ÉRALE\u2014 De 10 à 50 mg par voie intraveineuse ou intramusculaire profonde; ne pas dépasser 400 mg par jour.PRÉCAUTIONS: Eviter l'injection sous-cutanée ou péri- vasculaire ainsi que l'administration parentérale d\u2019une dose unique de plus de 100 mg.Les personnes qui ont | éprouvé de la somnolence en prenant BENADRYL ou d'autres médicaments contenani des antihistaminiques, ou | dont la tolérance est inconnue, ne doivent pas entreprendre des activités exigeant des réactions précises pendant un un traitement avec BENADRYL.Prescrire avec prudence les hypnotiques, sédatifs ou tranquillisants, au cours d'un \u201d traitement avec BENADRYL, a cause de la possibilité d\u2019un effet cumulatif.La diphenhydramine exerce une | activité semblable à celle de l\u2019atropine dont it faut tenir compte en prescrivant BENADRYL.EFFETS SECON- | DAIRES: Des réactions secondaires, couramment associées à l\u2019antihistaminothérapie et génégçalement bénignes, i peuvent affecter les systèmes nerveux; gastro-intestinal et cardio-vasculaire, Les plus fréquentes sont: somnolence, étourdissement, sécheresse de la bouche, nausées et nervosité.Documentation détaillée fournie sur demande.| 1868 1966 | PARKE-DAVIS 100) | NT PARKE DAVIS A COMPANY LTD MONTREAL 9 (D) ht RL RR et HE sot aa a a dE Te nouvelle preuve clinique\u2019 qui démontre le besoin continuel de Peritrate étranitrate de pentaérythritol) pendant tout le cours REHASH OU AL AU SLM ES Laval Médical Vol.37 \u2014 Juin 1966 de la maladie coronarienne Posologie: Un comprimé Peritrate SA 80 mg (acti prolongée) au lever et un comprimé 12 heures pl tard (à jeun).(Ou un comprimé Peritrate 20 mg ava les repas et au coucher).Effets secondaires: Négligeables; on a cependa = observé occasionnellement des maux de tê passagers.Précautions: Administrer avec prudence dans | 8 cas de glaucome.Documentation détaillée fourrff sur demande.Bibliographie: 1.Brofman, B.L.: Treatment of coronary hefl disease: overcoming pitfalls of evaluation.Présentation scien que a la 17e réunion clinique de I'American Medical Associati Portland, Oregon, du ler au 4 déc.1963.2.Lumb, G.D., et Har Tl L.B.: Circulation (Pt I, Cardiovascular Surgery) 27:717, 1963.Laval Fol 37 - Wifi RL Simaines Miley it Laval Médical 9 1% Vol.37 \u2014 Juin 1966 besoin continuel démontré par la réaction typique du malade\" Le chercheur et deux cardiologues indépendants ont interprété les tracés de l'ECG à l'exercice; la ligne rouge est basée sur cette interprétation.La ligne rouge ascendante indique une amélioration (durant le traitement avec le médicament actif) tandis que cette ligne descendante indique une détérioration (arrêt de l'administration du médicament) de l'ECG après exercice.a aucun médicament* Peritrate (tétranitrate de aucun médicament* placebo, aucun médicament* premier contrôle\u2014 pentaérythritol)\u2014médicament contrôle médian\u2014 médicament inactif\u2014 contrôle final\u2014 2 semaines actif\u20144 semaines 2 semaines To T FE] Li 7 : { 4 semaines 2 semaines I { T À +4 ny E 4 ann C1] gt ] Lo, À {ITS : pas amélioration LL ; pas pas d'amélioration marquée détérioration d'amélioration d'amélioration On n\u2019administra ni Peritrate (tétranitrate de pentaérythritol) ni placebo durant cette période.| < .a «(lime sélection minutieuse des patients a éliminé les dès les premiers symptômes et pendant sd éments variables tout le cours de la maladie de l\u2019artère rg 5 patients souffrant de maladie de l\u2019artère coronaire ronaire ont fait l'objet de cette sélection.Certains i cteurs (age, sexe, état physique, état émotif, in- mn fr ences du milieu) ont été des causes d'élimination de v s 57 patients qui restaient après cette élimination J t été soigneusement examinés; fréquence et » # Évérité des crises d'angine, besoins de nitroglycérine 4 i srvthrito je fo tracés de l'ECG à l\u2019exercice contribuèrent à éliminer tétranitrate de pentae y autres malades et finalement un groupe de.z .favorise le développement d\u2019une D malades dont l'état étaità peu près identique ont circulation collatérale?é l'objet du traitement de la maladie coronarienne., Pa .augmente en toute sécurité apport s conditions rigoureuses de l\u2019étude ont éliminé , = ffet du placebo de sang et d\u2019oxygène au myocarde pur l'étude, on utilisa le double anonymat, le hasard, contréle au moyen de placebos et les permutations.Laboratories Co.Limited, Toronto, Canada Fabricants de Coly-Mycin Anusol Mandelamine Proloid Tedrat jot} Sri i ô »\u201d 41 cours des périodes de premier contrôle, de (we) WARNER-CHILCOIT \u201csxmpntrôle médian et de contrôle final, on n\u2019administra shia Peritrate (tétranitrate de pentaérythritol) ni placebo. RAH H I ati 4 Laval Médical Vol.37 \u2014 Juin 1966 = , NE a ; awe RY Te aies sa Fh, \u2018NEOSP 1 Toute une famille d\u2019antibiotiques topiques .; marque déposée Trois antibiotiques LA POLYMYXINE B LA NÉOMYCINE 1 LA BACITRACINE OU 3 LA GRAMICIDINE : Présenté sous les formes suivantes: CREME* dans un excipient du type évanescent hydrosoluble.ONGUENT** - LOTION, dans un véhicule hydrosoluble, incolore, non parfumé.* SOLUTION OPHTALMO-AURICULAIRE* * à VAPORISATION AEROSOL**, Documentation détaillée sur demande «té&¢ BURROUGHS WELLCOME & CO.(CANADA) LTD., Montreal *avec gramicidine **avec bacitracine ita) \u2014 Ld dl _ coo gi Lorsque les dérivés salicylés, aux doses supportées.par le malade, ne soulagent pas suffisamment les symptômes de l'arthrite \u2026.Butazolidine ou Corticostéroïdes ?La Burazolidine diffère nettement des corticostéroides pour bien des raisons: (Presque invariablement, l'amé- lloration obtenue au début par la Butazolidine se maintient avec la continuation du traitement.Contrairement aux hormones (qui exigent souvent une augmentation progressive de la posologie), le traitement d'entretien à la Butazolidine peut souvent se faire avec des doses inférieures à celles du début.[L'administration de Butazoli- dine n'entraîne pas de faciès lunaire, d'hirsutisme, de modifications du métabolisme ou du cycle menstruel, symptômes habituellement associés à la stéroidothérapie.Un brusque arrêt du traitement à la Butazolidine ne provoque pas d'effets de sevrage.La Butazolidine n\u2019atténue pas la résistance à l'infection.[JLa Butazolidine n'a aucun effet sur le métabolisme des glucides, et par conséquent, n\u2019entraîne pas de modifications des besoins d'insuline chez les diabétiques.Butazolidine Geigy Posologie Dose d'attaque : 300-600 mg (3-6 dragées) par jour, en doses fractionnées.Dose d'entretien: le minimum requis pour maintenir l'amélioration; ce minimum ne doit pas excéder 400 mg (4 dragées) par jour, en doses fractionnées.Phase d'essai: une semaine.Effets secondaires Les réactions graves sont rares.|| peut parfois se produire des troubles gastriques (réduits au minimum par la prise de Butazolidine avec du lait ou aux repas, ou de Butazoli- dine alka), ou une légère rétention de sodium et d'eau.Précautions Il faut surveiller de très près tous les malades sous traitement, mais plus particulièrement les sujets âgés.Faire les numérations globulaires classiques avant, et régulièrement durant le traitement.Avertir le malade de consulter immédiatement son médecin dès l'apparition de fièvre, mal de gorge, lésions buccales, méléna ou adénopathie.La plus grande prudence s'impose dans les cas d'atteinte cardiaque, hépatique ou rénale, chez les hypertendus et chez ceux qui prennent des anticoagulants.Contre-indications Antécédents d'allergie médicamenteuse, d\u2019ulcère peptique, de diverticulite ou de dyscrasie sanguine.Oedème clinique, insuffisance cardiaque.Présentation Butazolidine, marque de phénylbutazone dragées rouges à 100 mg.Butazolidine alka, pour les malades sujets à l'hypersensibilité gastrique capsules de couleurs orange et blanche, renfermant 100 mg de Butazolidine, 100 mg d'hydroxyde d'aluminium, 150 mg de trisilicate de magnésium et 1.25 mg de méthylbromure d\u2019homatropine.Bibliographie complète sur la Butazolidine: 3,244 travaux jusqu'à ce jour.Renseignements complets procurables sur demande, ou par l'entremise de votre visiteur médical Geigy, également publiés dans le Vademecum International.Produits Pharmaceutiques Geigy Division de Geigy (Canada) Limited, Montréal 9, Qué. Haiti sa tata Lite Laroi 12 Laval Médical Lu Vol.37 \u2014 Juin 1966 = ANALYSES LES EFFETS PHYSIOLOGIQUES D'UNE HÉMODILUTION RAPIDE .750 A ETUDE COMPARATIVE DES RESULTATS IMMEDIATS DES DEFIBRILLA- LATIONS AURICULAIRES ELECTRIQUES SELON LA FORME DE DE- CHARGE DE CONDENSATEUR UTILISEE ., .750 SULFOBROMOPHTALEINE.22224141 4 11 1 4 4 1.751 SÉCRÉTION SURRÉNALIENNE APRÈS SURRÉNALECTOMIE BILATÉRALE POUR SYNDROME DE CUSHING .2.2 22 212 4 4 4 .752 DONNÉES SUR L'ACTION DE LA TRANSCORTINE DU PLASMA HUMAIN TELLE QU'EVALUEE PAR GEL-FILTRATION ., 752 i \u2014 aT x VTT A \"KONDRÉMUL\"\u201d manque DÉPOSÉ e il pénètre les matières fécales et les amollit © il lubrifile pour un passage plus facile sans entraîner de suintement.Une émulsion d'huile minérale et de mousse d'Irlande, stable et remarquablement exquise.POSOLOGIE\u2014ADULTES\u2014Une cuillerée à soupe au coucher et au lever; à mesure que l'état s'amé- À liore, diminuer à une cuillerée à soupe au coucher, i ENFANTS \u2014 Une a deux cuillerées a thé au coucher suffisent habituellement.\u201cKONDREMUL\" \u201cKONDREMUL\" \u2018KONDREMUL\" (étiquette bleue) à la au Cascara Phénolphtaléine (étiquette verte) (étiquette rouge) Flacons de 8 et de 16 onces liquides.PRODUITS PHARMACEUTIQUES DE QUALITE Charles \u20ac.Frosst et Cie ee MONTREAL CANADA MAISON FONDÉE AU CANADA EN 1899 \u2014 I ES \u2014 rar inal 1% Laval Médical Vol.37 - Juin 1966 13 Lil \u201cLil re / 2 = POUR \u2018a pureté = A la fraicheur = \u2018 = la richesse LA = Lui \u2014\u2014d oo \u2014 NNW CREME LL 5 YOGHOURT £ STC5E CREME GLACEE + 875, 4° AVENUE, QUEBEC 3.\u2026\u2026.TÉLÉPHONE : 529-9021 $ Ni PROBAL | | PROBAL 200 400 mg & 200 mg BELL À- Méprobamate & Belladone Méprobamate *.250 mg Le plus sûr des tranquillisants PROBAL 400 Méprobamate *.400 mg Gel d\u2019Alumine.100 mg * Brevet canadien 537437 Adulte: 1 comprimé 3 à 4 fois par jour Méprobamate *.200 mg Gel d\u2019Alumine.50 mg © Adulte: 1 ou 2 comprimés 3 PROBAL Enfant: ¥% ou 1 comprimé selon l'âge BELLA - PROBAL Ext.Total d\u2019Al- caloides de la Belladone.0.15 mg Gel d\u2019Alumine.100 mg 14 ou 1 comprimé aux repas et le soir au coucher LABORATOIRE NADEAU LIMITÉE Laval Médical Vol.37 \u2014 Juin 1966 Plus de Donnatal est prescrit par les medecins que tout autre antispasmodique.Après plus d'un quart de siècle et au-delà de sept milliards de doses, Donnatal est encore prescrit par plus de médecins que tout autre antispasmodique.Un assentiment aussi général et soutenu doit s\u2019expliquer par le fait que Donnatal est un médicament sur lequel l\u2019on peut compter, aussi bien pour son efficacité que pour l'absence d'effets secondaires sérieux.Sept milliards de doses! Si Hippocrate avait pu commencer à prescrire Donnatal en 430 av.J.-C., il lui eût fallu le donner - à 2,670 patients t.i.d.pour atteindre au-delà de sept milliards de doses en l'an 1966! Pour de plus amples renseignements, consulter la documentation ou le Vademecum International.Chaque Comprimé, Capsule Chaque Extentab ou 5 c.c.d'Elixir contient: contient: 0.1037 mg Lane sulfate d\u2019hyoscyamine.0.3111 mg 0.0184 mg nue sulfate d\u2019atropine.0.0582 mg 0.0065 mg ses bromhydrate d'hyoscine.0.0195 mg 16.2 mg (A gr) Lee phénobarbital.(34 gr) 48.6 mg A.H.Robins Company of Canada, Ltd., Montréal, Québec AHR0BINS le compte à rebours vers le soulagement des allergies saisonnières Medrol Medules emballés dans le nouveau et pratique Dosepak réglage systématique de la posologie, destiné à assurer une action anti-allergique et anti-inflammatoire énergique et de courte durée du corticoïde tm __ \u2014 res mm Petra qe mie vi Ist day - 3 capsules immediately and 2 capsules ot bedtime.ler jour - 3 capsules immédiatement et 2 capsules av coucher.- A ~ pape am, (Ga, \\ - = Al y 2nd day - 2 capsules before breakfast and 2 capsules after the evening meal.2e Jour - 2 a) avant le = déjeuner et 2 capsules après le repas du soir: D) | ! ig Ser : (=.day - 2 capsules before breakfast and | capsule after the evening meal, 3e jour - 2 capsules avant le déjeuner et 1 capsule aprés le repas du soir.4th day - 1 capsule before breakfast and 1 capsule after the evening meal.4e jour - 1 capsule avont le déjeuner et 1 capsule après le repas du soiree 5th day - 1 capsules before breakfast.Se jour - 1 capsule avant le déjeuner.To remove capsule, press from this side.Presser pour enlever fa capsule.GRANDEUR NATURE ler jour.5 capsules à 4 m Le Medrol Medules 2ème jour.4 capsules à4 me 3ème jour.\u2026.3 capsules à 4 mg dans le Dosepak 4ème jour 2 capsules à 4 mg 5ème jour.1 capsule a4 mg possède les avantages suivants: Les malades qui souffrent d\u2019allergies de x o Efficacité grâce à l'action médicamenteuse énergique au début 0 Réduction des effets corticoides facheux, par diminution rapide en paliers décroissants, de la posologie D Facilité de suivre la posologie MARQUES DÉPOSÉES: MEDROL, MEDULES MARQUE DE COMMERCE: DOSEPAK CF 3537.1 vieille date peuvent avoir besoin d'une capsule à 4 mg ou davantage par jour, pendant toute la saison des pollens.Présenté dans le pratique Dosepak, contenant quinze capsules à 4 mg de méthyl- prednisolone.Autres formes: Medrol Medules\u2014capsules a 2 et a 4 mg de méthylprednisolone, en flacons de 30 et de 100 capsules.Medrol en comprimés\u2014comprimés a 2 et 4 mg de méthylprednisolone, en flacons de 30 et de 100 comprimés.Ey THEUPJOHN COMPANY OF CANADA/DON MILLS, ONTARIO I.Hsia résultats Li Serb supérieurs = \u2026\u201d grâce à a \u201cune activité therapeutique - supérieure \u2018ledrol Veriderm/Neo-Medrol Veriderm Chacun des composants de la formule du Medrol Veriderm et du Neo-Medrol Veriderm a été choisi parce qu\u2019il contribue à la réalisation du but thérapeutique.Même l'excipient, Veriderm\u2014mieux qu\u2019un excipient ou un véhicule, contribue à atteindre cet objectif.Cette crème aux vertus variées, simulant les lipides de la peau humaine, est conçue pour améliorer la dispersion du corticoïde et assurer un meilleur contact avec les téguments.Très supérieur aux crèmes et onguents ordinaires sur le plan esthétique, le Veriderm n'est ni graisseux, ni desséchant, contribue à maintenir l'acidité normale de la peau, à un pH de 4.0 et aide à corriger les pathologies qui affectent la peau sèche.Medrol Veriderm Composition par gramme: Acétate de Medrol (méthylprednisolone) 2.5 mg (0.25%) dans l'excipient Veriderm, simulant les lipides cutanés Présenté en tubes de 5 et de 15 g Neo-Medrol Veriderm Composition par gramme: Acétate de Medrol (méthylprednisolone) 2.5 mg (0.25%) Sulfate de néomycine.(correspondant a 3.5 mg de néomycine base) dans le Veriderm, excipient simularit les lipides cutanés.Présenté en tubes de 5 et de 15 g MARQUES DÉPOSÉES: MEDROL, NEO-MEDROL, VERIDERM CF 3540.1 Upjohn THE UPJOHN COMPANY OF CANADA/DON MILLS, ONTARIO Laval Médical Vol.37 - Juin 1966 Président : Vice-président : Secrétaire général : Secrétaire correspondant : Trésorier : Membres : la société médicale des hôpitaux universitaires de laval 17 Secrétariat: Faculté de médecine, Université Laval, Québec.MEMBRES CORRESPONDANTS ÉTRANGERS .le professeur Raoul KOURILSKY, de Paris.le professeur Albert JENTZER, de Genève.le professeur Henry L.Bocxus, de Philadelphie.le professeur Alexander BRUNSCHWIG, de New-York.le professeur Charles H.BEST, de Toronto.le professeur Jean MARCHE, de Paris.le professeur P.M.F.BrsHoP, de Londres.SSSSEKE BUREAU M.le professeur Jean-Marc LESSARD.M.le docteur Jean-Marie DELÂGE.M.le docteur Louis DIONNE.M.le professeur Georges-AÀ.BERGERON.M.le docteur Clément JEAN.MM.les professeurs Léo GAUVREAU et René SIMARD ; MM.les docteurs Louis-Philippe ALLEN, F,-X.BRISSON, Claude BROSSEAU, Jean-Paul DÉCHÊNE, Paul-M.GAGNON, André LAPOINTE, Jean-Marie LOISELLE, Georges NORMAND et Guy SAUCIER.MEMBRES Tout le personnel médical de la Faculté de médecine et des Hôpitaux universitaires.LAXATIF DOUX (sans accoutumance) comprimés par jour an CORONET DRUG COMPANY 260 Est Rachel, Montréal - Agent Général Laval Médical Vol, 37 \u2014 Juin 1966 DPOTHERARIE ASSOCIEE CORTICO-SURRENALE EXT.ORCHITIQUE - SUBS.CEREBRALE ee aan ADYNAMIE - SURMENAGE .HYPOTENSION ENFANTS : TROUBLES DE CROISSANCE - ENURESIE un\" AMPOULES BUVABLES 10° et 3°° ~- une par Jour LABORATOIRE FRAYSSEETC'E NANTERRE (SEINE) CANADA : Laboratoires Jean OLIVE - 200, rue Vallée, Montréal, P.Q.TÉROL 360 HYPERCHOLESTÉROLÉMIES MALADIES ARTÉRIELLES | PHENYLETHYLACETATE DE MAGNESIUM _ 30Omg S'opposella synthèse endogène Ou cholestérol, PANCREATINE TRIPLE -\u2014 50mg Facilitent là digestion BOLDINE CRIST.\u2014 1/3 mg } et l'éliminätion des HYDROXYDE DE MAGNESIUM 50 mg EN D Mois FORTE BAISSE DU CHOLESTÉROL 1.75 EGGER (CANADA ) Ltée - AGENTS : LABORATOIRES JEAN OLIVE -MONTRÉAL Laval fol 8 Ny \u201cyr \u2014 Laval Médical Vol.37 Juin 1966 19 cal 1% ERS 8 DROIT SIRES .NR _ HR NR & AU BUT We & he dvec 2D - = QR 2 % , = Ld xX 2 =~ I N \\ .S = , S â XN = RT N \\ NN SQ a SY fo » | L\u2019addition de 150 mg de À vitamine C au FERTINIC $ | a Sy (Phosphogluconate Ferreux Ww aw > 3 grains) augmente \"absorption n A = du fer et assure un à MAXIMUM de rendement Jat dans le traitement des _ anémies hypochromes WN GN NS (32 AS Une spécialité Ç 5 DESBERGERS LIMITÉE So +; E Le MC EO $ suppositoires 3+_formules ADULTES,-, ENFANTS _-_ BÉBES ur N ts A ilk.eae \u2014 ex LE NID OL FAR QM AINE DE To ed ITS.Wa 2 To pr res TO TT TTT TTT Te A == a WN LE LIMITEE \"LABORATOIRE DEMERS, Ed 2721, rue fas ar te- ébec LA) oN BE He RRA A A RH IR OAS SM AR anna SOUL, Laval Médical Vol.37 - Juin 1966 11 peut dissimuler ses pellicules.vous pouvez les traiter AVEC LE SELSUN (Suspension détersive de Sulfure de Sélénium) La plupart des patients tiendront secrètes leurs pellicules parce qu'ils croient que c'est un problème trop insignifiant pour que vous vous en occupiez.C\u2019est pourquoi ils vous sont reconnaissants si vous vous en rendez compte et prescrivez le Selsun.Le Selsun est un traitement qui enraie les pellicules dans 95% des cas.C\u2019est une réponse bien facile.C\u2019est pourtant une réponse médicale que vous pouvez apporter.Précautions: || peut parfois se produire une sensibilisation de la peau du cou et de l'oreille externe.La chute de cheveux pouvant accompagner le traitement du cuir chevelu provient ordinairement d\u2019un appauvrissement ou d'un état pathologique de la chevelure ou du cuir chevelu.Littérature médicale envoyée sur demande.*NOM DÉPOSÉ LABORATOIRES ABBOTT LIMITÉE HALIFAX « MONTREAL « TORONTO + WINNIPEG + VANCOUVER ABBOTT 407Y66F | | oi TABL TABLE | USTE D Alo Alooy Siang, ThE dean, U4 cop ito} VOLUME 37 NUMERO 6 JUIN 1966 TABLE DES MATIERES TABLE DES MATIÈRES.LL LL LL LL 1111 J LISTE DES COLLABORATEURS .om SÉANCE D'OUVERTURE ALLOCUTION DU DIRECTEUR DU COLLOQUE (Yves MORIN) .2 1 122111111111 1.687 ALLOCUTION DU CHEF DU SERVICE DE MÉDECINE DE L'HÔTEL-DIEU DE QUÉBEC (Richard LESSARD) .649 COMMUNICATIONS Séance de l\u2018avant-midi : PRÉSIDENT: Richard LESSARD 1.Coagulation Jean-Marie DELAGE: LA COAGULATION .2 22 20411 1 LL LL LL LL LL LL LL 11111111 1 1.650 2.Épreuves de laboratoire George MAYER: LE TEMPS DE COAGULATION STANDARDISÉ .2121 LL LL 1 LL 1111111111 1.656 Agathe BARRY: ) L'ÉPREUVE DE TOLERANCE A L'HEPARINE Ce.Bh Pierre D'AUTEUIL et Yves SAVARD : LE TEMPS DE CÉPHALINE DANS LA SURVEILLANCE DE L'ANTICOAGULOTHÉRAPIE PAR LES DÉRIVÉS DE LA COUMARINE .2.222010111111 1 LL LL LL LL LL 11111111 1 1.664 Claude BROSSEAU : ji LE TEMPS DE QUICK .122202011221 LL LL 11111111 670 ue oli gl oli 3.Anticoagulants Corneille RADOUCO-THOMAS et Simone RADOUCO-THOMAS : LES ANTICOAGULANTS .Ee ; £: Jacques BOULAY: LES RISQUES DE L'ANTICOAGULOTHÉRAPIE .1.111 1 _ © LL LL LS .683 () pt a 11 TABLE DES MATIERES vol 47 Ju 1966 4.Discussion générale DISCUSSION GÉNÉRALE.Séance de l'après-midi : PRESIDENT : Arnold JOHNSON 5.Étude de l\u2019anticoagulothérapie à court terme dans l\u2019infarctus du myocarde Yves MORIN: EXPOSÉ INTRODUCTIF Louise TURMEL-DORION: ÉTUDE RÉTROSPECTIVE DE L'ANTICOAGULOTHÉRAPIE À COURT TERME À LA PHASE AIGUË DE L'INFARCTUS DU MYOCARDE .Yvette LEMIRE et Paul DAVID : RÉSULTATS À COURT TERME DANS L'INFARCTUS DU MYOCARDE À L'INSTITUT DE CARDIOLOGIE DE MONTRÉAL George MAYER: L'ANTICOAGULOTHÉRAPIE EFFICACE ET INEFFICACE DANS L'INFARCTUS DU MYOCARDE Jean de L.MIGNEAULT: HYPOTHÈSE PATHOGÉNIQUE DE L'INFARCTUS DU MYOCARDE À LA SUITE D'OBSERVATIONS CLINIQUES FAITES À L'HÔTEL-DIEU DE MONTRÉAL Jean FORTIER: QUELQUES ASPECTS DE L'ANALYSE STATISTIQUE .6.Conclusions Paul DAVID: CONCLUSIONS PRATIQUES DU COLLOQUE .APPENDICES Louise TURMEL-DORION et Yves MORIN: ÉTUDE RÉTROSPECTIVE DES FACTEURS DE VARIATION DE LA MORTALITÉ CHEZ LES CAS D'INFARCTUS DU MYOCARDE DU GROUPE DE L'HÔTEL-DIEU DE QUÉBEC Pierre D'AUTEUIL et Yves MORIN: ÉVALUATION DE L'ANTICOAGULOTHÉRAPIE À COURT TERME À LA PHASE AIGUË DE L'INFARCTUS DU MYOCARDE PAR UNE ÉTUDE PROSPECTIVE BIBLIOGRAPHIE Première partie : période de 1931 à 1950 Deuxième partie : période de 1951 à 1960 .Troisième partie : période de 1961 à 1964 686 689 692 701 713 723 725 730 732 734 738 741 745 errr DAU: LIT] BARRY ai Hep Québ BOLLA dre Uni da Hii uy BROS ren Hin (hé diay Hite Qui DIF dé Higiy FORT Cons Si Hg, ony hg Dre Mi ily omy log me gy 60 82 W 7H LISTE DES COLLABORATEURS BARRY, Agathe, M.D., C.S.P.Q., assistante au laboratoire d\u2019hématologie, Hôpital du Saint-Sacrement, Québec 6, Qué.BOULAY, Jacques, M.D., F.R.C.P.(C), directeur médical, Centre de transfusion, Croix-Rouge canadienne, Québec, directeur, laboratoire d\u2019hématologie, Hôpital Saint-François-d\u2019Assise, Québec 3, Qué.BROSSEAU, Claude, M.D., F.R.C.P.(C), directeur, laboratoire d\u2019hématologie, Hôpital de l\u2019Enfant-Jésus, Québec 3, Qué.D\u2019AUTEUIL, Pierre, M.D., F.R.C.P.(C), directeur, laboratoire d\u2019hématologie, Hôtel-Dieu de Québec, Québec 4, Qué.DELÂGE, Jean-Marie, M.D., F.R.C.P.(C), directeur, laboratoire d\u2019hématologie, Hôpital du Saint-Sacrement, Québec 6, Qué.FORTIER, Jean, ph.D., conseiller en statistiques, Société de mathématiques appliquées, Inc, 445 ouest, Jean-Talon, chambre 517, Montréal 15, Qué.JOHNSON, Arnold, M.D., F.R.C.P.(C), Director of the Cardiovascular Division of the Joint Cardio-respiratory Service of the Royal Victoria Hospital and the Montreal Children\u2019s Hospital.Royal Victoria Hospital, Montréal 2, Qué.LEMIRE, Yvette, M.D., C.S.P.Q., chargée du Service d\u2019anticoagulothérapie, Institut de cardiologie de Montréal, 4515, boulevard de l\u2019Assomption, Montréal 36, Qué.LESSARD, Richard, M.D, F.R.C.P.(C), F.A.C.P,, chef du Service de médecine, Hôtel-Dieu de Québec, Québec 4, Qué.MAYER, George, M.D., M.Sc.(méd.), directeur du Service d\u2019anticoagulothérapie, General Hospital, Kingston, Ontario.MIGNEAULT, Jean de L., M.D., F.A.C.C., F.C.C.P, assistant professeur de médecine, Université de Montréal, Dffecteur, laboratoire d\u2019hémodynamie, PROTHROMBINASE facteur V + facteur X avec les lipoprotéines dérivées des plaquettes le facteur V ou proaccélérine et le facteur X ou facteur Stuart-Proer pour donner ce qu\u2019on appelle généralement la prothrombinase.2.Voie exogène : Lorsque des tissus lésés, par exemple après une section vasculaire, viennent en contact avec le sang, la génération de prothrombinase se fait de façon beaucoup plus simple (tableau III).Des tissus s'échappe un complexe lipoprotéique dont l\u2019activité native égale l\u2019action des lipides plaquet- taires plus les facteurs XII, XI, IX et VIII.Ces lipoprotéines tissulaires réagissent avec le facteur VII ou proconvertine puis avec le V et le X pour donner la prothrombinase.Plusieurs auteurs pensent que la prothrombinase n\u2019est autre que le facteur X activé.TABLEAU III T hromboplastinoformalion par voie exogène facteur III + Cat + + facteur VII + facteur V et facteur X PROTHROMBINASE La formation de la prothrombinase est le stade le plus long de la coagulation sanguine.Elle prend de quatre à cinq minutes 2% vitro.pEPPIRGSS Jean-Marie DELÂGE ME UR D ae DO Laval Médical Vol.37 \u2014 Juin 1966 FORMATION DE LA TROMBINE Une fois formée par voie endogène ou exogène et le plus souvent des deux façons, la prothrom- binase transforme la prothrombine plasmatique ou facteur II en enzyme extrêmement puissant, la thrombine ou facteur Ila.Cette réaction in vitro dure de trois à cinq secondes (tableau IV).TABLEAU IV Formation de la thrombine PROTHROMBINASE PROTHROMBINE THROMBINE FORMATION DE LA FIBRINE C\u2019est alors qu\u2019en quelques secondes prend place le phénomène de la coagulation proprement dite, c\u2019est-à-dire la transformation du fibrinogène (facteur I) en fibrine (tableau V).Toutes les réactions que nous avons vues n\u2019avaient que pour but de former un enzyme d'action protéolytique, la thrombine, capable de transformer les filaments longitudinaux de fibrinogène en un réseau de mailles fines et serrées de fibrine.Un facteur est essentiel à la formation d\u2019une fibrine stable et insoluble, c\u2019est le facteur XIII ou Fibrin Stabilizing Factor ou fibrinase.DYNAMIQUE DE LA COAGULATION Ainsi débitée en tranches et exposée à la façon d\u2019un scénario, la coagulation apparaît comme une série de scènes conduisant au climax final, la fibrinoformation.Les choses sont loin de se passer de façon aussi rigide in vivo.Il faut à ce point de vue souligner deux faits importants : a) l\u2019autocatalyse, c\u2019est-à-dire que le mécanisme de la coagulation, une fois déclenché, tend à se perpétuer par lui-même ; b) en même temps, la coagulation met en branle des mécanismes frei- nateurs : c\u2019est l\u2019anticoagulation physiologique.1 fal Lux fl sont d Qe \u2018acteur alé lf ji fy fical Laval Médical 11% Vol.37 - Juin 1966 LA COAGULATION 653 TABLEAU V vie Formation de la fibrine * 100: lque THROMBINE itl + 0 FIBRINOGÈNE [F, J H.de C.PEPTIDE A | 7 J IP PEPTIDE B / J XIII \u2014 Catt \u2014 MONOMERE DE FIBRINE \u2014 POLYMERE SOLUBLE J FIBRINE INSOLUBLE * La durée est de quelques secondes.1, Autocatalyse : La thrombine est au centre de l\u2019auto-activation de la coagulation.Elle agit doublement, à ce point de vue : elle favorise la métamorphose vis- rôle anticoagulant.La thrombine s\u2019y absorbe et ceci contribue de façon importante à briser le mécanisme d\u2019autocatalyse que nous venons d\u2019exposer brièvement.# queuse des plaquettes et, donc, la libération du Certains parlent d\u2019une héparinémie physiolo- we facteur IIT plaquettaire et elle transforme la pro- gique.L\u2019accord n\u2019est pas fait là-dessus.accélérine en accélérine.En somme, elle joue à Quant aux autres antithrombines, elles n\u2019ont ° la fois sur les plaquettes et sur le facteur V.guère dépassé le stade des créations de laboratoire, ;, sauf pour l\u2019antithrombine IT (et III) ou co-facteur .TABLEAU VI de l\u2019héparine.n L\u2019autocatalyse de la coagulation Mais, de loin, l\u2019anticoagulant physiologique le i plus important, en tout cas, le mieux connu, i est la fibrinolysine.| THROMBINE Une fois formé, le réseau de fibrine sera digéré totalement ou partiellement (tableau VII).Deux \u2014 U\u2014\u2014 facteurs plasmatiques, le plasminogéne et la plas- Métamorphose Proaccélérine mokinase s'unissent pour former la fibrinolysine, 5,0 ee tes | enzyme protéolytique capable de lyser plusieurs ou J fois son poids en fibrine.Ce mécanisme est mis Ip NI Accélérine en branle par plusieurs activateurs énumérés ; ¢ brièvement au tableau VII, activateurs qui sont i eux-mémes contrecarrés dans leur action par des 5 2.Anticoagulation physiologique : anti-activateurs.Les accoucheurs et les chirur- Le sérum normal contient des antithrombo- plastines dont le rôle est mal défini.Par contre, on connaît bien les antithrombines dont la plus importante est le fibrinogène (antithrombine I).Aussitôt qu\u2019il est formé, le fibrinogène joue un giens connaissent bien les hémorragies catastrophiques causées par une exagération de ce mécanisme pourtant bénéfique à l\u2019état normal puis- qu\u2019il permet la recanalisation voire la disparition des thrombus. 654 Jean-Marie DELÂGE Hat AN Btu tar HL ORL a sa Laval Médical Vol.37 - Juin 1966 TABLEAU VII Lyse du caillot Antiplasmine naturelle PROFIBRINOLYSINE + PLASMOKINASE \u2014\u2014\u2014\u2014 FIBRINOLYSINE (Plasminogène) (Pro-activateur (Plasmine) 7 + plasmatique) / ! / UROKINASE KINASES ANTIKINASES / (antistreptokinase) / / (cerveau, utérus, placenta, / poumon, leucocytes, strepto- / E-AMINO et staphylokinase) Ainsi se trouve fermé ce cycle où, à partir d\u2019une lésion vasculaire parfois minime, plusieurs enzymes extrêmement puissants et très spécifiques vont se former pour produire une série de protéolyses coordonnées ou antagonistes.Ceci fait, essayons de passer à la pathologie et posons-nous quelques questions sur la thrombose et les anticoagulants en fonction des notions que nous venons d\u2019émettre.Lorsqu\u2019on parle de thrombose, il faut revenir à la triade de Virchow.Les facteurs conduisant à la thrombose sont : 1.la lésion de l\u2019initïàma qui libérera de la thromboplastine tissulaire et de l\u2019adénosine di- phosphate (par action de l\u2019adénosine-triphospha- tase sur 'ATP) ; 2.l\u2019agglomération des plaquettes et la coagulation ; 3.la stase sanguine.Ces conditions se réalisent à différents secteurs de l\u2019arbre vasculaire et se traduisent, selon les conditions locales, par des caillots différant par leur composition et leurs caractères évolutifs.1.Lésions de l\u2019intima : L\u2019athéromatose crée la lésion endothéliale typique.Elle est localisée aux artères et favorise la formation de caillots blancs, principalement composés de plaquettes.Ses endroits de prédilection sont les artères coronaires, celles des membres inférieurs et au cerveau.La rapidité de la circulation ne se prête pas à la formation de gros caillots rouges.Les anticoagulants agissent peu sur les thrombus plaquettaires expérimentalement et les cliniciens (ce colloque en est une démonstration) se posent encore des questions sur l\u2019efficacité clinique des anticoagulants dans les maladies artérielles.Les artérites créent des lésions différentes mais aboutissent au même résultat soit la disparition sur un segment plus ou moins grand de la surface parfaitement lisse que forme l\u2019endothélium normal.Du côté veineux, la lésion endothéliale peut provenir d\u2019une phlébite ou de l\u2019effet anoxiant du deuxième élément de la triade de Virchow, la stase sanguine.2.Stase vasculaire : Le ralentissement du courant sanguin amène les plaquettes à délaisser le courant axial, central, du vaisseau et les rapproche de la paroi vasculaire.Il y a une margination des plaquettes qui iront se fixer facilement à tout endroit lésé de l\u2019endothélium.De même, la circulation axiale des plaquettes sera troublée par les remous du courant sanguin.Ces remous se produisent aux bifurcations des vaisseaux, aux valves veineuses, dans les anévrismes, et le long des grosses plaques athéro- mateuses.Les anomalies cardiaques de l\u2019endocardite sont un autre exemple de la perturbation du flot sanguin pouvant conduire à des thromboses.La compression veineuse des séjours prolongés au lit des derniers mois de la grossesse, chez les paralysés, chez les opérés, illustre mente aug après FAH! nent sans oe alan oy [ai le ig] 5 y ls tls tiny i at: ies gai de ha fim peut du dae née rl rt ont LA ; gr né 518 Bit sd a0 pou jo g Laval Médical Vol.37 - Juin 1966 l'importance de la stase.La défaillance cardiaque par le ralentissement du débit et l\u2019hypervolémie favorisent la stase et, donc, l\u2019anoxie endothéliale.3.Hypercoagulabilité : On sait que les plaquettes sanguines s\u2019élèvent après les opérations et que leur adhésivité augmente en pareille circonstance.Le fibrinogène augmente aussi dans la période postopératoire, après l\u2019infarctus, avec l\u2019âge.Le facteur VIII ou FAHA augmente avec l\u2019âge.Isolée, toute augmentation d\u2019un des facteurs de coagulation reste sans effet nocif ; jointe à des troubles de la stase et de l\u2019intima, elle peut contribuer puissamment à la naissance et à l'extension d\u2019un thrombus.L\u2019ANTICOAGULANT IDÉAL Nous l\u2019attendons encore.Pour être vraiment l\u2019anticoagulant idéal, ce produit devrait : 1° empêcher les plaquettes de se précipiter sur les lésions vasculaires et d\u2019y adhérer : LA COAGULATION 655 2° empêcher l\u2019effet « contact » et avoir une action antiproconvertine (VII) ; 3° être capable de dissoudre les caillots blancs et les caillots rouges déjà formés.Cet anticoagulant idéal reste à venir.L\u2019héparine est celui qui s\u2019en rapproche le plus.Malheureusement, son action sur les thrombus pla- quettaires est faible et les difficultés de son administration en rendent le maniement difficile.Les coumarines et les indanediones se caractérisent surtout par leur action antiproconvertine (anti- VII).Elles agissent à peine sur les plaquettes.Quant aux fibrinolysines, elles n\u2019ont pas rempli leurs promesses.Enfin, rappelons que tout parfaits qu\u2019ils puissent être un jour, les anticoagulants n\u2019auront toujours qu\u2019une action limitée, car la coagulation n\u2019est qu\u2019une partie, l\u2019aboutissant en fait, des maladies thrombo-emboliques.Il faudrait pouvoir prévenir la stase et par-dessus préserver l'intégrité de l\u2019intima.le docteur Faust.C\u2019est à quoi rêvait mit ss as LE TEMPS DE COAGULATION STANDARDISÉ (TCS) * On considère comme une anticoagulothérapie (ACT) efficace la prévention totale de toute thrombose.Ce but est atteint seulement dans les conditions suivantes : 1.l\u2019efficacité et la confiance dans les produits employés ; 2.l\u2019expérience des médecins dans la clinique de l\u2019ACT ; 3.une clinique organisée pour cette thérapie ; À.la conduite du traitement par des épreuves de laboratoire de confiance ; 5.le concours du patient.L\u2019épreuve de laboratoire représente seulement un aspect de l\u2019ensemble du programme thérapeutique.D\u2019autres facteurs sont de la même importance pour réaliser une ACT efficace.Je voudrais discuter aujourd\u2019hui seulement le contrôle du traitement à l\u2019aide d\u2019une épreuve instaurée par notre département.Qu'est-ce que le médecin attend du laboratoire comme guide dans TACT?Il a besoin d\u2019une épreuve sur laquelle il puisse se baser pour la conduite du traitement, afin de réaliser la prévention des thromboses sans provoquer d\u2019hémorragie.Le taux de temps de prothrombine (PTR), le temps de prothrombine-proconvertine (PP) ou Thrombotest sont-ils des épreuves sur lesquelles on puisse se baser pour suivre ce traitement?Le fait que ces épreuves rendent possible la détermination de un, de deux ou de quatre facteurs de la coagulation, représente plusieurs désavantages.* Travail présenté lors du symposium interuniversitaire or sp anticoagulothérapie.le 13 mars 1965 à l\u2019Hôtel-Dieu de uébec.George A.MAYER, directeur, Service de I'anticoagulothérapie, Queen's University, Kingston, Ontario.1.Le PTR et le PP déterminent l\u2019activité de deux facteurs, le Thrombotest, de quatre facteurs abaissés par l'administration orale des anticoagulants.Nous savons à présent que l\u2019adhésivité des plaquettes est aussi modifiée par les anticoagulants ; 2.Wessler a démontré chez les animaux qu\u2019une thrombose artificielle peut être reproduite pendant l\u2019'ACT, malgré un temps de PTR abaissé à 10 pour cent ; 3.L'observation clinique la plus importante a été celle de l\u2019apparition de thrombose ou d\u2019hémorragie avec des temps de PTR à taux thérapeutique, phénomène rapporté dans presque toutes les études cliniques ; 4.Ces épreuves présentent des désavantages du point de vue technique, ainsi par exemple : a) le niveau thérapeutique est variable ; b) de nombreuses modifications surviennent ; c) des réactifs non uniformes ou coûteux ; d) des unités de mesure différentes ; e) la nécessité d\u2019un sang-témoin ; 5.Ces épreuves ne déterminent pas l\u2019effet de l\u2019héparine.Ce dernier point est très important.Lorsque nous avons envisagé la possibilité de déterminer l\u2019activité des anticoagulants à l\u2019aide d\u2019un test du temps de coagulation du sang frais veineux, non modifié, l\u2019opinion générale était que les anticoagulants oraux n\u2019influencent pas d\u2019une manière significative ce genre d\u2019épreuve.Pourquoi les épreuves de coagulation sont-elles inexactes?Parce que les causes d'erreurs sont multiples et l\u2019interprétation des résultats presque impossible.Les facteurs iz vitro qui affectent la Laval Yolo deers sua ol pr il ou dards OI lin ¢ temin So, fin évalue in Se YER, rap, nero, q De fal i de jade fais te ue pu si git A il h Laval Médical Vol.37 \u2014 Juin 1966 détermination du temps de coagulation sont les suivants : a) le liquide tissulaire ; b) le contact verre-sang ; c) la température à laquelle s\u2019effectue l\u2019épreuve ; d) le mécanisme de coagulation du sang.Nous avons méticuleusement exclus ou standardisé les trois premières causes d\u2019erreur, et nous avons abouti à une méthode, le temps de coagulation standardisé (TCS) qui rend possible la détermination exacte du temps de coagulation du sang.Nous l\u2019employons depuis 1953 à l\u2019Hôpital général de Kingston comme la seule méthode pour évaluer et contrôler l\u2019'ACT.Notre expérience s\u2019étend sur un groupe de 3 870 patients hospitalisés et de 1 032 patients ambulants.Nous avons eu l\u2019occasion de faire des observations cliniques importantes, non rapportées, avec les déterminations du PTR, du PP ou du Thrombotest.Nos observations se résument comme suit : 1, Nous avons prouvé que six produits oraux prolongent la coagulation du sang d\u2019une manière régulière.Nous avons pu conclure à l\u2019utilité de ces médicaments dans la prévention de la thrombose ; 2.Au cours de notre expérience prolongée, nous n\u2019avons observé aucun signe clinique de thrombo- embolie, lorsque le taux de TCS était à un niveau considéré thérapeutique.Nous pensons que cette épreuve a une valeur unique pour démarquer la thrombose possible d\u2019une ACT efficace ; 3.L'hémorragie n\u2019a été observée que lorsque le TCS était bien au-dessus des limites du taux thérapeutique, exception faite des cas d\u2019ulcères de l\u2019appareil gastro-intestinal ou de calculs rénaux dans lesquels l\u2019hémorragie pouvait survenir sans impliquer l\u2019ACT.Nous devons préciser que l\u2019épreuve du TCS nous avertit à temps d\u2019une hémorragie possible ; 4.Un TCS au taux thérapeutique ne peut être obtenu par aucun des anticoagulants oraux avant trois a six jours du début de ce traitement.LE TEMPS DE COAGULATION STANDARDISE 657 La figure 1 montre que le TCS est plus lent que le PTR.Cela est vrai pour le Sintrom et le Danilone également, considérés comme des médicaments à action rapide.Il y a d\u2019autres avantages pratiques et thérapeutiques du TCS sur le PTR et le Throm- botest : 1, Le TCS reflète la coagulation du sang total et non seulement celle de quelques facteurs.Il y a 20 ans nous croyions que les anticoagulants abaissaient un des facteurs ; il y a 15 ans, deux facteurs, il y a 10 ans, quatre facteurs et peut- être bien que demain nous allons apprendre que d'autres facteurs sont abaissés aussi par cette thérapie.Le sang frais, non modifié, reflète le MEAN OF SCT AND PTR DURING ANTICOAGULANT THERAPY OF 269 PATIENTS PIR N - OY N 30 4 4 +, TEMPS de QUICK \\ 7 TRIPS de CEPHALINE ° 20 20 + TEMPS de CEPEALINE 10 10 9 0 bus 1 0 1 1 A À À.1 AA 1 5 0, a 5 10 15 20 25 30 35 Figure 8.\u2014 Evolution des taux des temps de Quick et de céphaline chez un patient (monsieur L.).étude, où la différence a été trouvée significative, c\u2019est-à-dire où le temps de Quick était situé entre des limites thérapeutiques, alors que le temps de céphaline indiquait au contraire peu ou pas de modification du système intrinsèque de la coagulation, nous avons considéré le sujet normocoagu- lable (figure 6) ou presque (figure 7), et nous croyons que dans ce cas l\u2019anticoagulothérapie aurait dû être intensifiée.Le cas contraire, celui d\u2019une différence non significative, avec un temps de céphaline indiquant une nette dépression du système intrinsèque, associé à un temps de Quick normal (figure 8) ou presque (figure 9) fut plus rarement rencontré au cours de notre travail.Il s\u2019agit de sujets particulièrement sensibles à la thérapie, sur lesquels et selon toute vraisemblance, une surveillance attentive devrait être exercée, afin d\u2019éviter les complications hémorragiques.Figure 9.\u2014 Évolution des taux des temps de\u201dQuick et de céphaline chez un patient (Monsieur E.P.).DISCUSSION Les antagonistes de la vitamine K n\u2019entraînent donc qu\u2019inconstamment, nous l'avons montré par la pratique conjointe des temps de Quick et temps de céphaline, une variation proportionnelle des systèmes intrinsèque et extrinsèque de la coagulation du sang.C\u2019est là un fait connu, et plusieurs (1, 3, 4 et 6) se sont penchés sur ce problème afin d\u2019y apporter une solution.Ainsi, dès 1950, Soulier et Le Bolloch (6) jugent que la notion de marges thérapeutiques de sécurité, bien que largement répandue dans le monde anglo-saxon, n\u2019offre pas de garantie satisfaisante d\u2019un traitement à la fois efficace et sans risque.Si l\u2019on s\u2019en rapporte en effet, à l\u2019usage exclusif du temps de Quick et si l\u2019on s\u2019en tient au critère du double en secondes de la coagulation chez un sujet normal, il peut arriver, selon ces auteurs, qu\u2019au début d\u2019un traitement, \u201cre] ita] 1% Laval Médical Vol.37 - Juin 1966 on puisse ne pas prévenir la récidive éventuelle d\u2019une thrombose, alors qu\u2019au contraire plus tard en cours de traitement, on pourrait induire chez le patient un état d\u2019hypocoagulabilité tel qu\u2019il donne lieu à des complications hémorragiques.Ces auteurs font donc appel, outre le temps de Quick, à une épreuve mesurant la coagulabilité globale du sang, l\u2019épreuve de tolérance à l\u2019héparine, considérant comme un temps de Quick efficace du point de vue thérapeutique celui qu\u2019accompagne une hypocoagulabilité décelable par ce nouveau procédé.Owren (4), quant à lui, pose le problème dans les termes suivants.Si l\u2019on veut obtenir chez le sujet traité un niveau d\u2019anticoagulothérapie optimale, c\u2019est-à-dire la plus intense possible sans encourir de risques hémorragiques graves, il importe de connaître à tout moment en cours de traitement le taux des divers facteurs touchés par la thérapeutique.C\u2019est ainsi que, selon lui, un abaissement très marqué du facteur VII, tel qu\u2019on le relève fréquemment au début de la thérapeutique et auquel le temps de Quick est particulièrement sensible, ne comporte aucun danger sérieux, alors qu\u2019au contraire un abaissement du taux du facteur IX à moins de huit pour cent et un abaissement du taux du facteur X à moins de cinq pour cent au cours de la thérapeutique entraînent l\u2019un et l\u2019autre un allongement marqué des temps de saignement primaire et secondaire et constituent donc un risque hémorragique grave.Ce sont des considérations qui ont amené Owren à mettre au point l\u2019épreuve qu\u2019il utilise dans la surveillance de l\u2019anticoagulothérapie, le Thrombo- LE TEMPS DE CÉPHALINE 669 test, qui est sensible aux variations des quatre facteurs touchés par la thérapeutique.Struver et Bittner (7), de même que Brink- hous (1), pour leur part, s\u2019en remettent pour cela au temps de céphaline.L'usage que nous en avons fait, confirme la grande sensibilité de ce procédé aux variations des facteurs intrinsèques particulièrement touchés par l\u2019anticoagulothéra- pie, et ses autres qualités de reproductibilité et de simplicité d\u2019exécution, nous font croire qu\u2019il s\u2019agit là d\u2019un test pouvant rendre d\u2019utiles services dans la surveillance des patients soumis aux anticoagulants.Nous pensons qu\u2019un niveau thérapeutique s'étendant de 10 à 30 pour cent de la valeur normale pourrait répondre à la double nécessité thérapeutique d'obtenir à la fois une hypo- coagulabilité efficace et une garantie suffisante contre les accidents hémorragiques.BIBLIOGRAPHIE 1.BRINKHOUS, Thromb.Diat.Hæm., supp.1, XII : 355, 1964.2.LANGDELL, R.D., WAGNER, R.H., et BRINKHOUS, K.M., Effect of antihemophilic factor on one-stage clotting test, J.Lab.Clin.Med., 41 : 637-647, 1953.MAYER, G.A,, Standard clotting time in the control of anticoagulant therapy, dans Anticoagulants and fibro- nolysins, pp.204-210, MacMillan, Toronto, 1961.4.OWREN, P.A., Test for control of anticoagulant therapy.Thromb.Dial.Hem., supp.13, X1I : 369-378, 1964.5.PROCTOR, R.R., et RAPAPORT, S.I., The partial thrombo- plastin time with kaolin, Amer.J.Clin.Path, 36 : 212- 219, (sept.) 1961.6.SOULIER, J.P., The heparin tolerance test in the control of anticoagulant therapy dans : anticoagulants and fibri- nolysins, pp.195-300, MacMillan Co., Toronto, 1961.7.STRUVER, G.P., et BITTNER, D.L., The partial thrombo- plastin time (cephalin time) in anticoagulant therapy, Amer.J.Clin.Path., 38 : 473-481, 1962.8.WAALER, B.À., Contact activation in the intrinsic blood clotting system, Oslo University Press, 1959.cs LE TEMPS DE QUICK * En 1935, Quick décrivit sa propre méthode pour mesurer la prothrombine ; au cours des trente années suivantes, cette découverte a permis au moins d'indiquer la durée de ce temps.Elle a fourni aussi un moyen d\u2019identifier quelques maladies rares de l\u2019hémostase et elle a rendu possible l\u2019emploi des agents prothrombopéniants dits anticoagulants.Cependant, même si cette épreuve est employée des milliers de fois, chaque jour dans le monde, son efficacité est souvent remise en question.Il est donc opportun, au cours d\u2019un colloque sur l\u2019anticoagulothérapie, d\u2019étudier la nature et les bases physiologiques de cette méthode, d\u2019indiquer ses limites et d\u2019exposer les raisons de son emploi continu.Lorsque le plasma extravasé vient en contact avec des tissus lésés ou avec un extrait tissulaire, il coagule rapidement.L'expérience a prouvé que la gélification est provoquée par la transformation enzymatique du fibrinogène en fibrine ; la thrombine est l\u2019agent spécifique de cette dernière étape instantanée de la coagulation.Déjà, à la fin du XIXe siècle, on avait reconnu que la thrombine n'existe, dans le plasma, que sous une forme inactive.On avait alors postulé l\u2019existence d\u2019un activateur : la thromboplastine.Moravitz a schématisé ces réactions en 1905, dans une formule commode, mais que l\u2019on considère simpliste aujourd\u2019hui : thromboplastine plus prothrombine, en présence de calcium, égalent thrombine comme il est indiqué ci-dessous : THROMBOPLASTINE J CA++ PROTHOMBINE \u2014 THROMBINE FIBRINOGÈNE \u2014> FIBRINE Claude BROSSEAU, directeur, Laboratoire d'hématologie, Hôpital de I'Enfant-Jésus, Québec.Quick a eu le mérite de produire le réactif standardisé qui, ajouté au plasma des individus normaux, le transforme en caillot au bout de 12 secondes ; placé dans les mêmes conditions, après addition de calcium, ce plasma ne coagulera qu\u2019au bout de 90 secondes, si l\u2019on n\u2019y ajoute pas le réactif découvert par Quick.Cet extrait de cervelle de lapin jouit donc d\u2019une activité très puissante sur le précurseur de la thrombine.Très tôt, cependant, on a reconnu que l\u2019allongement du temps de Quick n\u2019est pas toujours dû à une diminution du taux de la prothrombine seule.Car, d\u2019autres épreuves qui mesurent spécifiquement la prothrombine, s\u2019avèrent normales en dépit d\u2019un allongement du temps de Quick.Au cours des années 1950, on a reconnu plusieurs facteurs procoagulants nécessaires à la throm- binoformation dans le plasma normal (tableau I).On admet généralement que la thromboplastine doit d\u2019abord réagir avec les facteurs V et VII pour en faire les activateurs immédiats de la prothrombine.On identifia ensuite le facteur IX et le facteur X, dont la production comme celle des facteurs IT (prothrombine) et VII dépend d\u2019un apport normal en vitamine K.Le facteur V au contraire ne requiert pas l\u2019influence de la vitamine K.Le taux de quatre facteurs essentiels à la coagulation peut donc être diminué par les inhibiteurs de la vitamine K.L\u2019administration d\u2019anticoagulants de la famille des coumarines ou des indane-diones entraîne donc une dépression des facteurs II, VII, IX et X au bout de périodes * Travail présenté lors du Symposium interuniversitaire sur l\u2019anticoagulothérapie, le 13 mars 1965, à l\u2019Hôtel-Dieu de Québec.Lau ta 8 verge \u201cqe te tin wre K ity mn gy \u2018eus de Qu ten lay tg Réray | hy i cle, ag, Jésus, véber, Laval Médical Vol.37 - Juin 1966 TABLEAU I Schéma de l'activation de la prothrombine LE TEMPS DE QUICK EXTRAIT TISSULAIRE care | FACTEUR VII FACTEUR X J FACTEUR V J FACTEUR XII \u2014 FACTEUR XI PLAQUETTES | CA++ FACTEUR IX \u2014 FACTEUR VIII PROTHOMBINE | THROMBINE diverses ; ainsi il suffit de deux jours pour abaisser a 20 pour cent le taux du facteur VII, de cinq jours pour le facteur X, de huit jours pour le facteur II et de 11 jours pour le facteur IX (2).Avant d'entreprendre un traitement anticoagulant, il est donc nécessaire de posséder un moyen de déterminer si la chute de ces facteurs de coagulation ne sera pas assez forte pour compromettre l\u2019hémostase et occasionner des hémorragies.La première critique que l\u2019on peut faire du temps de Quick, découle de la complexité du phénomène qu\u2019on veut lui faire apprécier.Il serait absurde de croire que la mesure du complexe prothrombique peut donner une image globale de l\u2019hémostase.D'ailleurs l\u2019hypercoagulabilité sanguine ne se manifeste pas par un raccourcissement du temps de Quick.Et l'expérience semble bien démontrer que la zone thérapeutique efficace n\u2019est pas toujours atteinte, malgré un traitement aux anticoagulants suffisant pour amener un allongement en apparence dangereux du temps de Quick.De plus la méthode donne lieu, sur le plan technique, à des objections sérieuses.La première se rapporte à la thromboplastine elle- même (1).Cette appellation, consacrée par l\u2019u- sage commun, et l\u2019emploi qu\u2019en font certaines maisons commerciales, masque un ensemble de produits divers préparés dans des conditions différentes.Combien parmi celles-ci peuvent se comparer à la thromboplastine de Quick?Combien contiennent certains facteurs contaminants, comme le facteur VII en quantité suffisante pour masquer une déficience plasmatique importante ?Comme l\u2019affirmait récemment Macfarlane (3) nous sommes présentement en ce domaine au même stade que la médecine de 1920 relativement au dosage de l\u2019hémoglobine.Et du côté du plasma à mesurer, quel est l\u2019état des facteurs de la coagulation après le prélèvement?Quelle a été l'activation par les sucs tissulaires au cours du prélèvement ?quelle a été l\u2019activation par des substances étrangères ?par le verre qui contient le plasma ?L\u2019instabilité particulière du facteur V est une autre cause d\u2019erreur et elle exige que l\u2019épreuve soit faite dans un court délai.Pour obvier à ce dernier désavantage, Owren a recommandé l\u2019addition au plasma du facteur V en quantité optimale (6).Cette méthode s'avère cependant difficile, car elle nécessite la préparation de plasma bovin modifié, comme source de facteur V.Pour améliorer sa méthode et la rendre plus facilement 672 Claude BROSSEAU applicable, Owren a mis ensuite au point un deuxième réactif capable de pallier tous les défauts de l'extrait de cervelle de lapin, le Thrombotest (5).Ce produit se prépare à partir d\u2019un extrait de cerveau, auquel on ajoute du fibrinogène pour compenser la dilution que subit cette protéine plasmatique, lors de l\u2019addition subséquente de la suspension de thromboplastine calcique du temps de Quick classique.En outre le facteur V en quantité optimale corrige la baisse possible de ce facteur instable.Enfin, c\u2019est là l'argument principal d\u2019Owren, la céphaline que contient le Thrombotest, décèle la baisse du facteur IX, concurrente à celle des facteurs du complexe prothrombique.Owren mentionne en effet que le temps de Quick ne peut montrer qu\u2019une partie des effets des antagonistes de la vitamine K, sur les facteurs de la coagulation alors que le facteur IX, pivot du système intrinsèque n\u2019y est pas sensible.Cette très brève revue des principales critiques que l\u2019on peut faire à l'endroit du temps de Quick pourrait s\u2019intituler : « A la recherche de la thromboplastine ».C\u2019est réellement cet activateur qu\u2019il nous faudrait utiliser, pour faire une appréciation véritable de l\u2019hémostase.Cette thromboplastine nous renseignerait sur l\u2019état des vaisseaux et des plaquettes, sur le taux et l\u2019activité des facteurs pro- coagulants et anticoagulants.Or nous ne disposons pas de médicaments capables d\u2019influencer sûrement l\u2019hémostase ; ceux que nous possédons sont aptes tout au plus à empêcher la vitamine K de remplir son rôle au foie.Supposons donc que la thromboplastine de Quick est l\u2019activateur de la prothrombine, négligeons les différences entre la thromboplastine intrinsèque et la thromboplastine extrinsèque \u2014 les concepts sont d\u2019ailleurs presque aussi nombreux que les individus (2) \u2014 et tentons d\u2019envisager le problème que pose le contrôle des médicaments anticoagulants.Il est indéniable que le temps de Quick renseigne sur la teneur en prothrombine, mais l\u2019existence du facteur VII en complique singulièrement la mesure, car il est le premier touché des éléments du complexe prothrombique et le plus abaissé par les traitements anticoagulants.On peut Laval Médical Vol.37 \u2014 Juin 1966 cependant établir un rapport de 2:1 entre les taux respectifs de ces deux facteurs (7), encore que, parfois, ce rapport soit variable, Il est probable que le taux de la prothrombine ne descendra jamais à des niveaux dangereux, si le taux du facteur VII n\u2019est pas déjà plus profondément modifié.Quant au facteur V, il ne semble pas utile, dans un laboratoire rapproché des services cliniques, d\u2019en faire cas, à moins, bien entendu, qu\u2019une défaillance hépatique n\u2019en réduise la teneur.Certes il est impossible de faire des traitements anticoagulants lorsque le malade ne peut pas se rendre au laboratoire.Or, en pratique, je pense bien que si le malade ne peut constamment et rapidement recourir aux services d\u2019un laboratoire, il doit à priori ne pas être soumis à un traitement aussi dangereux que l\u2019anticoagulothérapie.La dernière objection de principe au temps de Quick est son impuissance à déceler les déficiences en facteur IX.Aucune déficience congénitale isolée en facteur IX n\u2019a jamais provoqué d\u2019allongement du temps de Quick.Par contre le Thrombotest pourrait révéler une déficience en facteur IX lorsqu\u2019elle est provoquée par l\u2019anti- coagulothérapie.A ce sujet, les commentaires de Seegers (10) sont instructifs, selon lui le taux du facteur IX, chez les malades convenablement traités aux anticoagulants, est de beaucoup inférieur à celui des individus atteints d\u2019hémophilie B.Les critiques adressées au temps de Quick, pour être sérieuses, ne semblent pas suffisamment étayées pour nous faire abandonner le temps de Quick.C\u2019est en réalité ce qui ressort d\u2019une enquête affectuée par le Comité international pour l\u2019étude des facteurs de la coagulation.En effet, dans tous les pays, sauf les pays scandinaves, la majorité des centres utilisent le temps de Quick seul (3).On peut donc affirmer, pour conclure, que dans la majorité des cas le temps de prothrombine de Quick peut, au cours d\u2019un traitement aux anticoagulants, prévenir le médecin du danger d\u2019hémorragie (4 et 8).Il ne peut probablement pas mesurer l\u2019effet bénéfique des anticoagulants sur un hypothétique état d\u2019hypercoagulabilité.Des ital fol =.mies 1 nr lle spit ili Is tn miter wn \"Brags Th Blocs Ma Myer leu Di 4 ogg Stud \u201cOrne i] finn) 21% t ls NC0tE 0 alle] fil mat dans 6, rime ner, HENS a ps de pence mide lon pe le ge él lan fais laut eth di 0 iS 5 [es Laval Médical Vol.37 \u2014 Juin 1966 années d\u2019études et d\u2019analyses statistiques (9 et 12) n\u2019ont d'ailleurs pas prouvé que l\u2019hypocoagu- labilité sanguine induite par les anticoagulants empêche les thromboses de se produire.Et même si l\u2019on empêche la progression de la thrombose et les complications thrombo-emboliques, peut-on 2 arrêter l\u2019évolution de la maladie athéroscléreuse par un médicament anticoagulant.BIBLIOGRAPHIE 1.Biggs, R., Thromboplastin, General considerations, Thromb.Diath.Hem., supp.11, IX : 149, 1963.2.BIGGS, R., General discussion, thromboplastin, Thromb.Diath.Hem., supp.2, IX : 253, 1963.3.MACFARLANE, R.G., Report of the subcommittee on tests for the control of anticoagulant therapy, Thromb.Diath.Hem., supp.11, IX : 278, 1963.4.MoscHos, C.B., Wonc, P.C.Y., et SIsE, H.S., Controlled study of the effective level of long-term anticoagulation, J.A.M.A, 190 : 799, 1964, 5.OWREN, P.A., Thrombotest.A new method for controlling anticoagulant therapy, Lancet, 11 : 774, 1959.LE TEMPS DE QUICK 673 6.OWREN, P.A., et Aas, K., The control of dicumarol therapy and the quantitative determination of pro- thrombin and proconvertin, Scand.J.Clin.Lab.Invest, 3 : 201, 1951.7.QUICK, A.J., et Hussey, C.V., Comparison of the thrombotest with the one-stage prothrombin time, New Eng.J.Med., 265 : 1286, 1961.8.RAPAPORT, S.I, et AMES, S.B., Relation between levels of plasma thromboplastin component (PTC) and prothrombin times by the P and P Quick methods in patients receiving warfarin, New Eng.J.Med., 267 : 125, 1962.9.SEAMAN, J.A., GRISWOLD, H.E., RÉAUME, R.B,, et RITZMAN, L.W., Prophylactic anticoagulant therapy for coronary artery disease, a seven-year controlled study, /.A.M.A., 189 : 183-187, 1964.10.SEEGERS, W.H., Discussion.Control of an criteria for adequate anticoagulant therapy, Iniern.Symp.Anticoagulants and Fibrinolysines, Macmillan, Toronto, p.220, 1961.11.SISE, H.S., KIMBALL, D., et ADAMS, D., Plasma throm- boplastin component (PTC) deficiency produced by prolonged administration of prothrombopenic anticoagulants, Proc.Soc.Exper.Biol.Med., 89 : 81, 1955.12.M.R.C.REPORT, An assessment of long-term anticoagulant administration after cardiac infarction, Brit.Med.J.2 : 837, 1964. LES ANTICOAGULANTS MRM RA UM de TS Sur la thrombose et le mécanisme d\u2019\u2018action de la médication antithrombosique * Corneille RADOUCO-THOMAS! et Simone RADOUCO-THOMAS.Ce travail ne veut pas aborder la pharmacologie des anticoagulants dans son ensemble.Ce ne serait ni possible ni souhaitable.Plusieurs revues, monographies et symposiums ont été consacrés, ces dernières années, aux sujets complexes de l\u2019hémostase, de la thrombose, de la fibrinolyse ainsi qu\u2019à leurs corollaires pharmacologiques, les médications hémostatique, coagulante, anticoagulante, fibrinolytique et anti- fibrinolytique (3, 4, 8, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 33, 34, 36, 41, 42 et 47).Dans le cadre de ce symposium, nous nous proposons d\u2019examiner deux aspects de la médication anticoagulante qui semblent de finalité plus immédiate pour le clinicien et le médecin-praticien.Le premier est un essai de systématisation de la médication anticoagulante pour permettre une orientation générale dans le dédale de l'arsenal thérapeutique actuellement en usage.Le second aspect représente une tentative de schématisation de la physiopathologie des thromboses et du mécanisme d\u2019action des anticoagulants en vue de permettre une anticoagulothérapie rationnelle dans les maladies thrombosiques.1.SYSTÉMATISATION ET NOMENCLATURE DE LA MÉDICATION ANTITHROMBOSIQUE : Dans cette optique, il nous a semblé plus utile de substituer au terme de « médication anticoagulante » celui de « médication antithrombo- sique ».* Travail présenté au Symposium interuniversitaire sur l\u2019anticoagulothérapie tenu à l\u2019Hôtel-Dieu de Québec le 13 mars 1965.Cette dénomination pourrait probablement mieux répondre aux concepts physiopathologique et pharmacothérapique des maladies thrombo- siques.En effet, il s\u2019agit d\u2019une classe de médicaments dont l\u2019objectif primaire est l\u2019action antithrom- bosique sur le double aspect de protection, « thrombophylaxie », et de dissolution, « throm- bolyse ».Deux groupes de médicaments pourraient alors être considérés : a) Les médicaments thrombophylactiques qui préviennent la formation des thromboses, limitent leur extension et protègent contre les accidents emboliques.Ce sont les anticoagulants proprement dits ; b) Les médicaments thrombolytiques qui facilitent et permettent la dissolution, la lyse des thromboses constituées.Ce sont des fibrino- lytiques.Dans le cadre de la médication thrombophy- lactique, on distingue deux groupes de médicaments : les antivitamines K et les héparines (tableau I et figure 1).Les antivitamines K sont des produits de synthèse dont la formule est similaire à celle de la vitamine K (figure 1) ; elles se comportent comme des antimétabolites ainsi que nous le verrons au mécanisme d'action.1.Professeur titulaire et directeur du département de pharmacologie, Faculté de médecine, université Laval.2.Professeur agrégé au Département de pharmacologie de la Faculté de médecine, université Laval.Lona! Vol.i LE LUE jl ie 1h aby je ni Laval Médical Vol.37 \u2014 Juin 1966 LES ANTICOAGULANTS 675 TABLEAU 1 Médicalion anticoagulante (antithrombosique) : nomenclature el systémalisation * 1.MÉDICAMENTS THROMBOPHYLACTIQUES : A.ANTIVITAMINES K : @) COUMARINES : \u2014 Oxycoumarines Acénocoumarol Cyclocoumarol Phenprocoumone Warfarine \u2014 Dicoumarines Bishydroxycoumarine Bicoumacétate d\u2019éthyle b) INDANE-DIONES : Anisindione Bromindione Diphénadione Phénindione B.HEPARINE ET HEPARINOIDES DE SYNTHESE Héparine Ester sulfurique de l\u2019acide alginique Ester sulfurique de l\u2019acide polyhexuronique Ester sulturique du xylanne Sulfate de dextran 2.MEDICAMENTS THROMBOLYTIQUES : A.AGENTS ENZYMATIQUES Plasmine (fibrinolysine H) Streptokinase Urokinase Trypsine B.AGENTS NON ENZYMATIQUES Acide nicotinique Pyrogènes Hormones : adrénaline androgènes glucocorticoïdes et ACTH Sulfamidés hypoglycémiants : chlorpropamide phenformine tolbutamide p-iodobenzoate Sintrom® Cumopyrane® Marcoumar®, Liquamar® Coumadine®, Panwarfine® Dicoumarol® Tromexane® Miradon® Halinone® Dipaxine® Danilone®, Heduline®, Pindione® Liquæmine® Paritol® Treburon® Thrombocid® Dextrarine® Trombolysine®, Actase® Streptokinase (Lederle, Kabi) Urokinase (Leo) Tryptar®, Parenzyme® Niacine® Diabinése DBI Orinase * Liste non exhaustive En fonction de leur noyau de base, on peut les grouper sous deux chefs de file : les coumarines et les indanes-diones : à) les coumarines comprennent les oxycou- marines (noyau unique de 4-hydroxycoumarine) et les dicoumarines (noyaux symétriques de 4-hydroxycoumarine) ; (4) b) les indanes-diones, où le noyau hydroxy- coumarine est remplacé par un noyau indane.Le second groupe, héparine et héparinoïdes, sont des produits naturels ou de synthèse qui ont pour but de suppléer à l\u2019activité anticoagulante de l\u2019héparine endogène. Es a uN i IR He i i .Laval Médical 676 Corneille \"RADOUCO-THOMAS \u2014 Simone RADOUCO-THOMAS Vol 37 \u2014 Juin 1966 L | -H « H3 \u20142 CH3 ë TH 5 +H2 R ë © + 3 Il OH 0 Forme réduite Forme oxydée Oxycoumarines Dicoumarines n w 2 \u2014 œ < = 5 Q Oo - Ex: Acenocoumarol / Sintrom® Bishydroxycoumarire / Dicoumarol® Phenprecoumon / Marcoumar® Biscoumacétate d*éthyle/ Tromexane® 9 Warfarine / Coumadi ne® etc.a etc.m + = + 0 +2 c < wv Ww = G \u2014 a I eo) = < 2 \u2014 Ex: Anisindione / Miradon® Phenindione / Danilone® etc.H20H H 0 us = - œ g -05020 H HSD20- H OH x Glucosamine Ac.Glycuronique Unité monomères Figure 1.\u2014 Médication thrombophylactique.Structure chimique de base.Loral vf Sont r an préc 10g bina Le ili d'hon Tells ihe, qi Ueac wil Ay it] Laval Médical Vol.37 \u2014 Juin 1966 L\u2019héparine est une macromolécule, type muco- polysaccharide, constituée par la polymérisation d'unités monomères de glucosamine et d\u2019acide glycuronique sulfaté (figure 1).Les héparinoides de synthése sont représentés par des substances de structure chimique variable (tableau I).L\u2019utilisation des produits actuels se trouve encore a un stade préliminaire.La médication thrombolytique comprend des agents enzymatiques et des agents non enzymatiques.Les agents enzymatiques (tableau I et figure 3) sont représentés soit par l\u2019enzyme physiologique, la plasmine (fibrinolysine humaine), soit par ses précurseurs activateurs de type lysokinase (strep- tokinase) ou de type plasminogène activateur (uro- kinase).La trypsine a également été utilisée.Les agents non enzymatiques représentent encore des médicaments potentiels.Il n\u2019y a pas d\u2019homogénéité de structure.Il s\u2019agit de médicaments d\u2019autres classes, acide nicotinique, pyrogènes, hormones, sulfamidés hypoglycémiants, etc., qui présentent, la plupart comme effet secondaire, une action thrombolytique.2.MECANISME D\u2019ACTION DE LA MEDICATION ANTITHROMBOSIQUE A.Thrombogenèse et médication thrombophylac- tique : Phénomène de coagulation.Chez le sujet normal, le phénomène de la coagulation constitue une réaction de défense, l\u2019hémostase, qui permet de limiter les hémorragies.La réaction essentielle de la coagulation est représentée par la conversion d\u2019une protéine soluble, le fibrinogène, en une protéine insoluble, la fibrine, sous l\u2019influence d\u2019un enzyme, la thrombine.Cette réaction finale est possible grâce à l\u2019intervention d\u2019un système procoagulant endogène constitué d\u2019une série de précurseurs enzymatiques qui sont activés en chaîne suivant une séquence déterminée.Dans la figure 2, nous donnons un schéma général du processus de coagulation qui a été décrit précédemment d\u2019une façon approfondie par le docteur Delâge.Ce schéma est nécessaire LES ANTICOAGULANTS 677 pour la discussion de la physiopathologie de la thrombose et pour la compréhension du mécanisme d'action de la médication thrombophylactique.Par analogie au déroulement de la coagulation in vitro, type intrinsèque, il est possible de considérer trois phases principales.La première, la plus longue, aboutit à la formation de la prothrom- binase ou « complexe thromboplastique activé ».Cette phase peut être divisée en trois stades : Stade 1 : formation d\u2019un produit intermédiaire (Pp) a la suite de l\u2019activation en chaîne des facteurs XII, XI, IX, X et VIII ; Stade 2 : formation d\u2019un produit intermédiaire (Pa) par action du facteur plaquettaire III ; Stade 3: formation de la prothrombinase en présence du facteur V.La deuxiéme phase consiste dans la conversion de la prothrombine en thrombine sous l\u2019effet de la prothrombinase.La troisième phase aboutit à la formation du réseau de fibrine, matrice du caillot.La thrombine entraine la libération de fibrine monomère et de polypeptides A, B ainsi que l'activation du facteur XIII (fibrinase).La fibrinase activée conduit à la transformation par polymérisation du produit monomère en fibrine insoluble.Le processus de coagulation amorcé est ensuite accéléré par des réactions d\u2019autocatalyse.A l\u2019état normal, le système procoagulant se trouve en équilibre : d\u2019une part, avec le système anticoagulant endogène, représenté principalement par l\u2019héparine et les antithrombines ; et, d\u2019autre part, avec le système fibrinolytique qui sera examiné plus loin.Une série de réactions permanentes de synergie et d\u2019antagonisme permettent d\u2019assurer le maintien de la fluidité intravasculaire du sang.Signalons que l\u2019étude de la coagulation 2% vitro a pu mettre en évidence l\u2019existence de treize facteurs coagulants plasmatiques (tableau II).L'intervention de ces facteurs est variable suivant qu\u2019il s\u2019agit d\u2019une coagulation de type intrinsèque ou extrinsèque, respectivement en absence ou en présence d\u2019extraits tissulaires (tableau IT). 678 Corneille RADOUCO-THOMAS - Simone RADOUCO-THOMAS La coagulation ir vivo est similaire à la coagulation de type intrinsèque avec une complexité et une intrication de réactions accrues.Rappelons que les facteurs II, VII, IX et X sont synthétisés dans le foie grâce à la vitamine K (figure 2).Notion importante pour comprendre le mécanisme d\u2019action des coumarines et des indanes-diones.Processus de thrombogenèse.Sur la base des connaissances actuelles (25, 28, 29, 30, 32, 35, 37, 44 et 45), il est possible de supposer que dans le processus de la thrombogenèse, il s\u2019agit d\u2019un état de diathèse thrombophilique conduisant à une activation du système procoagulant endogène.Le mécanisme de cette activation ou, plutôt, le point d'impact de cette activation est différent suivant qu\u2019il s\u2019agit d\u2019une phlébothrombose ou d\u2019une artériothrombose (figure 2).Dans les phlébothromboses, l\u2019activation de la chaine se fait dans sa partie initiale et semble Laval Médical Vol.37 \u2014 Juin 1966 être induite par la stase veineuse et par des facteurs de dyscrasie sanguine.Il s\u2019agit d\u2019un processus lent, réalisé en l\u2019absence de lésion tissulaire et conduisant à la formation d\u2019un thrombus rouge.Dans les artériothrombose, il s\u2019agit, par contre, d\u2019un processus relativement rapide, amorcé par une lésion endothéliale dans des zones de circulation rapide et de haute pression, les jet areas.Dans une première phase, il y a la formation d\u2019un thrombus plaquettaire avec les différents stades : adhésion, agglutination et métamorphose visqueuse des plaquettes (7 et 35).Dans une deuxième phase, les substances libérées par le thrombus blanc plaquettaire agissent sur les derniers maillons de la chaîne procoagulante (stade du produit intermédiaire P;) ; on aboutit ainsi rapidement à la formation d\u2019un thrombus mixte, à tête plaquettaire et à lamination fibrino- plaquettaire.SYST.ARTERIEL Lésion sndoth.A Circul.rapide PLAQUETTES (tourbillons ) Adhésion @) Aagioténotion F.Plaq.IHL my) Métamorphose p Ca++ Médi \u2018 Processus de THROMBOGENESE THROMBOPHYLACTIQUE Système Pro-coagulant endogène Anticoagulante Anticoagulants) andogènes exogènes F.Coagulants SYST.VEINEUX Plasmatiques Dyscrasie sanguine @ vit, K Circulation lente (stase veineuse) ANTI-VIT, K Coumarines PO ossedscess HEPARINE +.PROTHROMBINE =\" Indans-diones HEPARINE HEPARINOIDES J Antagonistes Ca** (inutilisables in vivo 6° Catt mm FIRRINOGENE THROMBINE cei [os + 0 0 0 0 Te (1,2,3,4,5,6) FIBRINE monomère FIBRINASE \u2014\u2014 FIBRINASE*+ Catt FIBRINE polymère Phle a.THROMBUS : ANTIPROTHROMBINASES 5 ANTITHROMBINES Figure 2.\u2014 Thrombogénèse et médication thrombophylactique.Lassl Val.le \u201chom prime Ii deux lef Eh dans Le dione titan Toor ha Ti entra tia; [SEN Mts, \u201caly iting.Bi] Ju \"ay a Mere ll Laval Médical Ç .BR Vol.37 - Juin 1966 LES ANTICOAGULANTS 679 le Les données expérimentales confirment que le toute la chaîne des facteurs procoagulants, ils se pre thrombus plaquettaire représente le phénoméne sont montrés peu actifs contre les thromboses Al primaire qui amorce l\u2019artériothrombose.artérielles qui se forment sans nécessiter l\u2019inter- I oo \u2018 vention des facteurs IX et X (figure 2).Médicaments thrombophylactiques.Comment les D'autre part, l\u2019action de ces médicaments deux groupes de médicaments thromboprophy- , à Lette \\ ;( \u2019 rs i group ; D p Y= étant liée à une inhibition de synthèse, ne s\u2019installe x lactiques actuellement en usage, les antivitamines qu'après une certaine période de latence et pré \" K, l\u2019héparine et les héparinoides, interviennent-ils sente une durée prolongée.Les antivitamines K | dans ce processus de la thrombogenése ?.; ; .i.p .ze .constituent ainsi des agents thérapeutiques utiles | Les antivitamines K, coumarines et indanes- dans la thérapie à long terme In .; .diones, présentent un point d\u2019impact unique, la , .; .I ; 7 p p p CS 4 ?L'administration du métabolite essentiel, la vita- , vitamine K (figure 2).Comme antimétabolites, .vis ils créent défici itamine K et inhibent mine K (K,), peut contrecarrer une hypocoagula- ils créent une déficience en vitamine et inhiben ess ; .2 .| thèse hénati des fact IL IX et bilité excessive et limiter les dangers d\u2019hémorragie.nthèse ue des eurs e Lo ys \\ RR ; h à Sy ; pa a es fac 2 L'héparine, d\u2019origine exogène, supplée à l\u2019action al x dont ils abaissent le taux plasmatique.ds de l\u2019'héparine naturelle et présente un spectre > entraînent ainsi un état d\u2019hypocoagulabilité.d\u2019action plus large à points d\u2019impact multiples ae L\u2019inhibition principale concerne les facteurs IX et ; ., 2 \" .>.~ .ult X situés au début de la chaine procoagulante.Trois principaux points d\u2019impact sont à retenir : hs L\u2019action antithrombosique de ces antivitamines a) Un effet antiplaquettaire, inhibition de > K est inégale.Efficaces contre la phlébothrom- l\u2019adhésion et de l\u2019agglutination des plaquettes : bose dont la genèse implique le déroulement de cet effet est plus évident pour de fortes doses ; i J Médication Processus de THROMBOLYSE THAOMBOL TIQUE Th ANTI-FIBRINOLYT- Système Fibrinolytique endogène 4 ; .[fmta-tibrinolyt) Anti-fibrinolyt.(Fibrénorysiaues) ; exogènes endogènes Intra-thrombus (plasmotiion tone axe) exogènes THROMBUS 1) Enzymatique £ | PLASMINOGENE 5 } 24-2100 00077-00000 0-0 - 4-7 FIBRINOLYSINE Anti-plasmines Anti-plasmines PLASMINE ~~ PLASMINE acides aminés plasmatique (Fibrinolysine) métaux lourds,etc/plaquettaire 4 \u20ac F1BRINE \u20ac 5 PLASMINOGENE Profibrinolysine) Peptides solubles A Ww HE \u2014 \u2014 UROKINASE 00 ; PLASMINOGENE dé Anti-plasmok inases Anti-plasmokinases (Plasmo-kinase) acides aminés:* EACA, AMCHA, PAMBA Inhibiteurs des Enz.protéolyt, PLASMINOGENE PRO-ACTIVATEUR Iniprol,Trasilol (Plasma-prokinase) A L_ 01-22-77 -\u2014- - \u2014- STREPTOKINASE Anti-streptokinase Anti-lysokinases LYSOKINASES 2)Non Enzymatique Figure 3.\u2014 Thrombolyse et médication thrombolytique.# LÉGENDE: EACA: E-aminocaproic acid; AMCHA: 1 (aminoethyl) cyclohexane-4-carboxylic acid; PAMBA: p.aminoethylbenzoic acid. 680 b) Un effet antiprothrombinase, inhibition de la conversion de la prothombine en thrombine ; c) Un effet antiprothrombine, activation des précurseurs de l\u2019antithrombine.L\u2019effet antiprothrombinase est le plus important sur le plan thérapeutique.L\u2019héparine agit donc sur les phases finales de la thrombogénèse et de ce fait, serait plus efficace que les antivitamines K sur les thromboses artérielles.Les héparinoides agiraient soit directement, soit par libération d\u2019héparine endogène.Un faible index thérapeutique et des effets secondaires limitent actuellement leur utilisation clinique.La médication thrombophylactique agit donc par un double mécanisme : a) Action indirecte, inhibitrice du système pro- coagulant endogène par les antivitamines K ; effet lent à s'établir et à disparaître ; b) Action directe et supplétive du système anticoagulant endogène par l\u2019héparine et les hépari- noïdes ; effet immédiat et de plus courte durée.Corneille RADOUCO-THOMAS - Simone RADOUCO-THOMAS Laval Médical Vol.37 \u2014 Juin 1966 Il apparaît donc que pour les phlébothromboses, la thérapeutique dispose actuellement d\u2019une médication satisfaisante dont on connaît les inconvénients et les avantages.Pour les thromboses artérielles, les possibilités sont encore réduites.Sur le plan théorique, il est possible d'envisager des ouvertures nouvelles : d\u2019une part, une médication capable d'agir sur les différentes étapes de la formation du thrombus plaquettaire ; d\u2019autre part, une thérapeutique étiologique permettant de prévenir la diathése thrombophilique.B.Thrombolyse et médication thrombolytique : Processus de thrombolyse.A l\u2019état physiologique, la dissolution de la fibrine insoluble est effectuée dans l\u2019organisme par un enzyme protéolytique, la plasmine qui la transforme en peptides solubles (figure 3).La plasmine ou fibrinolysine se trouve dans l\u2019organisme à l\u2019état de précurseur inactif, le plasminogène.En présence d\u2019un caillot, une série de réactions d'activation enzymatiques en chaîne s\u2019effectue dans le plasma et conduit à la formation de plasmine (figure 3).TABLEAU II Facteurs coagulants endogènes NUMÉROS Noms GÉNÉRIQUES SYNONYMES ET SYMBOLES SYSTÈME Intrinsèque Extrinsèque I Fibrinogène Il Prothrombine III Thromboplastine IV Calcium ionisé (Ca++) Vv Pro-accélérine Facteur labile Thromboplastine tissulaire « liée » \u2014 ++ ++ +++++ VI (Non accepté) VII Pro-convertine VIII Facteur antihémophilique A IX Facteur antihémophilique B x Facteur Stuart-Prower XI Facteur antihémophilique C XI1 Facteur Hageman XIII Fibrinase Accelerator factor, Accelerator globulin Plasma Activator (AC) globulin Facteur stable Serum Prothrombin Conversion Accelerator Anti-Hemophilic Factor Anti-Hemophilic Globulin Plasma Thromboplastin Component Facteur Christmas Plasma Thromboplaxtin Antecedent Facteur de contact, Glass Factor Fibrin Stabilising Factor Facteur Laki-Lorand AG AC SPCA AHF AHG PTC PTA FSF LL +++ + + Les facteurs sont indiqués en chiffres romains en accord avec les recommandations du Comité international pour la standardisation de la nomenclature des Facteurs de coagulation (1959, 1962).La terminologie anglo-saxonne et les symboles correspondants ont été mentionnés parallèlement étant donné leur large diffusion dans la littérature internationale.{oral UK] la atv Ale plas gre: (at nf anti at déqu endog Iti Da basi li ll throm gre! (at fn ae thi Tit Dh Île deu timp I ty bry & (8% Py Sug ly pr ty By Dré Meth À Laval Médical Vol.37 - Juin 1966 La lysokinase active le plasminogène pro- activateur (P-PAc) qui agit sur le plasminogène activateur (P-Ac).Ce dernier active enfin le plasminogène avec la formation de plasmino- gène activé ou plasmine.Cette chaîne fibrinolytique circulante est neutralisée à différents niveaux par des facteurs antifibrinolytiques endogènes : antiplasmines, antiplasminokinases, antilysokinases, etc.Un état d'équilibre permanent existe entre les facteurs endogènes circulants fibrinolytiques et antifibrino- lytiques.Dans les états pathologiques, maladies throm- bosiques, on assiste à la constitution d\u2019un système fibrinolytique dichotome.Sur le système initial circulant mentionné, se branche la triade intra- thrombosique : plasminogène/plasmine/fibrine (figure 2).Cette partie intrathrombosique du système fibrinolytique présente une activité potentielle accrue, liée à deux aspects : relation spatiale étroite enzyme-substrat (plasmine/fibrine), immunité relative vis-à-vis de l'inactivation par l\u2019anti- plasmine (6, 38 et 39).Il est ainsi possible de concevoir l'existence de deux systèmes fibrinolytiques parallèles : un système plasmatique, le système physiologique extra- thrombosique et un système mixte : extrathrom- bosique et intrathrombosique.La partie initiale de ces deux systèmes est commune : lysokinase, P-PAc, P-Ac.Sous le contrôle d\u2019une médication thrombo- phylactique qui limite l\u2019extension du thrombus et en présence de petits thrombus, il est possible que le système fibrinolytique mixte soit suffisant.En présence d\u2019un thrombus important, une thérapie thrombolytique apparaît nécessaire.Médication thrombolytique.Des agents enzymatiques et non enzymatiques ont été suggérés.La médication enzymatique a pour but de suppléer à l'insuffisance du système fibrinolytique endogène.La conception classique, basée sur l\u2019obtention d\u2019une hyperplasminémie par administration de plasmine exogène (fibrinolysine), sans montrer une efficacité suffisante, peut entraîner un état d\u2019hémorragie (6 et 39).LES ANTICOAGULANTS 681 La conception actuelle, basée sur l\u2019existence de la triade intrathrombosique : plasmine/plasmi- nogène/fibrine oriente la thérapeutique vers l\u2019administration de précurseurs-activateurs exogènes : lysokinase (streptokinase), plasminogène-activa- teur (urokinase), etc.Leur intervention aboutit a la formation de plasmine intrathrombosique donc à une action sélective 2% loco (6 et 38).La streptokinase (lysokinase bactérienne exogène) a montré une efficacité certaine.Toutefois ses propriétés antigéniques (nécessité d\u2019établir des dosages individuels, résistance au traitement, etc.) limitent son application.L\u2019urokinase (plasminogène-activateur exogène) préparée à partir de l\u2019urine humaine semble fournir des résultats plus satisfaisants, mais pose des problèmes de production industrielle.La quantité d\u2019urokinase pour le traitement d\u2019un seul patient nécessite environ 500 litres d\u2019urine (38).Le déséquilibre systémique provoqué par l\u2019administration de ces activateurs exogènes est neutralisé dans une certaine proportion par les agents antifibrinolytiques endogènes.Lors d\u2019un accident hémorragique, il est possible de suppléer à ces agents endogènes par l\u2019administration d\u2019antifibri- nolytiques exogènes (1, 2, 24, 26, 27 et 40).Des acides aminés : EACA, AMCHA, PAMBA, des inhibiteurs des enzymes protéolytiques (Iniprol, Trasylol, etc.), se sont montrés efficaces, principalement par leur activité antiplasmokinase (figure 3).Une thérapie associée : médication thrombolytique (streptokinase, urokinase) EACA a également été tentée (6).L\u2019utilisation d\u2019une médication fibrinolytique non enzymatique, est à ses débuts (5, 9, 10, 11, 13, 18 et 26).Sur la base d'observations cliniques, des tentatives de court et long terme ont été effectuées avec l\u2019acide nicotinique, des hormones, des sulfamidés hypoglycémiants, etc.(tableau I).Des travaux ultérieurs sont nécessaires pour juger de leur valeur dans la thérapie thrombolytique.En conclusion, une tentative de systématisation de la médication antithrombosique indique que la thérapeutique dispose actuellement de deux groupes d\u2019agents : les médicaments thrombophy- lactiques qui préviennent et limitent l\u2019extension Ri HU hI GL 682 des thrombus et les médicaments thrombolytiques qui entrainent sa dissolution.La connaissance des concepts physiopatholo- giques des processus de thrombogenése et de thrombolyse et celle du mécanisme d\u2019action de la médication antithrombosique permettent de comprendre les possibilités et les insuffisances de la thérapeutique actuelle.C\u2019est seulement par une étude approfondie de l\u2019étiopathogénie de la maladie thrombo-embolique qu\u2019il sera possible d\u2019utiliser d\u2019une façon plus rationnelle la médication existante et de faciliter des ouvertures pour des médicaments nouveaux, plus efficaces et moins toxiques.REMERCIEMENTS Nous aimerions exprimer nos plus vifs remerciements au professeur Lessard et au docteur Morin, président et organisateur de ce Symposium, qui nous ont aimablement invités à y participer.Nous remercions également madame D.Baronet et mademoiselle F.Garcin pour l\u2019aide précieuse qui a permis l\u2019accomplissement de ce travail.BIBLIOGRAPHIE 1.ABLONDI, F, B., HAGAN, J.J., PHILIPS, M., et DERENZO F.C., Arch.Biochem.Biophys., 82 : 153, 1959.2.ALKJÆRSIG, N., FLETCHER, A.P., et SHERRY, S., J.Biol.Chem., 234 : 832, 1959.3.BEAUMONT, J.-L., Rev.Prai., 10 : 1147, 1960.4.Brccs, R., et MACFARLANE, R.G., Human blood coagulation, Oxford Univ.Press, Oxford, 3° éd., 1962.5.CHAKRABARTI R., FEARNLEY, G.R,, et HOCKING, E.D., Brit.Med.J., 1 : 534, 1964.6.DOUGLAS, A, S., et McNicoL, G.P., in: MACFARLANE, R.G., Symposium on fibrinolysis, Brit.Med.Bull., 20 : 228, 1964.7.EDWARD, J.E., et 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anticoagulants en est un d\u2019efficacité.D\u2019autres participants à ce colloque vous entretiendront certainement de ce sujet.Pour ma part, je n\u2019ai comme tâche que d\u2019exposer les dangers de l\u2019anticoagulothérapie.Lorsque j'ai commencé à préparer ce travail, je me suis rendu au Service des dossiers de l\u2019Hôpital Saint-François-d\u2019Assise pour demander qu\u2019on mette à ma disposition les dossiers classés sous la rubrique d\u2019hypoprothrombinémie médicamenteuse.Or, il n\u2019y en avait qu\u2019un.Par ailleurs, en fouillant dans mes souvenirs, j'ai été incapable d\u2019en trouver d\u2019autres.Pourtant, nous suivons un assez bon nombre de sujets soumis aux anticoagulants puisque nous avons fait, au cours des dernières années, à peu près 3 500 temps de Quick par année.Nos médecins seraient-ils pusillanimes quant à la posologie utilisée?Ou, encore, sont-ils d\u2019une sagacité telle qu\u2019ils réussissent à éviter à tout coup les accidents?Peut-être aussi nos gens, pour des raisons mystérieuses, sont-ils moins sensibles que d\u2019autres aux effets nocifs des anticoagulants?Autant d\u2019hypothèses qu\u2019il faudrait vérifier par des recherches appropriées que, mal- * Travail présenté au Symposium interuniversitaire sur l\u2019anticoagulothérapie tenu à l\u2019Hôtel-Dieu de Québec, le 13 mars 1965.Jacques BOULAY, F.R.C.P.(C), directeur, Laboratoire d'hématologie, Hôpital Saint-François-d'Assise.heureusement, vous vous en doutez bien, je n\u2019ai pas eu le temps d\u2019entreprendre.L\u2019unique cas d\u2019hypoprothrombinémie médicamenteuse qui soit consigné dans les dossiers de l\u2019hôpital Saint-François-d\u2019Assise depuis le premier janvier 1959 comporte un certain intérêt et j'ai pensé qu\u2019il ne serait pas déplacé de le rapporter ici en quelques mots.Cette observation constitue une sorte de tableau poussé à l\u2019extrême des accidents hémorragiques causés par des doses excessives d\u2019anticoagulants.Madame Rolande R., âgée de 27 ans, est amenée à l\u2019hôpital le 19 septembre 1960 parce qu\u2019elle présente des hématuries depuis trois jours et un syndrome hémorragique de la peau fait d\u2019ecchymoses et d\u2019hématomes un peu partout sur le corps depuis deux jours.On apprend à l\u2019interrogatoire que la malade prend, depuis une dizaine de jours, du Sim-iron à raison de trois capsules par jour.Devant le tableau hémorragique, l\u2019idée d\u2019une substitution de médicament (Sintrom au lieu de Sim-Iron) surgit dans notre esprit.Une brève enquête montre que c\u2019est bien là ce qui s\u2019est produit.Le temps de Quick est de 300 secondes (T =12 secondes) et le temps de Howell de huit minutes.L'examen physique met en évidence, en plus des manifestations hémorragiques à la peau, une douleur très vive à la palpation de la fosse lombaire gauche et du flanc gauche.On pense à un hématome périrénal.La malade reçoit 50 mg de Mephyton par voie intraveineuse et du sang.Six heures plus tard, le temps de Quick est de 20 secondes.Le syndrome hémorragique est maîtrisé, mais la fièvre s\u2019allume et 684 Jacques BOULAY tout l\u2019hémi-abdomen gauche devient extrêmement douloureux.Des signes de subocclusion intestinale apparaissent.On pense que l\u2019hématome s\u2019est infecté et l\u2019on songe à l\u2019évacuer.Heureusement, la malade se met à prendre du mieux et la température s\u2019abaisse progressivement, peut-être sous l\u2019effet d\u2019un traitement par l\u2019association de pénicilline et de streptomycine.La malade quitte l'hôpital le premier octobre.Chose curieuse, il persistera chez elle une asthénie importante pendant environ six mois, sans que l\u2019examen physique ou les épreuves biologiques puissent expliquer ce phénomène.Le seul danger des anticoagulants est l\u2019hémorragie.C\u2019est donc de cela qu\u2019il nous faut parler.Les hémorragies de l\u2019anticoagulothérapie peuvent être divisées, du point de vue clinique, en formes mineures et en formes graves.Les formes mineures comprennent : 1° les hématuries, qui constituent souvent le signe d\u2019alarme de l\u2019éclosion prochaine d\u2019un syndrome hémorragique sérieux ; 2° les ecchymoses liées à des traumatismes minimes ; 3° les épistaxis, qui sont plutôt rares ; et, 4° les gingivorragies au brossage dentaire.Les formes graves sont constituées par les hémorragies viscérales : hémorragies digestives, hémorragies des séreuses, hématomes profonds (comme dans le cas de notre malade), hémorragies cérébrales, méningées ou cérébro-méningées qui, en raison de leur siège, sont presque toujours d\u2019une extrême gravité.Les hémorragies peuvent être spontanées ou provoquées.Ces dernières sont la conséquence de gestes thérapeutiques intempestifs : injection intramusculaire ou intra-artérielle, infiltration du sympathique lombaire ou du ganglion stellaire, intervention chirurgicale chez un malade insuffisamment préparé ou dont on ignorait qu\u2019il prenait des anticoagulants.La fréquence des accidents hémorragiques varie, selon les auteurs, entre six et 10 pour cent des malades traités.Quant aux accidents mortels, leur fréquence est inférieure à un pour cent.Toutefois, comme je l\u2019ai signalé plus haut, ces chiffres ne me semblent pas du tout correspondre à la réalité québécoise.Sans doute y aurait-il intérêt à étudier ce problème de plus près.Laval Médical Vol.37 \u2014- Juin 1966 Quant au mécanisme des accidents de l\u2019anti- coagulothérapie, on peut dire qu\u2019il est double.Tantôt, les hémorragies sont liées à une hypo- coagulabilité simple ; tantôt, elles ont pour cause, en plus de l\u2019hypocoagulabilité, ou bien une lésion locale, ou bien l\u2019absorption d\u2019une substance médicamenteuse, ou bien des altérations vasculaires préexistantes.Les hémorragies par hypocoagu- labilité simple ont pour origine des doses excessives d\u2019anticoagulants.Quand il s\u2019agit des dérivés de la coumarine, on sait que la sensibilité des malades à une même dose d\u2019anticoagulants est très variable ; on sait aussi que la sensibilité d\u2019un même sujet varie d\u2019un moment à l\u2019autre.À l\u2019origine de ces variations, il y a sans doute la variabilité de l\u2019absorption digestive, du métabolisme de la substance et de son excrétion ; mais il semble y avoir aussi, bien qu\u2019il soit difficile de le prouver, des variations de la sensibilité des systèmes enzymatiques à l\u2019action antivitamine-K des couma- Une dose excessive pour un malade peut Être insuffisante pour un autre, et tous ceux qui s\u2019intéressent aux anticoagulants ont eu l'occasion de voir de ces malades qui deviennent résistants à un produit médicamenteux sans pour cela perdre leur sensibilité à un autre dérivé de la coumarine.De cela, découle évidemment l'obligation pour le médecin de faire faire des épreuves de laboratoire à intervalles réguliers pour apprécier l\u2019effet du traitement prescrit.Ces épreuves de laboratoire devraient d\u2019ailleurs comporter des épreuves d\u2019évaluation de la coagulabilité globale, puisque l\u2019expérience montre qu\u2019un même degré d\u2019abaissement de l\u2019activité du temps de Quick a des répercussions très variables sur la coagulabilité globale d\u2019un sujet à l\u2019autre.La malade dont nous avons rapporté l\u2019observation tout à l'heure est un excellent exemple d\u2019hypocoagulabilité pure.Il est facile de comprendre que c\u2019est dans les intoxications volontaires ou accidentelles que le tableau clinique de cette hypocoagulabilité pure est réalisé de façon typique.rines.= Quant aux hémorragies attribuables à l\u2019hypo- coagulabilité associée à une lésion locale, à l\u2019absorption de médicaments ou à des altérations vasculaires, elles ne résultent pas d\u2019une erreur de jarai va.ps Tu tf Jie go buer tito TiS le rig prie id Tag dela sig seu sr le along mi dé ce qd for lt egy Bu al 5h fi ke Laval Médical Vol.37 \u2014 Juin 1966 posologie, comme les précédentes, mais d\u2019une erreur d'indication.Beaumont, dans une étude statistique portant sur 1 500 malades traités, relève 99 cas d\u2019hémorragies, dont 62 sont de ce groupe.Les lésions locales qui peuvent contribuer à faire saigner un sujet dont la coagulabilité est abaissée à des niveaux modérés sont très variés.Mentionnons parmi les plus fréquentes les ulcères gastriques ou duodénaux et les calculoses urinaires.On connaît par ailleurs l\u2019effet de la prise de certains médicaments, en particulier de l\u2019acide acétylsalicylique sur les tendances hémorragiques des sujets anticoagulés par les dérivés de la coumarine.La drogue agit sur le temps de saignement : Beaumont a montré, il y a déjà plusieurs années, que l\u2019aspirine, qui a un effet minime sur le temps de saignement des sujets normaux, allonge parfois considérablement celui des sujets soumis aux anticoagulants.Le mécanisme intime de cette action est inconnu, mais la portée pratique de cette notion est considérable.Les altérations vasculaires sont aussi fort importantes dans l\u2019étiologie de ce groupe d\u2019hémorragies par hypo- coagulabilité associée.L\u2019hypertension artérielle est un facteur de première importance.En effet, LES RISQUES DE L\u2019ANTICOAGULOTHÉRAPIE 685 les hémorragies provoquées par les anticoagulants sont environ deux fois plus fréquentes chez les hypertendus que chez les normotendus.Elles se localisent avec prédilection à l\u2019encéphale, d\u2019où leur extrême gravité.De l\u2019ensemble de ces notions, découlent des conséquences pratiques quant aux modalités d\u2019application du traitement anticoagulant, aussi bien en ce qui a trait à la posologie qu\u2019aux indications.Nous avons pensé toutefois qu\u2019il n\u2019était pas de notre ressort de traiter cette question.En résumé, nous croyons que l\u2019anticoagulo- thérapie comporte des risques minimes, si l\u2019on comprend bien les propriétés pharmacologiques des anticoagulants utilisés, si l\u2019on en connaît bien la posologie et si les indications du traitement ont été correctement posées.Il est évident par ailleurs qu\u2019un traitement anticoagulant ne peut être maintenu sans danger pour le malade quand un laboratoire d'hématologie suffisamment outillé n\u2019est pas accessible.Les épreuves qu\u2019il y a à faire ne sont pas difficiles, mais ceux qui les exécutent doivent comprendre ce qu\u2019ils font, de façon à fournir aux médecins traitant des résultats valables et reproductibles. Hd bdd PR EA RA Le das ee dit tnt dead Eat a rt rar tt nat eee be aia qe DISCUSSION GÉNÉRALE Docteurs Georges Mayer : En rapport avec le travail que vient de présenter le docteur Boulay concernant les risques de l\u2019anti- coagulothérapie, j'aimerais faire quelques commentaires sur le rôle éventuel de quelques médicaments, autres que les anticoagulants, dans la genèse de certains syndromes hémorragiques que nous sommes en mesure de constater chez les malades.Le plus utilisé de ces médicaments est évidemment l\u2019aspirine qui peut provoquer des hémorragies.Toutefois, des drogues qui sont moins connues comme la phénylbutazone et le Tandéaril peuvent également, et ceci est certainement moins connu, provoquer des hémorragies chez les malades recevant des anticoagulants.Ces hémorragies se rencontrent particulièrement à l\u2019estomac.J'aimerais donc connaître l'opinion du docteur Boulay à ce sujet.Docteur Jacques Boulay : Je remercie le docteur Mayer de son intervention.Il existe un très grand nombre de médicaments qui peuvent modifier l\u2019action des anti- vitamines K, soit dans un sens soit dans l\u2019autre.J'ai mentionné tout à l\u2019heure le plus connu d\u2019entre eux, l\u2019aspirine.Docteur Robert Caouette : Monsieur le président, j'aimerais demander au docteur Boulay s\u2019il croit que l\u2019âge du malade joue un rôle dans l\u2019anticoagulothérapie ; en d\u2019autres mots, existe-t-il plus de dangers à administrer, par voie orale en particulier, des anticoagulants aux patients âgés ?existe-t-il plus de complications hémorragiques chez ces malades et doit-on, de quelque façon, modifier la posologie de ces substances médicamenteuses ?Docteur Jacques Boulay : Je ne pense pas que l\u2019âge avancé soit une contre- indication aux anticoagulants.Les affections susceptibles de réagir à l\u2019anticoagulothérapie surviennent précisément à un âge assez avancé et, par conséquent, je ne crois pas que l\u2019âge du malade soit en lui-même un facteur qui doive entrer en ligne de compte dans un traitement de cette nature.Docteur Jean-R.Marcoux : En rapport avec la question des effets de certaines substances médicamenteuses sur l\u2019action des anticoagulants, j'aimerais souligner l'effet de l\u2019alcool sur la coagulation.Nous pouvons tous noter en clinique que les malades qui absorbent d'assez grandes quantités d\u2019alcool, voient fluctuer leur taux de prothrombine.Docteur Jacques Boulay : Je crois que je vais laisser le docteur Brosseau répondre à cette question.Le docteur Brosseau m'a justement parlé, il y a peu de temps, des effets de l\u2019alcool sur les taux de prothrombine.Docteur Claude Brosseau : = En réponse à ces commentaires du docteur Marcoux, nous avons en mémoire le cas particulier d\u2019un patient, dont le taux de prothrombine variait avec l'absorption hebdomadaire d'alcool, coïncidant ordinairement avec la fin de semaine.C\u2019est alors qu\u2019on pouvait voir le taux de prothrombine qui était auparavant suffisant à l\u2019anticoagu- lothérapie, augmenter de façon importante.Les temps de Quick exécutés au début de la semaine montraient une augmentation de la prothrombine.Cela a conduit ce patient à deux ou trois reprises, \u2014\u2014 og ih êre( Tem ln qu] dy dla Teli nt card Dy No ley | Bey at lant | Dy Le Cent lui Tig dil Tey lag, fe fey Laval Médical Vol.37 \u2014 Juin 1966 à augmenter sa dose d\u2019anticoagulant.Lorsqu\u2019il a constaté que l\u2019alcool avait pour effet d\u2019augmenter le taux de la prothrombine, ce malade a choisi de prendre chaque jour la même quantité d\u2019alcool, plutôt que de s\u2019en abstenir totalement.C\u2019est le conseil qu\u2019on peut donner aux malades qui prennent des anticoagulants et qui préfèrent continuer de prendre de l\u2019alcool.Docteur Yves Morin : J'aimerais poser une question : la fréquence limitée des accidents hémorragiques après l\u2019anti- coagulothérapie correspondent-elles effectivement à la réalité?Certes, le peu d\u2019hémorragies peut être dû soit au fait que ces accidents n\u2019ont pas été remarqués par le médecin traitant, ou encore que l\u2019anticoagulothérapie n\u2019est pas aussi vigoureuse qu\u2019elle pourrait l\u2019être.Nous avons tous tendance à oublier nos accidents sérieux ; nous ne retenons à la mémoire que nos réussites.J'aimerais connaître les résultats des groupes qui ont été bien contrôlées en particulier ceux de l\u2019Institut de cardiologie de Montréal.Docteur Yvette Lemire : Notre expérience rappelle un peu celle du docteur Jacques Boulay, car nous n\u2019avons eu que très peu d'accidents sérieux.Nous avons observé quatre hémorragies graves, c\u2019est-à-dire nécessitant l\u2019hospitalisation, chez 649 malades traités à court terme et ceci correspond à une fréquence de 0,6 pour cent.Docteur Bertrand Villeneuve : Le docteur Boulay nous a entretenus des accidents hémorragiques qui peuvent survenir lors de l\u2019utilisation des anticoagulants administrés par voie orale.Le docteur Boulay croit-il qu\u2019un anticoagulant seul puisse être une cause d\u2019hémorragies?En d\u2019autres mots, est-ce que le seul fait d\u2019administrer un anticoagulant puisse être à l\u2019origine d'accidents hémorragiques sans qu\u2019il n\u2019existe de solution de continuité du lit vasculaire ?Docteur Jacques Boulay : Il est certain qu\u2019on peut voir des hémorragies sous anticoagulothérapie, sans qu\u2019il y ait de lésion vasculaire.Par contre, si nous étions capables DISCUSSION GÉNÉRALE 687 de connaître exactement l\u2019état des endothéliums vasculaires partout dans l\u2019organisme, il nous serait sans doute possible de découvrir certaines lésions que nous ne pouvons déceler par les seuls moyens de la clinique.Mais il faudrait alors être à l\u2019état de molécules pour pouvoir se promener dans tous les vaisseaux et examiner tous leurs endothéliums.Je blague, mais lorsque nous disons qu\u2019il n\u2019existe pas de lésions vasculaires, ceci veut dire le plus souvent que nous n\u2019avons pas réussi à les mettre en évidence.Docteur Joffre-André Gravel : Si je prends la parole, c\u2019est comme chirurgien, et c\u2019est pour vous dire qu\u2019il ne faut pas croire que les accidents hémorragiques, chez les malades traités par les anticoagulants, sont rares pour ne pas dire inexistants.Nous avons eu fréquemment l\u2019occasion d'opérer des malades qui présentaient des effusions hémorragiques importantes.J'ai à la mémoire deux cas d\u2019hémopéricardes particulièrement importants : l\u2019un a entraîné la mort avant que nous puissions intervenir ; et chez l\u2019autre, une péricardiotomie d'urgence fut faite à la dernière extrémité et le malade fut sauvé.Il existe aussi d\u2019autres variétés d\u2019hémorragies, rétropéritonéales, pleurales ou d\u2019hématomes.Je me souviens d\u2019une vieille personne, qui avait eu un enclouage de la hanche et dut être mise aux anticoagulants à cause de son état vasculaire.De retour chez elle, elle accusa des douleurs dans sa hanche saine, et ce ne fut que lors d\u2019une chute de tension que nous avons pensé à vérifier son hémoglobine et la malade dut recevoir une transfusion.En terminant, je voudrais souligner que très souvent, nous opérons des malades soumis aux anticoagulants à des taux ou niveaux soi-disant thérapeutiques.Nous n\u2019avons pas plus de saignement chez ces malades.En face de ceci, nous nous demandons si cet anticoagulothérapie est aussi efficace qu\u2019on veut le croire.Docteur Jacques Boulay : Je pense que, dans les cas où le chirurgien sait que le malade qu\u2019il opère est soumis à l\u2019anti- coagulothérapie, il prend la peine de faire une hémostase soignée. 688 DISCUSSION GÉNÉRALE Docteur C.Radouco-Thomas : J'aimerais faire une remarque concernant quelques médicaments qui peuvent être administrés sporadiquement au cours de l\u2019anticoagulothérapie.Certains d\u2019entre eux peuvent entraîner des phénomènes de synergie ou d\u2019antagonisme.Parmi ces médicaments, il y aurait à signaler particulièrement des analgésiques anti-inflammatoires tels que l'acide acétylsalicylique (Aspirine), la phényl- butazone (Butazolidine), l\u2019oxyphénylbutazone (Tandéaril) qui favorisent les complications hémorragiques, Je pense qu\u2019il est important, lorsqu\u2019on utilise les anticoagulants, d\u2019avertir le malade de ne pas prendre de médicaments qui peuvent entrainer cette synergie toxique.Docteur Paul David : Toute hémorragie n\u2019est pas nécessairement fa- cheuse car elle permet quelquefois d\u2019attirer l\u2019attention sur une lésion demeurée occulte.Nous avons eu l\u2019occasion d\u2019observer un certain nombre CRETE EE CHM ia ata LM HA Laval Médical Vol.37 \u2014 Juin 1966 de malades qui ont présenté des hémorragies légères.Par des examens subséquents, nous avons pu déceler chez eux des lésions qui étaient demeurées jusque-là ignorées : cancer de l\u2019estomac ou néoplasie rénale par exemple.Par conséquent, il importe de faire une exploration complète du système ou de l\u2019organe qui saigne lorsque nous constatons une hémorragie chez un malade soumis à un traitement anticoagulant.Docteur Richard Lessard : Nous devons aujourd\u2019hui noter l\u2019absence des neuro-chirurgiens.Toutefois cette absence nous évite la prolongation de cette intéressante discussion.Les neuro-chirurgiens, comme on le sait, rencontrent fréquemment des complications neurologiques de l\u2019anticoagulothérapie.Nous avons terminé la première partie de ce colloque.Je remercie ceux qui étaient présents, ceux qui ont bien voulu présenter des exposés et ceux également qui ont pris part à ces intéressantes discussions.Merci à tous ! EXPO Mon Hite le gies Cao ré pe, } Bid à toy Trocard fe gy Bud lini fle Dem | Tes ag, arg Ye cor big gy Bit g Wy aug 0 Mg ] 8 og qe fat Tig ay licol 15 igs Ud ma; Lent, td Ts des 108 | nk fins je en, by el fre EXPOSÉ INTRODUCTIF Mon rôle, cet après-midi, est de faire le pont entre les données hématologiques et pharmacologiques qui ont été formulées ce matin et l\u2019efficacité réelle, chez le malade, de l\u2019anticoagulothé- rapie.Nous avons choisi de réduire le champ de nos discussions à l\u2019évaluation de cette médication au cours de la phase aiguë de l\u2019infarctus du myocarde.En effet, il semble ne pas faire de doute que l\u2019anticoagulothérapie est efficace dans les cas de thromboses veineuses et, d\u2019autre part, l\u2019anticoagulothérapie à long terme nous paraît difficile d\u2019application et d\u2019évaluation.Dans le domaine qui nous intéresse, les chercheurs canadiens ont, dans le passé, fait largement leur part.En effet, dès 1937, Best démontrait la valeur expérimentale de l\u2019héparine sur la thrombose coronaire du chien provoquée par irritation chimique.En 1941, presque simultanément, des anticoagulants étaient administrés à Toronto, à Boston et à New-York, à des cas isolés d\u2019infarctus du myocarde.Depuis ce temps, près de 200 travaux ont été publiés dans ce domaine et on a tenu de nombreux colloques internationaux dont les principaux ont été celui de Toronto en 1961 et celui de Miami, l\u2019an dernier : à ces conférences, se sont distingués plusieurs des conférenciers que nous aurons le plaisir d\u2019entendre cet après-midi.La base logique du traitement de la phase aiguë de l\u2019infarctus du myocarde par les anticoagulants repose en somme sur une quadruple espérance : à) prévenir les thromboses veineuses ; b) prévenir la formation de caillot intracardiaque ; c) prêéve- nir l\u2019extension rétrograde de la thrombose coronarienne ; et, d) s'opposer à l\u2019état d\u2019hypercoagu- labilité.Yves MORIN L'étude des travaux publiés jusqu\u2019à maintenant permet-elle de croire que ces espoirs se sont effectivement concrétisés ?Il ne fait aucun doute que l\u2019ouvrage de Wright, Marple et Beck, représentant le comité sur les anticoagulants de l\u2019American Heart Association, publié en 1954, est de loin l\u2019étude qui fait autorité dans ce domaine.En fait, je connais peu de recherches cliniques qui n'ait eu une telle influence sur les praticiens et si les anticoagulants sont aujourd\u2019hui systématiquement prescrits dans le monde entier aux cas d\u2019infarctus, c\u2019est en grande partie dû à cette publication de 656 pages.Il s\u2019agit d\u2019une étude conjointe groupant seize des principaux hôpitaux des États-Unis et effectuée par les plus grands praticiens de la cardiologie américaine.Plusieurs statisticiens y collaboraient à temps complet : en fait, cette étude apparaît tellement approfondie et tellement complète que la recherche clinique verrait son prestige baisser de façon certaine auprès des praticiens, s\u2019il fallait que les conclusions de cette étude s'avèrent un jour erronées.Wright et ses collaborateurs, dans une étude prospective au cours de laquelle les sujets admis les jours pairs du mois n\u2019étaient pas anticoagulés (sur 1 031 malades) ont démontré que la mortalité des sujets anticoagulés était de 16 pour cent alors que le groupe témoin présentait une mortalité de 23 pour cent.De la même façon, l\u2019anticoagulo- thérapie a réduit les complications thrombo-embo- liques de 36 pour cent à 13 pour cent.D\u2019autres publications ont fait écho à ces chiffres éloquents, lorsque, en 1961, Hilden, de Copenhague, dans un fascicule de quatre pages, rapporta que chez 1016 malades, anticoagulés ou non d\u2019après leur 690 Yves MORIN admission fortuite dans un département hospitalier, la mortalité ne varie pas avec le traitement au dicoumarol (25 pour cent et 23 pour cent).Cet auteur a, de plus, noté une diminution de 14 pour cent à 10 pour cent dans les complications thrombo-emboliques chez les sujets anticoagulés : cette diminution des thromboses et des embolies n\u2019affectait pas, à cause de sa faible fréquence, la mortalité générale du groupe.En d\u2019autres mots, Hilden prétend avoir, par la mobilisation précoce de ces infarctus, diminué la fréquence des complications thrombotiques au point que les anticoagulants ne sont plus requis pour cette tâche.Cette étude a donné lieu, comme on peut bien I'imaginer, à la querelle des anticoagulants ; chacun des groupes accusant ses adversaires de ne pas avoir « randomisé » leur cas, ce qui est juste, d\u2019avoir manipulé des sous-groupes, ce qui est vrai, et la dispute s\u2019est envenimée au point que Wright, dans le Lancet, a accusé des détracteurs de s\u2019opposer à l\u2019anticoagulothérapie parce qu\u2019ils étaient incapables de la prescrire convenablement.À part ces deux études, d\u2019ailleurs primordiales même si elles sont contradictoires, un très grand nombre de travaux pour la plupart rétrospectifs, ont été publiés : pour plusieurs, les sujets témoins n\u2019étaient pas comparables aux sujets traités, ce qui pouvait entraîner des chiffres absurdes.A titre d\u2019exemple, dans un travail que je m\u2019en voudrais d'identifier, mais qui a été publiée très loin d\u2019ici, l\u2019auteur dit et je cite ici textuellement : «nous avons divisé nos cas en deux groupes : chaque fois que les indications le permettaient, le traitement fut institué selon les normes.En général, nous avons évité les anticoagulants en présence de graves affections du foie, du sang ou des reins».Chez ces deux groupes assez disparates, il faut l\u2019avouer, nous arrivons aux résultats suivants : 18 pour cent de mortalité chez les sujets anticoagulés et 63,4 pour cent chez les soi-disant sujets-témoins.Beaucoup d'études ont des séries contrôles dont la mortalité est ainsi démesurément élevée, ce qui a permis à Rytand de formuler sa loi : « Le pronostic d\u2019un malade porteur d\u2019un infarctus Laval Médical Vol.37 \u2014 Juin 1966 du myocarde est d\u2019autant plus sombre que des anticoagulants ont été administrés à son voisin.» Il faut souligner les travaux de Russek qui préconise l\u2019emploi des anticoagulants chez les malades dont le pronostic est assombri par un infarctus antérieur, desrétrosternalgies prolongées, un choc sévère, de l\u2019insuffisance cardiaque ou des arythmies.Chez les autres sujets, moins sévèrement atteints et dont la mortalité oscille autour de trois pour cent, les risques de l\u2019anticoagulothé- rapie dépassent le profit éventuel qu\u2019on pourrait enretirer.On peut donc voir que Russek adopte une position intermédiaire entre celle de Wright et celle de Hilden.Ces trois auteurs résument d\u2019ailleurs assez bien les positions que prennent actuellement les chercheurs dans ce domaine.Concernant l\u2019héparine, la situation semble vouloir se préciser : des travaux, pour la plupart bien faits, en provenance d\u2019Oslo, de Boston et de Toronto (celui de Brown et MacMillan) semblent nous laisser croire que l\u2019héparine, dont les mérites pharmacologiques ont été soulignés avec brio ce matin, n\u2019offre pas, même si elle ne fait qu\u2019initier une médication orale, d\u2019avantage particulier en clinique.En d\u2019autres mots, il ne semble pas y avoir de profit à associer l\u2019héparine à l\u2019anti- coagulothérapie orale.Ajoutons qu\u2019on a voulu établir une corrélation entre la réponse à l\u2019anticoagulothérapie, tel qu'\u2019évaluée par les temps de Quick d\u2019une part et la fréquence des complications thrombo-emboliques d\u2019autre part.Il semble bien que les patients mieux anticoagulés soient moins affectés : toutefois, Fitzgerald et, plus récemment, Meltzer, ont démontré qu\u2019un taux de prothrombine inférieur à 25 pour cent s\u2019accompagnait d\u2019un taux de mortalité plus élevé.Finalement, plusieurs chercheurs ont insisté sur le fait que les anticoagulants ne pouvaient avoir une action importante sur le processus infarctoique, pas plus d\u2019ailleurs que les autres manœuvres thérapeutiques auxquelles nous pouvons nous livrer, puisque la mortalité des cas d\u2019infarctus ne s\u2019est pas modifiée de façon importante au cours des années.On voit ici qu'à Malmo, ville suédoise dont l\u2019unique hôpital baral Va.au alt me nos Ties moder Quel quest Da Je Ut ep tise Aug des tr Du J Ql gy bts he Ur \u201cny Das o Uy Ce, l col pit ent Laval Médical Vol.37 \u2014 Juin 1966 accueille la presque totalité des cas d\u2019infarctus, la létalité, à part une légère élévation coïncidant avec les années de guerre, n\u2019a pas bougée, ce qui nous permet d\u2019avoir, par ailleurs, des doutes sérieux sur l'efficacité de nos thérapeutiques dites modernes.Que peut-on conclure de ce relevé de la littérature?Il semble bien que les simples cliniciens que nous sommes n\u2019en peuvent tirer de conclusion pratique et c\u2019est avec le plus vif intérêt que nous allons écouter les conférenciers experts qui vont maintenant prendre la parole.DISCUSSION Docteur Arnold Johnson : Je pense que nous avons du temps pour des questions ou des commentaires.Avez-vous des questions à poser au docteur Ÿves Morin ?Docieur Jacques Leblanc : Je voudrais demander au docteur Morin, au sujet des malades qui ont reçu de l\u2019héparine exogène pendant plusieurs jours, la facilité de la synthèse de l\u2019héparine endogène étant diminuée, s\u2019il a pu observer ultérieurement des complications ou des troubles de la coagulation.Docteur Yves Morin : J'aimerais qu\u2019un hématologiste réponde à cette question, mais j'ai l\u2019impression que vous faites allusion au rebound ou période d\u2019hypercoagula- bilité.Je pense que ce phénomène n\u2019existe pas.En effet, on semble nous dire que l\u2019on peut discontinuer l\u2019emploi des anticoagulants à n\u2019importe quel moment de leur administration, sans craindre de période d\u2019hypercoagulabilité.Docteur Claude Brosseau : Malgré que l\u2019on ait cherché de l\u2019héparine dans le sang humain et c\u2019est là qu\u2019on devrait la trouver, selon l\u2019hypothèse du docteur Leblanc, je ne crois pas qu\u2019on n\u2019en ait jamais démontré la présence.L\u2019héparine est toutefois présente dans le sang du chien.! (5) EXPOSÉ INTRODUCTIF 691 Au sujet du rebound, les auteurs ne sont pas d\u2019accord, Certains auteurs scandinaves 2et3 ne nient pas ce phénomène alors qu\u2019Owren le rejette, Sise, au contraire, l\u2019affirme catégoriquement.Docteur Yvette Lemire : Je pourrais dire qu\u2019à la suite des travaux de Sise et des auteurs scandinaves, nous croyons à l\u2019hyper- coagulabilité réflexe, pour avoir vu des phénomènes thrombo-emboliques après l\u2019arrêt brusque des anticoagulants.Et nous y croyons au point que lorsque l\u2019on a besoin de discontinuer le traitement aux anticoagulants chez un malade, on le fait dans l\u2019espace d\u2019un mois si possible, en diminuant progressivement la dose.Docteur Arthur Leclerc : Monsieur le président, puisque l\u2019on parle de réaction, à la suite de l\u2019emploi des anticoagulants, je voudrais savoir s\u2019il y a des confrères qui ont observé des réactions secondaires autres que les hémorragies mentionnées ce matin.Personnellement, j'ai connu des cas d\u2019infarctus, et j'ai constaté que chaque fois que ces malades prenaient des anticoagulants, ils n\u2019étaient pas tout à fait eux- même.Je me demande si d\u2019autres confrères ont fait la même observation et je tire la conclusion suivante : c\u2019est que les cellules cérébrales qui re- coivent un sang qui n\u2019est pas à son état normal, ne doivent pas répondre d\u2019une manière normale.Les réactions se caractérisent, surtout par des troubles de la circulation (pieds froids, mains froides), etc.Je ne veux pas prolonger le débat et je ne voudrais pas être en dehors de la question, mais, lorsque l\u2019on parle des complications dues aux anticoagulants, je voudrais savoir s\u2019il y en a d\u2019autres qui ont remarqué les phénomènes dont je viens de parler.Docteur Yvette Lemire : Nous avons en effet remarqué que chez nos malades traités aux anticoagulants, plusieurs se plaignent de frilosité.1.EILER, H.B., et DANISHERFKY, Proc, Soc.Exp.Biol, N.-ŸY., 94 : 801, 1957.2.BJERKELUND, C.J., Acta Medica Scand., 350 : 1-212, 1957.19 > BORCHGREVINK, Acta Med.Scand., (supp.), 359 : 1-52, (supp.), ÉTUDE RÉTROSPECTIVE i snithisbtiti ia tt) RARER HHRMA HI DE L'ANTICOAGULOTHÉRAPIE À COURT TERME À LA PHASE AIGUË DE L'INFARCTUS DU MYOCARDE * L\u2019efficacité de l\u2019anticoagulothérapie à court terme dans le traitement de l\u2019infarctus du myocarde, semblait jusqu\u2019à récemment assez bien établie.Elle fut énoncée tout d\u2019abord par Wright, en 1946.La même année, à la demande de l\u2019American Heart Association, Wright entreprenait avec la collaboration de plusieurs collègues, une étude détaillée des résultats obtenus par l\u2019emploi des anticoagulants, chez plus de 1 000 patients souffrant d\u2019un infarctus du myocarde.Ce travail a été terminé huit ans plus tard, soit en 1954.Il démontrait alors une baisse de la mortalité de 23,4 pour cent à 16 pour cent, chez les patients traités aux anticoagulants.Cependant, des études plus récentes ont remis en doute cette efficacité des anticoagulants dans l\u2019infarctus du myocarde.Ainsi en 1961, Hilden, de Copenhague, attirait l\u2019attention du monde médical par une étude également attentive de 800 cas d\u2019infarctus du myocarde, où il a trouvé un taux de mortalité à peu près identique entre les patients traités aux anticoagulants et ceux qui n\u2019en avaient pas reçu.Considérant les nombreux cas d\u2019infarctus du myocarde traités à l\u2019Hôtel-Dieu de Québec au cours des dix-huit dernières années, nous avons voulu connaître la valeur de l\u2019anticoagulothérapie à court terme, comme mesure thérapeutique de la thrombose coronarienne dans notre milieu.Travail présenté au cours du Colloque interuniversi- taire sur l\u2019anticoagulothérapie tenu à l\u2019Hôtel-Dieu de Québec, le 13 mars 1965.1.Boursière du Conseil des recherches médicales du Canada et assistante au Laboratoire de cardiologie.Hôtel-Dieu de Québec, Québec, Canada.Louise TURMEL-DORION, M.D.,! Hôtel-Dieu de Québec, Nous avons donc entrepris une étude rétrospective, réalisant parfaitement, comme cela a été signalé antérieurement, les limites et les dangers de ce genre d\u2019étude.MATÉRIEL ET MÉTHODE Nous avons relevé tous les cas d\u2019infarctus du myocarde traités à l\u2019Hôtel-Dieu de Québec de 1946 à 1964, soit 1 028 dossiers.Sur les 1 028 cas d\u2019infarctus, 467 ont été mis de côté pour l\u2019une ou l\u2019autre des raisons suivantes : 1.Parce qu\u2019il s'agissait d\u2019infarctus anciens.Comme l'étude traite de l\u2019infarctus du myocarde à la phase aiguë, nous avons rejeté 171 cas d\u2019infarctus du myocarde dont le début se situait à plus de sept jours avant l\u2019admission à l\u2019hôpital.Pour la même raison, nous avons limité la période d\u2019étude aux 30 premiers jours de l\u2019hospitalisation ; 2.Parce que le diagnostic ne semblait pas certain ; 80 cas ont été ainsi éliminés ; 3.Comme tous les malades décédés durant les premières huit heures d\u2019hospitalisation ont eu peu de chance d\u2019avoir été traités aux anticoagulants, et que, d\u2019ailleurs, l\u2019anticoagulothérapie n\u2019aurait pu être efficace en un temps si court, nous avons exclu tous les malades décédés avant huit heures, soit 76 patients ; À.Enfin, 140 cas furent rejetés parce que l\u2019observation clinique était incomplète ou encore parce que l\u2019électrocardiogramme n\u2019était pas disponible.fatal V3 On d Tele, l'étude ae irs qo Done, patients première ani tique, Pour] {6 tran par tn méthode alse las Moe de emie déagulot léent Sous 1 fit li ele la fy lms Dy b temp Pan un à Mss By, Ji Fu 0, the, per yen joie Laval Médical Vol.37 \u2014 Juin 1966 On doit signaler ici que dans cette population rejetée, l\u2019âge moyen, la distribution du sexe et l\u2019étude comparée de la mortalité en regard des anticoagulés et des non anticoagulés, sont en tout point semblables à ceux du groupe des 561 patients qui ont fait l\u2019objet de la présente étude.Donc, une fois ces retraits effectués, il reste 561 patients dont les dossiers ont été examinés une première fois et revus ensuite par un deuxième examinateur, du point de vue clinique et électrique.Pour la compilation statistique, les données ont été transcrites sur des cartes perforées et analysées par un ordinateur électronique (Data-3400) ; la méthode statistique utilisée a été de faire des calculs de X?, basés sur les tables appropriées.Les 561 patients sont distribués sur une période de dix-huit années.On sait qu\u2019au cours des dernières années, les patients soumis à l\u2019anti- coagulothérapie sont plus nombreux qu\u2019ils ne l\u2019étaient au cours de la période de 1946 à 1955.Nous nous sommes demandés alors si la mortalité était plus grande au cours des premières années qu\u2019elle ne l\u2019est maintenant.La figure 1 montre que la localisation dans le temps d\u2019un cas donné n\u2019influence pas sa mortalité.En d\u2019autres mots, la différence de mortalité dans le temps n\u2019est pas significative.Parmi les 561 sujets de notre série, 388 ont été soumis aux anticoagulants alors que 173 ne l\u2019ont pas été.-30% \u201c9 ® |25% \u201c oO £ 9 120% oO J S 115% \u20ac S 2 0 5 [10% oO a p 7 4 ; 5 2 2 Cl ë E of ne i Citi 5 cei 4 2 \u20ac Sie = Le = É i RE 7 2 to = # 24 = 2 2 da 7 7 % = 2 4 ; ve 2 2% 5 i i 3 i i oy 7 & fo 2 i 2 2 \u201ci 5 Yi GE Si se 2 se .5 See : 2 sc CE =, = 5 wi a = 2 2 i in i $ He 2 s 2e A .2.\u20ac i i: Se a.2 2 \u201ci = = 5 5 A i i \u20ac i = 5.4 = 2 2 SA 5 su .Ge + i Gi 2 4 i a in Sid 2 2 i 7 4 2 = 2 > ol o Ca 2 5 = 7 i 5 2 2 2 = Xe 2 ds 5 i +.i .Sh 2 = i i i Zo 2 sure S = 5 S Si 7 a 2 ss Pp E .Se i 2 .x = .: N 2 > i ow 2 gi i 2 a 7 2 Se 2 ui 2, oo Te a 2e i & wn 7 4 = a kd AS = % 7 Gena 7 a 7 fi = = Si a Li = LP 2 ZA ; 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Indication: Hypertension artérielle.apres Posologie: Pour commencer, un comprimé par le traitement jour.Au bout d\u2019une semaine, si aucune baisse tensionnelle ne s\u2019est manifestée à /a station debout, 149 ok augmenter la dose à deux comprimés par jour ; on augmentera ensuite la posologie d'un comprimé par jour à intervalles d\u2019une semaine jusqu'à obtention d'un effet hypotenseur satisfaisant.Effets secondaires: Congestion nasale, hypokaliémie, hyperuricémie, hyperglycémie, inhibition de l\u2019éjaculation ; avec de fortes doses, faiblesse musculaire.La faiblesse persistänte, l\u2019hypotension orthostatique ou la diarrhée est un signe de surdosage.Précautions à prendre: Insuffisance rénale avancée, coma hépatique imminent, goutte, diabète, infarctus coronarien ou cérébral récent.Dans le traitement à long terme, l'équilibre hydrique et ionique doit être surveillé régulièrement, Contre-indications: Phéochromocytome, oligurie, blocage rénal complet.Tous renseignements concernant les effets thérapeutiques, la posologie, les effets secondaires, les précautions à prendre et les contre-indications seront fournis sur demande.Présentation: Comprimés d'Ismelin-Esidrix (rose pâle), renfermant chacun 10 mg d'Ismelin® (guanéthidine CIBA) et 25 mg d'Esidrix® (hydrochlorothiazide CIBA) ; flacons de 100 et 500.BIBLIOGRAPHIE: 1.Schultz, F.B.: The Use of Guanethidine in Private Practice.J.Med.Ass.C | BA Alabama 37 :177, 1961, DORVAL, QUÉBEC 8023 | ol Laval Médical 47 Vol.37 - Juin 1966 \u2018Ca of (avig 0 Q PUR .51 BON .ET.SAIN POUR TOUS CONTRIBUTION DE KOMO CONSTRUCTION LIMITEE AMEDEE DEMERS, président.Téléphone: 529-5741 W.BRUNET & CIE Ltée PHARMACIE EN GROS Au service de la profession médicale Québec 2, P.Q.600 est, boulevard Charest, (26) 8 8 Laval Vol.37 - Juin 1966 PLUS 1200, rue Saint-Jean, Québec.DE CENT ANS AU SERVICE DE LA J.-E.LIVERNOIS, Limitée PHARMACIENS EN GROS PRODUITS CHIMIQUES ET PHARMACEUTIQUES INSTRUMENTS ET ACCESSOIRES DE CHIRURGIE - ARTICLES DE PHOTOGRAPHIE - PRODUITS BIOLOGIQUES CINÉ-CAMÉRAS Téléphone : 522-5214 MÉDECINE Médical Photos Cliggg, Cras, 288 est,rue Arugu, Québec.Électros Tél:524-2438 600, côte d\u2019Abraham, Québec.Achetez toujours vos FOURRURES des experts pour plus de satisfaction J.-0.NADEAU & FILS, Inc.Téléphone : 522-6429 Il y a une succursale dans votre localité pour vous servir LA BANQUE D\u2019ÉCONOMIE DE QUÉBEC (THE QUEBEC SAVINGS BANK) Siège social : 1161, rue Saint-Jean, - Québec.Téléphone : 522-1235 PHARMACIE SOUCY 999, avenue Cartier, - Québec.GERMAIN CHABOT, A.D.B.A.ARCHITECTE Domicile : 1290, des Gouverneurs Téléphone : 527-8256 Bureau : 281, chemin Sainte-Foy Téléphone : 529-9095 Téléphone : 681-4119 MAINGUY, JARNUSZKIEWICZ & BOUTIN ARCHITECTES 1327, avenue Maguire, - QUÉBEC 6, P.Q.Téléphone : 522-2091 J.-ANTONIN MARQUIS _ PHARMACIEN Directeur de l'École de Pharmacie de l'Université Lava 501, 3° Avenue, - - Québec.Téléphone : 525-4825 ADELARD LABERGE, Ltée ENTREPRENEUR 260, 5° Rue, Québec 3, P.Q.HUILE \u2014 COMBUSTIBLE \u2014 CHARBON CANADIAN IMPORT COMPANY 83, rue Dalhousie, Québec.- Tél.: 692-1510 Téléphone : 529-9244 CLÉMENT & CLÉMENT, INC.Clavigraphes et machines à additionner Underwood VENTE \u2014 SERVICE \u2014 LOCATION 555 est, boulevard Charest (/ace à la Cie Paquet), Québec.Téléphone : 524-3521 ROGER DUSSAULT DÉCORATEUR-ENSEMBLIER 190 ouest, Grande-Allée, - Québec 6.Téléphone : 522-6427 J.-ELzEAR DION, président TREMBLAY & DION, Inc.PHOTO-LITHOGRAPHIE JuLes RICHARD, vice-président 725, côte d\u2019Abraham, Québec.Lu il 3 Ley Laval Médical Vol.37 \u2014 Juin 1966 TABLE ALPHABETIQUE DES ANNONCEURS Ames Company of Canada, Ltd.Anglo-French Drug Cie Ltée.Arlington-Funk Laboratories, division U.S.Vitamin Corp.of Canada, Ltd Banque Canadienne Nationale Banque d\u2019Économie de Québec Brunet, W., & Cie Ltée Burroughs Wellcome Co.(Can.) Ltd Canadian Import Co Carnation Company Ltd Chabot, Germain Charrier & Dugal (1965) Ltée.Claire-Fontaine, Ltée Clément & Clément, Inc.Compagnie Ciba, Ltée.Coronet Drug Company Desbergers Limitée Dussault, Roger, Ltée Elliott-Marion Cie Ltée Frosst & Co., Charles E.Geigy Pharmaceuticals, Ltd.Herdt & Charton, Inc Heechst Pharmaceuticals Hoffmann-La Roche, Ltée.Komo Construction, Ltée.Laberge, Adélard, Ltée Laboratoires Abbot, Ltée 11, 22, 44 23, 25 29, 30, 31, 42, 43 6, Couv, IV Dabtitidit ts Laval Médical Vol.37 - Juin 1966 TABLE ALPHABÉTIQUE DES ANNONCEURS (suite) Laboratoire Bellon Laboratoire Demers, Enr, Le Laboratoires Jean Olive CL Robins, A.-H.Co.of Canada, Ltd Laboratoire Nadeau Ltée Rougier, Inc Laiterie Laval, Enr Livernois, J.-E., Ltée Sandoz Pharmaceuticals, Ltd Schering Corporation, Ltd Mainguy, Jarnuszkiewicz & Boutin Marquis, Pharmacie J.-Antonin .Tremblay & Dion, Inc Merck, Sharp & Dohme of Canada, Ltd Upjohn Company of Canada Nadeau & Fils, J.-O Vichy-France Parke, Davis & Co.Ltd Pharmacie Soucy Warner-Chilcott Lab., Co.Photogravure Artistique, Inc., La Welcker & Cie Ltée Poulenc, Ltée Wyeth, John & Brother A NOS LECTEURS Ce bulletin est édité avec le généreux concours de ses annonceurs.Aidez donc ceux qui vous aident en prescrivant, de préférence à toutes les autres, les spécialités qui se rappellent régulièrement ici à votre bienveillante attention. coureur SUP EUDOL SUPPOSITOIRES D'EUDOL OXYCODEINONE GROUPE NARCOTIOUE DE LA MORPHINE SPASMOLYTIQUE ET SEDATIF PLUS FORT QUE LA MORPHINE, LEUDOL MIEUX TOLERE ET MOINS TOXIQUE N\u2019EST PAS EUPHORIQUE DOSE NORMALE 1/3gr.(20mgm) DEMI - DOSE I/&gr (10mgm) A .ANÉMIES *RECOND És DEGLOBULIBATIONS THERAPEUTIQUES ÉTATS DEPRESSIFS BOITES DE 10 ET 100 CONVALESCENCES AMPOULES BUVABLES 10 cc CANADA LABORATOIRES JEAN OLIVE - 200.RUE VALLÉE - MONTRÉAL kr CHARRIER & DucGar (1965), LrÉE, imprimeurs-lithographes, Québec. 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