Laval médical, 1 octobre 1968, Octobre

[" journa inique et de biolog | de cl DANS L'\u2018'ASTHME.TABLE DES MATIÈRES .ALLOCUTION DU PRÉSIDENT DU COLLOQUE .SÉANCE EXPÉRIMENTALE PREMIÈRE SÉANCE CLINIQUE .DEUXIÈME SÉANCE CLINIQUE .numéro 8 FACULTÉ DE MÉDECINE, QUÉBEC octobre 1968 o0MMAaire SYMPOSIUM SUR LA CHIMIOTHÉRAPIE DU CANCER * CONFÉRENCE COLLABORATEURS : ANALYSES UODDOIÉKROTrPEZUTU.mrm .BROCK .R.BRUCE .CANTERO .CHEVALIER .A.De VEBER .N.DRUMMOND .FELDMAN .GELLHORN .GOSSELIN .GOURDEAU .HASSELBACK A.HILLMAN REVUE DES LIVRES NOUVELLES CONGRÈS .NOUVEAUX PRODUITS PHARMACEUTIQUES .NOUVELLES PHARMACEUTIQUES 667 670 704 726 765 S.B.HRUSHOVETZ W.R.INCH R.V.LOO J.H.V.MARCHESSAULT J.A.McCREDIE R.MOTTA C.A.NICHOL M.L.REED K.T.RIESE G.L.ROBERTSON J.M.SIMISTER R.W.TALLEY P.H.T.THORLAKSON V.K.VAITKEVICUS C.B.VAUGHN D.M.WHITELAW H.WILMANNS 771 774 779 786 788 789 * Tenu à l\u2019Institut de diagnostic et de recherches cliniques, Montréal, sous les auspices de Frank W.Horner Limited, Montréal, le 22 juin 1967.= PS otan ta DES Pet DE SN NN =F C C (SUITE DU SOMMAIRE À LA PAGE 16) A) w + La A THEOPHYLLINE aussi en associations: PROTOPHYLLINE \u2014 PHENOBARBITAL PROTOPHYLLINE \u2014 PHÉNOBARBITAL \u2014 PAPAVÉRINE Documentation sur demande ; Une fondation ROUGIER: l'Institut de Recherches s Appliquées en Thérapeutique (RAT) DEUX RECETTES POUR VENDRE DES MÉDICAMENTS recette no 1 entretenir des centres de recherches coûteux ; sélectionner seulement quelques produits sur des milliers effectuer des études biologiques poussées réaliser une expérimentation clinique étendue, au Canada et dans le monde entier présenter les produits au Corps médical et tenir ce dernier au courant des effets thérapeutiques et nocifs rester à la disposition de tous les clients, quelle que soit l'importance de leurs commandes maintenir constamment une qualité supérieure sélectionner sur le marché seulement les produits qui ont déjà obtenu recette no 2 un succès commercial rejeter soigneusement les produits peu vendus, même s'ils sont utiles à certains malades exploiter les formules déjà connues et les données scientifiques et médicales bien établies laisser aux autres te soin d\u2019assurer l'information médicale s\u2019adresser seulement aux clients en mesure de passer des commandes importantes éviter surtout de consacrer à la recherche les profits réalisés La recette no 2 ne peut exister que si d\u2019autres ont déjà utilisé la recette no 1.Entre les deux, une compagnie sérieuse n'hésite pas.Poulenc Limitée est fière d\u2019avoir pu présenter au Corps médical canadien, depuis bientôt cinquante ans, des spécialités originales provenant des laboratoires de recherches du groupe auquel elle appartient.Première dans le domaine des neuroleptiques, elle n\u2019a pas négligé pour cela les autres secteurs de la médecine.Elle n'hésite pas à maintenir sur le marché certains produits, commercialement non rentables, dans le seul intérêt du malade.Les recherches continuent.mais en attendant, nous sommes fiers de nos marques: ELLES NE VIENNENT PAS DE CHEZ NOS VOISINS.LARGACTIL SURMONTIL DYCHOLIUM NOZINAN MAJEPTIL SONERYL 0 U e Nn C LIMITEE STEMETIL PHENERGAN FLAXEDIL 8580 ESPLANADE, MONTREAL PANECTYL FLAGYL TRECATOR | oc cm x Se \u2014\u2014 CONDITIONS DE PUBLICATION MANUSCRITS COPIES CLICHÉS ABONNEMENT MICROFILMS (A) Directeur M.le professeur R.GINGRAS, Doyen de la Faculté de médecine, Hédacteur en chef M.le professeur Georges-\\.BERGERON, d'rofesseur de Physiologie pratique.l'édacteur-ad joint M.le professeur J.-B.JoBIN, adjoint au Doyen.Secrétaire à la rédaction M.le docteur Pierre Porvin, l\u2019rofesseur agrégé en Physiologie.Assistant-rédacteur M.le docteur Robert CARRIER, Département de biochimie.Decrétaire-administrative Me J.BERGERON.Agent de publicité M.J.-E, BEA{DIN, VA.Laval médical paraît tous les mois, sauf en juillet et août, Il est l'organe officiel de la Société médicale des Hôpitaux universitaires de Laval et publie les travaux originaux des membres de cette société.Journal de elinique et de biologie médicale.le Laval médical accepte également les travaux soumis qui lui sont recommandés par son comité de rédaction.Il est essentiel que, duns les manuscrits, le nom des auteurs cités, dans le texte comme dans la bibliographie, vienne en écriture moulée.Les copies doivent être dactrlographiées avec double espace.Pour les fins de clichage, nos collaborateurs devront nous fournir des > photographies noires sur papier glacé.Les dessins seront faits à l'encre de Chine sur papier blane.Le prix de l\u2019abonnement est de quinze dollars par aunée au Canada et de vingt dollars à l\u2019étranger.Les membres de la Société médicale des Hôpitaux universitaires jouissent du privilège d'un abonnement de groupe dont les frais sont soldés par la Société.Tous les anciens numéros du Laval médical sont maintenaut microfilmés par Universitv Microfilms, Ine, 313 North First Street, Ann Arbor.Michigan, 48107, et peuvent être obtenus de cette institution pour une charge nominale.Direction : FACULTÉ DE MÉDECINE UNIVERSITÉ LAVAL, QUÉBEC.(Téléphone : 656-2944) Indicatif régional : 418 bulletin de la société médicale des hôpitaux universitaires de laval JOURNAL DE CLINIQUE ET DE BIOLOGIE MÉDICALE Faculté de médecine UNIVERSITÉ LAVAL QUÉBEC BUREAU DE DIRECTION M.le docteur Renaud LEMIEUX, président ; MM.les docteurs Rosaire GINGRAS, vice-président ; Georges-A.BERGERON, secrétanre.COMITÉ SCIENTIFIQUE M.le docteur Rosaire GINGRAS, doyen de la Faculté de médecine ; M.le docteur Jean-Paul DÉCHÈNE, président de lu Société médicale des Hôpitaux universitaires de Laval; M.le docteur Pierre JOBIN, directeur du Département d'anatomie ; M.le docteur André JACQUES, directeur du Département d\u2019unesthésie et de réammation ; .le docteur Louis BERLINGUET, directeur du Département de biochinvie; .le docteur Wilfrid CARON, directeur du Département de chirurgie; .le docteur Jean-Luc BEAUDOIN, directeur du Département de médecine ; le docteur Léo GAUVREAU, directeur du Département de microbrolngie et trésorier de la Société médicale des Hôpitaux universitaires de Laval; .le docteur Charles-A.MARTIN, directeur du Département de psychiatrie ; .le docteur René SIMARD, directeur du Département d\u2019obstétrique et gynécologie ; .le docteur Carlton AUGER, directeur du Département de pathologie ; le docteur Donat LAPOINTE, directeur du Département de pédiatrie; .le docteur Corneille Ranovco-THOMAs, directeur du Département de pharmacologie ; .le doeteur (\u2018laude FORTIER, directeur du Département de physiologie ; .le docteur Rolland CôTé, vice-président de la Société médicale des Hôpitaux universitaires de Laval; .le docteur Louis DIONNE, secrétaire général de la Société médicale des Hôpitaux universitaires de Laval; .le docteur Georges-À.BERGERON.secrétaire correspondant de la Société médicale des Hôpitaux universitaires de Laval. es EE, gif KA RUE a AR We i 4 y # Î Hd ox te 48 A EE Ail RE aE as a L'acné laisse souvent des cicatrices plus graves sur le psychisme que sur la peau.Neo-Medrol, lotion ] contre l\u2019acne pour combattre l'acné, tout en prévenant ses séquelles psychiques Une association scientifiquement équilibrée d'agents anti-inflammatoire, kératolytique et anti-bactérien, le tout incorporé dans une base cosmétique ayant pour but d'obtenir une approbation complète du malade.Soulage le prurit, prévient l'infection, empêche la démangeaison et les pinçons, favorise la cicatrisation.Composition par c.c.: Acétate de Medrol (méthylprednisolone) .2.5 mg (0.25%) Sulfate de néomycine (correspondant a 1.75 mg de néomycine base) .2.5 mg (0.25%) Soufre (tiré du soufre colloidal) .50 mg (5.0%) Complexe de chlorhydroxyde d\u2019aluminum \u2026 100 mg (10.0%) Mode d'administration: Appliquer avec parcimonie sur la région malade, une à deux fois par jour.La majorité des malades estiment qu'une seule application quotidienne est suffisante.Présentation : En flacon de plastique de 30 c.c.Avertissements: Ne pas employer le produit en présence d'infections cutanées dont le traitement spécifique n\u2019est pas disponible.Eviter tout contact avec les yeux.Une documentation détaillée est envoyée sur demande.Upjohn THE UPJOHN COMPANY OF CANADA/DON MILLS, ONTARIO £84 MARQUES DEPOSEES; MEDROL.NEO-MEDROL CF 496.4 dt it Ou | 191 I} À Cf \u20ac § > ve ( Ls eA Le Si il 9 = oh s hl \u20ac FIL I #æ#\" SN C2 \"a A Tel ya C vt | $ ».I\" | > >> Er jui ES.5 E73 van fi i ot [A 4 L) |) Li \u201cA 5 y, 4 CU 13! i Tey 7 YZ % 7 di % 3: sf Ÿ 2 A ~~ 7 4e = an J { 4) tee \u2014\u2014 Bôheren By protite Tel GI fronton que l= ats a cy K N RINE G ike fog a Rs \u2018issus traguiy \u201czoom le effeges au ie EME, i (If est eus plus probagleÿque \u2018en at anentel @ cilque amavecNa LincocinmuneMesolution, per: dla pathalogieMélantgdonne quefcedanti est Teese aiiecdtédl le pénialllmesage avouise pasgée Pre igdes : ie | dr = {1c ies Ge te 2 Mn = GHEE) cœuronnekde : LEms ÉCHLlS Ce Ke 1% @S (ae de qi wef Lhe.CE phaglelic oe Ae Seek ee Ene 86% des cs akoiite mere.rs Les ÿ fans @s voñe pes oires YantipiOtIque\" don mes) Fetes Sin i \u201cgp ion Est décisive x og Re CERELER 3 iris hi pen Fo 202 POSORRIERESFT MODEXR; Adultes .Vaiëllorale* \u2014SINCHRS à gl GU Paie ARC costa @ cle lox 8 pL (raul Mac V.JOUR Be fes \u20ac « 121h6uresfatdon ba ; Jen Enfants.ce ple d A, melg) ia gle se |-incoeis an of MES ce EEE £) (enmity fe 6 au de (GIG & er Je rece pesclecie peut \u20ac anefleshiniectionsigraves® *Pouggehlenir Unegabsarptiongidéale I'eau™ seulement deux heures au &dministrer'se pins après les repas.| Nou avectde dnewdemi-heure¥au moins avant les repas ou ea x! vege 10S rédie 4 lence ERC & A PRESENTATION: Lin A) CLT CT tae he CL GUE { g° (uly eu ?jacons ain rss em LEC ERLE ie oh de B lédiivalegtaden?SORMaNe perme morcinslelt ee (ine commise Ten GEIL) Références: Lele 5 le RUA GHG] ke Ï b Lz 3 ; JEeallile ring Q, H.E.: Ernie.ns £ a (Seale), GK 3.Holloway, W.J.ey all Yi aah Reems À Kama, 20 Ri po CLE ES æ els imjcroby Gc se ne Nels 1.Res nor 5 TX LTS jo oa Upjohn es THE UPJOHN COMPANY OF CANADA/DON MILLS ONTARHES i jo remettez en mouvement vos malades souffrant de bursite, d'arthrite rhumatoïde, et de névrite grâce au Cordex amélioré 685 MARQUES DÉPOSÉES: CORDEX, MEDROL CF 4821.1 D THE UPJOHN COMPANY OF CANADA DON MILLS, ONTARIO MEMBRE (acre ) les aw Actions anti-inflammatoire et analgésique combinées afin: N de rétablir la mobilité, en soulageant la douleur, le gonflement et la raideur; généralement en 24 à 48 heures H d\u2019enrayer les symptômes avec une posologie réduite grâce à son action additive Bm d'assurer au malade soumis à une longue cure un plus grand confort et moins de complications Cordex amélioré pour les cas bénins ou modérés Un comprimé renferme: Medrol (méthylprednisolone) Acide acétylsalicylique Présentation: en flacons de 100 et de 1000 comprimés \u2026 300 mg Cordex Forte amélioré pour les cas modérés ou sévères Un comprimé renferme: Medrol (méthylprednisolone) \u2026 Acide acétylsalicylique Présentation: en flacons de 100 et de 500 comprimés Posologie courante de l'adulte: Un comprimé ou deux, quatre fois par jour, de préférence après les repas et au coucher.Il est souhaitable de prendre une légère collation avant la dose prise au coucher.Avertissements: || importe de respecter les précautions et les contre-indications inhérentes à la corticothérapie par voie générale.Une documentation détaillée est envoyée sur demande. } Laval Médical Ë Vol.39 \u2014 Oct.1968 Sédatif général et cardiaque EFFICACITÉ MARQUÉE \u2014 SÉCURITÉ D'EMPLOI En pratique quotidienne contre \u2014 ANXIÉTÉ, ANGOISSE \u2014 PALPITATIONS \u2014 EXTRASYSTOLES \u2014 ÉRÉTHISME CARDIAQUE \u2014 PRÉCORDIALGIES \u2014 CRAMPES MUSCULAIRES NOCTURNES \u2014 INSOMNIES Comprimés a 100 mg de phényléthylbarbiturate de quinidine.LABORATOIRES NATIVELLE WELCKER & CIE LIMITEE 1775, boulevard Edouard-Laurin, Montréal-9, Qué. pid tdi era HY Betis rite Shan ah Mb bis.Laval Médical Vol.39 \u2014 Oct.1968 vol ution une re ce comprimé L LARGACTIL able acha une vent e temps découvert e a 1952, décle ' \\\\ vrive ainsl, pstances en PSYC hiatrie rtaines SU e fut \u2018ré volution te de CC médecine à autre, que lad ouver visage de | alement le ues, puis change ragic s antibiotid cas des énothiazIne- ent es de este le traitem celu i des derv «ranquillis ants psy chotiques le prem! er de re \u2018affections out de base d uel est enc ore comparé + et \\ étalon EEN nou yeau tranau z le Largactil chaque f ois qué vous echerches tendue des n judicieux eZ derr igre vous e sol vous av asa d ouverte.et la compe quiont point idé re la du alite du ui a pres hnique au i assu rence tec produit fini.pas en core égale Abond Poulenc mes Bon ary L .Lars Médical .39 \u2014 Oct.1968 a, ARGACTIL chlorpromazine Le Largacti! est un neuroleptique doué de propriétés sedatives anti- émétiques et potentialisattion!: on emploi dans \\e monde entier chez de 50 millions de malades en psychiatrie.médecine générale.obs- rétrique et chirurgie a targement confirmé sa valeur et la diversité Avant de \\e prescrire.p e consulter onogra otre carte-!N En volet pref resume \u201cmarque déposée smith Kine & French Inter- American Corporation pour tes capsules a désagrégation prolongée- P oulenc ume 8580 ESPLANADE, MONTREAL M ihn st Es LL lL aL aD A quoi peut-on s'attendre du diurétique (positif?| i Une diurèse abondante, prompte et contrôlée + une action 4 douce et prolongée \u201cune économi posologique | un minimunt de déséquilibre électrolytique des effets proportionnés} à la dose une bonne | tolérance, et | | \u2014 de risques de | : de fluides | de malaises | lies a une | jiurése brutalé .Le Diurétique Positif Laval Médical Vol.39 \u2014 Oct.1968 ©) Hygroton Geigy Posologie Oedème : Cas bénins ou modérés: 50 mg (% comprimé) par jour, ou 100 mg (1 comprimé) tous les deux jours.Cas graves: 100 à 200 mg (1à 2 comprimés) par jour tant que le malade n\u2019a pas retrouvé son poids sec.Hypertension légère cu modérée: 100 mg (1 comprimé) tous les deux jours.Entretien: La plus petite dose efficace possible, soit, habituellement 100 mg (1 comprimé) trois fois par semaine, ou 50 mg (% comprimé) par jour.Réactions secondaires Rarement graves.Symptômes passagers tels que céphalée, nausées, faiblesse ou étourdissements.Précautions d\u2019emploi À moins d'indications contraires, permettre le sel en quantité raisonnable, mais considérer l'addition de suppléments de potassium sous forme alimentaire ou autre.Cirrhose, diabète, goutte.Cardiaques en cure digitalique.Possibilité d'hyperuricémie ou d'hyperglycémie.Contre-indications Insuffisance rénale aiguë.Présentation Hygroton (3-hydroxy- 3(4-chloro-3-sulfamylphényl) phthalimidine): compriinés rainés, blancs, à 100 mg, et comprimés rainés, jaunes, à 50 mo.Renseignements complets sur demande.Hygroton® Le Diurétique Positif (eis) Produits Pharmaceutiques Geigy Geigy (Canada) Limited Montréal 9, Qué.MEMBRE G-2062-F-68 R ( ON Céfracycline TÉTRACYCLINE TAMPONNÉE SUSPENSION et COMPRIMÉS Pour la mise en garde relative aux effets toxiques sur le foie et le pancréas, veuillez consulter votre Vademecum International.Documentation complète sur demande.PRODUITS PHARMACEUTIQUES DE QUALITE MN Chartes E.Frosst ot Cie CA MONTREAL CANADA 0 MAISON FONDEE AU CANADA EN 1899 Té'éphone : 525-4825 ADÉLARD LABERGE, Ltée ENTREPRENEUR 260, 5° Rue, Québec 3, P.Q.Téléphone : 522-1235 PHARMACIE SOUCY 999, avenue Cartier, Québec.Téléphone : 522-2073 AUDART, inc.181, rue St-Vallier est Québec 2, P.Q.Fhotcs, dessins.clichés.flans, électros, plaques lithographiques films, séparations couleurs.C.P.1933 Il y a une succursale dans votre localité pour vous servir LA BANQUE D\u2019ÉCONOMIE DE QUÉBEC (THE QUEBEC SAVINGS BANK) Siège social : 1161, rue Saint-Jean \u2014 Québec Téléphone : 681-4119 MAINGUY, JARNUSZKIEWICZ & BOUTIN ARCHITECTES 1327, avenue Maguire, Québec 6, P.Q. Description La Garamycin* est de la gentamicine, nouvelle substance antibiotique obtenue par la fermentation de Micromonospora purpurea.Indications Les infections graves dues à ces germes, après avoir vérifié leur sensibilité à cet antibiotique par identification appropriée et par anti- biogramme.La Garamycin trouve Une indication de choix dans le traitement des infections urinaires.La Garamycin peut également être utilisée avec succès en cas de pneumonie, de pleurite, d\u2019empyème, de péritonite, de méningite, de septicémie et de bactériémie néonatale.La Garamycin donne de très bons résultats dans le traitement de complications bactériennes à la suite de brûlures, si elle est employée en association avec la forme topique du même produit.Précautions Une ototoxicité a été constatée chez les animaux d\u2019expérimentation et chez l'homme, avec la Garamycin.Cette réaction adverse qui se manifeste par une altération de la fonction vestibulaire peut être complète, elle peut être irréversible et se produire à retardement.Toutefois, une altération vestibulaire irréversible s'est produite surtout en cas d'urémie, d'insuffisance rénale et chez des malades ayant préalablement reçu d'autres médicaments ototoxiques ou qui avaient été soumis à un traitement à doses plus élevées ou de plus longue durée que celui normalement recommandé.Nouveau-né La Garamycin ne doit être employée chez le nouveau-né que si sa vie est en danger.Grossesse La Garamycin n\u2019est pas recommandée au cours de la grossesse, exception faite des affections qui menacent la vie de la malade.Réactions adverses Des troubles vestibulaires ont été signalés dans deux à cinq pour cent des cas traités, y compris les azotémiques.Cette proportion n\u2019est que d'un à trois pour cent pour les malades non azoté- miques.Une protéinurie transitoire et une élévation réversible du taux de l'azote uréique ont été signalées dans un à trois pour cent des cas.Aucune lésion rénale permanente imputable à la Gara- mycin n\u2019a été signalée à ce jour.Des réactions de sensibilisation, telles qu\u2019une éruption n'ont été signalées que dans très peu de cas.Toxicité Chez l'homme, le seul effet secondaire grave signalé à ce jour a été une altération de la fonction vestibulaire.Posologie et mode d'emploi A.Malades présentant une fonction rénale normale Infections de l'appareil urinaire La posologie habituelle dans les infections urinaires est de 0.4 mg/kg deux à trois fois par jour, pendant 7 à 10 jours.Autres infections Etant donné les particularités de la gentamicine en matière d'excrétion et de diffusion tissulaire, le traitement d'infections hors des voies urinaires demandent des doses plus élevées.Pour un adulte moyen, la posologie recommandée est de 0.8 mg/kg trois fois par jour, à modifier selon les réactions du malade.Un traitement à la gentamicine de 7 à 10 jours permet généralement d'éliminer une infection à germes sensibles.Un traitement plus long, des cures répétées ou des doses plus élevées peuvent augmenter les risques de toxicité.Si l'on dépasse les pos.iogies ou les durées de traitement préconisées, il y a lieu de surveiller la fonction rénale et les concentrations sériques de la gen- tamicine, et d'observer les malades en vue de déceler les premiers symptômes de dysfonctionnement vestibulaire.Enfants Selon le lieu et la sévérité de l'infection, la dose quotidienne totale employée a été de 1.2 mg/kg, fractionnée en deux ou trois injections par jour pendant 7 à 10 jours.B.Malades présentant une fonction rénale altérée La gentamicine peut s'accumuler dans le sérum etatteindre des concentrations sériques susceptibles de causer des réactions secondaires, chez les malades présentant une oligurie ou Une altération de la fonction rénale.Pour diminuer ce risque, des expérimentateurs ont préconisé d\u2019administer une dose normale le premier jour et de continuer, les jours suivants, avec une posologie égale à la moitié, ou même moins, de la posologie usuelle, en fonction du degré d'atteinte rénale.Chez ces malades, il est nécessaire de surveiller la fonction rénale et les concentrations sériques pour déterminer la dose appropriée.Des concentrations sériques supérieures à 10 mcg/ml prédisposent aux troubles vestibulaires.En présence d'urémie ou d'insuffisance rénale grave, la Garamycin injectable n'est recommandée que pour les malades dont la vie est menacée.En cas d'anurie vraie accompagnée d'infection bactérienne, chez des malades soumis à une hémodialyse intermittente (14 heures deux fois par semaine), l\u2019administration de gentamicine à la dose de 1 mg/kg de poids à la fin de chaque dialyse a été préconisée.C.Alcalinisation de l'urine Dans les cas d'infections urinaires, il peut étre profitable d\u2019alcaliniser les urines.Présentation En flacons à doses multiples de 2 cc, renfermant 40 mg/cc.Elle est thermostable et n'exige pas de réfrigération.Références: Bibliographie Weinstein, M.J., \u201cGentamicin, First International Symposium, Paris, January 1967\", pages 9-18.Jackson, C.G., Practitioner, 198 :855-866, juin 1967.White, A., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1963, pages 17-19.Bulger, R.J., et al., Ann, Int.Med.59 :593- 604, novembre 1963.Stone, H.H., Ann.Surg., 163:287-305, février 1966, pth MH da Infections graves et généralisées pneumonie, pleurite, empyème, péritonite, méningite, septicémie, bactériémie néonatale Le problème d'une résistance bactérienne aux antibiotiques est habituellement éliminé avec la Garamycin injectable.À l'échelle clinique, on ne retrouve aucune résistance bactérienne de grande importance.\u201c Infections des voies urinaires pyélonéphrite, cystite, uréthrite, prostatite On atteint des concentrations urinaires à la fois rapides et efficaces, étant donné que la Garamycin injectable est éliminée presque totalement au niveau du rein par filtration glomérulaire.Une heure après l'administration du médicament, on note la présence de ces pics thérapeutiques à leur maximum ; ces derniers sont beaucoup plus élevés que les concentrations minimales inhibitrices.Brûlures infection traumatique, septicémie Dans le traitement des brûlures thermiques majeures se rapportant a une septicémie staphylococcique suivie d'une infection traumatique due aux Pseudo- monas et d'une septicémie, l'unique particularité de la Garamycin de posséder un large spectre en fait souvent un moyen de salut.\u201cIl nous faut un antibiotique qui est à la fois efficace contre les germes Gram négatif et contre les germes Staphylococcus aureus.Le sulfate de la genta- micine semble répondre à ces exigences\u201d rau basse Schering Corporation Limited, Pointe Claire, P.Q. e » Ny 2 Ge J ly N° ow SN où rey WV NN Ou Ny \\ \u201ca AF oO NA aD *Marque déposée RG oy (VY x HP sa Zr Ne ON i 7 7 J e wo Ge a2 7 # 0 > A Sa Na W» 2 Pro 7 Line 2 y be a eo 73 Q \"te i À > A % æ 20\" à 7 ii 3e Œ AN 2 7 is, 2 Si Za 0 > à VA os if Le, OT oo AV v fod \u201ciB oN eo» pr KY RQ 1 3 Ra © a, (2 2 2° : 0 3e y É 0) Z NY oy b Z 7 y GE i) WO GO (x i 7 Sy 2) 7 # Ge 7; J A 3 / À 02 = pg bo © = = \\ o 7 7 % 7% Ë = J % GE 4 4 A no % 7 7% 7 A y» 4 y > 7 y i 5) = #É / 3 7 % % 7 7 i 3 1 S 7 À i Ji Z op REE EE ROE Sh = 27 PRET ES TE SR He Es CRE RR Es TEE Ee EEC a Se Sa oe SERRE HE = \u201cDiovol a vraiment bon 1\u201d HYDROXYDE D'ALUMIXIUM/HYDROXYDE DE MAGNÉSIUM/DIMETHILPDLYSILOXANE gout \u2014_\u2014 (si bon goût que Diovol est garanti sans réserve comme étant l\u2019antiacide qui a le meilleur goût, ou argent remis.Vos patients n'ont rien à y perdre!) Renscignements complets sur demande.FRANK W.HORNFR LIMITED, MONTRÉAL, CANADA Laval Médical _ Vol.39 - Oct.1968 15 Si vous ne l'avez pas encore essayé, goûtez toute la savoureuse différence entre un yoghourt ordinaire et un yoghourt LAVAL préparé sous la surveillance de l'Institut Rosell d'Oka.875, 4e Avenue, Québec 3, P.Q.(418) 529-9021 DEMO-CINEOL ÉD DOTE 3 formules : ADULTES ol OW WH NE BÉBÉS A a __A © \u2014_- (1 SUPPOSITOIRE > Tr DANS LE DOMAINE DES.CT RESPIRATOIRES LE: LABORATOIRE DEMERS; a 2721, rue Tremblay, MEMBRE DE L'ASSOCIATION DES FABRICANTS DU QUEBEC DE PRODUITS PHARMACEUTIQUES (D) 16 Laval Médical Vol.39 \u2014 Oct.1968 Sommaire suite ANALYSES LA PANCRÉATOGRAPHIE PAR VOIE VEINEUSE À L\u2019ÉRYTHROSINE B EN CLINIQUE HUMAINE 1111110111 LL L LLL L 772 LES FIBROSES RÉTROPÉRITONÉALES .iin.772 ABSORPTION DE LA TRIOLEINE™ | ET DE L\u2019ACIDE OLEIQUE™ DANS LES ATTEINTES HEPATIQUES (ICTERE PAR OBSTRUCTION, CIRRHOSE, STEATOSE ET CANCER DU FOIE .ou LL LL 772 ETUDE CLINIQUE ET EVOLUTION DES TUMEURS VILLEUSES DU RECTO- SIGMOIDE 1111111111 LL LL LA AL 773 LES GLYCOPROTÉINES DU SÉRUM DANS LA CIRRHOSE ALCOOLIQUE .773 DES CONDITIONS NÉCESSAIRES À L'AMÉLIORATION DU DIAGNOSTIC RADIOLOGIQUE DES TUMEURS DE LA RÉGION ŒSO-CARDIO- TUBÉROSITAIRE .1122201 10000 LL aa aa LL 774 Apaisez son anxiété.tout en maintenant son activité.STELAZINE\" Grace a \u2018Stelazine\u2019 le patient peut poursuivre ses occupations Présentation: chaque comprimé contient 1 mg ou 2 mg de \u2018Stelazine' (trifluopérazine, SK&F).En flacons de 100 et de 500.Posologie habituelle: 2?à 4 mg par jour.Précautions: le médecin doit savoir que le médicament peut entraîner de l'agranulocytose, de l\u2019hypotension, qu'il peut accroître l'activité mentale et physique et masquer les signes d'intoxication médicamenteuse.Effets secondaires: symptômes extrapyramidaux, impatience motrice, dystonies, manifestations parkinsonoïdes.Avant de prescrire, veuillez consulter la monographie correspondante figurant dans le VADEMECUM INTERNATIONAL.Renseignements complets sur demande.Ef smith Kline & French * Montréal 9 *Marque déposée au Canada de la trifluopérazine, SK&F ST:MI8F Laral Médical Vol.39 \u2014 Oct, 1968 lors de la crise douloureuse.ALGOYERINE Analgésique - Anti-inflammatoire - Spasmolytique Phénylbutazone B.P.\u2026 11200 100 mg.*Provérine 200 eee ares ae ne 100 mg.par comprimé *Provérine : Bis (Phényl-3-Propyl) Ethylamine Citrate \"\"Rougier\u2019\u2019 Spasmolytique - Musculotrope - Non-narcotique - Non-anticholinergique \u201cTrois fois plus puissant que la Papavérine, pour une toxicité trois fois moindre.\u201d Lors de la crise douloureuse, l\u2019action analgésique et anti-inflammatoire de la ; Phénylbutazone prolonge et renforce les propriétés spasmolytiques de la Provérine.INDICATIONS : DYSMÉNORRHÉES, POSTPARTUM : Douleurs liées aux spasmes du tractus génital ORTHOPÉDIE, RHUMATOLOGIE : Douleurs musculo-articulaires aiguës R 0 U G | E R STASES VEINEUSES : Phlébite superficielle (crise).Thrombose hémorroïdaire .ADMINISTRATION : Le plus important DYSMÉNORRHÉE : 1 comprimé 3 fois par jour après le repas, 2 à 3 jours avant laboratoire pharmaceutique la date supposée de l\u2018apparition des règles; ou dès les premières douleurs thenti ; di POSTPARTUM : 1 comprimé 3 ou 4 fois par jour, durant les 3 premiers jours authentiquement canadien RHUMATOLOGIE : Doses, contre-indications et précautions de la Phénylbutazone CONTRE-INDICATIONS : Ulcère gastro-duodénal.Oedème.Insuffisance cardiaque, rénale ou hépatique.Leucopénie.Hypersensibilité connue aux médicaments, PRECAUTIONS ET EFFETS SECONDAIRES : Surveiller toute modification de la formule sanguine, déséquilibre électrolytique ou tout malaise gastro-intestinal (nausées, méléna), stomatite, fièvre, éruption cutanée.PRÉSENTATION : Flacons de 24 - 100-500 comprimés DOCUMENTATION DÉTAILLÉE SUR DEMANDE (E) deux fois pi atteinte pro D\u2019autre part IER 107 : estde 5 ech J RET in que 1 Si on utili®'EDECRIN® rll LYOVAC* ituationgigrave ig ium), ne p@s mêler à une Ld où à des fraction: utre sig et LL TET Re] Re] od {RYT ET) diurétique puissant, qui agit rapidement et peut entrainer une diurdse et une natriurèse excessives accompagnées de \"reco ande > | ent par 25m et augmenter PA ET 25 mg jusqu'Mobtention d'une ré tisfaisantel Le RE) 2 4 niques déplétion hydrique et de déséquilibre électrolytique ; ce qui peut entraîner une hypokaliémie ou une alcaldse par hypochlorémi compagnée d\u2019une baisse de potassium, une perte d\u2019ionsW hydrogéne et la {'contraction\u2019\u2019 du secteur extra\u201ccellulaire.Cela peut survenir chez, des malades fortement cedémateux.ou à la suite de doses massives, et même chez des malades dont I!cedéme est modéré.eu sûr Le | diurétiquest puissants exige que I'on Connaisse bie leur activité pharmacologique et, surtout, les mécanismes qui interviennent lors d\u2019un déséquilibre électrolytique.H faut pporter une attention particuliére aux recommandations relatives & I'administration du médicament, eta la réponse qu\u2019il provoque chez chacun des\u2019 malade» di Dès | ng TTS a3 HEE af) Cp Tite 266 nteggl ctrol why Res Gifts AICHE (TTY COREE © ih [{ 2e pc nt de procéder, avant Ig LCG age Svaluation [LI électrolytes et CH EEL x \u2014 SIT préexis tante.Il faut corriger tout défaut is A l'équitibgéSélectrolytique ou suspeltdre terig porairement le traiteriient.Administrer J@ édicament avec prude ux malad gouffrant de cirrhgse aval , surtout sis ont des.antécédents déséqUilibri ctrolytique d\u2019encépli@lopathie hépatiq ice (EINE her | entrainer un e pus, ne diurèse trop brusque peut provauer lgu Le les cardiaque ET brusquegiu volume oh po Eon sone d\u2019'hémocoliCentrs tion peut entrainer des accidents thrombo emboliques tels que thrombose cérébrovag ulaire et embgljie Pui lesq peuvent provoguer e fatald®Chez les) alades digitalisés, I\u2019hypokaliémie peut déclencher des arythmiagseardiaqugs = IE ere Cl eur le rei dépendent de la dd8e.Pour éviter ou mi im e perte excessive di To etd\u2019 La 3 trait Ent avec de fai ES era de $F ler la p i à .3 rendre le traitement intermittent da ics EY] em CIEE LILLY ER A: ALT (1 Ut.et acoursalu traitement.En présenc IT de IIIe [fii BNET tiopgl electrolytes excegssives, cgieer le FIC Ie ORE Ie aa oY: pst pas ff pe MT AER DCT CYT peuvent cependant étre oa cs TTC dans les cas de cirrhose ou chez dégifnaladeg Bouffrant déjà d'afllostérogigme.Ortà relié wlll de potassium à cas de sténose LE CTE CEL enrobage entér et CL deTintestin gréle.Ces lésiong nt ud de I'obstruction, des hémorragies) UN) uvent fallu regourir 2 Ÿ irurgie et sont pnts, de (CN A -intestinaux surviennent, interrompr ministrationgde t ica- RIN® LA pas de.oe ents.\"ED durant la gro: CAC) CTC CLE: CELI CT parer avantages possibles du es ELEY TT qu'il peut présenter pour le fostus.La sécurité d'emploi et I'efficacité du produit n Fi pas été détermi da de tox§ gravidiq { CONTRE-INDICATIONS: SITE Edel azotémie; pe.& tii @liquidadiontre on [ALT AD OLE CIETY TT ou excggsive peu irl lag effets suivan £11] ; cram uscufgiré , paresthésies soif, anorexie, hypo: , hypokaliémie, LUT] Le] ique et rarement de la tétarMlEll faut souvent adoucir le régime hyp! éet PL Le des suppléments de chlorure de potassium.Lorsqu'on entrevoit la possibilité d'une alcalose métabolique L'EDECRIN* (acide éthacrynique) étend le champ d'action du traitement PLANS et est LME OU US utileféhez les malades rebellestaux diur Sens CIO emplôi couran t.A Bay deflà réponse initiale®l'EDECRIN* perm EW régler, dé diurèse EL) Cu s du traitement.de maintien, el ld EF: une Ef ntde la PAIE PNEUS EUR LE tH plus de temps paur rétablir PTY LL TE ls 209 SIRE [$1214 permettre une wr | inter EO ey efficace.La pT A dépend de la dose - nistré dh chaquefsujet.On da ordinaires!\u201d entrée en action en up oO OUPS GES administration par voie Pret A ET ea Gen) point culminant en deux heures environ et se compléte dans les 6 a 8 heures.HER rapide FE} abil] Un vertige'aigu, de la hia js i iblez Se QE roel of us Lionel eu (totrsarrn pe fi 2 GENT (6 Nez d2 Sid cits cu pienajent ÊTES in étre ments): papcreatite! ee ae WEEE aE Gd malades relation hve MEnpioi d'EDES incectai a et {oC He i Ae 5 Fo \u2018pags iB = HG EES CELE clahitie au of aor Mpeg 5g j \u201ca i pce ds dontiliétat était THES ht ctälrestaux autrés é = J WD) SE WERE ) qui rec nly cos] LL veyillez capsul Hout UE DIE ?Grae EE a ju Pet A ême Le Éodiüméquivalant à 50 mg d'acide MERCK SHAR aan due a éthacrynique (3330-Ca).LINE (5 Pi [a if \u2018recevaient rel bgt eS plus élevées ! BI.od EN *Marque déposée, y = DBI-TD Abaisse la Glycémie | d une Façon Unique DBI-TD agitindépendamment des îlots pancréatiques pour favoriser l\u2019utilisation du glucose par le muscle strié!\u201d : L'insuline endogène, souvent présente en excès chez l'adulte diabétique obèse et stable, est apparemment incapable de transporter le glucose au muscle strié.-Le DBI-TD peut compléter l\u2019action de l'insuline endogène \u201c\u201cet compenser l\u2019inefficacité physiologique de cette 1 dernière quant à l\u2019utilisation du glucose par le muscle.!*6 | CONCLUSION: DBI-TD agit directement pour intensifier Putilisation du glucose par le muscle, tandis que toy les sulfonylurées sont à la merci de l\u2019insuline lif sécrétée par le pancréas pour produire leur effet Hy hypoglycémiant.Contrairement à l\u2019insuline exogène Sn ou à l\u2019insuline endogène libérée sous l\u2019influence yg des sulfonylurées, le DBI-TD ne favorise pas la di, transformation du glucose en corps gras et n'empêche Un pas l\u2019assimilation des acides gras provenant du tissu adipeux.§ i; I : 1 à 3 capsules par ga Réactions secondaires: diabétia ie insulino- dépendant présente une cétose \u2018'de famine\u201d (acétonurie sans hyperglycémié) laquelle doit être différenciée de la cétose par carence d'insuline\u2019.Cette dernière s'accompagne d\u2019acidose et doit être traitée en conséquence.On a rapporté la présence de l\u2019acidose lactique chez les-non-diabétiques et chez les diabétiques traités par l\u2019insu- Jine, le DB! et un régime.L'hypothèsé fut émise que le DBI pouvait faciliter l'apparition de 'acidose lactique chez les ma- > lades atteints d'insuffisance rénale, d'azotémie et chez ceux qui présentent une hypotension grave, à la suite d'un infarctus i du myocarde ou de l'intestin.En présence d'une maladie | : rénale chronique, il faut recourir au dosage périodique du 1 © B.U.N.Le DBI ne devra pas être employé en présence d'une = er ose nA SN SRR, Voici Pourquoi DBI-TD devrait étre votre Médicament de Choix Pour la Majorité des Diabétiques Adultes Stables qui sont obeses et résistants au régime DBI-TD phenformine HC | LABORATOIRES ARLINGTON C.P.2220, St-Laurent, Montréal 9,(P.Q.) SEUL parmi les hypoglycémiants oraux H abaisse le taux du sucre dans le sang HN augmente l\u2019utilisation du glucose par le muscle H diminue l'excès de sécrétion d\u2019insuline H favorise une perte pondérale graduelle* *Quoique l'anorexie ait été suggérée pour expliquer la perte pondérale, cette théorie n'a pas été appuyée par des études contrôlées.Chez les non-diabétiques obèses, des doses comparables de DBI-TD ne provoquent pas de perte pondérale et ne diminuent pas la glycémie.azotémie importante.Toute lésion cardiovasculaire susceptible d'entraîner une hypotension grave pouvant amener une acidose lactique, devrait imposer l\u2019arrêt du traitement au DBI, jusqu\u2019à ce que la pression sanguine redevienne normale sans l'apport des vasopresseurs.Si une acidose lactique, d'étiologie quelconque, devait se manifester, il faudrait recourir aux traitements énergiques appropriés pour corriger l'affaissement circulatoire, l'hypoxie tissulaire et rétablir le pH.Contre-indications: Hépathopathie grave, néphropathie avec urémie, et affaiblissement cardiovasculaire.Le produit n'est pas recommandé sans insuline dans les complications aiguës du diabète (acidose métabolique, infections graves, coma, gangrène, intervention chirurgicale).Présentation: DBI-TD, capsules a désintégration prolongée, bouteilles de 30, 100 et 500.DBI, comprimés à 25 mg, bouteilles de 100 et 500.Bibliographie: 1.Butterfield, W.J.H.et Whichelow, M.J.: Diabetes 11:281, 1962.2.Searle, G.L.et Cavalieri, R.R.: Présenté à la 26\u20ac réunion annuelle de I'American Diabetes Ass., Chicago, juin 25-26, 1966.3.Yalow, R.S.et Berson, S.A.: Diabetes 9:254, 1960.4.Grodsky, G.M.et autres: Metabolism 12:278, 1963.5.Gundersen, K.et Antoniades, H.: Proc.Soc.Exp.Biol.Med.104-411, 1960.6.Williams, R.H.: Textbook of Endocrinology, Ed.3, Philadelphie, Saunders, 1962. MÉDICAMENT ENTIÈREMENT NOUVEAU POUR COMBATTRE LE VERTIGE DANS LE SYNDROME DE MENIÈRE.Description et chimie : SERC est le nom déposé d\u2019un médicament semblable à l'histamine dont le nom génétique est le chlorhydrate de betahistine et le nom chimique, le dichlorhydrate de 2 (2-methylami- noethyl) pyridine.La structure de la betahistine comporte certaines ressemblances avec celles de l\u2019histamine.Indications : SERC peut être employé pour réduire les attaques de vertige dans le syndrome de Menière.SERC ne prétend pas être efficace dans le traitement symptomatique de toute autre forme de vertige.Posologie : La dose adulte usuelle est de un ou deux comprimés (4 mg chacun) per os trois fois par jour.La dose initiale est de deux comprimés trois fois par jour; elle est par la suite adaptée selon la réaction du patient.La dose peut varier de deux à huit comprimés par jour.On recommande de ne pas dépasser huit comprimés par jour.SERC (chlorhydrate de betahistine) n\u2019est pas recommandé pour les enfants.Comme pour tout autre médicament, SERC doit être conservé hors de la portée des enfants.Pharmacologie : Au cours d'études chez l'animal, les propriétés de la betahistine administrée par voie intraveineuse et son action sur une grande variété de tissus isolés ou intacts ressemblent à quelques propriétés de l'histamine !.L'injection intraveineuse de SERC chez le chien entraîne une augmentation transitoire du débit sanguin à l'artère du labyrinthe, précédée par une chute de la pression différentielle traduisant une réaction systématique ?On présume que SERC peut agir en réduisant la pression endo- lymphatique par suite d'une augmentation de la vascularisation.Cependant, il n'existe aucune preuve expérimentale d\u2019une augmentation de la perfusion de la stria vascularis, ni non plus d'une modification des liquides de l'oreille interne qui entraînerait une diminution de la tension de la membrane du labyrinthe.Par ailleurs, on n'a pas encore de renseignements sur l'absorption, le métabolisme et l'excrétion du chlorhydrate de betahistine.Etudes cliniques : Au cours d'expériences cliniques, plusieurs centaines de patients atteints d'un syndrome de Menière ont été traités avec SERC.Ces études s'étendent de la simple expérience clinique avec le médicament pendant des périodes brèves ou prolongées, jusqu'au traitement à double insue.Vu les caractéristiques du syndrome de Menière quant à la versatilité des symptômes, il est impossible, dans plusieurs expériences, de porter un jugement définitif sur les résultats, à cause d'une mauvaise planification de l'expérience.Une étude comprenait environ 60 patients atteints du syndrome de Menière, suivis de façon longitudinale, en même temps qu'un groupe témoin.Chez tous les patients on a apprécié la fonction vestibulaire par électronystagmographie.Cette étude donne l\u2019avantage à SERC pour la réduction des vertiges.De plus, la fonction vestibulaire a été améliorée chez la majorité des patients qui ont répondu favorablement au médicament #.Trois études à double insue avec usage d\u2019un placebo suggèrent un effet thérapeutique favorable 1.5rt# Aucune réaction clinique désagréable n'a été observée.Toxicologie : La LD; du chlorhydrate de betahistine est de 3040 mg/kg par voie orale, chez le rat blanc.Par voie intraveineuse chez le lapin, la LD;, est de 5.1 mg/kg.Les principaux signes de toxicité observés furent : l\u2019ataxie, la salivation, l\u2019inactivité, l\u2019hy- perpnée, le tremblement et la cyanose.L'étude pathologique démontra des gastroentérites graves.Les études de toxicité chronique n'ont révélé aucune anomalie dans les paramètres mesurés, avec des doses atteignant 25 mg/kg/Jour, pendant six mois.chez le chien, et 120 mg/kg/jour, pendant 18 mois, chez le rat.L'observation de deux portées chez le rat n'a révélé aucun effet secondaire anormal.Contre-indications : Plusieurs malades ayant une histoire d\u2019ulcère peptique ont observé une exacerbation de leurs symptômes par l'emploi de SERC.Bien qu'on n'ait pu établir aucune relation de cause à ef- qui [el et (chlorhydrate de betahistine) |\u201d i o Save arr ll dy comprimés qui ar qu fet, SERC est contre-indiqué chez les ulcéreux et le malades qui ont déjà eu cette maladie.SERG e: également contre-indiqué chez les malades attein\u2019 d'un phéochromocytome.Précautions : Bien qu'on n\u2019ait pas démontré que le malades atteints d'asthme bronchique soient intold\u2026if rants à SERC, on devrait être prudent en employarikp ce médicament chez ces malades.SERC ne doit pas être employé en même temp: que des agents antihistaminiques, puisqu'on ne poil sède aucun renseignement sur les réactions possible entre ces médicaments.Le médecin doit être conscient de la possibilit de réactions défavorables à SERC, encore inconnue: Emploi en obstétrique : La sécurité de SERC a cours de la grossesse n'a pas encore été établie Dès lors, son emploi, au cours de la grossesse, d la factation ou chez des femmes susceptibles d'avo des enfants, demande de bien soupeser les avants ges recherchés aux risques possibles encourus.Réactions secondaires : Des patients ont occasior nellement éprouvé des troubles gastriques, des nat sées et des céphalées.; Présentation : Comprimés sécables, de 4 mg chacut BF en flacons de 100 comprimés.BIBLIOGRAPHIE : Hunt, W.H., beta-2 and 4, Therap., 75:299, (août) 1942.2.Kubicek, W.G., et Anderson, W.D., Blood flo changes into the dog labyrinthine arteries, Am.Acc demy Ophth.Otolaryng., 29 oct.- 2 nov., 1967.3.Bertrand, R.A., Rapport non publié soumis à Unir ed Pharmaceuticals Limited.Sera publié bientôt.4.Wolfson, R.J., et al., Meniere\u2019s Disease - Treatmer with betahistine hydrochloride, E.E.N.T.Monthh 46:896, (juil.) 1967.Burkin, A., Betahistine treatment of Meniere's syr drome, Clinical Medicine, 74: 41-48, (ocl.) 1967.6.Hicks, J.J., et al., Menlere's Disease, Arch.Otola ryng., 86: 28-31, (déc.) 1967.UNIMED et Fosbinder, R.J., pyridylalkylamines, A study of so J.Pharm.Ez; wo PHARMACEUTICALS LIMITED, MONTRÉAL, P.Q Bi Ted P Saveur d\u2019orange fraiche, permet une plus grande souplesse dans les ordonnances « Saveur d\u2019orange fraîche sans arrière-goût.ee e Il est maintenant possible de prescrire exactement la quantité nécessaire.D ie eo Le liquide *\u2018prét-a-servir\u2019 permet ~ de transvaser n\u2019importe quelle © ~~ - Quantité\u2014le médecin peut prescrire \u201cle format désiré.Sab 1 ati bi dede 24 Laval Médical Vol.39 \u2014 Oct.1968 = em psc = = NN S | % Re 2 = oN aa .a Lon i i LÉ | Ë Ne = > Se éd camen \u201c éprouvé | » Sécurité > Ce Se ifian Sg 2 a in oe stat PP i i em Ho te .es, S Mn A TN Te Da » ta & \u2018ts Br) Nn oi E 5 Sp | fa = 3 Vv A Ny ov an VS A 49 .a, GX QI v | = SN Documentation médicale envoyée sur demande.*Nom déposé: Pentobarbital Sodique # R i $ ABporr i LABORATOIRES ABBOTT LIMITEE HALIFAX : MONTRÉAL : TORONTO - WINNIPEG - VANCOUVER, fo ou és PSR Ll EER és se LR I ul ets Impétigo lorsqu'il y a infection ou inflammation dela peau.LOCACORTEN-VIUFGRME nouveau topique multivalent Résultats remarquables dans les dermatoses simples ou infectieuses Spectre étendu \u2014 action antifongique, antibactérienne, anti-inflammatoire, antiprurigineuse.Efficace là où échouent de nombreux antibiotiques à usage topique.Bonne tolérance \u2014 les réactions allergiques sont rares, les accidents toxiques pratiquement inexistants.Effet thérapeutique prolongé. | IGACORTEN-VIOH DRIVE nouveau topique multivaient Après 7 jours de traitement avec l'Onguent LOCACORTEN-VIOFORME agit à tous les stades d'évolution de presque toutes les dermatoses D'AUTRES RESULTATS PROBANTS \u201cLe Locacorten-Vioforme, nouveau topigue corticostéroidien, se distingue par une excellente tolérabilité et exerce une action thérapeutique optimale, tant antibactérienne qu\u2019'antimycosique.Au cours d'essais cliniques effectués chez 380 patients, on n'a observé aucun effet secondaire, local ou systémique.Le résultat thérapeutique obtenu.a été bon ou excellent dans 85% des cas.\u201d 3 W.Soltermann: i Locacorten-Vioform in der = dermatologischen Praxis.Praxis bb, 1197, 1966.vergetures.Le Vioforme peut provoquer, bien que rarc ment, des effets sensibilisants.Si une exacerbation de la lésion ou une réaction de type allergique se produit, il faut cesser les applications.PRECAUTIONS À PRENDRE Comme d'autres composés iodés, le Viofornic perturbe certains tests de la fonction thyroidienne, teis que: le INDICATIONS La préparation Locacorten-Vioforme s'emploie dans les dermatoses où coexiste une infection bactérienne et/ou fongique.Elle est également recommandée dans les dermatoses surinfectées, notamment dans les cas consécutifs à la thérapie par occlusion.Ses indications comprennent: Pour traiter efficacement la plupart .dermatomycos lichen simplex chrorig.taux de l'iodémie protidique (PBI), la fixation de l'iode = d es affe Cll O n S pyodermie dermatite atopique radio-actif ct I'iode extrait par le butanol.Il faut donc d folliculite névrodermite chronique éviter de pratiquer ces tests moins de trois mois après impétigo dermatite nummulaire l'administration de Locacorten-Vioforme.D'autres tests lichen plan dermatite infectieuse de la fonction thyroidienne, tels que \"absorption de T sur résine ou la détermination de ta T_ne sont pas modi liés par le Vioforme.dermatite séborrhéique dermatite eczématoide dermatite de stas névrodermitc 1 cutanées À acné prurit ano-génital Lors de l'emploi prolongé, sous occlusion, de la me- psoriasis dermatite de contac.dication, la possitilité d\u2019 effets systémiques sur le mitt intertrigo (dermatitis venenate bolisme est un risque dont il faut tenir compte ct autres affections similaires Le Locacorten-Vioforme peut tacher le peau li an it linge et décolorer les cheveux CONTRE-INDICATIONS Tuberculose de la peau, varicellce, grossesse, cruptions ia Crème Locacorten-Vioforme a un léger effet dessicatif qui s'avère essentiellement utile dans les lésions humides et suintantes; elle s'emploie également aux régions inter- 8082 trigineuses.L'Onguent est particulierement indiqué pour les [ésions séches accompagnées d\u2019épaississement et do: desquamation de la peau.MODE D'EMPLOI ET POSOLOGIE Faire des applications de Locacorten-Vioforme, en couche mince, sur la région à traiter, trois ou quatre fois par jour.Le cas échéant, recouvrir d\u2019un pansement protecteur.On doit poursuivre les applications durant au moins quelques jours après la disparition des lésions EFFETS SECONDAIRES liritation légère, dans des cas exceptionnels, Avec ur aisecments Ocrlasifs, où à 08 ve quelques \u2018is post-vaccinales, et d'une maniëre générale toutes les affections de la peau d'origine virale.|| faut également éviter d'employer la préparation dans les maladies © laires ou les dermatoses d'origine syphilitique.PRÉSENTATIONS Creme, renfermant 3% ue Vivforme xyquin) et 0.02% de Locacorten thasone) dans un excipient hydrosoluble Gm et pots d'une livre (rodochlorhydro- (pivalate de flumé- tubes de 15 Onguent renfermant 3 - de Vioforme: et 0.02% de Locacorten dans un excipient de vaseline; tubes de 5 Gm et pots d'une livre CI BA DORVAL, QUÉBEC Lavat Médical Vol.39 \u2014 Oct.1968 27 la société médicale des hôpitaux universitaires de laval Secrétariat : Faculté de médecine, Université Laval, Québec.Président : Vice-président : Secrétaire général : Secrétaire correspondant: Trésorier : Membres : MEMBRES CORRESPONDANTS ÉTRANGERS M.le professeur Raoul KourirsKy, de Paris.M.le professeur Albert JENTZER, de Genève.M.le professeur Henry L.Bockus, de Philadelphie.M.le professeur Alexander BRUNscHWIG, de New-York.M.le professeur Charles H.BrsT, de Toronto.M.le professeur Jean MARCHE, de Paris.M.le professeur P.M.F.BrsHop, de Londres.BUREAU M.le docteur Jean-Paul DÉcHÊNE.M.le docteur Rolland COTE.M.le docteur Louis DIONNE.M.le professeur Georges-AÀ.BERGERON.M.le docteur Léo GAUVREAU.MM.le professeur René SIMARD et les docteurs Louis-Philippe ALLEN, F.-X.BRISSON, Claude BrossEAU, André LAPOINTE, Jean-Marie LoISELTE, Georges NORMAND et Guy SAUCIER.MEMBRES Tout le personnel médical de la Faculté de médecine et des Hôpitaux universitaires.LAXATIF DOUX (sans accoutumance) 3398 est, boulevard Métropolitain \u2014 MONTRÉAL l a 2 comprimés par jour ETHICA LIMITÉE (G) Membre de l\u2019Association des Fabricants du Québec des Produits Pharmaceutiques Laval Médical Vol.39 \u2014 Oct.1968 ASADRINE vitaminée C UPSA effervescente CORPORATION PHARMACEUTIQUE FRANÇAISE LIMITÉE 3 doses usuelles seule présentation normale acide acetyl salicylique 0,330 g acide ascorbique (Vitamine C) 0,200 g glycocolle 0,100 g excipient q.s.pour un comprimé effervescent de 3,500 g (en solution pH 58) boite de 2 tubes de 10 comprimes MONTREAL, QUE. Laral Médical Vol.39 \u2014 Oct.1968 29 HYP, OGENE yi arbiturique Agissant sur le centre vigile de la substance réticulée Chaque capsule contiont: Miéthaqualone HL .300 mg.1 capsule le soir 15 minutes avant le coucher.© induction au sommeil en 15 minutes Jualone existe également BOUL forme © Dépourvu d\u2019action au niveau bulbaire de capaules et de compumés.dosés à ® Aucun effet secondaire sérieux 150 mag.© Aucun effet indésirable au réveil.J.M.MARSAN & COMPAGNIE LIMITÉE MONTRÉAL CANADA Membre de l'Association des Fabricants du Québec de produits pharmaceutiques. 30 Laval Médical Vol.39 \u2014 Oct.1968 .freinez 'impulsion aux excés alimentaires avec LES CAPSULES SPANSULE' ESKATROL\u201d Le tranquillisant contenu dans \u2018Eskatrol\u2019 assure le réconfort nécessaire à de nombreux patients soumis à un régime.Il contribue à soulager le stress émotif \u2014 cause la plus fréquente d'excès alimentaires \u2014 et apaise la tension nerveuse provoquée par le régime.Le composant anorexigène exerce un véritable effet modérateur sur l'appétit.Les deux principes actifs contenus dans la capsule \u2018Spansule\u2019 agissent simultanément et produisent un effet régulier, la journée durant, avec légère stimulation.Composition: chaque capsule à désagrégation prolongée \u2018Spansule\u2019contient 15 mg de Dexedrine * (sulfate d'amphétamine dextrogyre, SK&F) et 7,5 mg de prochlorpérazinet sous forme de maléate.En flacons de 100 et de 500.Posologie: une capsule par jour.prise dans la matinée.Précautions: chez les femmes enceintes, tous les médicaments doivent être prescrits avec circonspection, surtout durant le pre- = SMITH KLINE & mier trimestre, Les phénothiazines peuvent potentialiser les dé- presseurs du SNC.Employer avec précaution en présence d'hypertension et de maladie coronarienne.L'emploiexcessif des amphétamines par des sujets instables peut entrainer une dépendance psychologique.Effets secondaires les réactions indésirables (principalement la nervosité et l'insomnie) sont rares et, le cas échéant, légères et transitoires.Contre-indications: hyperexcitabilité, agitation anormale, anxiété, hyperthyroïdisme, allaitement.Ne pas administrer aux patients recevant des IMAO.Avant de prescrire, veuillez consulter la monographie SK&F correspondante figurant dans le Vademecum International.Renseignements complets sur demande.*Marque déposée au Canada tLa prochlorpérazine seule est présentée au Canada par Poulenc Limitée sous la marque déposée Stémétil.FRENCH e MONTRÉAL 9 EL-C82 médical | VOLUME 39 NUMÉRO 8 OCTOBRE 1968 TABLE DES MATIÈRES TABLE DES MATIÈRES SYMPOSIUM SUR LA CHIMIOTHÉRAPIE DU CANCER Antonio CANTERO : ALLOCUTION DU PRÉSIDENT DU COLLOQUE .SÉANCE EXPÉRIMENTALE Introduction de l\u2019animateur Charles A.NICHOL : LA CHIMIOTHÉRAPIE DE NOS JOURS Communications S.B.HRUSHOVETZ : L\u2019ANALYSE DES PHASES DU CYCLE DE LA CELLULE DU TISSU NORMAL ET DU TISSU CANCÉREUX ET SON IMPORTANCE DANS LA CHIMIOTHÉRAPIE DU CANCER John A.McCREDIE et W.Rodger INCH : VARIATIONS TISSULAIRES AU COURS DE LA CROISSANCE DU CARCINOME MAMMAIRE DE LA SOURIS .Norbert BROCK : NOUVEAUX ESTERS PHOSPHAMIDÉS DE MOUTARDE AZOTÉE ET LEUR ACTIVITÉ CYTOSTATIQUE .Résumés W.R.BRUCE LA SURVIE DES SOURIS À LA SUITE D'UN TRAITEMENT À LA CYCLOPHOSPHAMIDE OU À D'AUTRES AGENTS CHIMIOTHÉRAPEUTIQUES Ivars G.BICKIS : EVALUATION /N VITRO DE LA SENSIBILITE DES TUMEURS HUMAINES AUX AGENTS CHIMIOTHERAPEU- TIQUES PREMIERE SEANCE CLINIQUE Introduction de l\u2019animateur Alfred GELLHORN : ÉTAT ACTUEL ET POSSIBILITÉS FUTURES DE LA CHIMIOTHÉRAPIE DU CANCER 1) 667 870 673 684 696 702 703 704 99.s9z SL Lvl ers vez cz 82L STL 124 gt ELL 804 © INH.AYNOrNv.d 37730 13 Y3IH.O 3NIO303N v1 : NOSHYTHOHL \u20181 \"H \u2018à 30N3433N09 \u201c JLINOV.1 Z3H0 JLIHHJINOTNHINOTO v1 3A ININ3ZLIVEL 31 SNYO 30INVHIASOHdOTIAO V1 : Y393A ep vy \u2018© awnsay \u201c 3ONVIN3.0 30 INDILOYHHd3N IWOHANAS 37 SNvA 30INVHdASOHdOTOAO 31 NYNOT33 WElIM 19 LINYSSZHOYVN J0101A HP 'NVNTIIH \"Vv PIBUoQ 'ONOWWNHA 'N UHOH INDVLIHE-IANVYHD NI SITIFNLOV SINOINITO SIONLI - F0INYHASOHdOTOAO V1 : YI1SINIS NP J0INVHJASOHdOTDAO 31 YYd FTd[LINW 3NOTZAN NO LNINIZLIVEL : NI13SSOD SI! NOWNOd NA S3IONVAY SHIONVO S37 HNS LNIWALIVEL 30 30 13443 13 30INVHd \u201cSOHdOTOAD 30 SILNILLINYILNI SISNINIFAVHLNI S3ISOA SILHO4 3A INDIDOTOLYWIH ILIDIXOL V1 : MOVE8TISSVH PIBYOIY 10 NOSLYIGOH 1 UOP109 T3DVSOUF9 \u20183 Jelueq JOINVHASOHdOTDAO V1 O3JAV 3NY3L ONOT VY 3JHIOLVYHILOLSOd LNINILIVEL * SNNYNTIM Jew SUOIJEIIUNUIWIO NOILONGOELNI : MYTALIHM Aeon \u2018A 1nojewjue,| ap UOHONpoIU| 3NOINITO JONY3S 3WIIXN30 SINOLSVTGOYNIN S3A INIWILIvHL 37 SNVA FCINVHASOHdOTOAO VT : NY30HN0D Hegoy 3NDIV 3IN3ONZ1 30 SVO S31 SNVO NOISSIN3E V1 HIODNOTIOHd YNOd SIOIYLONGNI SANDOYO 30 13433 13 INIYNdOLdVOHIW-S V1 30 3/1DO10SOd : YAIMVAIFHO 1 sawnsay © JHIVAO.T 3d LI NIFS NO SINONIDHVOONAGV.0 SVO S37 SNvad ITOVYHNOHONT14-S 31 13 JAINVHASOHdOTOAD V1 O3AV FINIGWOO NO 3TIFILNINDIS JldVHZHL V1 30 JAILYHVYLNOD 30013 : VYLLON OÔ|4p0Y 18 113X034 \u20181 BLOIOIA \u2018OOT \u2018A OJIOPOH \u2018NHONVA \u2018A POUSJEIO \"AFTIVL \u2018AA HOGOY \"SAOIAZHLIVA À SINUIGA \u2018QJ3Y 7 UIAION © N00 NA 13 3131 v1 3d NOIDIY V1 SNvVA IFNDILNIdVHIHLOINIHO NOISN4H3d $383 \u201c1 He) JAINVHASOHdOTOAD V1 DO3AV SIONVAY SNIIHVAO SIWONIOHVYO 3A SVD 924 IA LNIWILIVHL : S3AO9 'V \u2018d 168 039 3H SUONBIIUNLUIOS NE 6 SHUALLVIN SEA FTEVL IT PORC EE FRERE PCA ALLOCUTION DU PRÉSIDENT DU COLLOQUE * Antonio CANTERO, F.R.S.C.Institut du Cancer de Montréal, Laboratoires de Recherche, C\u2019est en 1869 que Paul Erhlich découvrit le pouvoir unique qu\u2019avait l\u2019éthylènamine de modifier de façon irréversible les propriétés du protoplasme.Cette remarquable observation faisait reconnaître pour la première fois les caractéristiques biologiques des agents alkylants.Goodman et Gilman, en 1942, notèrent l\u2019effet de certains dérivés de la moutarde azotée dans le tissu lymphoïde et les cellules de division rapide, et suggérèrent l\u2019emploi de ces produits dans certains néoplasmes a caractére lymphoide.Nous avons parcouru beaucoup de chemin depuis les observations d\u2019Erhlich.La lumière n\u2019est pas complètement faite dans le domaine du cancer et nous ne pouvons pas nous vanter de posséder pour les combattre des médicaments efficaces comme c\u2019est le cas pour les infections.Cependant, nous sommes en progrès puisque nous pouvons aujourd\u2019hui nous appuyer sur une base assez rationnelle, pour la préparation de produits chimiothérapeutiques nouveaux et possiblement plus efficaces.En effet, notre vonnaussance de l'ADN, comme facteur régulateur du mécanisme de la reproduction, réaffirme l'hypothèse assez plausible que l'ADN du chromosome de la cellule cancéreuse est différent de celui de lu cellule normale.Comme l\u2019ADN du chromosome est en équilibre dynamique, au moins avant la division de la cel- Tule.celui de la cellule néoplasique, étant anormal.devrait être sensible aux effets antimétabolites.* Allocution prononcée au Colloque sur la chimiothérapie du cancer, tenu à Montréal le 22 juin 1967, à l\u2019Institut de diagnostic et de recherches cliniques et sous les auspices de Frank W.Horner Limited, Montréal.2) Hôpital Notre-Dame et Université de Montréal, Montréal, Canada Cette thèse s'appuie non seulement sur les renseignements acquis au sujet du mode d'action des produits careinogènes et des effets de mutation génétique qu'ils exercent, mais encore sur l'action des produits thérapeutiques connus.Le jalon de la plus haute importance, c\u2019est que nous possédons maintenant des données établissant non seulement que l'ADN est en équilibre dynamique, mais aussi que son anabolisme est marqué par l'hétérogénéité.L'application classique de ces notions à la destruction sélective de la cellule néoplasique in ritro par des antimétabolites potentiels de l\u2019ADN a été faite en 1952 par Biesele.À notre connaissance, c\u2019était la première fois que chez l\u2019animal, des cellules cancéreuses et des cellules néoplasiques analogues, croissant côte à côte et au même rythme \u2014 tel qu\u2019indiqué par les numérations mitotiques \u2014 étalent comparées, quant à leur sensibilité à des produits chimiques préparés à partir d\u2019une base rationnelle, et agissant vraisemblablement comme des antimétabolites.Ces travaux remarquables de Biesele prouvent que l\u2019anabolisme de l\u2019ADN de la cellule néoplasigue doit être différent de celui de la cellule normale: que cette différence peut être utilisée pour effectuer la destruction sélective de l\u2019une et non de l\u2019autre; et qu'\u2019enfin les métabolites normaux exercent une protection.La thèse manifestement non fondée qu\u2019il n\u2019existe pas de différence décelable entre la cellule normale et la cellule néoplasique doit être rejetée.L\u2019imaginaire barrière psychologique qui se dressait autrefois contre la chimiothérapie du cancer est enfin abattue. + % 668 Antonio CANTERO Toutefois, la chimiothérapie des tumeurs malignes est hérissée de trois difficultés majeures qu\u2019on rencontre beaucoup moins fréquemment dans la chimiothérapie des maladies infectieuses.La première, c\u2019est que les cellules cancéreuses, cibles du traitement, ne sont pas uniformes mais présentent des différences importantes d'un cas à l\u2019autre.La deuxième, c\u2019est la très grande ressemblance des cellules cancéreuses et des cellules normales, et l'on se demande sil est possible de léser des cellules tumorales sans mettre en danger l'organisme tout entier.La troisième, c\u2019est de pouvoir s'assurer que toutes les cellules cancéreuses ont été détruites.Ces difficultés exigent que les recherches consacrées à la chimiothérapie du cancer, qui jusqu\u2019à présent se trouvent confinées surtout aux tests de nombreuses substances, soient réorientées et étendues.Sur les 100 000 composés qui sont inserits au Fichier du Service national de la Documentation sur la chimiothérapie du cancer, il en existe plus de soixante qui se sont montrés cliniquement actifs contre le cancer chez l'homme et, de plus, vingt et un autres font actuellement l\u2019objet d\u2019épreuves elini- ques.Bien que ceci soit très encourageant, il semble plus que jamais nécessaire de quitter ce stade de pur empirisme, pour aborder l\u2019étude des règles et des lois qui président à l\u2019importante action pharmacologique.Les recherches quantitatives sont les plus importantes, car elles servent de base à la recherche pharmacologique expérimentale.En l\u2019absence de résultats quantitatifs très précis, il est impossible soit de comparer convenablement un nouveau produit avec ceux qui existent déjà et de marquer ainsi une avance réelle, soit d\u2019utiliser ce nouveau produit en clinique d\u2019une façon convenable et sûre.Ceci est très vrai quand il s\u2019agit d'évaluer, en clinique, un nouveau programme thérapeutique contre le cancer.Comme l\u2019a déclaré le docteur Gelhorn : « L'évaluation repose sur un trépied : les malades observés, le produit, les effets.En outre, il doit exister, pour chaque produit étudié, un critère rigoureux d\u2019évaluation objective ond pitt ea sid Mb roast LA AEA MR sh i re inant Laval Médical Vol.39 \u2014 Oct.1968 et critique, pour une variété de cancers chez l\u2019homme.» Les observations cliniques doivent être réservées aux seules substances qui, d\u2019après des études de laboratoire, ont une localisation distine- te (anatomique ou fonctionnelle), ou qui, par \u2018apport aux produits déjà existants, ont montré des différences qualitatives dans leur action anti- tumorale.Il faut également se rappeler qu\u2019il n\u2019existe pas nécessairement de relation entre l\u2019effet chimiothérapeutique et l\u2019effet léthal ou toxique.Parfois même, par une manipulation appropriée de la molécule, on peut étendre considérablement la marge de sécurité d\u2019un produit.Celle de l\u2019Endoxan, environ 20 fois plus grande que celle du tris-f- chloroéthylamine (HN3), en est un excellent exemple et prouve également qu\u2019il n\u2019existe aucune relation apparente entre la valeur thérapeutique d\u2019une substance et l\u2019importance de l'efficacité de la dose minimum.L'essentiel, c\u2019est la différence entre la dose curative et la dose toxique.En conséquence, les conclusions suivantes s\u2019imposent : 1.Tl nous faut des mesures quantitatives exactes de l\u2019effet thérapeutique ; 2.Il faut, à la lumière du fait de l'hétéroxénéité de l\u2019ADN, arriver de façon rationnelle à ne mettre au point que des produits choisis, les plus efficaces dans la destruction sélective des cellules cancéreuses ; 3.Il faut, pour un produit qui permet quelque espoir, que des quantités suffisantes de ce produit soient mises à notre disposition ; { Tl faut que grâce à l'accroissement de nos connaissances une corrélation entre la configuration moléculaire et l\u2019activité biologique nous permette de réaliser une synthèse plus intelligente et plus rationnelle.Heureusement, des produits nouveaux et des plus efficaces nous parviennent régulièrement, grâce à la générosité des laboratoires de compagnies pharmaceutiques et des universités.Nous savons bien que toute la lumière n\u2019est pas encore faite dans l\u2019étude du cancer, mais nous croyons que la compétence des chimistes de synthèse, alliée à l\u2019augmentation sans cesse et toujours Laval Médical Vol.39 \u2014 Oct.1968 croissante des connaissances dans les domaines de l'immunologie et du code génétique, amèneront la découverte de médicament puissants pour le traitement du cancer.Les effets secondaires toxiques de produits, souvent appuyés par des rapports impressionnants, constituent encore un problème majeur.Mais nous espérons pouvoir supprimer ces effets secondaires toxiques sans porter atteinte à l\u2019activité thérapeutique.La manipulation chimique appropriée de la molécule et des études expérimentales nombreuses, en vue de trouver la configuration optimale, donneront naissance à des médicaments d\u2019une haute valeur thérapeutique.L\u2019échee de la chimiothérapie chez de nombreux malades et le faible pourcentage de guérisons totales et permanentes sont encore alarmants.Ces échees sont attribués en général à l\u2019inefficacité du produit utilisé et au fait que seuls les malades particulièrement réceptifs à un médicament v réagirent favorablement.La question se pose, cependant, de savoir si nous connaissons suffisamment la biochimie et l'immunoehimie de la tumeur, et s\u2019il ne serait pas bon d\u2019intensifier nos efforts afin de raffiner nos méthodes biochimiques de diagnostic.Le principal handicap dans le domaine du cancer, c'est l'insuffisance des notions fondamentales.L'étude des processus et du système régulateur contrôlant la croissance, et des mécanismes de feedback par lesquels là croissance prend fin dans un équilibre dynamique, quand une forme et une taille définie ont été atteintes, cette étude est à peu près inexistante.Quelle est la production de remplacement ho- méostatique dans les tissus?Beaucoup plus de recherches devraient être faites dans ce domaine.Si nous en savions plus long sur la croissance normale et sur l\u2019entretien homéostatique et le contrôle de la production de remplacement des cellules tissulaires, le problème de la croissance de la tumeur pourrait être envisagé avec plus de compréhension.Aussi nos efforts pour enrayer cette croissance reposeraient sur une base scientifique.ALLOCUTION DU PRÉSIDENT DU COLLOQUE 669 Les agents d'alkylants agissent-ils comme des carcinogènes en supprimant les systèmes enzymatiques normalement responsables du contrôle de la croissance?Si tel est le cas, cela pourrait éventuellement nous amener à un nouveau genre de chimiothérapie basée non pas sur une destruction sans distinetion, mais sur la substitution d'un contrôle enzymatique, de l'extérieur ; genre de traitement de substitution dont nous sommes déjà familiers, dans le diabète et l'anémie pernicieuse.Voilà quelques-unes des questions pertinentes qui demandent une réponse.Les objectifs de la guérison du cancer semblent si éloignés qu\u2019ils en inquiètent le scientifique et même le découragent.Mais, qu'est-ce que le courage, sinon ce que décrivait le philosophe chinois Lao Tseu à l\u2019un de ses élèves qui lui posait la question.« Seule, la souris brave et honorable fait son nid dans les oreilles du chat », ou encore ce qu\u2019écrivait le docteur Walshe en 1846, dans The Nature and Treatment of Cancer : « Il n'existe pas de remède connu auquel on puisse attribuer le pouvoir spécifique de modifier invariablement le cours de cette affection.Mais cela n\u2019est pas une raison pour qu\u2019un tel remède ne soit pas un jour découvert.Ceux qui sont placés dans une situation leur permettant de le faire devraient intensifier leur effort dans la recherche d'un tel médicament ; car rien n\u2019est moins philosophique que de conclure qu'il n\u2019existe pas parce qu'il n\u2019a pas encore été découvert.» Et le docteur Walshe continue: «On peut s'attendre à une telle découverte de la part de celui qui, parfaitement versé dans le diagnostic de cette affection, sait avoir assez d\u2019incrédulité pour douter d\u2019une évidence qui ne se répète pas d\u2019une fois à l\u2019autre dans des cas semblables, mais qui cependant possède un trésor de patience qu\u2019aucun labeur ne saurait épuiser, et une conviction telle de la grandeur de sa tâche, que les désappointements même répétés à plusieurs reprises ne parviennent pas à l\u2019ébranler.» La raison d\u2019être de ce colloque, c\u2019est que les scientifiques ont du courage et une espérance sans bornes. INTRODUCTION DE L'ANIMATEUR LA CHIMIOTHÉRAPIE DU CANCER DE NOS JOURS * Le temps est bien choisi pour passer en revue les progrès accomplis dans la chimiothérapie, tant expérimentale que clinique, du cancer.Quelques- unes des étapes les plus importantes de ces progrès seront exposées et discutées au cours de ce colloque, qui nous permettra également de connaître les impressions personnelles des chercheurs qui œuvrent dans le domaine.Depuis quelques années, il semble que nous commencions à cerner d\u2019un peu plus près les problèmes que pose le cancer.Nous sentons que nous en connaissons mieux, aujourd'hui, la nature.Je ne crois pas qu\u2019il soit exagéré de qualifier ce sentiment d'optimisme, dans ce domaine qui a connu plus que sa part d\u2019expériences frustrantes et décourageantes.Mais que s\u2019est-il done passé pour engendrer un tel enthousiasme?Existe-t-il quelque évidence sérieuse qu\u2019on ait réussi, au moyen de médicaments, à améliorer le traitement des néoplasmes répandus ?Eh bien! oui, il en existe.Dans des essais expérimentaux et cliniques, on utilise des produits partiellement actifs, avec une meilleure compréhension de leurs propriétés pharmacologiques, et en tenant compte de plus en plus des caractéristiques biologiques du type particulier du cancer en cause.Il y a deux aspects de progrès réel.D'abord, il existe bon nombre de nouveaux produits qui peuvent guérir les néoplasmes expérimentaux, utilisés comme modèles de l\u2019affection eli- nique.Le terme « guérir », dans ce cas, signifie que les animaux traités survivent, sans aucun signe de la maladie.pendant des mois après que les * Travail présenté au Colloque sur la chimiothérapie du cancer tenu à Montréal, le 22 juin 1967, à l\u2019Institut de diagnostic et de recherches cliniques et sous les auspices de Frank W.Horner Limited, Montréal.Charles À.NICHOL, Directeur du département de thérapeutique expérimentale, Roswell Park Memorial Institute, E.-U.animaux non traités sont morts.Ceci prouve qu\u2019il est souhaitable que les produits mis à l\u2019épreuve exercent une action sélective, tout particulièrement quand les tumeurs expérimentales s\u2019étaient antérieurement montrées réfractaires au traitement.En second lieu, le meilleur effet thérapeutique obtenu en clinique par des associations de produits est prouvé par la fréquence plus grande de rémissions dans la leucémie aiguë chez l\u2019enfant.En outre, un traitement plus efficace au cours de la rémission permet maintenant d\u2019évaluer la survie en années plutôt qu\u2019en mois.Dans le traitement de la leucémie aiguë, comme dans celui du choriocar- cinome, on discute de plus en plus de la possibilité de guérison par la chimiothérapie.Loin de moi l\u2019idée de nier l'énormité du problème.Le cancer comprend de nombreuses affee- tions différentes dont quelques-unes seulement ont cédé quelque peu à la chimiothérapie.Même les sous-groupes classés comme lymphomes et leucémies ont leurs particularités propres et leurs propres façons de réagir.Cependant, quand ils réagissent, le défi se pose alors de savoir quelle est la base de l'action favorable du produit employé.Ainsi, les produits ne sont pas seulement évalués du point de vue de leur utilité clinique, mais ils servent également d'outils de laboratoire.dans l\u2019identification des différences métaboliques entre les cellules normale et les cellules néoplasiques touchées par la chimiothérapie.Le problème crucial reste encore la découverte de ces particularités de structure et de fonction uniquement caractéristiques des cellules cancéreuses.C\u2019est un travail de recherche auquel le docteur Luval Médical Vol.39 \u2014 Oct.1968 Cantero et ses collegues du Montreal Cancer Institute contribuent de façon remarquable depuis plusieurs années.Le besoin est plus grand que jamais d\u2019une recherche de base très poussée, au moyen de toutes les techniques de la biologie moléculaire.De nouvelles méthodes remarquables permettent maintenant d\u2019étudier les fines structures des macromo- lécules.Cependant, des recherches étendues faites dans le but d\u2019établir les différences métaboliques entre les cellules normales et les cellules néoplasiques ont jusqu\u2019à maintenant révélé quelques différences quantitatives, mais pas encore de différences qualitatives, pouvant servir de base à la chimiothérapie.Il a été décevant de voir que pas un produit anticancéreux n\u2019ait pu supprimer l'affection, comme l\u2019ont fait des antibactériens bien connus.Après une étude intensive de plusieurs types de médicaments anticancéreux, on se rend maintenant compte de la marge étroite qui existe entre les effets bénéfiques et les effets indésirables, En même temps, on a compris peu à peu que les produits peuvent tuer les cellules cancéreuses de facon sélective, en agissant sur ces petites différences quantitatives qu\u2019elles présentent par rapport aux tissus normaux.Considérons un instant la nature de ces produits qui donnent d\u2019heureux effets dans le traitement de la leucémie lymphocytique aiguë : la Prednisone \u2014 une hormone corticostéroïde à doses pharmacologiques, exerce une action lympholytique ; le Méthotrexate \u2014 un antagoniste de l\u2019acide folique qui engendre la déficience cellulaire d\u2019une vitamine nécessaire à l\u2019hématopoïèse normale ; la 6-Mercaptopurine \u2014 un analogue de la purine qui imite la régularisation rétroactive normale de la synthèse de la purine par les nucléotides ; a Cytosine arabinoside \u2014 un analogue de la pyrimidine nucléoside qui altère la biosynthèse de l\u2019ADN; a Cyclophosphamide \u2014 un agent synthétique \u2014 d\u2019alkylation déerit comme un produit latent, activé par le métabolisme : LA CHIMIOTHÉRAPIE DU CANCER DE NOS JOURS 671 la BCNU-bis agent synthétique d\u2019alkylation qui est capa- (chloroéthyl) nitroso-urée \u2014 un ble de pénétrer la barriére sanguine cérébrale ; la Vineristine \u2014 un alcaloïde végétal de l\u2019indol- indoline ; la Daunomyeine \u2014 un nouvel antibiotique tétracycline contenant un sucre inusité, qui amène également une rémission dans la leucémie myélocytique aiguë.Tous ces produits sont doués d'une action sélective souhaitable et tous ont un potentiel reconnu d'effets toxiques indésirables.Le problème pratique se ramène à cette interrogation : que pouvons-nous accomplir s\u2019il nous faut utiliser des produits ayant une marge étroite de sélectivité?Il faut donc que les études expérimentales soient conçues de façon à pouvoir répondre à des questions plutôt pratiques.Le traitement intermittent à hautes doses est-il préférable au traitement quotidien à faibles doses?Les tissus normaux se remettent-ils plus rapidement que les tissus cancéreux d\u2019avoir été exposés au produit ?Les cellules cancéreuses sont-elles plus sensibles au cours d'un stade ou l\u2019autre du cycle cellulaire?Quelle est la voie d\u2019administration la plus efficace ?Le produit peut-il atteindre les cellules séquestrées à l\u2019intérieur des organes ou protégées par la barrière sanguine cérébrale?Si deux produits actifs, mais agissant différemment, sont associés, la toxicité peut-elle en être diminuée?En face de ces problèmes, la liaison se fait plus étroite et plus efficace entre les études de laboratoire et les études cliniques.Voilà le domaine où nous avons gagné du terrain.Voilà le domaine où des études cliniques faites en collaboration par divers centres de recherche sur le cancer peuvent apporter des réponses aux questions posées sur l'amélioration des traîte- ments.Une étroite collaboration permet d\u2019obtenir des données comparatives dans un délai raisonnable.La guérison de n'importe quelle forme de can- toutes les cellules cer suppose l'élimination de néoplastiques de l\u2019organisme.En l'absence d\u2019une 672 évidence prouvant que les mécanismes de défense normaux agissent de façon significative contre les néoplasmes humains répandus dans l'organisme, on présume qu\u2019il faut que toutes ces cellules soient tuées par les produits pour assurer la guérison.Ceci exige une action sélective plus grande que celle des antibiotiques antibactériens qui, eux, sont aidés par les défenses de l\u2019organisme.Le fait démontré que la transplantation de cellules leucémiques chez les souris provoque la mort de ces animaux dans un délai prévisible a attiré l'attention sur la cinétique de croissance des populations de cellules leucémiques, et a fait ressortir clairement que même si un produit pouvait tuer 99 pour cent de la population des cellules cancéreuses, cela serait encore insuffisant.Deux contributions majeures dans ce domaine méritent une citation spéciale et illustrent bien l\u2019efficacité d\u2019une liaison entre la recherche expérimentale et la recherche clinique.Le docteur Howard Skipper et ses collègues du Southern Research Institute, à Birmingham, ont appliqué les Charles A.NICHOL Laval Médicul Vol.39 \u2014 Oct.1968 notions de cinétique d'une leucémie expérimentale modèle, afin de mesurer la fraction de la population des cellules leucémiques tuées par les produits simples et par les produits combinés.Le docteur Robert Bruce et ses collègues de la Ontario Cancer Foundation, de Toronto, ont mis au point un système modèle pour étudier les modifications des populations de cellules tant normales que néoplasiques sous l'effet des produits.En déterminant le nombre de formations de colonies par les lympho- blastes dans la rate, l\u2019inhibition relative peut être mesurée et les traitements peuvent être groupés Ces études expérimentales ont déjà fortement influencé selon le mode caractéristique de leur effet.les projets de recherches cliniques actuellement en cours.Evidemment, 1l faut encourager les travaux poursuivis en collaboration par la clinique et le laboratoire, chaque fois que faire se peut.La nature du problème requiert cette association de talents, d\u2019expérience et d\u2019émulation à apporter des réponses aux questions que se posent mutuellement les deux groupes. COMMUNICATIONS L\u2019ANALYSE DES PHASES DU CYCLE DE LA CELLULE DU TISSU NORMAL ET DU TISSU CANCÉREUX ET SON IMPORTANCE DANS LA CHIMIOTHERAPIE DU CANCER *7 S.B.HRUSHOVETZ, Ph.D, M.D, Winnipeg Clinic Research Institute et Département d'Anatomie, Ue travail comporte deux objectifs.Premièrement je veux décrire brièvement les méthodes dont on dispose pour analyser les phases du cycle de la cellule et indiquer leurs applications et leurs limitations dans la chimiothérapie du cancer.Deuxièmement, en tenant compte du comportement des cellules normales et des cellules cancéreuses en culture de tissu.ainsi que de l\u2019analyse des phases du evele cellulaire, je voudrais proposer une façon nouvelle d\u2019envisager la chimiothérapie du cancer.Les cellules qui se divisent passent par wie série de modifications ou de phases qui constituent le cycle cellulaire.Dans la biologie classique, la démarcation de ces phases ou de ces étapes reposait sur la morphologie du noyau et des chromosomes.Le evele cellulaire était déerit comme comportant cing phases : la prophase, la métaphase, l\u2019anaphase et la télophase qui constituaient là mitose ou division cellulaire \u2014 et l'interphase, qui était le long intervalle entre deux mitoses successives, et qu\u2019on appelait « phase de repos ».Pour sa part, le evtologiste moderne, qui est devenu en fait un biologiste des molécules, voit le * Travail présenté au colloque sur la chimiothérapie du cancer, le 22 juin 1967, à l\u2019Institut de diagnostic et de recherches cliniques, Montréal, sous les auspices de Frank W.Horner Limited Montréal.+ Travail subventionné en partie par le Conseil médical du Canada et l'Institut national de chimie du Canada.1.Adresse pour tirés a part: Winnipeg Clinic Research Institute, 205 Vaughan Street, Winnipeg 1, Manitoba.Université du Manitoba, Winnipeg, Manitoba.vyéle cellulaire comme une série d'événements ou d'obstacles métaboliques que chaque cellule doit surmonter entre deux mitoses successives.Si l'on choisit comme métabolite l'acide désoxyribonuelé:- que (ADN), qui constitue l\u2019élément chimique des gènes, on peut démontrer que le cvele cellulaire se divise en quatre phases (figure 1).Il y a d\u2019abord le stade mitosique, avec ses quatre phases comme on l\u2019a vu plus haut.En inéluant les cellules dans PROPHASE ANAPHASE «J TELOPHASE I, MITOSE CYCLE CELLULAIRE Figure 1 \u2014 Représentation schématique des stades du cycle cellulaire, d\u2019après D.À.Karnopsky et B.D.Clark- son, Ann.Rev.Pharmacol., 3: 361, 1963, et reproduit avec l'autorité de l'éditeur.S = synthèse de la DNA ; G: = intervalle prémitosique entre S et la mitose ; M = mitose ; G, = intervalle post- mitosique entre M et S. 674 un milieu contenant un radiosotope précurseur de l\u2019ADN comme la thymidine marquée au tritium, et en les soumettant ensuite à une radiographie à haute résolution (17), on constate que la synthèse de l\u2019ADN se produit au cours d\u2019une période dis- créte de l\u2019interphase.T] en résulte que cette inter- phase se divise à son tour en trois étapes successives, soit : (a) un intervalle qui suit immédiatement la mitose et au cours duquel la cellule-fille se prépare à la duplication de ses gènes (période de la présynthèse de l\u2019ADN ou phase Gi; (b) une période de synthèse de l\u2019ADN (phase S) ; (c) une période qui suit la fin de la synthèse de l'ADN, et au cours de laquelle la cellule se prépare à la mitose (période de la postsynthèse de l'ADN ou phase Ga.Étant donné que dans certaines cellules normales chez 1\u2019adulte, la durée du cycle cellulaire est plus courte que celle des tumeurs dont la eroissan- ce est la plus rapide (2), la croissance de la fumeur doit impliquer des paramétres cinétiques autres que celui de la vitesse de la prolifération cellulaire.De méme que l\u2019hématologiste ne craint pas d\u2019ajouter un facteur nouveau au mécanisme de la coagulation sanguine quand la nature lui révèle une mutation qui lui était jusque-là inconnue, ainsi le biologiste des moléeules ajoute à son hypothétique cyele cellulaire de nouvelles étapes supplémentaires qui rendent compte des différences observées entre les populations des cellules normales et celles des cellules cancéreuses.La figure 2 représente la version actuelle de l'auteur sur le cycle de vie des cellules des mammifères.Tel qu\u2019indiqué, le eycle comprend deux stades : (a) la prolifération (qui apparaît au-dessus de la ligne) qui comporte les quatre phases que je vieus de décrire G,, S, G» et M, et (b) la maturation (que l\u2019on peut voir sous la ligne).Après la division cellulaire, les cellules-filles peuvent soit passer par la phase Gy et le reste de la phase de prolifération, soit entrer dans la première phase de maturation et de là passer par la différenciation cellulaire, pour arriver à la maturation et finalement à la mort, Bien que cela ne soit pas indiqué, la mort ou la perte S.B.HRUSHOVETZ Laval Médical Vol.39 \u2014 Oct.1968 cellulaire, par exfoliation ou autres facteurs, peut se produire à n'importe quelle phase.La première phase de maturation est appelée phase de transition, et est représentée par le symbole Go (22) parce que, à ce stade, on peut, par une stimulation appropriée, faire rentrer de nouveau les cellules dans la phase de prolifération.Comme exemples de ces deux systèmes cellulaires dans l'organisme, mentionnons l\u2019épithélium de la lentille après une lésion (9) et le parenchyme du foie après une hé- patectomie partielle (8 et 25).Et, à titre d\u2019exemples en culture de tissu, citons : (a) le petit Iym- phoevte du sang périphérique stimulé par des agents blastogènes comme la phytohémaglutinine (19), des allergènes ou antigènes spécifiques (7), ou des antigènes spécifiques de tissu (histo-compa- tibilité) dans la réaction leucocyte mixte (1) ; (b) la transformation d\u2019un diploïde normal (souches cellulaires) en lignes cellulaires hétéroploïdes (11) par des virus oncogènes, qui comprennent à la fois les virus de l'ADN (adenovirus, 12, 18, polyome) et le virus ARN (SVy, et le virus Rous Sarcoma).STADES DU CYCLE DE LA CELLULE INTERVALLE POSTSYNTHETIQUE OU PREMITOSIQUE SYNTHESE DE LA DNA INTERVALLE POSTMITOSIQUE OU PRESYNTHETIQU ! PROLIFERATION ?MATURATIO Go PHASE DE TRANSITION DI FFERENCIATION CELLULAIRE MATURATION MORT CELLULAIRE Figure 2 \u2014 Diagramme des stades de prolifération et des phases de maturation des cellules de mammiféres. Laval Médical Vol.39 \u2014 Oct.1968 Les méthodes d'analyse des phases du cycle cellulaire se divisent en deux grands groupes, à savoir : celles qui consistent à déterminer le temps moyen de transit, et celles qui consistent à déterminer la fraction des cellules, à chacune des phases du evele cellulaire.Détermination du temps moyen de transit du cycle cellulaire et de ses phases Nous disposons actuellement de quatre méthodes (2 et 4).Toutes impliquent l'usage de l'autoradiographie à haute résolution et de précurseurs marqués de l'ADN.Nous en décrirons deux, dont les protocoles sont illustrés dans la figure 3.Après L'ANALYSE DES PHASES DU CYCLE DE LA CELLULE 67D avoir été marquées a la \u201cH-thymidine.des aliquotes de la population sont déplacées a des intervalles réguliers et le pourcentage des cellules mi- tosiques marquées est rapporté au temps.Ceci se fait ordinairement à des intervalles d'une heure.pendant 24 à 36 heures.Vous pouvez voir au coin inférieur gauche un diagramme du evele cellulaire.Comme seules les cellules en phase S peuvent incorporer la marque de l'isotope dans leur ADN nucléaire, ie, chromosomal.la phase G.doit être traversée avant que n'apparaisse une cellule mito- sique marquée.Le moment d'apparition de la première cellule mitosique marquée correspondra donc au temps moven de transit de G».soit tG.Très rapidement.100 pour cent des cellules mitosiques 0 æ 3 GC (1Ax-1A)) z vo 1 D 9 i | 1 1 E i re v : = g © 100 | \u2018\" GC(tSa-tS;) q'00 3 = ! ë mn 1 1 ! o 80F | ) | +480 © = \\ I \\ ! a \u20ac ; ' ! ® g 60 | | 160 à -\u2014 1 \u2014_ 2 11S Pourcentage des 11S = 3 40 | ! cellules marquées 440 2 @ 1 | ! ! | 1 1 3 © ! | ! ! | | ! 20 © ° 0T | i ! /Pourcentage des cellules I , ! 7 3 S ! marquées en mitose | ! c = os + | ! o 8 3 At 1G tA tS, tD, tA, tS, tD9 5 Marque & TEMPS EN HEURE APRES LA MARQUE A LA THYMIDINE TRITIEE GC =M+G +S+6G; Stade de repos tS = 101-14, premitosique t T = tm+tG,+1S+1G2 une heure après la marque tA;,tAg= temps au milieu de la courbe ascendante 1D1,102 = temps ou milieu de la coube descendante 1S,.tS2 7 temps au milieu du ploteau L = pourcentage de cellules marquees apres une heure Détermination de GC 1.Methode graphique a) GC = tA - tA; b) GC = tSp-1S, 2.Indice de la durée de la phase GC=tSsx 120 Détermination des stades individuels S = tS=tD,- 1A,= GC x Ga= tG9 Lo 100 M= GC x % cellules mitosiques.G = GC-(S+M+ Gy) Figure 3 \u2014 Schéma illustrant les méthodes employées pour calculer le temps moyen du cycle cellulaire et de ses phases. 3 676 S.B.HRUSHOVETZ présentent la marque de l'isotope.Ce plateau persiste jusqu\u2019à ce que les cellules qui étaient en Gi au moment de l'application de la marque, entrent en mitose, alors que le pourcentage des cellules mi- tosiques tombe rapidement à zéro.Une deuxième onde de cellules mitosiques marquées apparaîtra quand les cellules, en phase S au moment de l\u2019application de la marque, entreront dans une seconde mitose.Dans la première méthode, le temps de génération est déterminé graphiquement à partir des courbes des mitoses marquées.et des intervalles de temps entre deux points correspondants de deux ondes successives.Les deux points le plus fréquemment employés sont celui de 50 pour cent de la courbe ascendante (tA»-tA,) et celui du milieu du plateau (tS.-tS;).Dans la deuxième méthode, le temps de la génération est caleulé selon la formule.Ge = tS x 100 dans laquelle Ge = temps de génération \u2014 tS \u2014 temps moyen de tran- L sit de S L \u2014 indice de Jl\u2019application de la marque après une heure.Les méthodes de détermination du temps de transit des phases individuelles apparaissent également sur la diapositive, soit tS-graphiquement, et par la méthode d\u2019indice de la durée de la phase : pareillement pour tM, G,-mathématiquement, en soustrayant du temps de génération les moyennes combinées des temps de transit de S, M, et G.Les deux plus grands inconvénients de la méthode utilisant les courbes des mitoses marquées sont d\u2019abord le fait que les cellules en cours de division ne sont généralement pas synchronisées de manière suffisante pour produire une deuxième onde, et ensuite le besoin \u2014 presque intolérable de prélèvements fréquents.Imaginez un malade ayant à subir une biopsie de la moelle osseuse toutes les heures, pendant 24 à 36 heures, Cette période étendue est nécessaire pour pouvoir confronter deux ondes mitosiques successives.Avec la méthode d\u2019indice de la durée de la phase, une période équivalant à la durée moyenne combinée des temps de transit de S et G.soit environ 10 a 12 heures, est suffisante.Cependant cette méthode exige que toutes les cellules se divisent et que la popula- Laval Médicul Vol.39 \u2014 Oct.1968 tion soit dans un état stable, c'est-à-dire que l'entrée et la sortie pour chaque étape soient les mêmes.Étant donné que ces méthodes ne sont préei- ses que dans des conditions données rarement possibles chez les malades souffrant de tumeurs (4), étant donné les dangers d'utiliser des précurseurs marqués de l'ADN chez les malades (20), et enfin étant donné que les produits spécifiques d\u2019une phase comme la *H-thymidine (3) ne peuvent s\u2019appliquer chez l'hôte que pour une bréve période (4), il semble que la connaissance du temps moyen de transit des phases du eycle cellulaire soit d\u2019une valeur limitée dans la recherche d'une « pénicilline pour le cancer».Quand le médecin prescrit à ses malades cancéreux tel produit spécifique d\u2019une phase, il veut savoir quelle fraction de cellules se trouve dans cette phase.De plus, ces méthodes ne permettent pas une évaluation directe de lu fraction des cellules non proliférantes.Évidemment, une méthode qui n\u2019exposerait pas le malade aux risques radiographiques des préeur- seurs marqués de l'ADN et qui permettrait, au moment de l'administration du produit, une évaluation directe de la fraction des cellules aux différentes phases du cycle cellulaire (v compris celui des cellules non proliférantes), une telle méthode serait éminemment souhaitable.Détermination de la fraction des cellules à chaque phase du cycle cellulaire Nous fâmes le premier à décrire cette méthode 1] v a environ deux ans.Elle n'a pas connu une grande popularité malgré la publication, dans un Journal international de eytologie, de la modification qu'en a fait Mak (15).Notre méthode combine les techniques de l'autoradiographie cellulaire et la evtophotométrie de l'ADN.Les cellules sont mises en incubation a la température du corps dans un milieu de croissance contenant de la *H- thymidine.La moitié de la population est recueillie après avoir subi une heure de marque, et l\u2019autre moitié, après 24 heures.On prépare des frottis sur des lames microscopiques et les cellules sont soumises d'abord à la coloration nucléaire d\u2019après la lé vi Pa pl de del {ll le Laval Médical Vol.39 - Oct.1968 méthode de Feulgen.puis à l'autoradiographie cellulaire selon la technique de l'inimersion (17).Pour la ceyvtophotométrie de l'ADN, nous utilisons un microphotomètre Reichert.la méthode des deux ondes de Pateau (21) et les tables de Men- delsohn (16).D\u2019après ce que nous savons sur la cinétique des populations cellulaires (2 et 5).le pourcentage des cellules non marquées après incubation de 24 heures dans le milieu d'application de la marque, représente la fraction des cellules qui ne contribuent pas de facon immédiate au travail de prolifération, soit les cellules Gy.Pour les lames microscopiques des cellules soumises pendant une heure au milieu d'application de la marque, l'indice de marque représente le pourcentage de cellules en S (figure 4).l'indice mitosique, le .+ on qu: \u2026.© .°., ¢ .a + .+ 0, .és ° .® .sas ©.A * .?.* .® of * a ° ©.0, greet 1 .2 * » of : o On .» + .+ * © 2.8 .° \u2018À .* , ° : .\u2018ee\u2019 + pa .» * > * Se °.\u2026 ° .e » - * » .RCA e à » .+ { .* » .Le PIR \u2018 oe .* + eof « ¢ .* ® \u201cyp ® - Figure 4 \u2014 Culture de fibroblasies de souris, de souche L, aprés une heure d\u2019incubation avec de la thymidine marquée (Médium 199 contenant de la 3H-thymidine a la concentration de 10, C/ml.).pourcentage de cellules en M ; des cellules non marquées, celles qui contiennent la même quantité d'ADN que les figures mitosiques (quantités 4C), sont le pourcentage en Gu, tandis que les cellules non marquées renferment la moitié de cette quantité d\u2019ADN (quantité 2C) sont la fraction en G,.Les valeurs absolues de S, M, et G, et Gy sont obtenues en soustrayant de la population la fraction des cellules en Gp.Ainsi: indice de marque % en S\u2014 rotal des cellules \u2014 nombre en G, À l'aide de cette méthode, nous avons démontré que dans un milieu de croissance active de cellules L'ANALYSE DES PHASES DU CYCLE DE LA CELLULE e co e e ® a ° >e e © J © \u20ac.Figure 5 \u2014 Même culture de fibroblastes après 24 heures d\u2019incubation.L et HeLa, toutes les cellules contribuent à la prolifération.Nous voyons maintenant des cellules L en ineubation pendant une heure dans le milieu d'application de la marque.La figure 5 représente une ineubation de 24 heures.Remarquez que tontes les cellules sont marquées.La figure 6 illustre l'incubation d'une heure, de cellules HeLa en milieu d'application de marque.Encore ici, environ 30 pour cent des cellules sont marquées.Remarquez les deux cellules en métaphase qui n'ont pas de marque, ce qui indique que les cellules en phase M ne synthétisent pas l'ADN.Dans l'ineubation de 24 heures (figure 7) toutes les cellules sont marquées.Ces ineubations de 24 heures indiquent donc que toutes les cellules contribuent à la prolifération, Cette point un test éliminatoire des facteurs régulari- constatation nous a permis de mettre au saut la croissance dans les liquides biologiques et dans les produits possiblement antitumoraux, en RE THE pes Figure 6 \u2014 Cellules HeLa après une heure d\u2019incubation en présence de \u2019H-thymidine marquée. 678 Ad\u2019 A .où æe ° ° \u2018 8et eo el.\u201c ° ast OC OR .°e.*3 e 0 0e 0,0 © ® °# ob e % * © Saves itm, > e » % one se .«3% owe 0 = e AT .3 ê e° 2° 3 qe °.> e Figure 7 \u2014 Même culture après 24 heures d\u2019incubation.nous basant sur la déduction que tout liquide biolo- rique ou tout produit qui a pu inhiber la éroissance de la cellule doit également pouvoir inhiber la division cellulaire.L'indice mitosique, par conséquent, devient un indice de la régularisation de la croissance.Il y a, à cela, une condition importante : c'est que la substance à l'essai ne soit pas elle-même mitostatique.Si nous voyons des configurations de métaphase et d'anaphase après 24 heures d'incubation dans les substances à l\u2019essai, nous concluons à l\u2019absence de propriétés mitostatiques (figure 8).Nous augmentons la sensibilité de notre test en accumulanf les cellules en mitose (figure 9).En outre.comme il a été démontré que les cellules en phase S peuvent faire la synthèse de l'ADN et subir la division cellulaire en l'absence totale des facteurs de croissance (2), nous allouons N « .A .\u201c A fr + > - te 7 Figure 8 \u2014 Cellules HeLa cultivées en l\u2019absence de colchicine.Observer des cellules en métaphase (M), en anaphase (A) et en télophase.S.B.HRUSHOVETZ Laval Médical Vol.39 \u2014 Oct.1968 Figure 9 \u2014 Même culture incubée pendant 12 heures en présence de colchicine.Observer l\u2019absence des phases normales de la division cellulaire et la présence de nombreux arrêts mitosiques à la colchicine.une incubation de 24 heures dans les liquides a 7 l'essai, soit la durée d'un cycle complet de génération avant de procéder au test.Ta figure 10 illustre l\u2019aspeet de cellules HeLa ineubées dans un milieu de croissance et d\u2019entretien, contenant de la cyclophosphamnide, à une concentration finale de 1 x 10#M.La présence de figures normales de métaphase et de télophase, après 24 heures d'incubation dans le produit, indique que ce dernier ne possède pas de propriétés mitostati- ques.Si à ce moment.on ajoute de la colchicine et qu'on laisse incuber encore 12 heures, on peut observer de nombreux arrêts de la mitose (figure 11).L'indice mitosique se révèle aussi légèrement plus faible que le témoin.Ceei indique qu'à une .% x À ?& * .\u20ac à a C \u2018 4 vw ;.a Figure 10 \u2014 Cellules HeLa incubées en présence de cy- clophosphamide à la concentration de 1X10-°M pendant 24 heures, sans colchicine.Observer la présence de mitoses normales.Fig tly it Fin bou Laval Médical Vol.39 \u2014 Oct.1968 Rg : = We trs J .-® Y \u201c + D.oT a > so 2 > +, - 2e Lv wo x - Mo: + % ss a 7 2 qe A Fes Figure 11 \u2014 Mémes cellules incubées en présence de cy- clophosphamide pendant 36 heures, dont les 12 derniéres avec de la colchicine.Noter de nombreux arréts mitosi- ques.concentration de 1 X 10#M, la evelophosphamide n'a qu'un très faible pouvoir inhibiteur de la croissance.Toutefois, si on porte le produit à une concentration 10 fois plus grande, très peu de cellules s'accumulent dans la mitose, après une incubation similaire de 36 heures (figure 12).L'incubation sans colehicine (figure 13) à cette forte concentration indique que le produit ne possède pas de propriétés mitostatiques puisqu'on peut observer des figures normales de métaphase.Par conséquent, la evelophosphamide.à une concentration de 1 x 10#M inhibe la division cellulaire.Alors, une question vient immédiatement à l\u2019esprit : à quelle phase du evele cellulaire ?S1 après une ineubation de 24 heures dans le Figure 12 \u2014 Mêmes cellules incubées en présence de cy- clophosphamide à la concentration de 1X10-2M comme pour la figure 11.Observer qu\u2019il n\u2019y a que deux arrêts mitosiques.L'ANALYSE DES PHASES DU CYCLE DE LA CELLULE Gr0 ms: Figure 13 \u2014 Incubation a la cyclophosphamide (1X10-2M) pendant 24 heures, sans colchicine.Observer les métaphases normales.oo i a Shad milieu contenant le produit.les cellules subissent l'application de la marque à la *T-thymidine, on constate que plus de 60 pour cent sont marquées (figure 14) comparativement à 30 à 40 pour cent des cellules-témoins.On a constaté que la plupart des cellules non marquées possédaient des quantités 2C d'ADN, donc.que c'était des cellules en G.Ansi, il semblerait que la cyclophosphamide arrête les cellules cancéreuses HeLa soit vers la fin de la phase G, ou au début de la phase S, et que l'addition de *H-thymidine suffirait pour surmonter ce blocage métabolique puisque toutes les cellules finissent par être marquées, si l\u2019inéubation en présence de l'isotope est continuée pendant 24 heures Figure 14 \u2014 Cellules HeLa incubées en présence de cy- clophosphamide (1X10-2M), marquées par \u2019H-thymidine, à une concentration de 10,,C/ml, après 24 heures.Une heure plus tard, observer un grand nombre de cellules non marquées. un = GRO Figure 15 \u2014 Mêmes cellules que pour la figure 14, après 24 heures de marque.Toutes les cellules sont marquées et on peut conclure qu\u2019elles peuvent synthétiser la DNA en présence de cyclophosphamide.(figure 15).Cette figure montre que le blocage métabolique peut être surmonté, même en présence du produit.Ces constatations sont conformes aux études de Mueller et Kajiwara (figure 16) qui crée- rent un état athymidinique, à l'aide de l\u2019améthop- térine et purent vaincre le blocage par l\u2019addition de thymidine exogène (18).Nous avons effectué une étude semblable avec le méthotrexate.La figure 17 montre l'aspect de cellules HeLa incubées pendant 24 heures dans un milieu de maintien de croissance contenant du mé- thotrexate, à une concentration de 1 x 10#M.Remarquez l'absence de figures mitosiques indiquant COLCHICINE PHLEOMYCINE B ' FACTEUR c = D SYNTHESE DE LA RNA ET DES PROTEINES DÉCLENCHEMENT NA NUCLEAIRE = DEFICIT DE DEOXYRIBOSIDE Figure 16 \u2014 Diagramme du cycle cellulaire des cellules de mammifères, d\u2019après Mueller et Kajiwara (18) que les agents chimiothérapeutiques du cancer agissent comme des agents cytostaliques bloquant le métabolisme à divers stades du cycle cellulaire.HRUSHOVETZ Laval Médical Vol.39 \u2014 Oct.1968 incubées en présence de méthotrexate à la concentration finale de 1X10-\u2018M.Après 24 heures d\u2019incubaïion l\u2019absence de division cellulaire indique que le méthotrexate n\u2019est pas mitostatique.Figure 17 \u2014 Cellules HeLa que le produit ne possède pas de propriétés mi- tostatiques.Après 12 heures de plus d'ineuba- tion, avec addition de colchicine, pus d\u2019arrêts mi- tosiques, comme on le voit sur la figure 18.Ce pru- duit, par conséquent, est cytostatique à une phase autre que la phase M.Si on marque une culture de 24 heures, on voit que pratiquement toutes les cellules s'arrêtent à la phase S (figure 19) avec ve médicament.Si le mode d'action des produits chimiothéra- peutiques est de créer un blocage métabolique.donc d\u2019être c«ytostatiques, et si ces blocages peuvent être surmontés par l\u2019addition d\u2019un métabolite normal, peut-on espérer trouver un jour une « pénicilline contre le cancer» ?Il est bien sûr qu'un état athymidinique peut être restauré à temps dans Figure 18 \u2014 Après 36 heures d\u2019incubation au méthotrexa- te dont les dernières 12 heures en présence de colchicine, on observe l\u2019absence d'arrêt en métaphase due a la colchicine.fi I M thy prés ate Larval Mdédical Vol.39 \u2014 Oct.1968 .os > e * ole o Oo es Ve *%s-.e es Figure 19\u2014 Après 25 heures d\u2019incubation au métho- trexate, dont une heure de marque à la 3H-thymidine.La marque de toutes les cellules indique qu\u2019elles synthétisent la DNA.l'organisme et que les cellules arrêtées à cette phase peuvent alors poursuivre le reste de leur evele.Même quand le produit à une action evtocide.à moins qu\u2019il puisse être maintenu à une concentration suffisamment élevée chez l'hôte.la population des cellules cancéreuses non proliférantes (cellules Go) peut restaurer la population proli- férante sensible, si l'administration du produit est interrompue.à cause de sa toxicité, ou si.métabo- lisé, ce produit est devenu inactif.Nous savons qu'il doit exister des Iymphoblastes dans la tumeur, autrement l'exacerbation de la maladie ne se produirait pas si régulièrement.après une rémission.Revenons done, une fois de plus, au diagramme du cycle de la vie.La présence et la croissance continue d'une tumeur peuvent se produire selon l\u2019une ou l'autre des cinq manières suivantes (figure 2) : 1, La durée de la phase de prolifération.soit la durée moyenne du temps de génération.est plus brève dans les cellules cancéreuses que dans les cellules normales.Ceci peut impliquer une diminu tion du temps moven de transit de l'une des quatre phases: G,.S, G: ou M.L'excellente analyse par Baserga (2) de la relation entre le cycle cellulaire et la croissance de la tumeur et le contrôle de la division cellulaire.semble indiquer que cette hypothèse n\u2019est pas réalisée.2.Les cellules tumorales, en phase de maturation, accomplissent plus lentement les étapes de la L'ANALYSE DES PHASES DU CYCLE DE LA CELLULE bal différenciation cellulaire.de la maturation et de la mort.Selon les rapports des pathologistes sur la plupart des tissus tumoraux.il semblerait que les tumeurs contiennent plus de cellules primitives indifférenciées que les tissus normaux.Par vonsé- quent.ce mécanisme est nettement improbable.3.Les pertes cellulaires par desquamation.exfoliation ou autres facteurs.peuvent étre plus lentes à se produire dans les tumeurs.Ce paramètre cytocinétique n'est pas indiqué dans le diagramme.mais comme mentionné plus haut.les pertes cellulaires peuvent se produire à n'importe quelle phase du cycle cellulaire.La figure 20 montre qu'elles peuvent se produire à la phase S chez un malade atteint de leucémie aiguë lvmphoblastique.Bien qu'il soit difficile de mettre sur pied des expériences servant à dénombrer les pertes cellulaires dans les tissus normaux et dans les tissus cancéreux.NOUS Croyons que si ce mécanisme existe.il ne joue qu'un rôle mineur.{+ La tumeur contient plus de cellules en prolifération parce que moins de cellules entrent dans la phase de maturation.après la mitose.Des études autoradiographiques faites par Richart (23) sur des pièces de biopsie prélevées dans le col utérin humain révèlent que plusieurs des cellules des couches médianes et extérieures du carcinome in situ étaient en phase S.contrairement à la dysplasie ou au col normal, où les cellules en phase S Figure 20 \u2014 Sang périphérique d\u2019un malade atteint d'une leucémie aiguë incubé pendant une heure en présence de \u2019H-thymidine.La présence de cellules marquées indique que certaines des celluies cancéreuses en circulation sont au stade de la synthèse de la DNA. n (82 Figure 21 \u2014 Culture primaire de cellules synoviales humaines marquées.Observer que peu de cellules sont marquées.ne se retrouvent que dans les couches profondes.Ceci indique que dans le cancer du col, moins de cellules entrent dans la phase de maturation, après la mitose.5.La tumeur compte plus de cellules en phase proliférante parce qu\u2019une fraction plus élevée de cellules non proliférantes (Go) peuvent être stimulées et entrer en prolifération.Vous pouvez voir sur la figure une culture primaire de tissu synovial humain marqué à la *H-thymidine.Remarquez qu\u2019il y a très peu de cellules marquées, bien que pour qu\u2019une croissance se produise à partir de cette pièce, de nombreuses divisions cellulaires ont été nécessaires, Même chose pour la moelle osseuse humaine.La figure 22 présente une incubation d une heure dans un milieu d'application de marque, et la figure 23, une incubation de 24 heures dans ce Figure 22 \u2014 Cellules de moelle osseuse marquées à la *H-thymidine.Après une heure d\u2019incubation peu de cellules sont marquées.B.HRUSHOVETZ Laval Médical Vol.39 \u2014 Oct.1968 milieu.La fraction importante de cellules non marquées, dans le groupe de l\u2019incubation de 24 heures, indique la fraction importante de cellules en Go.Notre facon d\u2019envisager la chimiothérapie du cancer, c'est-à-dire de détruire les cellules proli- férantes ou de les arrêter à l\u2019un ou l\u2019autre des cbstacles métaboliques de la phase de prolifération, ne serait-elle pas la bonne ?Après tout, d\u2019autres cellules cancéreuses proliférantes peuvent apparaître, provenant du même milieu que les pre- miéres, ou, elles peuvent reprendre la prolifération, une fois que l\u2019agent de blocage a été catabo- lisé ou insuffisamment dilué pour devenir inactif.Les populations des cellules tumorales croissent + » .re Be «4° à v te ve * » 4 pv 4 .- HT.Figure 23 \u2014 Même que figure 22 après 24 heures d\u2019incubation.Le petit nombre de cellules marquées indique la forte proportion de cellules non prolifératives.plus rapidement que celles des cellules normales, parce qu'elles renferment plus de cellules qui se divisent et non pas parce qu\u2019elles se divisent plus rapidement.Une fois qu'une cellule, normale ou cancéreuse, à commencé la synthèse de l\u2019ADN, c'est-à-dire qu'elle à recu le « déclenchement nucléaire» (18), elle va poursuivre le reste de la phase S et complêter entièrement la division cellulaire (2).En conséquence, à la lumière de ces faits, j'aimerais proposer une nouvelle façon d'envisager le traitement du cancer.T1 s'agirait, immédiatement après la division cellulaire, de détourner plus de cellules-filles ean- céreuses vers la phase de maturation (Go).Il faudrait viser également à empêcher les cellules Go a il [is Pie Laval | Vol.39 \u2014 Oct.1968 Médical d\u2019entrer dans la phase de prolifération.Par ces fascinants modèles expérimentaux, Grobstein (9) a démontré que la cytodifférenciation de la zone embryonnaire du pancréas et d'autres organes épithéliaux embryonnaires ne se produit pas, si ces organes sont séparés de leurs composants mésen- chymateux.Alors, peut-être devrions-nous étudier les composants cellulaires du stroma plutôt que ceux des cellules tumorales.> ~2 10.11.BIBLIOGRAPHIE .BAIN, B., MAGnALENE, R.V., et LowENSPEIN, L., The development of large immature mononuclear cells in mixed leukocyte cultures, Blood.23: 108-116, 1964.BASERGA, R.\u2026, The relationship of the cell cycle to tumor growth and control of cell division: A review, Cancer Res.25: 581-595, 1965.Bruce, W.R., MEEKER, B.E., et VALFRIOTE, F.A.Comparison of the sensitivity of normal hemato- poietic and transplanted lymphoma colony-form- ing cells to chemotherapeutic agents administered in vivo, J.Nat.Cun.Inst.37: 233-245, 1966.CLARKSON, B., et al.Kinetics of proliferation of cancer cells in neoplastic effusions in man.Cancer.18: 1189-1213, 1965.DFFENLI, V., et Mason, L.A., Analysis of the life- cycle in mammalian 1963.cells, Nature, 198: 359-361, .DursEcco, R., Transformation of cells in vitro by viruses, Science, 142: 932-936, 1963.- Erves, M.W., Roars, S., et ISRAELS, M.CG.G., The response of lymphocytes to antigen challenge in vitro, Lancet, pp.806-807, (13 avril) 1963.GLImos, A.D., Environmental feedback control of cell division, Ann.N.Y.Acad.Sci.90: 592-602, 1960.- GROBSTEIN, C., Cytodifferentiation and its controls, Science, 143: 643-650, 1964.Harpina, C.W., et SRINIVASAN, B.D, Stimulation of DNA synthesis and mitosis by injury, Ann.N.Y.Acad.Sci.90: 610-613, 1960.Hayrureck, L., et MoorHkan, P.S., The serial cultivation of human diploid cell strains, Pæperimen- tal Cell Research, 25: 585-621, 1961.L'ANALYSE DES PHASES DU CYCLE DE LA CELLULE 12.13 16.19, .ROTHFELS, 633 Hrt sHOVETZz, S.B., À simple method for the analysis of the stages of the cell cycle, The Human Chromosome Newsletter.N° 15 : 9-11, 1965.Hrusnoverz, S.B., et Murper, R.J.P., Further studies on the effect of human effusions on the mitotic index of mammalian cells grown in cell culture, Can.Med.Assoc.J., 95: 1019-1023, 1966.- JOHNSON, H.A., et Boxy, V.P., A method of labeling tissues with tritiated thymidine in vitro and its use in comparing rates of cell proliferation in duct epithelium fibroadenoma and carcinoma of the human breast, Cancer.14: 639-643, 1961.- Mak, S., Mammalian cell cycle analysis using mi- crospectrophotometry combined with graphy, Eaptl.(ell Res.39: 286, 1965.MENDELSONN, M.L., The two wave method of micros- pectrophotometry.II.A set of tables to facilitate the calculation, J.Biophys.& Biochem.Cytol.4: 415-424, 1958.autoradio- .MFESsrER, B., et LEBLOND, C.P., Preparation of coated radioautographs by dipping sections in fluid emulsion, Proc.Soc.Exp.Biol.Med.96: 7-10, 1957.>.MUELLER, G.G., et Kajiwara, K., Regulatory steps in the replication of mammalian cell nuclei.Developmental metabolic control mechanism and neoplasia.19th.Annual Symposium, Fundamen: tal Cancer Res.Williums & Wilkins ('o.Baltimore, Maryland, 1965.NoweLL, P.C., Phytohemagglutinin : An initiator of mitosis in cultures of normal human leukocytes, Cancer Res., 20: 462-466, 1960.).OLIVER, R., et Larrua, L.G., Hazard of Tritium as a deoxyribonucleic acid label in man, Nature, 186; 91-92, 1960.PaTav, K., Absorption microphotometry of irregular- shaped objects, Chromosoma, 5: 341-362, 1952.22.Parr, H.M., et QuasrLEr, H., Radiation effects on cell renewal and related systems, Physiol.Rev.43: 357-396, 1963.- RicCHART, R.M., À radioautographic analysis of cellular proliferation in dysplasia and carcinoma in situ of the uterinecervix, Am.J.Obst.& Gyn., 86: 925-930, 1963.K., et Srmivovirer, L., An air-drying technique for flattening chromosomes in mammalian cells grown in vitro, Strain Tech.33: 73-77, 1958.STIcH, H.F., Regulation of mitotic rate in mammalian organisms, Ann.N.Y.Acad.Sci, 90: 603-609, 1960.3) VARIATIONS TISSULAIRES AU COURS DE LA CROISSANCE DU CARCINOME MAMMAIRE DE LA SOURIS * à John A.McCREDIE, M.Ch, F.R.C.S,, Protesseur agrégé de chirurgie.W.Rodger INCH, B.Sc, Ph.D., Professeur agrégé de radiologie thérapeutique et de biophysique.Collins, Loeffler et Tivey (7) et d\u2019autres auteurs (3, 10, 13, 24, 25 et 29), en utilisant des mesures en série à partir de radiographies ou des mesures faites directement sur une tumeur, ont trouvé que le taux de croissance d\u2019un cancer suit généralement une relation exponentielle (V+= V,e\").Les tumeurs utilisées étaient surtout des carcinomes primaires et secondaires du poumon et aussi des carcinomes du sein et des sarcomes de l\u2019intestin et du tissu osseux.Il a parfois été possible d\u2019extrapoler la date de la mort, l\u2019effet du traitement et la date du début de la tumeur à partir d\u2019une seule cellule cancéreuse.Mayneord (19) a observé chez les animaux que la croissance était souvent linéaire d=\u2014k (t-t,), où d égale le diamètre, t, le temps que prend la croissance pour s\u2019établir, et k une constante spécifique pour chaque tumeur.Cette croissance est représentée par la prolifération d\u2019une bordure de cellules cancéreuses entourant une surface nécrosée.Schrek (23) a aussi démontré que la croissance linéaire peut se produire parfois en l\u2019absence de nécrose.Mendelsohn (21) a montré que seulement une fraction des cellules tumorales croissent et que le volume de lu tumeur augmente en fonction d'une puissance.Burton (5) a appliqué les lois classiques de la diffusion des gaz au * Ontario Cancer Treatment and Research Foundation, London Clinic, et Départements de chirurgie et de radiologie thérapeutique, Université de Western Ontario, London, Ontario.+ Travail présenté au Colloque sur la chimiothérapie du cancer, tenu à Montréal, le 22 juin 1967, à l\u2019Institut de diagnostic et de recherches cliniques et sous les auspices de Frank W.Horner Limited, Montréal.développement de la tumeur et 1l a dérivé une équation cubique qui s'adaptait à la plupart des observations expérimentales faites durant plusieurs décennies.Brennan et coll.(2) ont montré que le taux de croissance des tunieurs mammaires chez les souris diminuait avec le temps et que la date du début de la tumeur extrapolée d\u2019après des mesures obtenues dans le cas des grosses tumeurs était plus précoce que la date réelle.Il est clair que plusieurs équations peuvent être utilisées pour représenter la croissance tumorale et que la meilleure dépend du degré de dispersion, de l'importance de la courbure et de la présence et de la position du point d\u2019inflexion dans les données.Laird (18) a suggéré l\u2019emploi de l\u2019équation de Gompertz V, = V, exp A/a |1-exp (-at) |, où V; est le volume de la tumeur au temps t; V,, le volume initial et À et a, des constantes de vitesse caractéristiques de chaque tumeur.Cette fonction s\u2019adapte à la plupart des données représentant une grande variation dans l'augmentation du volume des tumeurs et les constantes peuvent être reliées aux changements qui surviennent au cours de la croissance.Cette équation tient compte de la phase exponentielle initiale et du ralentissement graduel qui suit une fonction de saturation exponentielle lorsque la tumeur augmente de volume.Nous avons étudié la croissance de trois types de tumeurs mammaires chez les souris; une partie des résultats a déjà été publiée ailleurs (20).Nous avons utilisé une caleulatrice éleetronique pour trouver l'équation de Gompertz, laquelle représentait le mieux les données sur le volume des tumeurs.EE i = I Laval Médical Vol.39 \u2014 Oct.1968 Les variations de croissance dans les volumes relatifs des tissus tumoraux ont été déterminées selon une modification de la technique statistique décrite par Chalkley (6).Pour quelques earcinomes, nous avons déterminé le nombre et les dimensions des vaisseaux sanguins, MATÉRIEL ET MÉTHODES Les tumeurs que nous avons étudiées sont: le carcinome mammaire spontané C3H chez les souris C8H/HeJ, des implants de la tumeur spontanée C3H (isoimplants) et des transplants du carcinome mammaire C3HBA de la souris (isotransplants) développés dans la même souche consanguine (20).Nous avons fait des observations à partir du moment de l'apparition des tumeurs jusqu\u2019à son ulcération ou la mort.Nous avons cessé les observations au moment de l\u2019ulcération parce qu\u2019à partir de ce moment les tumeurs diminuaient rapidement de volume, l\u2019aspeet microscopique changeait et les animaux devenaient anémiques et mouraient après plusieurs jours.Nous n'avons utilisé que les tumeurs spontanées C3H isolées parce qu\u2019une seconde tumeur affecte la croissance de la première.Nous avons mesuré la longueur, la largeur et la hauteur des tumeurs et le produit de ces trois dimensions nous donnait le volume des tumeurs; la mesure du volume d'eau déplacé nous permettait d'obtenir d'une façon plus exacte le volume des tumeurs.Les variables de l'équation de Gompertz ont été changées de facon à pouvoir tracer un programme Fortran IV pour ajuster les données individuelles par la méthode des moindres carrés ; nous obtenions facilement la convergence lorsque nous utilisions des constantes caleulées d\u2019après une courbe unie représentant les résultats.Pour déterminer le volume relatif des tissus dans une tumeur (figure 1), nous avons utilisé la technique décrite par Chalkley (6) pour évaluer la fraction des divers composants tissulaires dans une préparation microscopique.Nous avons modifié cette technique parce que les grosses tumeurs ne sont pas homogènes.lies animaux étaient anesthésiés à l\u2019uréthane et les tumeurs étaient excisées et VARIATIONS TISSULAIRES AU COURS DE LA CROISSANCE 685 Figure 1 \u2014 Modification de la technique décrite par Chalkley pour déterminer les volumes relatifs des tissus dans une tumeur.placées immédiatement dans une solution froide et tamponnée de formaline à 10 pour cent durant 12 heures.À intervalles réguliers, nous prélevions à même là tumeur des coupes de quatre 4 d\u2019épaisseur que nous colorions avee de l\u2019hématoxyline, de l'éosine et du safran, Un réticule cireulaire avec sept objectifs distribués régulièrement autour de sa périphérie était incorporé dans l\u2019oculaire d\u2019un microscope et nous explorions la surface totale de la préparation microseopique à des intervalles fixes de un mm et à un grossissement de 480 diamètres.Nous enregistrions le tissu apparaissant sous chacun des objectifs même s'il n\u2019était pas au foyer.Nous déplacions la préparation au moyen de la platine nicrométrique et nous faisions un minimum de 600 observations.Chalkley a montré que dans des organes relativement homogènes tels que le foie, le rein et l\u2019hypophyse, lorsque le nombre d\u2019observations dépassait 300, le rapport entre le nombre de fois qu'un tissu est observé et le nombre total d'observations représente la fraction du tissu présent.Nous avons déterminé les volumes relatifs des cellules cancéreuses, des mitoses, des kystes et des (636 John A.McCREDIE et W.Rodger INCH canaux, de la nécrose, des fibroblastes, des lympho- evtes, des vaisseaux sanguins et de l\u2019espace intercellulaire.Nous avons évalué le nombre de vaisseaux par mm?le plus grand et le plus petit diame- tre, de même que la taille des vaisseaux dans une section centrale de tumeurs de différentes dimensions.La moyenne géométrique des plus grands et des plus petits diamètres était utilisée comme moyenne du diamètre des vaisseaux et la distribution des dimensions des vaisseaux sanguins était portée sur un graphique en fonction du volume de la tumeur.La superficie de l\u2019endothélium vaseu- laire était caleulée par la relation développée par Haynes (12): Surface = 4V (Ep; d; / Ep; d;°) où V est le volume vasculaire par mm?de la tumeur, p; le rapport entre le nombre de vaisseaux dans une «lasse et le nombre total de vaisseaux, et d; le diamètre du vaisseau à la classe moyenne.Nous estimions le volume d\u2019un vaisseau d\u2019après sa taille et l\u2019épaisseur de la coupe microscopique.Le volume vaseulaire était déterminé d'après le rapport entre la somme des volumes des vaisseaux et le volume de la tumeur examinée.RÉSULTATS La courbe semilogarithmique représentant le volume de lu tumeur en fonction du tenips montre qu'au début, chez la souris, la tumeur C3HBA croît de façon presque exponentielle mais que très bientôt la croissance commence à diminuer.Au moment de la mort, le ralentissement est souvent marqué et la courbe tend vers une asymptote horizontale (figure 2).La fonction Gompertzienne correspond aux données de la croissance du volume de la tumeur bien au-delà de trois décades.La croissance des isonnplants C3 et des tumeurs spontanées C3H est moins rapide et ne concorde pas aussi bien avec l'équation de Gompertz.Le tracé arithmétique de la courbe obtenue avec la caleulatrice électronique pour la tumeur C3HBA a une forme sigmoïde et pourrait être divisé en deux sections par le point d\u2019inflexion (figure 3).La première partie située entre la ligne exponentielle et la courbe de croissance représente la croissance exponentielle du début et plus tard Laval Médical Vol.39 \u2014 Oct.1968 0?C3HBA isotransplanté (I1} = C3H isoimplanté (JO) é y 1! , $ C3H spontane (13) a § LE @ = Ew 2 S 162 2 + \u2014 4 + ° 20 40 60 TEMPS EN JOURS Figure 2 \u2014 Tracé semilogarithmique du volume de la tumeur en fonction du temps montrant la parfaite relation entre les données individuelles et l'équation de Gompertz.Les points sur la courbe sont les valeurs moyennes avec l\u2019erreur standard de la moyenne.l'augmentation exponentielle du ralentissement.La seconde partie est presque linéaire et tend alors vers une asymptote.Au microscope, les tumeurs de la souris ont un aspect nodulaire avec des vaisseaux sanguins localisés surtout entre les nodules.Les cellules sont disposées en feuille et tapissées de conduits et d'acinus (figure 4).Le carcinome spontané C3H est celui qui croît le plus lentement et c'est aussi le mieux différencié : les vaisseaux sanguins entre les nodules sont petits, la tumeur devient rarement nécrotique et de eros kystes contenant souvent du OF LL 0000000000 Asymptote, = Croissance So 30F exponentielle ; i 2 Mort de I'hGte _ meee oe E \u2014 \u2014 2 2 DQ © LA E ; .3 Point_d'inflexion_____ 2 0 ; 1 \u2018 1 0 10 20 30 40 Temps, en jours,après l'implantation Figure 3 \u2014 Tracé rectiligne de l\u2019équation de Gompertz pour la tumeur C3HBA de la souris.Le point d\u2019inflexion de la pente peut être utilisé pour diviser la courbe de croissance en deux portions ; la première, quand la croissance est presque exponentielle et la seconde, alors que la croissance dévie de façon marquée de l\u2019exponentielle. Larul Médical Vol.39 \u2014 Oct.1968 sang s'y développent.L'isoimplant C3H croît plus rapidement et il est moins bien différencié que la tumeur spontanée: les Vaisseaux sanguins dans les nodules sont moins fréquents et l'isoimplant devient plus facilement nécrotique.L'isotrausplant C3HBA est la tumeur qui croît le plus rapidement et c'est aussi la moins différenciée : les vaisseaux saueulns ne contiennent pas de nodules et la tendance à développer une nécrose centronodulaire est très marquée, Dans les tumeurs spontanées C3H dont le volume Figure 4 \u2014 Aspects microscopiques des tumeurs mammaires de la souris (safran, hématoxyline, éosine, x 200).Dans la petite tumeur spontanée C3H (A-0,2 cm\u2019), les cellules cancéreuses bordent les acinus et les vaisseaux sanguins sont présents dans les nodules.Dans la grosse tumeur (B-14,0 cm?), il y a formation de fibrose et de kyste mais non de nécrose.Dans l'isoimplant C3H (C-14,5 cm?) il y a au moins tendance à la formation d\u2019acinus que dans la tumeur spontanée.Les vaisseaux sanguins sont rarement vus dans les nodules et il y a nécrose centronodulaire.Dans l\u2019isotransplant C3HBA (D-15,0 cm), il n\u2019y a pas d\u2019acinus, ni de vaisseaux dans les nodules et il y a une tendance marquée à la nécrose centronodulaire.VARIATIONS TISSULAIRES AU COURS DE LA CROISSANCE 687 mesure moins d'un cm\u201d, le pourcentage des cellules cancéreuses est de 80 et ce pourcentage diminue avec la croissance (tableau 1 et figure 5).Le nombre des kvstes et des conduits semble varier de facon inverse au pourcentage des cellules vancé- veuses.les cellules en mitose ou en nécrose sont habituellement rares et l'espace interstitiel, qui est de l'ordre de deux pour cent.n'est pas significativement modifié par la croissance.Ces tumeurs contiennent rarement des Ivmphoertes et le nombre relatif des fibroblastes tend à augmenter.Le vo- lumie relatif des Vaisseaux sanguins est d'environ quatre pour vent et ne change pas avec la croissance; la valeur obtenue avee la technique de Chalkley est habituellement plus élevée que celle qu'on obtient par mesure directe (tableau IT).Le nombre de vaisseaux par mm?est grand dans les tumeurs à peme palpables et ce nombre diminue d'environ huit fois dans les grosses tumeurs (figure 6).Le diamètre médian des vaisseaux augmente de sept à quinze gw.Au début, environ 70 pour vent des vaisseaux sont capillaires (diamètre < 10 w) et dans les grosses tumeurs, ce pourcentage diminue jusqu'à 35 pour cent (figure 7).La surface relative de l\u2019endothéliuim capillaire diminue d'environ un tiers avec la croissance.L'isoimplant C3H et la tumeur spontanée présentent un certain nombre de différences morphologiques (tableau ITT et figure 5).Le pourcentage o=\u2014\u20140 C3H spontané 20} Oma C3H isoimplonté Ap C3HBA isotransplante Vaisseaux sanguins (Ÿ) ol 100] a Ma Necrose sof a - Ra 4 (%) 3 Cellules canceéreuses (Yo) Fo oT re ry 2 Volume de la tumeur (em?) Figure 5 \u2014 Volume relatif des cellules cancéreuses, de la nécrose et des vaisseaux sanguins dans les tumeurs mammaires de la souris, 688 John A.McCREDIE des cellules cancéreuses diminue de fagon plus marquée que dans la tumeur spontanée et la nécrose passe de O dans les petites tumeurs à environ 30 pour cent dans les grosses.Les cellules tissulaires normales contenant surtout des fibroblastes sont plus fréquentes que dans la tumeur spontanée.Le volume vasculaire relatif est de 24 pour cent dans les implants à peine palpables et diminue jusqu\u2019à 5 pour cent dans les grosses tumeurs.le nombre de vaisseaux par mm* de la tumeur et la surface relative de l\u2019endothélium capillaire ne changent pas de façon définie avec la croissance (tableau IV et figure 6).Le diamètre médian des vaisseaux est o\u2014o C3H spontané 30 Gees C3H isoimplante , Amma C3HBA isotronsplante Surface endothéliale, | en mm2/mm3 Diomètre médian des = vaisseaux en # wo} Nombre de isseont | par mm?{x103) Volume de la tumeur (cm?) Figure 6 \u2014 Nombre, diamètre et surface endothéliale des vaisseaux dans les tumeurs mammaires de la souris Laval Médical et W.Rodger INCH Vol.39 - Oct.1968 doublé.seaux est la même dans les deux sortes de tumeurs ; La distribution des dimensions des vais- le nombre des capillaires est élevé dans les petites tumeurs et le nombre des sinusoïdes (< 10 un) augmente avec la croissance (figure 7).Au début, la tumeur C3HBA contient environ 70 pour cent de cellules cancéreuses et elle n\u2019en contient plus que 25 pour cent au moment de la o=\u20140 C3H spontane Diometre des p\u2026\u20140 C3H isoimplante vaisseaux en fb amd C3HBA isotransplante > 40 30-39,9 & = 2 3 20-29,9 = 2 © ® © 10-19,9 Ld vo = Ld = v to - u 0-9,9 Volume de la tumeur {cm®) Figure 7 \u2014 Distribution et dimensions des vaisseaux dans les tumeurs mammaires de la souris.TaBLEAU 1 Changements tissulaires au cours de la croissance dans la tumeur spontanée C3H de la souris CELLULES CANCÉREUSES CELLULES NORMALES VOLUME DE KYSTES LA TUMEUR NECROSE vais ET a EL 3 Non en En NGULN CONDUITS Lym- .NTE 1 (em?) mitose mitose phocytes Fibroblastes 0,02 83,9 0 0 3,4 12,7 0 0 \u2014 0,05 85,4 0,5 02 3,5 0,9 0,1 4,6 4,8 0,22 70,8 0 0 3,0 14,4 0 10,1 1,7 0,47 82,4 0 ! 0,7 9,5 4,6 0,1 1,0 1,6 0,83 82,8 0 0 2,6 10,8 0 1,7 2,1 2,39 60,5 0 | 5,2 3,7 21,5 0 8,5 0,7 3,00 62,9 0 | 01 2,6 25,3 0 4,1 4,1 3,23 77,3 0 0,5 4,5 11,5 0,4 2,3 3,5 3,55 | 59,0 0,1 0,1 { 2,2 25,4 0 12,0 1,3 11,29 | 59,7 0 | 0,4 3,2 23,8 1,0 11,2 1,2 18,77 ' 77,0 0 0 4,8 10,4 0,6 | 6,9 0,1 Laval Médical Vol.39 \u2014 Oct.1968 mort: au contraire, la nécrose augmente de 13 à 68 pour cent (figure 5 et tableau V).Quelques cellules sont en mitose.Les cellules tissulaires normales constituées surtout de fibroblastes, la fraction de la tumeur contenant des vaisseaux sanguins et le nombre de vaisseaux sanguins par mm?diminuent avec la croissance (figure 6 et tableau VI).Il n\u2019y à aucun changement dans le diamètre médian des vaisseaux, mais la distribution varie de la même façon que dans les autres tumeurs (figure 7).La surface relative de l\u2019endothélium vaseulaire est grande au début de la croissance, mais elle diminue rapidement avec l'augmentation de la croissance pour finalement demeurer constante.VARIATIONS TISSULAIRES AU COURS DE LA CROISSANCE 689 DISCUSSION La vitesse de croissance des cancers mammaires chez la souris n'est pas exponentielle.Le temps que met la tumeur pour doubler son volume est donc augmenté et l\u2019extrapolation du moment de l\u2019apparition de la tumeur à partir d'une seule cellule cancéreuse est de plus en plus inexacte.La croissance peut nous apparaître faussement exponentielle si seulement un petit nombre de mesures sont faites durant une période biologiquement courte au moment de la dernière phase du développement de la tumeur.Dans le but d'étudier la croissance d'un sarcome ostéogénique chez le chien.on a fait cinq TaBLEAU II Vaisseaux sanguins dans la tumeur spontanée C3H de la souris N DIAMÈTEE | VOLUME VASCULAIRE OMBRE METRE , VOLUME DE DE NOMBRE MÉDIAN SURFACE RELATIF (%) LA TUMEUR VAISSEAUX DE DES VAISSEAUX ENDVOTHÉLIALE \u2014 (em3) _ ue VAISSEAUX/Mm3 (mm2/mm3) Dimension Méthode ERAMINES (p) des vaisseaux de Chalkle y 0,02 300 39 000 7,4 27,2 1,5 3,4 0,05 500 73 000 7,9 9,7 | 3,4 3,5 0,88 310 6 300 9,8 4,8 1,0 i 2,6 3,00 350 7 000 16,0 3,8 1,7 | 2,7 3,23 1090 14 000 17,4 6,5 4,2 4,5 11,29 380 2900 14,2 5,8 ! 1,3 3,2 18,77 420 6120 14,9 7.3 | 1,0 45 | TaBLEAU 111 Changements tissulaires au cours de la croissance de l'isoimplant C3H de la souris VOLUME DE CELLULES VAISSEAUX Kysres CELLULES NORMALES LA TUMEUR A Ge NECROSE rrr ET (cm3) CANCEREUSES | SANGUINS CONDUITS Lymphocytes Fibroblastes 0,01 75,0 0 24,6 0 0 0,7 0,01 76,9 | 0 22,9 0 0 0,2 0,02 62,2 0 4,5 0 0 33,3 0,04 78,4 | 0 6,2 0,2 0 15,2 0,10 78,8 0 3,1 3,7 2,6 16,7 1,31 53,2 32,0 9,4 0 | 0 5,4 3,35 43,3 34,7 9,5 0 | 12,3 0 6,86 54,8 23,6 4,4 0 0 17,2 7,29 62,3 32,0 5,2 0 0 0,5 11,97 56,7 30,9 3,5 0,6 0 8,2 12,48 28,0 ! 66,8 1,7 0,6 0 2,7 15,36 47,4 33,2 8,3 10,1 0 5,9 pe A + \u201c4 fs! 690 mesures sur des radiographies prises alors que la tumeur était déjà grosse.Ces données portées sur un papier semilogarithmique n'ont pas donné une ligne droite (figures 8 et 9).L\u2019équation de Gompertz obtenue s\u2019adaptait de très près au petit nombre d'observations couvrant seulement la période requise par la tumeur pour doubler trois fois son volume.L'\u2019extrapolation du moment de l\u2019apparition de la tumeur à partir d'une seule cellule cancéreuse (77 jours avant la première mesure) est plus réaliste que l\u2019extrapolation faite à partir d\u2019une présumée croissance exponentielle.On ne sait pas encore tres bien pourquoi la erois- sance de la tumeur ralentit; ce ralentissement peut John A.McCREDIE et W.Rodger INCH Laval Médical Vol.39 \u2014 Oct.1968 résulter d\u2019une diminution de l\u2019apport sanguin altérant la nutrition et l\u2019oxygénation de la tumeur, mais la maturation et la perte de cellules cancéreuses de même que des facteurs relevant de l\u2019hôte peuvent être en cause.Urbach (27) et Algire (1) ont montré que les vaisseaux d\u2019une tumeur sont gros et très déformés et que même si le lit vasculaire est important, il est fonctionnellement inefficace.ce qui entraîne une pauvre irrigation sanguine et de l\u2019hypoxie tissulaire.Thomlinson et Gray (26) ont montré que plusieurs caréinomes croissent en cordons avee des Vaisseaux sanguins confinés dans les tissus inter- nodulaires et que la nécrose nie se présente pas TaBLEAT IV Vaisseaux sanguins duns l'isoimplant C3H de la souris .VOLUME VASCULAIRE .DIAMÈTRE _ VOLUME DE NOMBRE NOMBRE .SURFACE RELATIF (%) MEDIANT LA TUMEUR DE DE DES VAISSEAUX ENDOTHÉLIALE (cm?) VAISSEAUX VAISSEAUX/mm3 \u2018u) (mm?/mm3) Dimension Méthode Le des vaisseaux de Chalkley 0,02 317 1 800 4,6 8,9 1,3 4,5 0,04 238 5 800 3,7 18,7 2,3 6,2 0,10 283 2 800 4,2 8,5 1,7 3,1 1,31 306 234 8,1 14,2 6,0 ' 9,4 3,35 325 97 8,4 18,1 8,9 9,5 11,97 437 3 600 | 9,7 6,7 11 | 3,5 | ! | TABLEAU V Variations des tissus au cours de la croissance de la tumeur C3HBA chez la souris * VOLUME DE CELLULES CANCÉREUSES | | | LA TUMEUR VAISSEAUX KYSTES _ (cm3) NÉCROSE AISSEAU x | Er CELLULES ESPACE (Nombre de Non en En SANGUINS CONDUITS NORMALES INTERSTITIEL tumeurs) mitose mitose | | | 20 | 24,4 + 4,9 !| 0,2 + 0,4 67,8 + 5,9 1.7 + 0,7 45+ 17,3 2,6 +12 0,6 + 0,2 (6) | | | [ ! | | * Les valeurs représentent la fraction moyenne des tissus, + une limite de confiance à 95%. dv Laval Médical Vol.39 \u2014 Oct.1968 avant que les nodules n'atteignent un diamètre d'environ 300 u.lls suggèrent que cette distance critique fut déterminée par la diffusion des gaz et des aliments requis pour maintenir la vie des cellules.L'examen de coupes dont l'épaisseur est de Figure 8 \u2014 Radiographie d'un sarcome ostéogénique chez le chien montrant le changement dans les dimensions au cours des 66 jours.VARIATIONS TISSULAIRES AU COURS DE LA CROISSANCE 691 plus de 100 y révèle facilement la présence de vaisseaux dans la plupart des cordons et le fait que plusieurs sont situés près des aires de nécrose.La réduction de la circulation dans les vaisseaux de la tumeur peut donc être également un facteur important dans la genèse de la néerose.On peut démon- frer la diminution du débit sanguin dans les tumeurs par l'injection d'un colorant dans la cireula- tion (11).Vogel (28) à montré que le volume vasculaire moyen ne change pas avec la croissance tumorale mais que l'augmentation du diamètre des ot \u2014 10° m \u20ac 0 ® \u20ac 2 oO 2 =e ro! 1 1 1 1 1 À + 0 20 40 60 Temps en jours Figure 9 \u2014 Expression de la relation entre le volume d\u2019un sarcome ostéogénique chez le chien et le temps par l\u2019équation de Gompertz.L'extrapolation de la date d\u2019origine de la tumeur est de 77 jours.Le point d\u2019inflexion est de 38 jours et il indique le temps que met la tumeur pour doubler de volume.Le volume asymptotique est de 1610 cm?TaBLEAU VI Vaisseaux sanguins duns l\u2019isotransplants C3HBA de la souris D .VOLUME VASCULAIRE IAMETRE VOLUME DE NOMBRE NOMBRE MEDIAN SURFACE RELATIF (%) LA TUMEUR DE DE DES VAISSEAUX ENDOTHÉLIALE (em3) VAISSEAUX VAISSEAUN/mm3 (1) (mm2/mm?3) Dimension Méthode # des vaisseaux de Chalkley 0,11 400 17 800 10,7 11,8 3,7 8,2 1,08 300 5 600 8,9 2,7 1,5 1,8 1,66 400 7100 7,4 1,3 0,6 0,7 3,02 190 6 400 7,3 2,8 0,4 1,2 3,85 380 7300 10,0 3,8 1,1 2,6 14,23 350 2 300 17,4 5,9 1,0 3,3 21,78 450 7 200 11,2 3,8 2,4 2,6 692 John A.McCREDIE et W.Rodger INCH vaisseaux est causée par une diminution de l\u2019endothélium vaseulaire servant à l\u2019échange des métabolites et de l\u2019oxygène.L\u2019équation de Burton (5), par la diffusion de l\u2019oxygène et des métabolites à partir des vaisseaux sanguins vers les tissus, permet de prédire la distance critique au delà de laquelle la nécrose se développera.Ceci s\u2019accorde avec l'augmentation brusque de la nécrose que nous avons observée dans l'isoimplant C8H et la tumeur C3HBA chez les sours.Dans certaines tumeurs, les cellules cancéreuses peuvent attendre la maturité et ne pas se diviser indépendamment de l\u2019apport sanguin, Au cours de cette étude, il nous fut impossible d'identifier de telles cellules.Frankfort (8) a montré que des transplants isologues de la seconde génération d\u2019un carelnome squameux induit chimiquement dans l\u2019estomac d\u2019une souris contiennent de 17 à 34 pour cent de cellules différenciées non prolifératives.Les conséquences de la modification du milieu hormonal par l\u2019ablation des gonades, des surrénales ou de l\u2019hypophyse de même que les effets des agents chimiques sur la croissance des tumeurs à dépendance hormonale sont bien établis.Le stress qui peut affecter la sécrétion des hormones cortico- surrénales, la nutrition de l\u2019hôte et les facteurs immunologiques sont aussi importants.Laird (17) a suggéré que pour chaque tumeur il existe une relation cancer-hôte qui se manifeste sous forme des constantes de Gompertz et que ceci détermine la forme de la courbe de croissance.le ralentissement de la croissance est dû à la diminution du nombre des cellules cancéreuses dans les tumeurs et probablement à une augmentation dans leur temps moyen de génération.La présente étude ne permet pas de distinguer si le temps de génération moyen de toutes les cellules cancéreuses viables augmente ou s\u2019il y a une diminution du nombre des cellules cancéreuses en division.Utilisant un fibrosarcome transplanté chez la souris, Frindel et coll.(9) ont montré que la durée des phases et le cycle total des cellules cancéreuses en génération est le même dans les tumeurs de différentes grosseurs et que la croissance diminue à me- Laval Médical Vol.39 \u2014 Oct.1968 sure que les tumeurs deviennent plus grosses.Ceci suggère que le pourcentage des cellules en génération diminue et que cette diminution est en grande partie responsable du ralentissement observé dans la courbe de croissance.Toutefois, Mendelsohn (21) à montré que la croissance ne varie pas avec les dimensions de la tumeur et il a suggéré qu\u2019il existe une augmentation parallèle dans le nombre des cellules en génération et le nombre des cellules entrant dans la phase non proliférative.Les cellules mortes occupent probablement le même volume que les cellules vivantes (22) et seulement un petit nombre de ces cellules mortes seraient enlevées par les macrophages.11 est difficile d\u2019évaluer le nombre des cellules cancéreuses qui passent dans la cireu- lation, toutefois, quelques-unes doivent quitter la tumeur primaire puisque des métastases pulmonaires se développent chez les animaux atteints de grosses tumeurs.La courbe représentant la croissance de la tumeur spontanée C3H se rapproche beaucoup d'une exponentielle avec seulement une faible convexité vers le haut du tracé semilogarithmique.Les légères variations tissulaires qui se produisent dans la tumeur comparativement à la croissance sont compatibles avec le faible ralentissement de cette croissance.L'augmentation du diamètre des vaisseaux et la diminution de la surface relative de l\u2019endothélium vaseulaire et du nombre des vaisseaux pourraient facilement expliquer le ralentissement dans la vitesse de croissance.Une diminution de presque dix fois dans le nombre des vaisseaux par mm° alors que le volume de la tumeur augmente de 1 000 fois monfre que la production de nouveaux vaisseaux n'est pas parallèle à la croissance tumorale.La distribution des vaisseaux dans les nodules explique le faible taux de nécrose.Dans l'isoimplant C3H, la vitesse initiale de croissance est plus rapide que dans la tumeur spontanée.probablement à cause du fait que les cellules cancéreuses sont moins différenciées.Plus tard, le ralentissement de la croissance est plus marqué et les variations tissulaires dans la tumeur pourraient expliquer, du moins en partie, les changements dans la cireulation.Il y a moins de vaisseaux que du iy hy n Li lie Laval Médical Vol.39 \u2014 Oct.1968 dans la tumeur spontanée et ceux-el sont confinés surtout à la périphérie des nodules.Dans la tumeur C3HBA, la vitesse Initiale de croissance est plus grande a cause du peu de différenciation des cellules cancéreuses et de leur besoin métabolique aceru.Les modifications circulatoires causent probablement l\u2019importante diminution de la vitesse de croissance et les variations tissulaires à l'intérieur de la tumeur.Le diamètre médian des vaisseaux et le volume vaseulaire relatif ne changent pas.Toutefois, le nombre des vaisseaux, la surface de l\u2019endothélium et le volume vaseulaire relatif diminuent.L'absence des vaisseaux dans les nodules entraîne l\u2019apparition de la nécrose centro- nodulaire.APPLICATIONS À LA RADIOTHÉRAPIE DES MALADES Les variations tissulaires observées au cours de la eroissance des tumeurs mammaires chez la souris ont certaines applications à la radiothérapie clinique.La plupart résultent de la diminution de l\u2019homogénéité cellulaire, principalement causée par les changements circulatoires qui se produisent au cours de la croissance.Les cellules cancéreuses éloignées des vaisseaux sanguins ou près de ceux dont la circulation est lente sont relativement radio- résistantes.Dans les cultures de tissus, les cellules bien oxygénées sont presque trois fois plus sensibles aux rayons X ou y que les cellules anoxiques.Les cellules radiorésistantes ne se régénèrent pas en anaérobie, mais elles peuvent se diviser de nouveau quand l\u2019oxygénation redevient normale.Les cellules sont lésées par les rayons X à tous les stades du cycle vital, mais elles sont plus sensibles au cours de la première phase de la division cellulaire (phase S), alors qu\u2019il y a synthèse de l\u2019acide déoxyribonueléique (ADN), que celles qui viennent de terminer leur division ou qui ne sont pas en division.Les petites tumeurs sont plus radiosensibles que les grosses, parce que les cellules cancéreuses sont plus uniformément et mieux oxygénées.Le fractionnement du traitement entraîne une amélioration VARIATIONS TISSULAIRES AU COURS DE LA CROISSANCE 693 relative de l'oxygénation des cellules cancéreuses préalablement radiorésistantes.Ceci est important dans le traitement des grosses tumeurs, qui ne sont pas uniformément bien oxvgénées, mais moins important pour les petites tumeurs.L\u2019inhalation d'oxygène à une pression de deux à quatre atmosphères élève la tension d'oxvgène dans les territoires relativement anoxiques, augmente la radio- sensibilité et est vraisemblablement valable dans le traitement des tumeurs contenant des foyers de nécrose.Toutefois, 11 est important de maintenir un flot sanguin optimum durant la radiothérapie.car l'inhalation de l'oxygène à deux et trois atmosphères cause une diminution de ce flot sanguin (14).L\u2019addition de vasodilatateurs, tels que l\u2019isoproté- rénol, la chlorpromazine ou le nitrite d\u2019amyle.n'empêche pas la diminution du flot sanguin durant l'inhalation d'oxygène à la pression d'une atmosphère probablement parce qu'ils agissent sur les vaisseaux des tissus normaux et dérivent le sang hors de la tumeur (15).L'inhalation d'un mélange contenant cinq pour cent de dioxyde de carbone et 95 pour cent d'oxygène à la pression d\u2019une atmosphère augmente le flot sanguin total de l\u2019oxygénation dans les régions anoxiques des tumeurs sous-cutanées en élevant la pression artérielle, en dilatant les artérioles et en augmentant la perméabilité des parois des capillaires et des sinusoïdes dans la tumeur (16).L\u2019emploi d'un tel mélange gazeux durant la radiothérapie peut être valable pour les malades.La radiothérapie préopératoire est plus susceptible de réduire la reprise d'une tumeur locale que la thérapie postopératoire parce que les cellules résiduelles qui causent habituellement les rechutes sont localisées à la périphérie bien oxvgénée de la tumeur.La radiation du site opératoire est moins efficace parce que la circulation dans les cellules cancéreuses restantes est empêchée par l'excision et l'œdème.L'administration d'une forte dose de rayons X (1500 à 2000 rads) en une ou plusieurs séances plusieurs jours avant \u2019opération peut diminuer la reprise locale à partir des éléments résiduels de la tumeur.L\u2019exérèse chirurgicale est toutefois nécessaire pour enlever la masse principale de la 694 John A.MeCREDIE et W.Rodger INCH tumeur qui contient les régions anoxiques qui ne sont pas traitées de facon efficace.APPLICATIONS À LA CHIMIOTHÉRAPIE DES MALADES Plusieurs des principes concernant la radiothérapie s'appliquent également à lu chimiothérapie.Toutefois, le pouvoir des agents chimiques de diffuser hors des vaisseaux, plutôt que la concentration en oxygène, détermine le dommage à la cellule cancéreuse, Bruce (4) suggère de grouper les agents chimiques selon leur action sur les cellules, Quelques- uns endommagent les cellules, qu\u2019elles solent en division ou non : les moutardes azotées, le meilleur exemple connu, alkylent la guanine de l\u2019ADN.D'autres, tels la eyelophosphamide et le 5-fluoroua- cile, affectent seulement les cellules en division et ne sont pas spécifiques d'une phase en particulier.D'autres avarient la cellule à une phase spécifique de la division cellulaire, comme, par exemple, la vinblastine qui bloque la mitose (phase M) en empêchant la formation du fuseau et le méthotrexate qui agit sur les cellules qui synthétisent l\u2019ADN (phase S).La réponse du carcincme a ces agents est done meilleure quand les tumeurs sont petites, quand l'apport sanguin est bon et quand la croissance est exponentielle.La réponse est moins bonne plus tard alors que le taux de croissance diminue et que l'apport sanguin est diminué.Si les cellules leucémiques et celles des réticuloses répondent favorablement à la chimiothérapie, c\u2019est en grande partie dû au fait que les cellules ont une croissance exponentielle dans les régions qui sont uniformément bien nourries.Le principe sur lequel repose l\u2019utilisation fractionnée de la radiothérapie peut aussi s'appliquer à la chimiothérapie.Le premier traitement tue les cellules localisées près des vaisseaux sanguins et à peu d'effets sur celles qui sont situées à une distance qui leur permet de rester en vie.Plus tard, l'irrigation des cellules qui ne sont pas endommagées s'améliore d'une façon telle qu'elles sont tuées par une seconde dose.Le temps optimum entre les Luval Médical Vol.39 \u2014 Oct.1968 traitements dépend de la nutrition des cellules vlables restantes et de la récupération de l'hôte des effets toxiques de la drogue.De fortes doses intermittentes sont meilleures que de faibles doses continues: la forte dose produit un gradient plus élevé de concentration entre les vaisseaux sanguins et le tissu.De plus, quand on utilise une drogue qui agit sur les cellules en division, l'intervalle entre les traitements permet la récupération des cellules souches dans la moelle.La plupart de ces cellules ne se regénèrent plus, à moins qu'elles ne soient stimulées par le dommage tissulaire ou la présence d'une leucopénie.Si une seconde dose de l'agent chimique est donnée alors que les cellules souches sont en division, une leucopénie grave peut résulter.L'administration d'agents chimiques au moment de l'opération a été décevante, sauf pour le thio- TEPA, «chez les malades atteints d'un carcinome du sein.Comme les cellules caucéreuses qui ont le plus de chances de se disperser au moment de l\u2019opération sont situées près des vaisseaux.il semble préférable de donner l'agent chimique avant plutôt qu'au moment de l\u2019opération.De plus, comme la reprise locale se fait généralement à partir des tissus résiduels de la tumeur contenant des cellules cancéreuses bien nourries, la chimiothérapie préopératoire a plus de chances d\u2019être valable.L'administration de l\u2019agent chimique au moment de l'opération ou après l\u2019opération sera moins efficace parce que la circulation dans la région opératoire est endomniagée.Les cellules cancéreuses en cireu- lation et celles qui sont récemment arrivées dans les tissus peuvent ne pas se diviser durant plusieurs Jours et ont moins de chances d\u2019être détruites par une drogue qui affecte les cellules en division.Le rôle de l\u2019apport sanguin dans la nutrition et la division des cellules cancéreuses accentue l'importance de maintenir un flot sanguin optimum au cours de la chimiothérapie.Comme l'inhalation d'un mélange contenant cinq pour cent de dioxyde de carbone et 95 pour cent d'oxygène à la pression d'une atmosphère améliore l'oxyæénation et l'irrigation sanguine dans les tumeurs, elle peut être valable durant la chimiothérapie.If I Ji JUS IN Laval Médical Vol.39 \u2014 Oct.1968 VARIATIONS TISSULAIRES AU COURS DE LA CROISSANCE 695 RESUME la surface de l'endothélium, le volume vaseulaire Le taux de croissance de trois tumeurs mammaires chez la souris à été déterminé par des mesures externes à partir du moment où ces tumeurs deviennent palpables jusqu'à l'apparition de l\u2019ulcération ou l'arrivée de la mort.L'augmentation de volume ne suit pas une équation exponentielle mais se rapproche étroitement de la fonction de Gompertz.Vi=V, exp A/a |-exp(-œ)|.Cette fonction exprime la vitesse initiale rapide de la croissance qui est presque exponentielle et l\u2019augmentation exponentielle du ralentissement, Nous avons déterminé le volume relatif des tissus dans les tumeurs à l'aide d'une modification de la technique décrite par Chalkley, laguelle est en relation avec le ralentissement de la croissance.La vitesse initiale de croissance de la tumeur spontanée C3H est lente et le ralentissement est faible.Tl existe une petite diminution dans le nombre des cellules cancéreuses accompagnée d'une augmentation dans le nombre des kystes dans le tissu fibreux.Nous avons observé les changements circulatoires suivants: une diminution dans le nombre des vaisseaux par mm* et dans la surface de l\u2019endothélium vaseulaire.Une augmentation dans le diamétre des vaisseaux pourrait expliquer le ralentissement de la croissance.Il y a peu de néerose parce que les nodules contiennent de nombreux capillaires.Les implants isologues eroissent plus rapidement au début et moins rapidement par la suite que la tumeur spontanée.Les aspects morphologiques des deux tunieurs sont différents.Dans l\u2019issimplant.les cellules cancéreuses sont moins différenciées et leur nombre diminue plus avec la croissance et une néerose centronodu- laire considérable est présente dans les grosses tumeurs.Les changements cireulatoires consistant en un plus petit nombre de vaisseaux distribués surtout entre les nodules pourraient expliquer le ralentissement de la croissance.L'isotransplant C3HBA, la moins différenciée des trois tumeurs, eroît d'abord plus rapidement que les autres tumeurs.Plus tard, la vitesse de croissance et le nombre des cellules cancéreuses décroissent rapidement et la nécrose augmente, La diminution du nombre de vaisseaux, relatif et l'absence de vaisseaux dans les nodules pourraient expliquer l'augmentation marquée de la nécrose et le ralentissement dans la vitesse de la croissance tumorale.Les résultats accentuent l'importance de la vas- eularité dans la radiothérapie et la chimiothérapie appliquées aux tumeurs solides des malades.BIBLIOGRAPHIE !.ALGIRE, G.H., et Cuarkrey, H.W., J.Nat.Cancer Inst, 6 : 73, 1945.BRENNAN, M.J., PRycHonpKo, W., et HorkaLaD, S., Biological interactions in normal and neoplastic growth, Little.Brown and Company.p.739, 1962.BREUR, K., Eur.J.Cancer.2 : 157, 1966, .Bruck, W.R., MEEKER, B.E., et VALERIOTE, F.A, J.Nat.Cancer Inst.37 : 233, 1966.3.BURTON, A.C, Grorth.30 : 157, 1966.6, CuauKLEY, H.W., J.Nat.Cancer Inst.4: 4T, 1943.7.CorLINS, V.P., LOErFLER, R.K., et Tivey, H., Amer.J.Roentgenol.76 : 988, 1956, S.FRANKFURT, O.S., Int.J.Cancer, 2 : 304, 1967.YJ.FRINDEL, et coll, Cancer Res.\u2026 27 : 1122, 1967.10.GARLAND, H., CouLson, W., et WoLLIN, E., Cancer.16 : 694, 1963.11.Gorpacrr, R.J., et SYLvEN, B., Brit.J.Cancer.16 : 306, 1962.12.HAYNESs, J., Nature, 201 : 425, 1964.13.INGLEBY, H., Moork, L., et GERSHON-COHEN, J.A, Cancer.11 : 726, 1958.14.Kruvv, J., INCH, W.R,, et McCrEmir, J.A.Canad.J.Physiol.Pharmacol., 45 : 49, 1967.Ii.Kevvy, J, Incr, W.R., et McCrREmE, J.A., Cancer, 20 : 60, 1967.6.Krovy, J, Inca, W.R., et McCREDIE, J.A, Cancer.20 : 66, 1967.17.Lair NOUVEAUX ESTERS PHOSPHAMIDÉS DE MOUTARDE AZOTÉE ET LEUR ACTIVITÉ CYTOSTATIQUE La plus grande sélectivité tumorale de l\u2019Endoxan comparativement aux autres moutardes azotées cytostatiques (2, 4 et 6) est basée sur une strue- ture chimique définie.L'Endoxan est un diamido- monoester de la bis-2-chloréthylamine avec un groupement n-propylène lié à la facon des amides, mais dans un arrangement cyclique.Tous les essais tentés dans le but d\u2019augmenter la marge de séeu- rité par des substitutions dans le système hexa- cyclique ou par des variations dans le groupement azoté de la moutarde ont été infruetueux jusqu'ici.Au contraire, mème de petits changements dans la constitution chimique peuvent interférer avee l\u2019activité spécifique et priver l\u2019Endoxan de ses avantages thérapeutiques.Ces effets sont particuliére- ment frappants si on substitue des groupements méthyles sur les atomes de carbone 3 ou 4 du noyau hexacyelique.Par contre, les homologues mono- méthylés de l\u2019Endoxan sont aussi puissants que l\u2019Endoxan lui-même (3).À la lumière de nos connaissances actuelles sur l\u2019activation de l\u2019Endoxan dans l\u2019organisme des animaux à sang chaud, la nature chimique de l\u2019atome d\u2019azote eyclique possède une signification spécifique (5).Ceei est clairement démontré par l'activation de l\u2019Endoxan que nous discuterons maintenant en détail (figure 1).À l\u2019aide d\u2019une fonction oxydative mixte, l\u2019En- doxan est transformé dans les microsomes du foie 1.Travail présenté au Colioque sur la chimiothérapie du cancer, tenu à Montréal, le 22 juin 1967, à l\u2019Institut de diagnostic et de recherches cliniques et sous les auspices de Frank W.Horner Limited, Montréal.Norbert BROCK, M.D., Directeur de pharmacologie, Asta-Werke AG-Chemische Fabrik, Allemagne de l'Ouest.par une O-désalkylation ou, selon des études plus récentes, par une N-désalkylation pour donner le métabolite activé trouvé dans le sérum et l\u2019urine.Puisque ce métabolite peut être absorbé sur des colonnes échangeuses d\u2019anions, ce doit être un anion.Ceci suggère qu\u2019il a été formé par l\u2019ouverture de l\u2019anneau amide de l\u2019acide propanolamino- phosphorique, Il contient encore le groupement intact nor-moutarde de l\u2019Endoxan comme l\u2019indique le rapport P:N:C1=1:2:2, Il se décompose spontanément bien que d\u2019une façon relativement lente pour former la nor-moutarde, laquelle par une alkylation intramoléculaire est rapidement transformée en N-2-chloréthylaziridine.À la suite d\u2019une autre substitution sur l\u2019azote, l\u2019atome d\u2019azote secondaire lié à l\u2019amide de l\u2019En- doxan devient tertiaire.Comme l\u2019a démontré Arnold (1), ce changement dans la molécule d\u2019En- doxan n'\u2019affecte pas seulement les propriétés chimiques des dérivés respectifs, mais aussi ceux des métabolites primaires formés im vivo, lesquels sont responsables des effets cytostatiques de la drogue.Ainsi, les études systématiques de l\u2019influence du substituant uzoté sur l\u2019action chimiothérapeutique apparaissent dignes d\u2019intérêt.Dans ce but, Arnold et Bourseaux ont synthétisé un certain nombre de dérivés de l\u2019Endoxan par substitution d\u2019un radical alkyle avec augmentation du nombre d\u2019atomes de carbone ou par substitution d\u2019un radical avee un groupement fonctionnel terminal tel! que le chlore ou le groupement hydroxyle sur l\u2019atome d\u2019azote cyclique.(fy Il Laval Médical Vol.39 \u2014 Oct.1968 L activité pharmacologique a été essayée sur le sarcome ascitique de Yoshida chez le rat selon les critères quantitatifs publiés par Arnold.Bourseaux et Brock (3) et Brock (4).Comme première évaluation.nous avons utilisé un indice formé des valeurs de la DL50 à la suite d'une seule administration | DL50 (1) | et des valeurs de la DC50 après l'administration de quatre doses divisées de la dose totale DC50 (4).Le produit était administré par voie intrapéritonéale.Le critère pour évaluer l'effet NOUVEAUX ESTERS PHOSPHAMIDÉS GOT curatif était la guérison définitive des tumeurs en dedans de 90 jours.Pour déterminer la mortalité.nous avons compté tous les animaux qui sont morts dans les quinze jours qui suivirent l'administration.Le tableau I montre un certain nombre d'homologues de l'Endoxan groupés selon la grosseur du groupement alkyle sur l'atome d'azote eyelique.Comparés à l'Endoxan, les homologues sont peu toxiques mais leur puissance cytostatique est en même temps considérablement moins prononcée.Cl \u2014CH,\u2014 RE NH\u2014CH, Endoxan N\u2014P=0 Yak: Cl \u2014 CH,\u2014 CH, O\u2014CH, O- désalkylase N-de ! y Microsomes desolkylase du foie O2+ NADPH, 7 CI\u2014CH\u2014 CH NH\u2014CH Cl \u2014CH_,\u2014 CH NH, C=0 Métabolites 2 NN / 2 ZN?/ ?actives N\u2014 P=0 CH, N\u2014 P=0 CHa LS \\ / \\ / primaires Cl\u2014CH,\u2014 CH, 0 CH Cl \u2014CH,\u2014 CH, 0\u2014CH, 0 \\ + H20 7 >, La .- pd Métabolites secondaires MN Decomposition / spontanee / (intermédiaires inconnus) lente Cl\u2014CH,\u2014 CH Nor\u2014 N\u2014moutarde \\2 NH Cl \u2014 CHy,\u2014 CH, Transformation spontanée rapide -HC! CH, N-2-Cchloréthylaziridine oC CI\u2014CH\u2014CH\u2014N (forme active definitive ?) CH, Figure 1 \u2014 Activation et métabolisme de l\u2019Endoxan in vivo. 698 Norbert BROCK Ainsi, l\u2019indice thérapeutique égal à 20 pour l\u2019En- doxan est beaucoup plus bas pour les homologues (entre 1 et 4).Ainsi, les dérivés décrits sont dépourvus des propriétés pharmacologiques spécifiques de l\u2019Endoxan.Au contraire de la simple substitution alkylée qui conduit invariablement à une activité chimio- thérapeutique réduite, l\u2019incorporation de radicaux alkyles contenant des groupements fonctionnels (chlore ou hydroxyle) sur la position terminale de l'atome d'azote eyelique offre un spectre d\u2019activité beaucoup plus vaste (tableau IT).Les composés avec des groupements terminaux hydroxvles (composés VIII et X) ont une toxicité considérablement réduite mais en même temps leur effet thérapeutique est pratiquement nul.Le céom- posé IX avec un groupement 3-chloropropyle atta- «hé à l\u2019atome d'azote est parfois moins toxique que l\u2019Endoxan, mais son effet curatif est dix fois moins puissant que celui de l\u2019Endoxan.Toutefois, l\u2019intro- Juction d\u2019un groupement 2-chloréthyle sur l'atome Laval Médical Vol.39 \u2014 Oct.1968 d'azote dans le noyau cyclique (composé VIT) amène une augmentation de l\u2019activité pharmacologique ; les doses léthale et curative sont plus basses que celles de l\u2019Endoxan.L'indice D50 est égal à 9.Des travaux avec d\u2019autres dérivés ont montré que la même substitution sur l'atome d\u2019 azote eycli- que donne un composé effectif même si l\u2019azote extracyclique seulement contient un groupement fonctionnel 2-chloréthyle (composé XI).L'indice de ce composé est particulièrement favorable, soit 24.Étant donné les grandes différences d'action qui existent entre les homologues étroitement apparentés de l\u2019Endoxan, différences qu\u2019ont révélées les essais chimiothérapeutiques sur l'animal intact, nous avons voulu savoir si ces différences dans l'effet thérapeutique peuvent être attribuées aux différences dans la réactivité chimique des composés respectifs, spécialement les composés contenant les eroupements 2-chloréthyles.Pour la même raison, nous avons étudié la possibilité d\u2019activation de différents composés chez les animaux à sang TABLEAU 1 Doses curatives (DC) et léthales (DL) et indice D50 de l'Endoxan et de ses homologues.Alkylation de l\u2019azote amide du noyau\u201c.R INDICE cI\u2014CH\u2014 Ce He DL50 (1) DL50 (4) Ra E COMPOSE > NT R=0 .yak _ _ _ Cl \u2014CH,\u2014 CH, O\u2014CH, mg/kg mmol/kg mg/kg mmol/kg DC50 (4) R! I Endoxan H 180 0,64 9 0,03 20,0 11 CH, 200 0,73 80 0,29 2,5 IIT C.H; 300 1,04 80 0,28 3.8 IV C,H; 300 0,99 80 0,26 3,8 à v CH, 300 0,95 100 0,32 3,0 f VI CH, 300 0,84 300 0,84 1,0 1.Détermination de la DC50 (4) dans le sarcome ascitique de Yoshida chez le rat.La dose totale D est répartie sur une période de quatre jours consécutifs.Le traitement débute le jour de l\u2019inoculation.Période d\u2019observation : 90 jours.Détermination de la DL50 (1) avec l\u2019administration d\u2019une seule dose à des rats de même souche.Période d\u2019observation : 14 jours. i Laval Médical Vol.39 \u2014 Oct.1968 chaud en déterminant l\u2019activité NBP directe dans le sérum après administration intrapéritonéale.Cette activité permet de tirer certaines conelusions telles que la vitesse du métabolisme.Nous avons comparé deux homologues de l'Endoxan qui sont monométhylés et diméthylés sur l'atome de carbone 3 du noyau hexacyelique (composés XIT et XIII).Résumant les résultats, le tableau III montre que l\u2019Endoxan et les composés VIT, XI et XII combinent une faible réactivité avec un indice thérapeutique élevé, tandis que les composés II, III et XIII ont un faible indice thérapeutique.D'autre part, la vitesse de métabolisation est relativement élevée non seulement chez les composés très efficaces comme l\u2019Endoxan et ses homologues VII et XII mais aussi chez les composés moins effieaces II et III.Au contraire, avee le composé efficace XI et le composé XIII qui n'est pas efficace, la méta- bolisation est relativement lente.Done, l\u2019effet thérapeutique sera certainement influencé par d\u2019autres facteurs tels que l\u2019environnement physico-chimique NOUVEAUX ESTERS PHOSPHAMIDÉS 699 des métabolites, leur pouvoir de traverser les parois cellulaires, ete.(5), propriétés qui n\u2019ont pas encore été suffisamment étudiées, Les données sur l'hydrolyse du chloridion et la mesure de la vitesse de métabolisation sont parfaitement utiles pour caractériser un nouveau composé.Toutefois, sa valeur thérapeutique ne peut étre évaluée qu'in vivo lors d'un essai chimiothérapeutique satisfaisant.Comme les composés VII et XI ont donné des résultats prometteurs au cours de ces études préliminaires, nous les avons soumis à une investigation pharmacologique plus poussée.Tandis que le composé VII est étroitement appa- venté à l'Endoxan et n\u2019en diffère que par le substituant 2-chloréthyle sur l'atome d'azote hexacyeli- que, le composé XI ne possède plus la structure caractéristique des mioutardes azotées.Les deux groupements chloréthvles ne sont pas liés sur le même atome d'azote, l'un étant lié de façon extra- cyclique et l'autre, eyclique.Ainsi, le composé XI est un amide secondaire dans lequel la basicité des TApLEav IT Doses curatives (DC) et léthales (DL) et indice D50 de l\u2019Endoxan et de ses homologues.Alkylation de l'azote amide cyclique 1.! INDICE 1L50 (1) DC50 (4) THÉRAPEUTIQUE CI\u2014CH, Che NC.DL50 (1) COMPOSÉ N\u2014 iN Pak O\u2014CH, mg/kg mmol/kg mg/kg mmol/kg DC50 (4) R R! I Endoxan CH.CH, C1 H 180 0,64 9 0,03 20 VII CH.CH, C1 CH,CH, C1 0,22 8.2 0,03 9 VIII CH.CH, C1 CH,CH, OH 800 2,62 400 1,31 2 IX CH,CH, C1 CH,CH.CH, C1 300 0,89 100 0,30 3 x CH,CH, C1 CH,CH,CH, OH 600 1,88 > 600 > 1,0 CH, N\u2014 P=0 C \\ 40 Cl\u2014 CHy\u2014 CH, OTTCH, CH; Composé XIII f ; i Laval Médical \" Vol.39 \u2014 Oct.1968 Jl optimum serait celui qui renverserait rapidement l'effet toxique et cumulerait les effets thérapeuti- | ques.Le composé X] se ranproche davantage de i cet optimum que l'Endoxan et les autres agents alkylants.I Comparé à l'Endoxan, les effets cuvatifs de ce | composé sont relativement plus grands alors que les effets toxiques sont réduits.DA à des différences dans les constantes de temps, l'indice thérapeutique | du composé XT est plus élevé lorsqu'on l'administre à des doses intermittentes, alors que celui de l'En- doxan est plus élevé si on l'administre en une seule dose massive.Nous poursuivons d'autres études pour élucider les différences d'actions et l'environnement métabolique spécifique.= RÉSUMÉ L'auteur a étudié les relations entre la constitution chimique et l\u2019activité pharmacologique de di- NOUVEAUX ESTERS PHOSPHAMIDÉS 701 vers homologues de l'Endoxan dont l'atome d'uzote evelique est alkylé.La comparaison systématique de la réactivité chimique et de l'action pharmacologique révèle l'importance jouée par les substi- tuants chimiques dans les différences d'actions.Deux nouveaux «ytostatiques très actifs sont décrits en détail.BIBLIOGRAPHIE !.ARNOLb, H., Vortray auf dem V.Internat.KongreB für Chemotherapie.Wien.26 juin-1\"\"\u201d juillet 1967.2.ARNOLL, H., BoursEAUX, F., et BrocK, N., Naturaiviss.45 : 64, 1958.+.ARNOLL, H.\u2026, BoURSEAUX, F., et Brocx, N., Arzneim- Forsch.11 : 143, 1961.BroeK, N.\u2026.Aræneün.-Forsch.\u2026.8: 1.1958.~~ >.Brocx, N.\u2026 et Horosr, H.J., Cancer.20: 900, 1967.ti.SUGIVRA, K., Scrap, F., et Scumip, M, Proc.Amer.Assoc.Cancer Res.3 : 271, 1961. RESUMES LA SURVIE DES SOURIS À LA SUITE D'UN TRAITEMENT À LA CYCLOPHOSPHAMIDE OU À D\u2019AUTRES AGENTS CHIMIOTHÉRAPEUTIQUES RÉSUMÉ On a décrit des systèmes permettant d\u2019examiner les effets des agents chimiothérapeutiques sur la survie des transplantations faites chez la souris avee des cellules de lymphonies et des souches de cellules formant les colonies de cellules hématopoïétiques (1).Les études faites avee ces essais montrent que beaucoup d\u2019agents chimiothérapeu- fiques peuvent détruire sélectivement les cellules tumorales (2) et que la diversité des effets est une conséquence de lu différence marquée entre les cellules tumorales prolifératives et les cellules normales (4).Des études plus poussées ont montré que c\u2019est pour des raisons différentes que ni la cyclophosphamide ni la 1,3-bis (ehloroéthyle)-1- nitrosourée ne peuvent guérir définitivement les souris porteuses du lymphome et les auteurs suggèrent que des associations de ces agents (ou d\u2019autres) pourraient être efficaces pour guérir les souris porteuses des tumeurs transplantées.L'\u2019expérience a démontré la véracité de cette sugges- W.R.BRUCE, M.D.Ph.D, Département de biophysique, Université de Toronto, Toronto.tion (3).I] reste à déterminer si l\u2019expérience thérapeutique avec ces tumeurs transplantées est transposable dans le traitement des tumeurs spontanées chez la souris ou chez l\u2019homme.BIBLIOGRAPHIE /.Bruce, W.R., A model system for examining the action of anti-cancer agents at the cellular level, Radiobiology and Radiotherapy Nat.Cancer Inst.Monograph, 24: 249-256, 1967.Bruck, W.R., Comparison of the sensitivity of normal hematopoietic and transplanted lymphoma colony- forming cells to chemotherapeutic agents administered in vivo, J.Nat.Cancer Inst., 37: 233-245, 1966.J.Bruck, W.R., VALERIOTE, F.A, et Meeker, B.E., Survival of mice bearing a transplanted syngeneic lymphoma following treatment with cyclophospha- mide, 5-fluorouracil, or 1, 3-bis (2-chloroethyl)-1- nitro-sourea, J.Nat.Cancer Inst., 39: 257-266, 1967.VALERIOTE, F.A., et BrucE, W.R., Comparison of the sensitivity of hematopoietic colony-forming cells in different proliferative states to vinblastine, J.Nat.Cancer Inst.38 : 393-399, 1967.on \u2014 Laval Médical Vol.39 \u2014 Oct.1968 ÉVALUATION IN VITRO DE LA SENSIBILITÉ AUX AGENTS CHIMIOTHÉRAPEUTIQUES RÉSUMÉ La présence de métastases environnantes ou éloignées est la principale cause du si petit nombre de guérisons que l\u2019on obtient dans plusieurs types de cancers chez les hommes et ce, en dépit des progrès considérables réalisés dans le diagnostic précoce de ces cancers et dans les techniques chirurgicales.Une chirurgie plus complète on des irradiations plus poussées peuvent être utiles dans bien des cas, mais les plus grands espoirs pour contrôler l\u2019envahissement des tumeurs malignes réposent sur la chimiothérapie.Toutefois, la réponse clinique des tumeurs individuelles à différentes drogues varie considérablement.Une méthode qui pourrait prédire la drogue la plus efficace pour une tumeur particulière serait d'une très grande valeur en chimiothérapie clinique.* Travail subventionné par le National Cancer Institute of Canada et la Cancer Research Society Inc, Montréal, Canada.RÉSUMÉS 703 DES TUMEURS HUMAINES Ivars G.BICKIS, Ph.D.McGill University Surgical Clinic, Montréal General Hospital, Montréal, Québec.On a incubé des tissus frais de tumeurs humaines en présence d\u2019une grande variété de drogues anticancéreuses.l\u2019our évaluer la puissance cancéricide des drogues, on a mesuré la vitesse d'incorporation d\u2019une substance traçante dans l'ADN, l'ARN et les protéines, Les effets observés s'accordent avec les modes d'action connus des drogues utilisées, mais les réponses de chacune des tumeurs à une drogue en particulier ont été tres individualisées.Néanmoins, l'analyse de 60 tumeurs nous suggère Ja classification suivante: 1) tumeur résistant a toutes les drogues, 2) tumeur répondant à la plupart des drogues, et 3) tumeur répondant sélectivement à une ou à quelques drogues.En général, on a montré qu'il existe une corrélation raisonnablement bonne entre la réponse des tumeurs in vitro et la réponse clinique.Cette corrélation dépend beaucoup du stade où se trouvait la tumeur lorsque la chimiothérapie à commencé.Pour obtenir un effet maximum ?æ vivo, il faut commencer le traitement chimiothérapeutique le plus tôt possible après l'opération.i! A w iH iH te HBR HR Die ei INTRODUCTION DE L'ANIMATEUR ÉTAT ACTUEL ET POSSIBILITÉS FUTURES DE LA CHIMIOTHÉRAPIE DU CANCER * i Parmi les nombreuses similitudes entre le Canada et les États-Unis, il faut malheureusement inclure le taux de mortalité attribuable au cancer.Au Canada, chaque année, sur une population de 100 000 âmes, 137 personnes de sexe maseulin et 110 de sexe féminin sont victimes de tumeurs malignes.Dans nos deux pays, les tendances à la mortalité due au cancer peuvent aussi se comparer et, même si Je ne peux appuyer cet énoncé sur des données statistiques, je présume que les résultats thérapeutiques sont comparables.La chirurgie et la radiothérapie sont des traitements efficaces pour enrayer définitivement le cancer lorsque la tumeur est localisée.Si la tumeur se propage dans les organes environnants ou si elle projette des métastases, le succès de ces méthodes thérapeutiques est très limité.C\u2019est ainsi qu\u2019après cinq ans, le pourcentage de survie chez tous les patients atteints de maladie cancéreuse se situe entre 30 et 40 pour cent.Le problème fondamental de la thérapeutique cancéreuse est donc le contrôle des tumeurs généralisées.Ceci explique facilement pourquoi la chimiothérapie du cancer a reçu tant d'efforts et d\u2019attention.L\u2019ère moderne de la chimiothérapie du cancer n'est âgée que de 27 ans et elle a débuté avec * Travail présenté au colloque sur la chimiothérapie du cancer, tenu à Montréal, le 22 juin 1867, à l\u2019Institut de diagnostic et de recherches cliniques et sous les auspices de Frank W.Horner Limited, Montréal.+ Ce travail a été publié en anglais dans The Canadian Medical Association Journal, 98 : 521-523, (16 mars) 1968.Alfred GELLHORN, M.D., Francis Delafield Hospital Division, Institute of Cancer Research Columbia University College of Physicians and Surgeons, New York, N.Y.l\u2019emploi du stilbæstrol pour le traitement du carcinome généralisé de la prostate.Depuis ce temps, un grand nombre de substances chimiques ont été expérimentées sur toutes sortes de tumeurs animales et ont fait l\u2019objet d'essais cliniques.Quelques-unes de ces substances ont donné des résultats suffisamment reproductibles chez l\u2019homme pour justifier leur entrée dans notre arsenal thérapeutique.On peut dire aujourd\u2019hui que, grâce à l\u2019emploi de drogues antitumorales, il est possible de guérir le chorio-épithéliome généralisé et peut-être aussi le lymphosarcome des enfants africains.Les données statistiques prouvent de façon non équivoque que la chimiothérapie peut prolonger utilement la vie chez des enfants atteints de leucémie aiguë ou de la tumeur de Wilm, de même que chez des adultes atteints d\u2019un carcinome de la prostate ou du rein.Certains médicaments apportent une amélioration clinique dans des cas de leucémie chronique, de Iymphomes et de careinomes de l'ovaire, de l\u2019endomètre et du côlon.En général, les effets thérapeutiques sont produits par des agents alkylants comme le evtoxan, par des antimétabolites comme le fluo- racile.et par des antibiotiques comme l\u2019actino- mycine.Toutes ces substances sont dites «yto- toxiques et elles conduisent à la mort de la cellule.Les essais thérapeutiques actuels mettent l'accent sur la destruction complète de toutes les cellules tumorales grâce à l'application de traitements multiples et à l'administration.par diverses voies, de diverses drogues associées.La victoire totale sur ly 1g) Un Va Laval Médical Vol.39 - Oct.1968 la tumeur est basée sur un fait expérimental et clinique évident: une seule cellule tumorale peut avec le temps reproduire la maladie.À l'heure actuelle, ce concept de détruire 100 pour cent des cellules cancéreuses est un principe diree- teur raisonnable parce qu\u2019il est efficace dans le traitement de la leucémie aiguë, parce que la plupart des médicaments disponibles sont eytotoxiques et aussi parce que nos connaissances de la nature fondamentale du cancer sont encore si imparfaites que nous ne pouvons agir de façon plus rationnelle.Je crois, cependant, que si au cours des 25 pro- chaînes années, comme dans le passé, nous conti nuons à rechercher des substances antitumorales plus destructives, nous ne réaliserons que peu de progrès vers la solution du problème thérapeutique clinique du cancer.En d\u2019autres mots, je n\u2019accepte pas cette politique de guérison du cancer par le seul moyen de la destruction des cellules cancéreuses.Depuis les temps les plus éloignés, on a démontré que la guerre ne résout pas les problèmes internationaux car, peu importe le nombre de tués, 1l restera toujours encore plus de gens pour soulever de nouveaux problèmes, La guerre au cancer avec les drogues eytotoxiques a peut-être peu de chance de réussir puisque, même après 100 ans de recherches intensives, on n\u2019a pas encore réussi à trouver de différences qualitatives importantes entre les cellules tumorales et les cellules normales de l'hôte, On peut donc prédire que les moyens thérapeutiques qui seront utilisés pour détruire les cellules tumorales détruiront inévitablement les cellules normales.La probabilité statistique de pouvoir toujours détruire la dernière cellule tumorale tout en épargnant la santé du porteur me semble infiniment petite.Est-ce que cela signifie pour autant que le cancer généralisé ne peut ou ne pourra jamais être guéri ?Je ne le crois pas, parce que de nouveaux concepts sont mis de l\u2019avant et que de nouvelles approches proimnetteuses s'ouvrent à la recherche.À mon avis, deux faits nouveaux permettent d'espérer : 1) les cellules tumorales ne deviennent pas toutes dédifférenciées par suite d\u2019une perte de ÉTAT ACTUEL ET POSSIBILITÉS FUTURES 700 l'information génétique, mais au contraire la cellule tumorale conserve plutôt l'information génétique dont toutes les cellules normales sont pourvues dès le moment de la fertilisation de l\u2019ovule par le spermatozoïde et 2) la transformation néoplasique n\u2019est pas irréversible; en d'autres mots, une cellule cancéreuse peut redevenir une cellule normale.Considérons le premier énoncé selon lequel l\u2019ADN de la cellule tumorale conserve l'information de la cellule normale.J'ai constaté ce fait il y a environ dix ans, à la suite d'observations cliniques effectuées sur de nombreux patients qui souffraient d'hypercalcémie grave.sans toutefois présenter de métastases osseuses.La première patiente avait une masse abdominale que nous pensions être un carcinome ovarien.De plus, la patiente souffrait d\u2019hypercalcémie et d\u2019hypophosphatémie.ce qui laissait croire à la présence d'un adénome para- thyroidien.Etant donné la gravité immédiate, nous avons exploré la région du cou mais nous n\u2019y avons décelé aucune anomalie des parathyroïdes.Nous avons alors pratiqué une laparotomie exploratrice avec résection d\u2019un carcinome ovarien.Durant la période postopératoire, l\u2019hypercaleémie régressa rapidement jusqu'à un niveau normal, puis elle reparut avec le développement des métastases.Nous avons observé par la suite des cas d\u2019hypercalcémie sans métastase squelettique chez des patients atteints de diverses tumeurs malignes tels que des careinomes de l\u2019endomètre.du rein et des bronches et des lvmphomes.Dans plusieurs cas, dans notre clinique et ailleurs, l\u2019ablation de la tumeur rétablissait le métabolisme normal du calcium.Ces observations nous indiquaient que la tumeur sécrétait une substance capable de mobiliser le calcium squelettique tout en augmentant l\u2019excrétion rénale des phosphates.Grâce à des techniques immuno- logiques, Potts et LeRoy ont rapporté que cette substance est la parathormone.Nos expériences concernant une sécrétion d'hormones par diverses tumeurs malignes non endocriniennes ont été précédées et suivies d\u2019autres rapports analogues.Mentionnons la production d'ACTII avec toutes les manifestations cliniques R Ri I tt 706 Alfred GELLHORN de l'hypercorticisme: lu sécrétion de l\u2019hormone antidiurétique avec intoxication aqueuse et hypona- trémie ; la production d'insuline avec hypoglycémuie ; la sécrétion de la gonadotrophine chorionique et de l\u2019Hormone thyréotrope avec les syndromes résultant de la production excessive de ces hormones; la sécrétion tumorale de l\u2019érythropoïétine entraînant de la polyeythémie et la production de sérotonine avec apparition d\u2019un syndrome carcinoïde.I] faut \u2018souligner le fait que plusieurs tumeurs malignes peuvent synthétiser des hormones poly- peptidiques chimiquement normales.Ces cellules tumorales possèdent done une information génétique normale, mais elles l\u2019utilisent de façon inappropriée.Tournons-nous maintenant vers le laboratoire pour obtenir une autre preuve de notre énoncé.Pierce et ses collaborateurs ont observé chez la souris un carcinome des cellules embryonnaires qui se développait spontanément pour devenir subsé- queminent une tumeur ascitique.Sous cette forme, le carcinome apparaissait uniformément constitué de cellules anaplasiques et non différenciées qui se multiplialent rapidement pour entraîner la mort de l\u2019animal en quelques Jours.Ces chercheurs ont produit une dispersion des cellules tumorales en les traitant avec la trypsine.À l\u2019aide d\u2019une micro- pipette, ils ont alors isolé une seule cellule qu\u2019ils ont réinjectée dans le tissu sous-eutané.Après un certain temps, ils ont observé la formation de tumeurs et 1\u2019histologie révélait un certain nombre de tissus organisés et normaux tels que du cartilage.de l\u2019épithélium cilié, du tissu nerveux.du mésenchyme et aussi des cellules tumorales.Ces observations sont à la fois dramatiques et formidables : 1) les cellules tumorales conservent l\u2019information génétique permettant la différenciation en cellules normales; 2) les transformations subies par les cellules cancéreuses ne sont pas irréversibles et peuvent spontanément retourner à l\u2019état bénin.T1 existe d\u2019autres faits démontrant que les transformations néoplasiques ne sont pas irréversibles, Citons d\u2019abord un fait clinique.T1 y a quelques années, Kelley et Baker ont montré que l\u2019administration de progestérone à des patientes atteintes Laval Médical Vol.39 \u2014 Oct.1968 d'un cancer généralisé de l'endomètre produisait, au moins dans le tiers des cas, une rémission de la maladie néoplasique qui persistait durant trois ans et plus.Kistner a effectué des biopsies de l\u2019endomètre chez des patientes atteintes d\u2019un carcinome de l'utérus et il à administré de la progestérone directement dans la cavité utérine.Après un laps de temps, parfois aussi bref que trois jours, il pratiquait une hystérectomie et constatait que l\u2019endomètre cancéreux qui avait proliféré rapidement se transformait, dans plusieurs cas, en caduque normale et en glandes sécrétrices normales.Plusieurs cellules tuamorales étaient probablement détruites mais l'hormone avait causé la conversion de plusieurs autres en cellules bénignes.Ceci ne pourrait se produire si la transformation maligne était irréversible.Les travaux de laboratoire ont apporté d\u2019autres preuves qui confirment ces nouveaux concepts.Certaines tumeurs malignes apparaissant spontanément chez les plantes peuvent aussi être produites expérimentalement par les radiations gamma, les virus, les agents cancérigènes et.une bactérie spécifique.Braun a étudié en détail la tumeur produite chez les plantes par Agrobacterium tumorifaciens.Les cellules qui semblent subir une altération permanente se reproduisent selon le type original et la plante hôte ne possède aucun mécanisme pour contrôler cette croissance tumorale.On a pu maintenir cette tumeur en milieu de culture, pendant plus de 15 ans, sans qu\u2019elle perde son autonomie.Braun a isolé des cellules individuelles de ces eul- tures et les a repiquées dans des cultures séparées.Lorsqu'elles atteignirent cinq à sept mm d\u2019épaisseur, il les a greffées à l\u2019extrémité de tiges coupées sur des plants de tabac où elles ont formé des excroissances considérables.Les pousses issues de ces bourgeons tumoraux ont été greffées de la même façon sur d'autres plants sains de tabac.Après plusieurs transferts de ces pousses tumorales, on constata que l'apparence des tiges devenait de plus en plus normale et que, finalement.elles fleurissaient et produisaient des graines.Ensemencées, ces graines ont produit des plants d\u2019apparence normale.Dans ce système.il semble y avoir relation entre Laval Médical Vol.39 \u2014 Oct.1968 le retour à la norinale de cellules tumorales et le fait de stimuler une croissance rapide chez la plante hôte.Considérons un dernier fait qui démontre la réversibilité tumorale.MacPherson cite le cas de cellules développées en milieu de eulture, lesquelles ont été transformées en cellules tumiorales par des virus.A une culture sur agar de cellules normales de hamster, MacPherson ajoutait le virus du sarcome de Rous.Les virus transformaient les cellules normale en cellules cancéreuses, ce qui se manifestait par la perte d\u2019inhibition de contact et également par une croissance désordonnée, De plus, la transplantation de ces colonies tumorales à des hamsters normaux produisait une tumeur qui conduisait à la mort de l\u2019hôte.MacPherson repiquait dans de nouveaux milieux des cellules individuelles issues de ces colonies transformées.Ces cellules se développaient et, après trois repiquages, à une semaine d'intervalle, 19 pour cent des cultures étaient normales: les cellules montraient de nouveau l'inhibition de contact, elles croissaient de façon ordonnée et la transplantation de ces dernières à des hamsters ne produisait plus de tumeurs.Après huit semaines de transfert, 98 pour cent des colonies étaient normales.Par quel mécanisme ces cellules cancéreuses redeviennent-elles normales ?Les hamsters qui recevaient les cellules cancéreuses produites par les virus produisaient des anticorps qui neutralisaient le virus de Rous.Les cellules transformées portaient done des virus.Par contre.la transplantation de cellules cancéreuses redevenues normales ne provoquait plus l\u2019apparition d'anticorps neutralisants chez le hamster.Le retour a la normale est done associé a la perte du virus oncogénique.Prises dans leur sens le plus large.ces belles expériences montrent que 1'infection virale de cellules saines modifie l\u2019expression de l'information génétique normale ce qui se traduit par l\u2019apparition d\u2019un cancer.Toutefois, cette ÉTAT ACTUEL ET POSSIBILITÉS FUTURES T07 transformation n'est pas irréversible, puisque, une fois le virus disparu, l'action génique reprend son cours normal.ce qui entraîne le retour à la normale de la croissance et du comportement des cellules.Ces deux importantes découvertes: 1) la rétention de l'information génétique normale par la cellule tumorale et 2) la propriété d'une cellule tumorale de pouvoir, en certaines circonstances, se convertir en cellule normale, nous conduisent à l'hypothèse que ce phénomène biologique nommé cancer n'est.dans certains cas, qu\u2019une déviation de l'expression normale de l\u2019action génique.Pour mieux évaluer cette possibilité, nous devons d'abord connaître les mécanismes qui régissent l'expression ou la suppression de information génétique chez la cellule différenciée et par la suite nous pourrons poser des questions valables au sujet de la cellule tumorale.D'importants progrès ont été réalisés en biochimie génétique au cours des dernières années.Les mécanismes généraux par lesquels l'information génétique codée dans la molécule d'ADN est transerite aux ARN messagers pour finalement aboutir à la synthèse d'une protéine sont assez bien connus.On a maintenant élucidé le code génétique et on peut maintenant comprendre comment l'immense quantité d'information nécessaire pour la croissance et le développement d'un organisme peut être emmagasinée dans la moléeule d\u2019ADN.Plusieurs laboratoires à travers le monde concentrent leurs efforts pour comprendre par quel mécanisme une petite partie seulement de cette information génétique est utilisée dans chaque cellule.TI est trop tôt pour tenter d'expliquer ce processus biologique fondamental.Lie jour où nous le comprendrons, nous pourrons expliquer le phénomène de la différenciation cellulaire et Je crois que nous aurons fait un pas de géant dans nos connaissances sur le cancer et ses moyens de contrôle par une chimiothérapie rationnelle.3 ft A pr COMMUNICATIONS TRAITEMENT DE 126 CAS DE CARCINOMES OVARIENS AVANCÉS AVEC LA CYCLOPHOSPHAMIDE * i De 1959 a 1965, 126 cas de carcinomes ovariens avancés ont été traités à la cyclophosphamide à l'Institut du cancer de la Colombie Britannique.Au cours de cette étude, on a utilisé la chimiothérapie lorsque la chirurgie ou l\u2019irradiation avaient échoué, ou encore lorsque la maladie avait atteint une phase trop avancée pour l\u2019emploi de ces moyens.Chez ce groupe de patients, l\u2019usage de la chimiothérapie devait être essentiellement palliatif et le traitement projeté ne devait causer qu\u2019un minimum de symptômes et permettre à la malade de vivre à son domicile.sauf dans les cas où l\u2019état de santé exigeait l\u2019hospitalisation.Cet article rapporte la valeur de la cyelophos- phamide employée de cette facon.MATÉRIEL ET MÉTHODES Au British Columbia Cancer Institute, la division en phases de la maladie se faisait comme suit: phase I \u2014 maladie limitée à un ovaire; phase II \u2014 les deux ovaires sont atteints: phase III \u2014 la maladie s\u2019est propagée hors des ovaires mais elle est encore localisée dans le pelvis: phase IV \u2014 la maladie s\u2019est propagée au delà du pelvis.* Travail présenté au colloque sur la chimiothérapie du cancer, tenu à Montréal le 22 juin 1967, à l\u2019Institut de diagnostic et de recherches cliniques et sous les auspices de Frank W.Horner Limited, Montréal.* Ce travail a été publié en anglais dans The Canadian Medical Association Journal, 98: 539-541, (16 mars) 1968.R.E.BECK, M.D., et D.A.BOYES, M.D,, Département de médecine, University of British Colombia, Vancouver, The British Colombia Cancer Institute.Dans le tableau I, on clussifie les tumeurs d'après les observations histologiques.Elles varient évidemment d'une étude à une autre, selon les pathologistes.Rappelons ici que les types de tumeurs observés sont ceux d\u2019un groupe de malades qui n'ont pas répondu à la thérapie conventionnelle ou dont l\u2019état était trop avancé pour l\u2019emploi d\u2019une telle thérapie.Ce groupe ne représente done pas la distribution de tous les types de tumeurs généralement rencontrés en clinique.Les diagnostics de toutes les malades ont été confirmés par examen histologique.Quarante malades ont subi une éradication chirurgicale de la tumeur visible, et chez 86 autres on n'a pratiqué qu'une biopsie.Quatre-vingt-dix-huit patientes ont reçu des traitements radiothérapiques après la ehi- rurgie.Chez 28 autres, la maladie avait débordé la cavité abdominale ou les métastases s\u2019étendaient au delà de l\u2019abdomen supérieur: la maladie de ces patientes était jugée trop avancée pour l\u2019emploi de la radiothérapie.Les malades assez bien pour regagner immédiatement leur domicile prenaient la cyclophosphamide par voie orale.D'autre part.celles qui montraient des symptômes plus graves ou des dangers d\u2019obs- fruction intestinale ont recu la drogue par injec- fion intraveineuse, La dose orale habituelle variait entre 50 et 150 mg par jour; on effectuait un décompte des globules blancs à toutes les deux ou trois semaines et si le nombre des leucocytes était inférieur à 2500, le médicament était discontinué jusqu'à ce que ce nombre redevienne plus élevé que ce taux.\u2014 1 nu 1 : y jy Laval Médical Vol.39 - Oct.1968 TRAITEMENT DE 126 CAS DE CARCINOMES OVARIENS 109 TaBLEAU I Carcinomes orariens \u2014 Diagnostic histologique (1260 cus) i NOMBRE TUMEUR BIEN TUMEUR PEU TYPE DE TUMEUR ; i | : DE CAS DIFFEREN C1EE DIFFEREN CIEE Adénocarcinome \u2014 non déterminé crc ceecrrnennee 80 (63%) 11 69 Cystadénocarcinome séreux 20000 een nee 33 (26%) 15 L8 Cystadénocarcinome pseudomucineux 7 (6%) 4 3 Autres : ; Tératome avec squames malignes (1) Tératome (1) 6 (5%) | 1 5 Cellules granulosa (3) Hypernéphroïdie (1) Quant au traitement par voie intraveineuse, le plus souvent il était de 200 mg par jour durant 10 jours.Dans le vas de symptômes graves, surtout d obstruction intestinale, les doses utilisées étaient plus élevées, atteignant jusqu'à 600 me par jour.Une malade, d'abord traitée au chlorambueil, à recu par la suite de la cyclophosphamide lorsqu'elle a montré des signes d'affaiblissement.Une seconde, comme traitement d'attaque, a recu du melphelan puis de la evelophosphamide aux premiers signes de défaillance.Ainsi, 124 malades ont reçu de la evclophosphamide comme chimiothérapie initiale, dès le début.la drogue était Les 48 autres drogue par voie intraveineuse et, par la suite.une Chez 78 patientes, prise oralement.ont d'abord reçu la thérapie d'entretien par voie orale.Les réponses suivantes à l'administration du médicament ont été classées comme positives: diminution de plus de 25 pour cent du volume de la tumeur.allégement de l'obstruction intestinale et diminution ou contrôle des épanchements.La réponse était négative lorsqu\u2019on n'observait aucun changement apparent dans le cours de la maladie.Enfin, les malades chez qui aucun changement visible ou palpable de la maladie n\u2019était noté pendant au moins les six premiers mois de traitement étaient classées dans le « groupe statique ».RÉSULTATS DES TRAITEMENTS Le tableau IT donne une évaluation des 126 cas en fonction de leur réponse au traitement et de la médiane du temps de survie.On peut observer que +9 pour cent des cas ont répondu de façon positive selon les critères cités plus haut.Dans le de façon plus détaillée, tableau ITT, le groupe positif est étudié On peut voir que chez 51 malades, le volume de la tumeur palpable a diminué: chez 39 malades, les épanchements ont été TasLeaw IT Réponses et temps médian de surrie des patientes alteintes de carcinomes ovariens et traités à la cyclophosphamide.NOMBRE DE TEMPS MÉDIAN PATIENTES DE SURVIE \u2014- | \u2014 Groupe positif 62 (497%) 20 mois (9 vivantes} Groupe négatif .45 (367) 13 mois (3 vivantes) Groupe statique \u2026 19 (15%) 30 mois (3 vivantes) TOTAL coven | 126 cas | TApeau III Carcinomes ovariens \u2014 Types de réponses à Id cyclophosphamide parmi les 62 patientes du groupe positif.TYPES DE RÉPONSES NOMBRE DE PATIENTES Diminution de la masse palpable : Diminution de 25% 26 Diminution de 75% 25 Contrôle des épanchements : abdominal 29 pleural 9 péricardial =.1 Le total est supérieur à 62 car plusieurs patientes ont eu à la fois une diminution de la masse palpable et des épanchements. 710 R.E.BECK et D.A, BOYES contrôlés et six malades ont vu leur obstruction intestinale soulagée.Chez plusieurs patientes, il y avait combinaison de ces différents critères d\u2019où un nombre de réponses supérieur au nombre total de malades du groupe positif.Une patiente qui avait subi une exérèse Incomplète d\u2019une lésion métastatique au cerveau et qui avait des métastases pulmonaires visibles aux rayons X a recu de la cyclophosphamide pendant cing ans sans retour de la maladie.Deux patientes ont subi des laparotomies pour obstruction intestinale, neuf et onze mois après le début de la chimiothérapie.Chez les deux, on a trouvé un volvulus mais aucun signe macroscopique de la maladie n\u2019était visible dans l\u2019abdomen, même si la maladie était assez avancée au moment du diagnostic de la laparotomie.Ces deux malades sont mortes subséquemment d\u2019une reprise de la tumeur.Quarante- cinq patientes ont répondu négativement à la chimiothérapie et 19 ont été classées dans le groupe statique.Laval Médical Vol.39 \u2014 Oct.1968 La leucopénie était, bien sûr, l\u2019effet toxique ma- Jeur du médicament, Chez 20 malades, le nombre des globules blancs à diminué à moins de 2500.La leucopénie disparaissait avec l\u2019arrêt du traitement.L\u2019alopécie est l'effet secondaire le plus troublant pour les patientes.Des 126 malades, 25 ont été atteintes d\u2019alopécie grave et chez 12 d\u2019entre elles, elle était totale.Chez toutes ces malades, cette complication s\u2019est produite dans les trois premiers mois du traitement et dans tous ces cas, les cheveux ont repoussé pendant le traitement ultérieur si les patientes vivaient un autre quatre mois.Une patiente à eu une cystite hémorragique probablement causée par le traitement.Les nausées ont été contrôlées par une médication symptomatique et n\u2019ont pas exigé l\u2019arrêt du traitement.Le tableau IV montre le diagnostie histologique comparativement aux réponses dans les groupes majeurs.Aucune tendance significative n\u2019est notée.Le tableau V compare les malades qui ont reçu Initialement le médicament par voie orale à celles Tasneav IV Carcinomes ovariens \u2014 Types histologiques et réponses la cyclophosphamide \u2014 113 cas.NOMBRE GROUPE GROUPE GROUPE Pl , Tyre PATIENTES POSITIF NÉGATIF STATIQUE Adénocarcinome : Bien différencié 00e ee orne 11 4 1 6 Peu différencié nier e ne ere 69 38 26 5 Cystadénocarcinome séreux Bien différencié .2e ani rene 15 8 6 1 Peu différencié ee arr e ere er ere ee | 18 9 5 ! 4 | Les pseudomucineux et les autres sont exclus à cause de leur petit nombre.TaBLEAU V Carcinomes ovariens \u2014 Administration orale ou intraveineuse de la cyclophosphamide (126 cas) v , NOMBRE DE GROUPE GROUPE GROUPE OIE ADMINISTRATION : TE D'ADMINISTRATIO PATIENTES POSITIF NÉGATIF STATIQUE Orale a OTT ! 78 | 37 (48%) 26 15 Intraveineuse 11 | 48 25 (52%) 19 4 Les pseudomucineux et les autres sont exclus à cause de leur petit nombre. Laval Médical Vol.39 \u2014 Oct.1968 qui l\u2019ont reçu par voie intravemeuse.Il semble n\u2019y avoir aucune différence entre le groupe positif.le groupe négatif et le groupe statique.D\u2019autres formes de chimiothérapie ont été utilisées soit dans les cas d\u2019échec du traitement a la cyclophosphamide, soit comme traitement initial pour contrôler les épanchements, et 43 malades ont reçu d\u2019autres drogues, Treize patientes ont reçu des moutardes azotées par vole intracavitaire pour des épanchements et toutes ont recu de la cyelo- phosphamide peu après.Huit d\u2019entre elles ont répondu de façon positive et cinq de façon négative, Dix-neuf malades ont recu du melphelan.De ce nombre, dix-huit ont reçu ce médicament après l\u2019emploi de la cyclophosphamide et une l\u2019a reçu initialement suivi de l\u2019administration de la cyclo- phosphamide afin d'obtenir une seconde réponse.Onze ont reçu du chlorambueil, dix après un traitement a la cyclophosphamide, et une avant.Dix malades ont reeu du V.L.B.E.(Vincaleucoblas- tine) comme médicament secondaire mais sans réponse, Quatre ont reçu du 5-fluorouracile et une injection intraveineuse de moutarde azotée, et ce sans réponse.En général, au cours de cette étude, lorsqu'une patiente recevant de la cyclophospha- mide subissait une rechute, elle ne répondait pas à un second agent chimiothérapique.Des 28 cas où la chimiothérapie a été appliquée comme traitement initial à cause de l\u2019état avancé de la maladie, 21 ont répondu de façon positive, cinq eurent une réponse négative et deux une réponse statique.Vingt-quatre de ces malades avaient des tumeurs peu différenciées, DISCUSSION Tel qu\u2019on peut le voir au tableau IL, 49 pour cent des malades ont répondu positivement à la cyclo- phosphamide selon les critères utilisés dans cette étude.Quinze pour cent ont été classées dans le groupe statique et les autres n\u2019ont manifesté aucune réponse.La médiane des temps de survie suggère que l\u2019emploi de la cyclophosphamide n\u2019abrége pas la vie des patientes.Il n\u2019y a pas eu de groupe contrôle, mais un groupe similaire de 58 malades TRAITEMENT DE 126 CAS DE CARCINOMES OVARIENS «11 entre les années 1956 à 1959 a été étudié.Ces patientes, toutes atteintes de carcinomes ovariens de phase IV, ont reeu des traitements chirurgicaux et radiothérapiques et aucune n'a survécu.Leur temps de survie médian a été de 11 mois.On a choisi ces ças parce que, sauf pour la chimiothérapie, ces patientes ont reeu essentiellement le même traitement que lors de la présente étude.L\u2019inelusion du groupe statique nous semble être chose utile dans l\u2019évaluation des carcinomes ovariens.Plusieurs de ces tumeurs ont une croissance exceptionnellement lente et il est virtuellement impossible de savoir si elles répondent ou non au traitement.Si on les range dans le groupe positif.ils contribueront à hausser considérablement le temps de survie médian, et si on les place dans le groupe négatif, le temps de survie médian de ce dernier groupe sera égal à celui du groupe positif.Même si la chimiothérapie n\u2019aide pas les patientes du groupe statique, le fait qu\u2019elles soient suivies régulièrement et que leurs autres symptômes soient discutés et traités symptomatiquement rend la vie de ces malades plus facile pendant cette période longue et désagréable.Cette même observation s\u2019applique probablement aussi aux malades du groupe négatif.En fait, c\u2019est l\u2019opinion des auteurs que l\u2019un des avantages de la chimiothérapie est la régularité avee laquelle les patientes doivent visiter leur médecin pour une thérapie symptomatique, et ce même si la chimiothérapie est utile ou non.Cet aspeet du traitement complique grandement l\u2019évaluation des réponses, car il est bien possible que la fréquence des visites et l\u2019intérêt porté à la patiente puissent améliorer sa santé et de cette facon allonger sa vie, et ce sans égards pour l\u2019agent chimiothérapique servant au traitement.L'analyse des résultats de la chirurgie, comparativement à la radiothérapie, et de la radiothérapie, comparativement à la chimiothérapie, est très variable dans les cas de careinomes ovariens et n\u2019a pas été incluse dans cet article.Si la maladie est à une phase où une tentative chirurgicale est possible, la patiente devrait vivre plus longtemps qu\u2019une autre, ayant subi d\u2019abord une biopsie, puis refermée et traitée ultérieurement -1 \u2014 IS par radiothérapie.La maladie de la première a été décelée plus tôt, ou encore elle à un taux de croissance plus lent.On ne peut done comparer ces deux cas.L'obstruction intestinale a été la cause majeure de la mortalité dans cette étude.L\u2019une des décisions difficiles à prendre est celle de pratiquer ou non une colostonie.Lia vitesse de croissance de la tumeur peut aider à prendre une décision ; si la croissance est rapide, il y peu à gagner par une colostomie.Les carcinomes ovariens de phase IV sont mortels et dans nos connaissances actuelles, toute forme de traitement doit être considérée comme palliative.L'un des problèmes soulevés par cette étude est de déterminer pour quelle période de temps une patiente doit recevoir la drogue lorsqu\u2019elle semble débarrassée de la tumeur.Au début de cette étude, le médicament était discontinué et la maladie était simplement suivie lorsqu'aueun signe ou symptôme ne pouvait être reconfirmé.Chez ces malades, on a noté des retours assez rapides des tameurs que la chimiothérapie ne pouvait plus contrôler.Les auteurs croient qu\u2019une fois le contrôle établi, la chimiothérapie doit être continuée indéfiniment.D'après le tableau II, neuf patientes du groupe positif sont encore vivantes et recoivent de la cyelo- phosphamide.Une patiente recoit cette drogue depuis cinq ans et jouit encore d\u2019une cireulation périphérique normale.R.E.BECK et D.A.BOYES Laval Médical Vol.39 \u2014 Oct.1968 Le tableau V montre que l'administration orale ou intraveineuse du médicament donne le même pourcentage de réponses positives.Tel que noté précédemment, la toxicité de ce médicament n\u2019a pas posé de problème majeur, sauf l'alopéele qui représente une source d\u2019inguiétude pour certaines malades.Il est heureux que l'emploi accru de ce médicament dans notre pays arrive à tu: moment où le prix des perruques a diminué de façon telle qu'elles sont accessibles à un prix modéré ; ceci a permis au 10 pour cent des patientes qui ont développé une alopécie complète d'utiliser ce moyen pendant que leurs cheveux repoussaient.En plusieurs occasions, le nombre de globules blanes à baissé d\u2019une façon alarmante après administration intraveineuse du médicament, atteignant pour de brèves périodes des décomptes inférieurs à 100 globules blanes par mm*.On à toujours ramené ce nombre à l\u2019état normal sans l\u2019usage d\u2019une médication spécifique, sauf pour les antibiotiques dans les cas de décomptes extrêmement bas.RÉSUMÉ On a traité 126 cas de carcinomes ovariens avancés à la eyclophosphamide.Quarante-neuf pour cent des patientes ont répondu de facon objective à une adninistration conçue de façon à produire un minimum de symptômes et d\u2019inconvénients pour la malade. li nt In lr PERFUSION CHIMIOTHERAPEUTIQUE DANS LA REGION DE LA TETE ET DU COU * Trop souvent, on compte sur le chimiothérapeute pour traiter une tumeur que ni le chirurgien, n1 le radiothérapeute n\u2019ont réussi à guérir et pour laquelle ils ne peuvent plus rien faire.Au contraire, tout elinicien est optimiste lorsqu'il s'agit de traiter une petite tumeur sur le côté de la langue ou à tout autre endroit accessible de la bouche.Bien que les statistiques concernant les tumeurs de cette région soient décourageantes, les statisticiens amélioreraient leurs données s'ils incluaient un certain nombre de petites tumeurs.Il est bien plus fréquent d'observer une grosse tumeur uleérée qui n'a encore reçu aucun traitement.On espère bien qu'il y ait une chance de guérison, mails on sait bien que dans la région de la tête et du cou, la radiothérapie, la chirurgie ou l\u2019association des deux ne donnent au maximum qu\u2019un taux de 25 pour cent de guérison et que.le plus souvent, ce taux est près de zéro.La chimiothérapie peut-elle accroître les chances de guérison et augmenter l'efficacité des autres traitements dans ce genre de tumeur ?En 1950, le docteur C.Klopp (3) à été le premier à essayer d\u2019améliorer les résultats de la chimiothérapie, en administrant de la moutarde azotée directement dans les artères nourricières de la tumeur.Par la suite, Duff et Sullivan (1) ont sue- géré des infusions continues de médicament plutôt que des injections périodiques et placèrent des * Travail présenté au colloque sur la chimiothérapie du cancer tenu à Montréal, le 22 juin 1967, à l\u2019Institut de diagnostic et de recherches cliniques et sous les auspices de Frank W.Horner Limited, Montréal.Karl T.RIESE, M.D., Hôpital St-Boniface et Deer Lodge Hospital, Winnipeg.cathéters dans l'artère 1irriguant la tumeur.Depuis, Sullivan a préconisé des infusions continues et très prolongées pour les tunieurs susceptibles d'être soumises a ce traitement.La technique impliquait une inecision au-devant de l'oreille et l'installation d'un cathéter de polyéthylène ou d'un autre matériel dans l'artère la plus rapprochée de la tumeur.Cette technique semble très simple mais n\u2019en comporte pas moins plusieurs embîches.Plusieurs auteurs ont.en effet, rapporté des difficultés techniques sérieuses pour la mise en place du cathéter et son maintien en position: on a même rapporté des mortalités dues uniquement aux problèmes techniques.Cependant, avec l'expérience et dans les cas appropriés, on réussit régulièrement à placer le cathéter dans l'artère et à l\u2019y maintenir en place, La technique doit être méticuleuse et le cathéter doit être fixé solidement.Un nécessaire de perfusion de première qualité est indispensable et un personnel entraîné est particulièrement important.T] existe des pompes à seringues, des pompes à rouleaux, des pompes digitales et des manchons pneumatiques: mais la gravité semble être la méthode la plus sûre et la plus prudente.On vérifie la position du cathéter par l\u2019injeetion d'un colorant fluorescent qui délimite la surface infusée sous la lumière ultra-violette (figure 1).On peut montrer que les effets du médicament sont localisés par l\u2019observation des effets toxiques locaux.Des études faites sur des tissus et des tumeurs ont aussi montré une concentration acerue du médicament dans la région infusée par rapport aux autres territoires de l\u2019organisme.er i: i I. | 714 Karl T.RIESE Figure 1 \u2014 Délimitation de la surface infusée sous lumière ultra-violette.Le méthotréxate est l'agent que nous avons utilisé dans la plupart des cas.Nous avons administré une dose de 50 mg en perfusion continue de 24 heures et ce traitement était continué quotidiennement pendant cinq à dix jours.En même temps, nous donnions l\u2019antidote systémique, le facteur citro- vorum, a la dose de 24 mg par jour et les deux médicaments étaient administrés jusqu'a apparition des signes de toxicité.Cette toxicité peut être locale ou générale.Le plus souvent, on note des signes locaux de toxicité un Jour avant l'apparition des signes de toxicité généralisée.Dans la plupart des cas, le facteur limitant ultime est la diminution du nombre de globules blancs, Chez plusieurs de nos malades, nous avons dû discontinuer le médicament à cause de l'apparition d'une éruption particulière (figure 2).Les complications observées sont énumérées au tableau I.L\u2019éruption est d\u2019abord localisée, puis elle s\u2019étend sur l'organisme tout entier.L\u2019éruption ne semble pas due aux médicaments utilisés en même temps que l\u2019agent chimiothérapeutique.car des malades Laval Médical Vol.39 \u2014 Oct.1968 Figure 2 \u2014 Eruption consécutive à l\u2019administration de mé- thotréxate.qui n'avaient pas reçu le facteur citrovorum ont également fait cette éruption.Il est très difficile d\u2019analyser les résultats d\u2019une telle thérapie.Dans les groupes que nous rapportons et chez les autres auteurs, les premiers cas traités étaient tous des cas très avancés qui avaient subi un traitement chirurgical et radiothérapeu- tique maximum.Il s\u2019agissait généralement de métastases distantes aussi bien que de tumeurs locales TABLEAU I Les complications TECHNIQUES : Embolies Fuites Coagulation Hémorragies Infections MÉDICAMENTEUSES : Diminution des leucocytes Diminution des plaquettes Anémie Allergie aout ace an Han UO MGCL bb Each ita: Laval Médical Vol.39 \u2014 Oct.1968 et le but de ce traitement était d\u2019amoindrir momentanément la tumeur locale et d'acquérir en même temps de l\u2019expérience dans l\u2019application de cette méthode.Au début, un patient est mort d\u2019une hémiplégie par un thrombus formé dans un cathéter inséré profondément dans l\u2019artère carotide.I] v eut aussi deux autres cas d\u2019hémiplégie transitoire : un dû à une embolie gazeuse et l\u2019autre à un thrombus.Lorsqu'il est possible, le cathéter devrait être gardé dans l'artère carotide externe pour éviter cette complication.De plus, la méthode de perfusion continue par gravité n\u2019a posé aucune difficulté de coagulation et il n\u2019y avait aucune possibilité d\u2019embolie gazeuse.On trouve un résumé des résultats obtenus dans le tableau IT.Les cas sans amélioration étaient pour la plupart des cas qui avaient été traités auparavant.Plusieurs d\u2019entre eux étaient peu propices à recevoir ce traitement et ils étaient à un stade plus avancé de la maladie.Il v eut quatre cas définis où le traitement n\u2019apporta aucune amélioration.Ces malades avaient déjà subi des traitements chirurgicaux ou radiothérapeutiques, Dans le groupe où on observa une amélioration, groupe le plus récemment traité, nous avions décidé de ne traiter que des malades n\u2019ayant subi aucun autre traitement antérieur et, plus particulièrement, les cas chez lesquels nous crovions que la chirurgie ou la radiothérapie seule ne pourrait pas guérir la tameur.La plupart TasLEAT 11 Résumé des résultats SANS AMELIORATION Difficulté technique eee Len 4 cas Maladie trop avancée .4 cas Aucun résultat favorable [RUT oo.4 cas NON APPRÉCIABLE : Tumeur d\u2019un volume non mesurable 2 cas AMÉLIORATION : Chimiothérapie et radiothérapie .8 cas Chimiothérapie et chirurgie 0000.4 cas Chimiothérapie, radiothérapie et chirurgie 2 cas Chimiothérapie combinée .\u2026.nn 1 cas (5) PERFUSION CHIMIOTHÉRAPEUTIQUE 715 des tumeurs étalent relativement peu avancées.Chez quelques malades, les réponses ont été dramatiques avec une régression complète de la tumeur: dans la plupart des cas, on a noté une diminution importante des dimensions de la tunieur ou, au moins, un soulagement de la douleur.Le traitement était immédiatement suivi de radiothérapie ou de chirurgie.Deux malades ont subi les deux.Un autre a recu uniquement des agents chimiothéra- peutiques: aucun autre traitement n'a été donné, car la maladie était trop avancée.Parmi les huit cas améliorés, grâce à l'association de la perfusion de méthotréxate et de radiothérapie, deux malades sont encore vivants et en bonne santé ; trois autres sont morts de causes autres que la tumeur et, à l'autopsie, on n\u2019a noté aueune trace de tumeur.Les antres ont eu des récidives locales ou distales et sont morts.Dans le groupe où nous avons associé la chimiothérapie et la chirurgie, un malade est encore vivant après deux ans et il ne montre aucun signe de tumeur.Deux autres sont morts de métastases distantes et un vit encore, mais avee une tumeur avancée.Les deux malades qui ont reçu les trois formes de traitement avaient des tumeurs extensives, Tous deux ont répondu à chacun des traitements: le médicament, la radiothérapie et la chirurgie.Tous deux sont morts et aucun n\u2019avait de tumeur.Un des malades qui avait reçu une chimiothérapie pré-opératoire par l\u2019artère carotide externe (fieu- re 3) est un exemple de l\u2019amélioration dramatique Figure 3 \u2014 Tumeur locale avant le traitement J h Ri i Ri 716 Karl T.RIESE d\u2019une tumeur locale, a la suite de la seule chimiothérapie.La réaction inflammatoire diminua rapidement et l\u2019odeur de la tumeur disparut également de façon dramatique (figure 4).À la suite de tels résultats, on devrait s\u2019attendre à ce que cette amélioration conduise à une guérison, mais une fois la tumeur prélevée, on a trouvé des extensions de la tumeur en petits fovers le long du nerf facial, vers l\u2019arrière jusqu\u2019à la base du crâne.Un enfant atteint d\u2019un rhabdomyosareome de l\u2019orbite (figure 5) a donné une réponse très rapide au traitement au méthotréxate.La radiothérapie suivit rapidement et l\u2019association des deux traitements a produit une régression marquée ; une dose relativement faible de radiations fut administrée (figure 6).L\u2019œil droit du malade augmenta alors rapidement de volume et, sur ce côté, on emplova uniquement la radiothérapie.Une dose plus forte de radiations fut administrée, mais avec des résultats moindres que sur le premier côté.Cecil suggère l\u2019effet bénéfique de la chimiothérapie.Il n\u2019y a pas de moyens pratiques de traiter raisonnablement des cas comparables qui nous permettraient de déceler si l\u2019effet de la chimiothérapie apporte vraiment quelque chose aux autres formes de traitements utilisés.RÉSUMÉ La technique de l\u2019infusion artérielle peut se perfectionner de façon à devenir sûre et à permettre Figure 4 \u2014 Même tumeur après un traitement au métho- tréxate.Laval Médical Vol.39 \u2014 Oct.1968 ES Figure 5 \u2014 Rhabdomyosarcome de l\u2019orbite.de conduire le traitement à terme.On peut aussi démontrer que les effets de ce traitement sont meilleurs localement que systémiquement.Divers médicaments out été utilisés, mais dans notre expérience et dans la plupart des groupes, le métho- tréxate était le médicament de choix parce qu\u2019il est sûr, efficace, et qu\u2019il présente une association métabolite-antimétabolite.Les malades préalablement irradiés ou opérés sont techniquement difficiles à traiter et ils n\u2019ont montré que peu ou aucun progrès.Les petites tumeurs non traitées antérieurement ont bien répondu à la chimiothérapie, mais Figure 6 \u2014 Méme malade après une dose relativement faible de radiations.| Laval Médical Vol.39 \u2014 Oct.1968 on sait par expérience que cette réponse est temporaire et que cette thérapeutique doit être suivie par d\u2019autres méthodes de traitement.On peut montrer une diminution marquée de l\u2019inflammation et du volume de la tumeur.L\u2019étendue périphérique de la tumeur elle-même ne décroît pas.Les tumeurs inopérables ne deviennent pas opérables ou guérissables à la suite d\u2019une chimiothérapie préliminaire.Toutefois, une telle chimiothérapie préliminaire n'empêche pas l'utilisation subséquente de la radiothérapie et de la chirurgie.Plusieurs agents sont très prometteurs: le docteur Currerie a beaucoup utilisé le 5-fluorouraeile (2) ; ses résultats semblent comparables aux autres, Nos expériences et les PERFUSION CHIMIOTHÉRAPEUTIQUE autres citées dans la littérature suggèrent qu'un traitement préliminaire au méthotréxate peut aug- effets de la l'expansion métastasique si souvent la cause des menter les radiation et diminuer insuceès ehirurgicaux.BIBLIOGRAPHIE .Durr, J.K, SVLLIVAN, R.D, Mirrer, E., ULm, À.H, CLARKSON, B.D.et Crirrorn, P., Cancer.14: 744- 752, 1961.2.JOHNSON, R.O., KIsHEN, W.A.et CURRERIE, Surg.Gynec.Obstet.120 ; 530-536, 1965.AR, 3.Krorp, C.T.ALFORD, C., BATEMAN, J., Berry, G.M, et Wivsnip, T., Ann.Surg.\u2026 132: 811-832, 1950. ÉTUDE COMPARATIVE DE LA THÉRAPIE SÉQUENTIELLE OU COMBINÉE AVEC LA CYCLOPHOSPHAMIDE ET LE 5-FLUOROURACILE DANS LES CAS D\u2019ADENOCARCINOMES DU SEIN ET DE L\u2019OVAIRE * Melvin L.REED, M.D., Vainutis K.VAITKEVICUS, M.D., Robert W.TALLEY, M.D., Clarence B.VAUGHN, M.D., Ph.D, Rodolfo V.LOO, M.D., Victoria L.BECKETT, M.D., et Rodrigo MOTTA, M.D.Department of Oncology, Wayne State University and Det.oit Institute of Cancer Research, On a rapporté que le 5-fluorouracile et la cyelo- phosphamide induisent une régression des tumeurs dans les cas d\u2019adénocarcinomes du sein et de l\u2019ovaire.Le taux et la durée de la régression semblent approximativement les mêmes pour chacun de ces médicaments, Si la théorie mutationnelle du développement de la résistance aux médicaments est valable, l'emploi combiné de deux médicaments efficaces devrait théoriquement produire une régression plus longue que dans les cas où l\u2019on emploie les mêmes médicaments de façon séquentielle, À partir de cette hypothèse, en juillet 1963, nous avons projeté une étude randomisée pour faire suite à une première étude randomisée destinée à évaluer l'emploi séquentiel de ces deux médicaments.Nous nous proposions de déterminer le taux de régression, la durée de la régression et la toxicité chez des malades recevant mensuellement des injections intraveineuses de (I) 5-fluorouracile suivi de ey- clophosphamide; (IT) de evelophosphamide suivie de 5-fluorouracile; et (III) une combinaison de 5-fluorouracile et de cyclophosphamide.La dose léthale à 50 pour cent (DLs0) a été déterminée chez des souris mâles adultes Tumblebrook pour le 5-fluorouracile, pour la cyclophosphamide et pour des pourcentages égaux de la DLj, pour * Travail présenté au colloque sur la chimiothérapie du cancer, tenu à Montréal, le 22 juin 1967, à l\u2019Institut de diagnostic et de recherches cliniques et sous les auspices de Frank W.Horner Limited, Montréal.Division of the Michigan Cancer Foundation, Detroit, U.S.A.chacun des médicaments associés, Comme on peut le noter au tableau I, la DE;0 d'un mélange de o-fluorouracile et de cyclophosphamide injecté par vole intrapéritonéale est égale à 80 pour cent des DL4sa respectives de ces médicaments utilisés séparément.Nous avons transposé ce résultat dans la phase I d'une étude faite avec six malades recevant des pourcentages égaux de la dose tolérable habituelle (DTH) de 5-fluorouracile (75 mg/kg) et de eyelo- phosphamide (40 mg/kg), la dose totale étant répartie en cinq injections intraveineuses quotidiennes.Commençant avee 10 pour cent de la DTH.la dose était systématiquement augmentée jusqu\u2019à l'obtention d'une dose uniformément toxique et réversible à 50 pour cent de la DTH de chaque médicament, soit 37,5 mg/ke de 5-fluorouracile plus 20 mæ/\u2019kg de cyclophosphamide.Ces valeurs TaBLEAU Î Toxicité de la cyclophosphamide et du 5-fluorouracile (Souris Tumblebrook mâles adultes \u2014 Injections intrapéritonéales) DLso aiguë 5-Fluorouracile 235 mg/kg DLs aiguë | Cyclophosphamide 380 mg/kg DL.aigué 5-Fluorouracile et 180 mg/kg! cyclophosphamide | 300 mg/kg! | associés | 1.Représente approximativement 80 pour cent des doses DL, respectives de chacun des médicaments. Laval Médical Vol.39 \u2014 Oct.1968 ont été utilisées comme dose standard pour la thérapie combinée.Les malades avancées sont celles qui ont subi une intervention chirurgicale majeure récente, une radiothérapie à des sites majeurs de l\u2019hématopoïèse ou chez lesquelles on a noté une perte de poids marquée avec baisse du taux d\u2019albumine sérique à une valeur inférieure à 2,5 g pour cent, Aucune de nos malades n\u2019avait préalablement reçu de thérapie cytotoxique.Chez les malades avancées, on a omis la cinquième injection de eyclophospha- mide et de la thérapie combinée, Elles n\u2019ont donc recu que 80 pour cent de la dose prévue par le protocole.Cette dose s\u2019est montrée uniformément toxique et réversible.Dans le cas du 5-fluvrouracile, les malades avancées ont été traitées avee la dose réduite usuelle.Chez toutes les malades, la leucopénie a été tenue à 2500 où moins; dans la majorité des cas, celle-ci a été inférieure à 2 000.Les malades ont été réparties au hasard dans un des trois groupes.Dans le groupe T, on a complété l\u2019étude chez 38 malades.Elles ont reçu le 5-fluorouracile a des intervalles mensuels jusqu\u2019à la régression de la ÉTUDE COMPARATIVE DE LA THÉRAPIE SÉQUENTIELLE 719 tumeur ou l'absence de régression : puis, elles ont reçu la cyclophosphamide en doses intraveineuses mensuelles jusqu'à la fin de la régression ou 1\u2019échee du traitement.Les 41 patientes du groupe 1] out d'abord reeu de la cvelophosphamide puis du 5-fluorouracile.Des 20 malades du groupe I11 qui ont recu des injections mensuelles combinées de 5-fluorouracile et de cyelophosphamide, 17 malades ont atteint la fin du traitement et trois sont toujours en régression depuis plus de trois mois et elles sont encore sous traitement.Le tableau IT résume les résultats de ce travail.Dans le groupe I.chez 19 des 38 malades dont l\u2019étude a été complétée, on a noté des régressions appréciables de la tumeur induites par au moins l\u2019un des deux médicaments.Chez 16 de ces malades, le 5-fluorouracile a causé une régression d une durée totale de 104 mois, soit une durée moyenne de régression de 6,5 mois par malade.Trois autres malades n\u2019ont répondu qu\u2019au second médicament, la cyclophosphamide.Dans le groupe I, la proportion de régression est done de 50 pour cent avec une durée moyenne de régression de 7,3 mois.Les TasLEaU IT Résultats obtenus dans le cancer du sein avec le traitement séquentiel ou combiné ; RÉSULTAT AVEC LE RÉSULTAT AVEC LES RÉSULTAT TOTAL PREMIER MÉDICAMENT DEUX MÉDICAMENTS GROUPE Nombre Nombre Mois Pourcentage .de régressions de régressions de régression de régressions | Mois de \u2014\u2014 régression par Nombre Pourcentage Durée moyenne Durée moyenne malade traité de malades de régressions I 19 16 104 mois 50% 3,7 (5-Fluorouracile \u2014 suivi de 38 42% 6,5 mois 7,3 mois cyclophosphamide) 11 14 11 79 mois 34% 3,0 (Cyclophosphamide \u2014 \u2014 suivie de 41 27% 7,2 mois 8,8 mois 5-fluoracile) 111 10 66 +++ mois 50% 33 + (5-Fluorouracile et \u2014 _ _ cyclophosphamide) 20 (2 médicaments) 6,6 + mois rit ARO Or re) 720 M.L.REED - V.K.VAITKEVICUS -R.W.TALLEY et al données correspondantes pour le groupe 11 montrent que 27 pour cent des patientes ont répondu au premier médicament, la cyclophosphamide, avec une durée moyenne de régression de 7,2 mois.Le second médicament, le 5-fluorouracile, a allongé le temps moyen de régression à 8,8 mois avec 34 pour cent des patientes qui ont profité d\u2019une régression tumorale due au moins à un des médicaments.Les données indiquent que 10 des 20 malades recevant la thérapie combinée ont montré des régressions appréciables de la tumeur durant plus de trois mois, pour un total de 66 mois de régression ; les trois \u2014 indiquent trois patientes qui sont encore en régression et encore sous traitement.Ceci donne une durée moyenne de régression de 6,6 mois avec un taux de régression de 50 pour cent.Afin de faciliter les comparaisons entre ces trois groupes ayant des taux et des durées de régression différents, nous avons calculé le nombre de mois de régression par malade traitée.Il s\u2019agit d\u2019une tentative pour évaluer quantitativement le bénéfice moyen associé à un type de thérapie.Il n\u2019y à aucune différence statistique significative entre le pourcentage de régression ou la durée de la régression dans les trois groupes.Mentionnons brièvement un résultat additionnel que nous avons d\u2019ailleurs publié il v a un an, lors de nos conclusions sur la première portion de cette étude.Le tableau III résume les résultats obtenus chez 38 malades traitées avec le 5-fluorouracile : 16 régression et 22 échecs, Nous avons alors traité les malades des deux groupes avec la cyclophos- phamide, ce qui a produit six régressions de plus TABLFAU III Résultats obtenus à la suite d\u2019un traitement au 3-fluorouracile (5-FU) puis à la cyclosphosphamide 6 régressions 16 régressions 10 échecs 5-FLUOROURACILE (38 malades) CYCLOPHOSPHAMIDE 2 régressions 22 échecs __\u2014_ { 20 échecs Laval Médical Vol.39 \u2014 Oct.1968 TaBLEaUu 1V Résultats obtenus à la suite d'un traitement à la cyclophosphamide puis au >-fluorouracile 4 régressions 11 régressions 7 échecs CYCLOPHOSPHAMIDE (41 malades) 5-FLUOROURACILE 3 régressions 30 échecs 27 échecs dans le groupe des tumeurs qui avaient répondu au 5-fluorouracile et seulement deux régressions dans le groupe des 22 autres qui n'avalent pas répondu au 5-fluvrouracile.Le tableau IV montre des résultats similaires dans le cas des tumeurs traitées a la cyclophosphamide: des 11 tumeurs qui se sont révélées sensibles à la c«yclophosphamide, quatre ont aussi régressé avec le 5-fluorouracile.D'autre part, il n'y eut que trois régressions parmi le groupe des 30 tumeurs qui n\u2019avaient pas répondu a la cyclophosphamide.Le tableau V résume les résultats des groupes | et II.Chez 79 malades recevant leur premier médicament, il y eut 27 régressions.L\u2019administration du second médicament a permis la régression de 10 de ces 27 tumeurs, soit un taux de régression de 37 pour cent.Chez les 52 patientes qui n'ont pas répondu au premier médicament, le second médicament n'a produit que cinq régressions (taux de 9,6 pour cent).soit un taux d'échee de 90 pour cent.La différence entre ces deux taux de régression est significative.tel que démontré par le test du chi?avec un p < 0,02.Le tableau VI décrit le degré de toxicité observée.On l\u2019exprime par les chiffres 1, 2, 3, 4 selon la gravité, et pour chacun de ces chiffres nous indiquons le nombre de malades.On voit que la leucopénie est la même que le traitement soit séquentiel (groupes I et IT) ou combiné (groupe III).Aucune difficulté n\u2019a été rencontrée pour le contrôle de la septicémie d\u2019ailleurs peu fréquente: cette toxicité est comparable à celle de la cyelophosphamide Laral Médical Vol.39 \u2014 Oct.1968 ÉTUDE COMPARATIVE DE LA THÉRAPIE SÉQUENTIELLE 721 TABLEAU V Compilation des groupes I et II 27 régressions .DENK, W.Karger, K., et Wtrwic, P.Uber den Wert und die Risiken einer postoperativen Chemothera- pie maligner Tumoren, Arzneimittelforsch, 11 : 233, - DRUeKREY, H., Kuk, B.T., ScunigL, D., et SrTEIN- HOFF, D., Kombination von Operation und Chemo- therapie beim Krebs, Minch.med.Wschr.100 : 1913, 1958.HrGGINs, G.A.SERLIN, O.HtvonEes, F., et DWIGHT.R.W,.The veterans administration surgical adjuvant group \u2014 Interim report.Cancer Chemother.Rep.16 : 141, 1962.Hcuvnreys, S.R.et Karirr, K.The relationship of drug dose levels and number of treatments to effective adjuvant chemotherapy, Fed.Proc.26 : 572, 1967.Karger, E., Kombinierte chirurgische und zytosta- tische Therapie des Bronchkarzinoms, Miinch.mde.Wschr., sous presse.Karger, K.Zur kombinierten zytostatischen und operativen Behandlung des Karzinoms, Arznei- mitftelforschung.14 : 859, 1964, KARRER, K., Rezidivprophylaxe mit Zytostatika, Wien Ælin.Wschr.77 : 383, 1965.KARRER, K., et Huvmururrkys, S.R., Adjuvant chemotherapy given before or after surgery, Proc.dimer.Ass.Cancer Res.8 : 35, 1967.3.KARRER.K.\u2026.et Hvluvurrys, S.R.Communication personnelle.Masterson.I.G.The adjuvant chemotherapy study in cancer of the ovary.Cancer Chemother.Rep.16 : 135, 1962.3.MoorF, G.-E., The future of cancer chemotherapy.Cancer Chemother.Rep.16 : 589, 1962.i.PrEIFFER, K.M, MinpENvorP, U.G., et MARTHALER.T., Cytostatische Rezidivprophylaxe operierter ma- ligner Tumoren, Vorläufiger Bericht, Schicaiz.med.Wschr.96 : 903, 1966.POULSEN, O.Cyclophosphamide.An evaluation of its cytostatic effects on surgically treated carcinoma of the lung, J.Int.Coll.Surg.37 : 177, 1962.RoEHRBORN, G.Chemetherapy of malignant tumors, 3rd Bielefeld Symposium pp.183-196.H.Wilmanns, Stuttgart : Schattauer-Verlag, 1964.SPECHTER, H.J.Zytostatische Behandlung primär inoperabler gynäkologischer Tumoren mit dem Ziel der späteren chirurgischen Tumorentfernung, Münch.med.Wschr.107 : 1263, 1965.The Veterans Administration Surgical Adjuvant Cancer Chemotherapy Group: Adjuvant use of HN2 (NSC-762) and thiotepa (NSC-6396) \u2014 Progress Report, Cancer Chemother.Rep.44 : 27, 1965.WILMANNSs, H., Die zytostatische Zusatzbehandlung beim BronchusKarzinom, Congress Report, North German Tuberculosis Society, Oldenburg, pp.156- 170, 1963.WILMANNS, H., Anlage und Auswertung klinischer Prüfungen von Krebs-Chemotherapeutika ; Krebs- Dokumentation und Statistik maligner Tumoren, G.Wagner, Stuttgart : Schattauer-Verlag, pp.293- 308, 1966.ji H f H fl LA TOXICITÉ HÉMATOLOGIQUE DE FORTES DOSES INTRAVEINEUSES INTERMITTENTES DE CYCLOPHOSPHAMIDE ET EFFET DE CE TRAITEMENT SUR LES CANCERS AVANCÉS DU POUMON * i Daniel E.BERGSAGEL, M.D., Ph.D., Gordon L.ROBERTSON, M.D, INTRODUCTION La cyclophosphamide a soulevé un intérét considérable en tant qu\u2019agent anticancéreux parce qu\u2019elle est inactive sous la forme où elle est administrée.À l\u2019intérieur de l\u2019organisme, un ou plusieurs enzymes libèrent la forme active (1).Elle a une plus haute valeur thérapeutique que les autres agents alkylants; elle est capable d\u2019induire des rémissions complètes chez quelques malades souffrant d\u2019une leucémie aiguë résistante aux autres formes de traitement et elle est moins toxique pour la thrombopoïèse que les autres agents alkylants efficaces.La posologie la plus fréquemment employée débute par une dose d\u2019attaque de 40 à 50 mg/kg suivie par des doses d\u2019entretien de 1 à 3 mg/kg/ jour pour maintenir le nombre de leucocytes entre 2 000 et 4000/mm*.La conception actuelle du mécanisme d'action de la evclophosphamide suggère que ce n\u2019est pas la meilleure façon d\u2019exploiter la * Travail présenté au colloque sur la chimiothérapie du cancer, tenu à Montréal, le 22 juin 1967, à l\u2019Institut de diagnostic et de recherches cliniques et sous les auspices de Frank W.Horner Limited, Montréal.i Ce travail a été publié en anglais dans The Canadian Medical Association Journal.98: 532-538, (16 mars) 1968.+ Ces recherches ont été effectuées au Département de Médecine, Université de Toronto et au Ontario Cancer Institute, Toronto.Ontario, grâce à un octroi du Ontario Cancer Treatment and Research Foundation.Adresse pour les tirés à part: Docteur D.E.Bergsagel Princess Margaret Hospital, 500 Sherbourne Street, Toronto 5, Ontario.et Richard HASSELBACK, M.D., F.R.C.P.(C) toxicité sélective du médicament pour les cellules malignes.En se servant d\u2019un test avec une colonie de cellules de la rate comme cellules souches héma- topoiétiques et des cellules d\u2019un lymphome AKR chez les souris, Bruce, Valeriote et Meeker (5) ont démontré que plusieurs agents chimiothérapeutiques anticancéreux sont plus toxiques pour les cellules à prolifération rapide que pour les cellules au repos.La raison de cette toxicité fortement sélective de certains agents contre les lymphomes transplantés, contrairement aux cellules souches hématopoïétiques normales, a été expliquée par les différences dans l\u2019état prolifératif de ces cellules (3).Alors que la grande majorité des cellules du lymphome AKR sont en division cellulaire (7), une grande proportion des cellules souches hématopoïétiques normales sont au repos (1) et, de ce fait, elles sont moins sensibles à l\u2019action de plusieurs agents chimiothérapeutiques.La courbe qui décrit le pourcentage de survie des cellules du tymphome est dix fois plus abrupte que la courbe des cellules souches hématopoïétiques normales exposées à différentes doses de cyelophosphamide in vivo (5).Après un dommage à la moelle consécutif à l\u2019irradiation ou à la chimiothérapie, les cellules souches hématopoïétiques entrent en division cellulaire pour proliférer et réparer les dommages, Pendant cette phase prolifère, les cellules souches hématopoïétiques deviennent plus sensibles à l\u2019action des agents chimiothérapeutiques (4 et 9).Ainsi, pour exploiter au maximum la toxicité sélective de la cyelo- phosphamide pour les cellules malignes, 11 semblerait que le médicament doive être administré de th i Il Lanal Médical! Vol.39 \u2014 Oct.1968 facon répétée, aux doses maximales tolérées et séparées par des intervalles qui permettent à la moelle de réparer ses dommages, Les buts de la présente étude étaient de déterminer les doses uniques maximales de cyclophos- phamide qui peuvent être tolérées, l\u2019intervalle requis pour le rétablissement de la moelle, la fréquence de régression tumorale objective et enfin l\u2019effet de ce traitement sur la survie des malades atteints d'un cancer pulmonaire avancé.MATÉRIEL CLINIQUE ET MÉTHODES Les doses de cyclophosphamade et de moutarde azotée : La posologie de la eyelophosphamide était basée sur la surface corporelle (11).La dose totale (1,5 à 4,5 ¢) était dissoute dans un récipient isolé, avec 50 à 100 ml d\u2019eau distillée stérile et donnée par voie intraveineuse en 5 à 10 minutes.Une bande pneumatique placée autour de la tête était gonflée à une pression de 20 à 30 mm au-dessus de la pression systolique pour préserver les cheveux du malade.Cette bande était gonflée dès que l'injection intraveineuse de cyclophosphamide débutait et on la maintenait de 10 à 15 minutes après la fin de l\u2019infusion.Le médicament était habituellement administré avant 16 heures, et on recommandait aux malades de boire de 3 000 à 3 000 ml de liquide avant le coucher pour débarrasser la vessie du médicament actif et réduire ainsi le risque de cystite.La moutarde azotée à été administrée en doses de 04 mg/kg dans la canalisation d\u2019une infusion intraveineuse s\u2019écoulant librement.Toxicité hématologique : Le but initial de cette étude était d\u2019évaluer la toxicité hématologique des doses élevées, intermittentes et intraveineuses de eyelophosphamide.Dans ce but, on a traité des malades affectés de tumeurs malignes rendues à un point tel que la chirurgie et la radiothérapie n'étaient plus possibles.Les formules sanguines (hémoglobine, rétieulo- cytes, leucocytes, numérations avec formule leuco- LA TOXICITE HEMATOLOGIQUE DE FORTES DOSES 1 we Cu cytaire et plaquettes sanguines) ont été faites quotidiennement pour les malades hospitalisés et deux à trois fois par semaine pour ceux qui demeuraient à l'extérieur, et ce pendant au moins trois semaines après la dose d'attaque de la cyvclophosphamide.Les formules sanguines ont été moins fréquentes après le troisième traitement et les traitements subséquents lorsqu'on n'observait pas de toxicité hématologique grave et les doses précédemment tolérées étaient répétées.Lu série de traitements à débuté avec des doses de 1,0 g/m?de eyclophos- phamide et, selon l'expérience acquise, d\u2019autres malades ont reçu 1.5, 2,0 et 2,5 g/m* Deux malades seulement ont reçu 2,5 g/m°.On a répété le trail tement à la eyclophosphamide aussitôt que le nombre des leucocytes revenait à la normale; chez la majorité des malades, l'intervalle entre les traitements était de 17 à 21 jours.Régression tumorale: Les malades qui présentaient une dininution mesurable dans le volume des masses tumorales palpables ou visibles aux rayons X ont été classés comme ayant une réponse objective à la cyelo- phosphamide.Chez la plupart des patients, les tumeurs mesurées montraient une diminution de plus de 50 pour cent dans le produit des deux diamètres ou une diminution de 50 pour cent dans l\u2019extension du foie sous le gril costal droit.Lorsque les tumeurs n'ont pas été mesurées, la mention d\u2019une « diminution marquée » dans le volume a été considérée comme une réponse objective.L\u2019allégement de la douleur et de la dyspnée, l\u2019amélioration de l\u2019état de santé ou le gain de poids qui sont survenus sans changement mesurable du volume de la tumeur n\u2019ont pas été considérés comme des réponses objectives.Survie des malades affectés d\u2019un cancer pulmonaire : La survie de 40 malades atteints d\u2019un cancer pulmonaire et qui ont reçu une seule dose de eyclo- phosphamide a été calculée à partir du jour ou ils ont reçu cette dose jusqu\u2019à la date de la mort ou de la dernière consultation.Tous ces malades 736 D.L.BERSAGEL \u2014 G.LL.ROBERTSON \u2014 R.HASSELBACK ont été traités a la cyclophosphamide parce qu\u2019ils étaient dans un état avancé et qu\u2019ils présentaient des métastases extrathoraciques ou des retours de tumeurs dans une région du thorax préalablement irradiée.On n\u2019a pas refusé le médicament à aucun patient sous prétexte que la maladie était trop avancée.Une analyse rétrospective a été faite de tous les patients atteints d\u2019un cancer pulmonaire et traités avec des moutardes azotées entre janvier 1964 et le 31 décembre 1965.On a analysé la survie de 50 malades qui avaient reçu des moutardes azotées dans les mêmes conditions que l\u2019essa1 à la cyelo- phosphamide (c\u2019est-à-dire maladie avancée avec métastases extrathoraciques, ou retour d\u2019une tumeur dans une région du thorax préalablement irradiée).Les malades qui avaient été traités pour d\u2019autres raisons (par exemple, obstruction de la veine cave supérieure, épanchement pleural, adjuvant postehirurgical, pendant ou immédiatement après l\u2019irradiation d\u2019une tumeur localisée au thorax) n\u2019ont pas été inclus dans cette analyse, parce que les modes de traitements étaient différents de ceux utilisés pour le traitement a la cyclophospha- mide.Le temps de survie des malades souffrant d\u2019un cancer avancé des poumons et traités avec des moutardes azotées ne diffère pas de façon significative du temps de survie d\u2019un groupe contrôle choisi au hasard et recevant un placebo (11).Pour Laval Médical Vol.39 \u2014 Oct.1968 cette raison, la survie de ces malades traités aux moutardes azotées peut être considérée comme la survie de malades atteints d\u2019un cancer avancé des poumons et traités avec des agents inefficaces.Aucun patient affecté d\u2019un adénocarcinome pulmonaire n\u2019a été inclus dans les groupes traités aux moutardes azotées ou a la cyclophosphamide, car on croit que cette tumeur bien différenciée ne répond pas à la chimiothérapie.Tous les autres types histologiques de cancer des poumons ont été inclus.RÉSULTATS 1.Toxicité hématologique de fortes doses intravemeuses de cyclophosphamade : Les décomptes sanguins ont été obtenus à intervalles rapprochés avant et après l\u2019administration intraveineuse de 1,0, 1,5 et 2,0 g/m* de eyclophos- phamide à des malades affectés de tumeurs malignes avancées, Pour chacune des doses, on a déterminé le nombre moyen des leucocytes avant le traitement et par intervalles apres le début du traitement a la cyclophosphamide.Les changements dans le nombre moyen des leucocytes totaux des groupes de malades recevant l\u2019une des trois doses sont décrits dans les figures 1 et 2 et la toxicité hématologique est résumée dans le tableau I.Tarrzau Î Toxicité hémutologique de la cyclophosphumide Dose totale, g/M?0 ee ere cer een enr eee ren ee ane 1,0 1,5 2,0 Nombre de traitements 0000 0e n cie ee en eee 25 33 14 Nombre minimum de leucocytes (en milliers) : \u2018 moyenne des cellules/mm* + S.D.20e ere 2,67 + 1,87 1,06 + 0,67 046 + 0,37 malades tombant 4 moins de 1000/mm®* 7 | 10 11 décomptes insuffisants .200 | 2 14 1 \u2014_ J _ _ \u2014 Plaquettes sanguines : ! malades tombant à moins de 100 000/mm°* 0 4 4 Hémoglobine : différence moyenne (g% +\u2014 D.S.) entre la valeur initiale et la valeur à 18-24 jours \u2014 0,3 +\u2014 1,9 \u201403+\u201418 , 18x18 | Li Yo dr do Laval Médical Vol.39 - Oct.1968 Pour toutes les doses, le nombre des leucocytes a commencé à diminuer le sixième jour pour atteindre le point minimum entre le neuvième et le douzième jour et remonter au-dessus de 4 000/mm* vers le quinzième jour.L\u2019effet principal d\u2019une dose augmentée de cyclophosphamide était d\u2019abaisser la leucopénie à des niveaux plus bas.Avec des doses de 1,0 g/m?le nombre des leucocytes est tombé au-dessous de 1000/mm?chez 30 pour cent des patients; la proportion a augmenté à 53 et 85 pour cent respeetivement pour les doses de 1,5 et 2.0 g/m\u201d.Le nombre moyen des leucocytes avant le traitement et les valeurs minimales enregistrées apres des doses de cyclophosphamide de 1,0, 1,5 et 2,0 g/m* ont été mis en graphique (figure 2).On peut voir qu\u2019il existe une relation exponentielle entre l\u2019augmentation des doses de cyelophospha- mide et la chute du nombre de leucoevtes, Les données sont approximativement représentées par une ligne droite indiquant que le nombre moyen des leucoevtes diminue de moitié chaque fois que TTT TTT 20 000 | -1 A > 10 000\" =a, A ANG m \u201c ° ] Ee 7 000, Oo.© a\u201d AN.A À \u20ac 5 000 [ a A Se 1 - I~ Da + a 2 WN SC a 3000H+ 07: - 2 \\ # | > | | ; o \u2019 ' Q : / = 1000} - 5 o [ \\/ ] © 700 © \u2014 5 so + E [ Dose Leucocytes 2 300 g/m2 a ( le 7-0 -% pou Ma RD at e - Une autre indication pour l\u2019Erythrocine Oedème de la muqueuse et présence de liquide purulent dans la cavité.Vue de l\u2019intérieur, vers la membrane du tympan. actes aan dict Pharyngite-Amygdalite A f \u20ac FA ! 3 Hi \u201c4 LS bh | 4h a \\ 2 ry | N NON Ye - | Tae j Une autre indication pour l\u2019Erythrocine Amygdalite aiguë avec pus dans les cryptes.Inflammation du pharynx avec écoulement séreux trouble. tht Grist AL ROLLER i Sinusite \\ > { Bs ©) LÉ va < x =< o a RCP Ww ve N N N ve, NL , Caan \\ te \u20acy \u2014grss Ae \\¢ fy 2% PL : y AN A) NN pe at \u201c \u2018 .- « veus ; ; .4\" 0e Le à ; 7 ice tee fa \u201copt é: AA Une autre indication pour l\u2019Erythrocine Sécrétions purulentes accumulées dans le sinus maxillaire gauche.Les cils vibratiles tentent d\u2019éliminer ces accumulations par l\u2019orifice sous le cornet nasal médian. tél es Bronchite = i 7 L ( 3 A __ (, { i |! Ql i = Ru / = J \u2018 Af 7 \\ \\ = 7 \\ i 4 S 7 = RN VND ~\u2014 S E HG Ÿ | 3 ( 7 ( FE 17, ~~ va) UF 1 ae = Ld = 2 ES x Ÿ proie - wan | es pre a Tes £4 HF >> pas ex = = se L\u2019inflammation purulente des bronches est Une autre indication pour l\u2019Erythrocine caractérisée par l\u2019accumulation de nombreux neutrophiles et par la production de pus.Ll hi bh Bronchite aiguë, phase pré-pneumonique immédiate WG ACC CE 7 a RR A0 po § \\% S > Ns WW AS 3 4) = A +X ® 4 AC i (70 4 i 4 | a oe N ) J 4 Al 2 = (EE JS TN ÿ = \u2014 | y Les altérations inflammatoires dans les bronches Une autre indication pour l\u2019Erythrocine se propagent aux tissus péribronchiolaires et aux alvéoles adjacentes.L\u2019infection s\u2019étend au parenchyme pulmonaire. ~ | Pneumonie à pneumocoques f = Une autre indication pour l\u2019Erythrocine Hépatisation rouge dans le lobe supérieur où È les alvéoles se remplissent d\u2019érythrocytes et E de fibrine.Elle est suivie de l\u2019hépatisation = grise comme démontré dans le lobe inférieur.Les alvéoles sont pleines de fibrine mais contiennent peu d\u2019érythrocytes.Apparait aussi une représentation \u2018\u201célectronmicrographique\u2019\u2019 du microbe.SA de i a Tt RCE RESF EN Les diverses formes d\u2019Erythrocine 100m (Wen Mixed) No.6369 {pres mélange) SERYTHROCIN\" ERYTHROMYCIN ORAL SUSPENSION, U.S.PA) mg/mL Erythromycin Activity when mixed.l00 Tablets Mo.6346 4 Filmtabs* BERYTHROCIN® Stearate ERYTHROMYCIN TABLETS U.S.P.250 mg.Erythromycin U.S.P.Activity = Indications: Pour toute infection sensible a I\u2019érythromycine; en premier lieu, contre les cocci Gram positifs: staphylocoques (la plupart des souches), pneumocoques et streptocoques (y compris les entérocoques).Agit aussi contre d\u2019autres germes pathogènes, tels que Corynebacterium, Hemophi- lus, Clostridium, Neisseria, Trepone- ma pallidum, les virus causant le trachome et la lymphogranulomatose vénérienne, et le Mycoplasma pneu- moniae (agent d\u2019Eaton).Si possible, déterminer la sensibilité du germe pathogène.Pour les infections streptococciques administrer des doses thérapeutiques pendant 10 jours afin de prévenir la fièvre rhumatismale et Imprimé au Canada *NOM DÉPOSÉ ÉRYTHROMYCINE, ABBOTT 60 ml (When Mixed) Ho, 6368 laps large) BERYTHROCIN: [IE 4 Grandes ERYTHROMYCIN okt ig SUSPENSION, USF.4 up /ul in Actinly when mixed, 3 Tobie Ho.O7 (Grooved) ERYTHROCIN® | .(KIER) A, .(Après métorge) Escales cheb, (Erythromycin, U.S.P.ERYTHROMYCIN ORAL activity) SUSPENSION.ABBOTT ag al, Erythromycin Activly.la glomérulo-néphrite.Dans les cas d\u2019infections staphylococciques envisager aussi des mesures locales ou l\u2019opération, si indiquées.Contre-indication: Hypersensibilité reconnue à l\u2019érythromycine.Précautions, effets secondaires: Les légers malaises abdominaux, nausées ou vomissements qui surviennent parfois cèdent généralement à une diminution de la dose.Des réactions allergiques bénignes (telles que l\u2019urticaire et autres éruptions cutanées) peuvent apparaître.Des réactions allergiques sérieuses se produisent très rarement, mais si oui, appliquer les contre-mesures appropriées (e.g., l\u2019é- We [vem \u201cei p LiL | M ¥ en sucenare- LIVE, LAr THROMTC rm, J SUCCINATE IN)iETin Ree Powder For Injection ERYTHROCIN® Lactains: 1.ERYTHROMYCIN LACTOBICMT FOR INJECTION pinéphrine, les stéroides, etc.) et discontinuer le médicament.L\u2019augmentation de germes non sensibles est peu fréquente; si elle se produit, discontinuer la médication et procéder au traitement approprié.Posologie: Orale et intraveineuse.Dose usuelle pour adultes: 250 mg q.i.d.Pour enfants: de 14 mg/lb/jour à 23 mg/lb/jour en doses fractionnées.Intramusculaire.Dose moyenne pour adultes: 100 mg (2 ml) a intervalles de 8 a 12 heures.Pour enfants de 30 lbs ou plus: ordinairement 50 mg (1 ml) aux mêmes intervalles.Enfants plus petits: 1.4 mg qq ABBOTT 1.8 mg/lb.- 97-0188/R1-75-Octobre 1967 Laval Médical Vol, 39 \u2014 Oct.1968 Eruptions chroniques (granulome de Trichophyton rubrum) depuis un an.Traitement: applications topiques de Tinactin b.i.d Dai next 55 fes, es ou \u2018échoué: GI ANA, ii 3 live puis idementla \u2018ste -@U'TrQiS sei ales) 1g © fONgicid S thc \u20ac { préparé NGL te: ow LEU > à démanges sel @ les GIFS $ (BRITE: AN! he GE XY; A e fagairritant norésensibitsant MSéeurita oad foutassurés © inodOreMingaiore et ne | uh cf bj IK un hie « > CNE a si et Cad Ike.- JE (eect fejues Le Elles oct EMarqueldépesed (23) wo f eres Seis Cow Gnecue ce de Solhtior 1 INAC 2) Ac | we mgkde] olneitele.ee gramme el FX SE a EG, 1 sie.0 i \"SURES per cé i pa emdansiiie tte NE esssuperficielles à eme, Unea gr ae \u2018 > derme: LOBNy : Les citée oe \u201ccous Em | de à ion QUE, « die Ç eee cs mêle : pou fa ar shy axie a SRE © i Ghee ures Le) f I fi I es or ES CS ma \u201c a NE ini i Cie rina idiih à Chez vos patients prédisposés} un antibiotique a large spectre} les diabétiques.les personnes débiles ou agées.Indications: Infections des voies respiratoires, gastro-intestinales et génito-urinaires, et infections cutanées et des tissus mous causées par des organismes sensibles à la tétracycline.Contre-indications: Ce médicament est contre-indiqué chez les sujets ayant des antécédents d'hypersensibilité à l\u2019un ou l'autre de ses ingrédients.Mise en Garde: En présence d'altération rénale, même les doses usuelles par voie orale risquent de donner lieu à une accumulation excessive dans l'organisme, accumulation qui peut devenir toxique pour le foie, Dans de tels cas, des doses plus faibles doivent être employées, et si le traitement est prolongé, on conseille d'effectuer des déterminations des concentrations sériques en tétracycline.Des réactions photo- dynamiques ont été observées avec les tétracyclines; on doit éviter l'exposition à la lumière solaire ou artificielle au cours des traitements.La tétracycline peut causer une coloration des dents et de l\u2019hypoplasie affectant l'émail pendant les les patients ayant des antécédents de moniliase.\u2026.Précautions: L'usage de cette combinaison réduit le risque de prolifération de germes Monilia, mais une surinfection causée par d\u2019autres organismes non sensibles est toujours possible.Réactions Secondaires: Glossite, stomatite, nausées, diarrhée, flatulence, proctite, vaginite, dermatite et réactions allergiques peuvent apparaître.Dose Ordinaire pour Adultes; 250 mg.q.i.d.La médication s'administre une heure avant ou deux heures après les repas.Dans les infections streptococciques beta-hémolytiques, le traitement doit se poursuivre pendant au moins 10 jours.Présentation: Capsules\u2014phosphate complexe de tétracycline 250 mg.et nystatine 250,000 unités.Bibliographie: 1.H.Walsh; R.J.Hildebrandt et H.Prys- towsky : Am.J.Obst.& Gynec.93:904 (15 nov.) 1965.of | | MEMBRE périodes de dentition (dernier trimestre de la grossesse, BRISTOL BRISTOL LABORATORIES ACER j période néonatale et premiére enfance).OF CANADA LIMITED « fs In kr i faux infections moniliales, oo it 14 5 = & N i a.; AN les malades recevant un traitement a long terme de tétracycline ou de stéroides.etrexi (phosphate complexe de tétracycline-nystatine) prophylaxie antifongique qui complète intégralement le traitement de tétracycline Re S\\N SE ; test souvent nécessaire: les femmes enceintes\u2026 et une nouvelle catégorie s'ajoute maintenant à ce groupe: les femmes sous le régime d\u2019un contraceptif oral\u2019 L\u2019épilepsie.un handicap en voie de disparition grâce à LA FAMILLE DES ANTIÉPILEPTIQUES PARKE-DAVIS contre le haut mal et les crises psychomotrices Dilantin\u2019 (diphénylhydantoine) FR\" = Dilantin avec phénobarbital (diphénylhydantoine sodique, 0.1 g; phénobarbital, ¥ grain) \u2018Phelantin\u2019 (diphénylhydantoine, 0.1 g; phénobarbital, % grain; chlorhydrate de désoxyéphédrine, 2.5 mg) contre les crises psychomotrices et les trois formes du petit mal Celontin° (methsuccimide) contre les trois formes du petit mal Zarontin\u2019 (éthosuccimide) = = __® Milontin (phensuccimide) contre l\u2019état de mal épileptique et pour maîtriser les crises en neurochirurgie Dilantin Steri-Vial (diphénylhydantoine sodique) Documentation détaillée fournie sur demande PARKE-DAVIS PARKE.DAVIS 8 COMPANY, LID, MONTREAL 8 CP-150P-47 nuclévit B,, nucléotides fer sodium manganèse N y cuivre Pa N Zi phosphore ts \u201cNS J) owe\u201d) z 9 B.> asthénies Ï US et convalescence Ut I hi pédiatrie OH bi A | tk a) gérontologie dk ih | +.LG oo l | {LL ur et) = | ai fl A Neil J \\ J 5 /) | ITU ; A i e i RRS XT si 1 I] ry PN R @ VA 4 Zz AN H > 7 7 7 NS) 5 ae ÿ ft + gas A 5] En NS we Y dR Le < éd | Ne No Cz a) DEMOCRITE # oq pq MEMBRE ANGLO-FRENCH DRUG CIE LTÉE 2795, Chemin Bates, Montréal 26 ACFP afd Agents exclusifs des Laboratoires Robert et Carriere MEMBRE A.F.Q.P.P.RR PE RE RIRE PRE PE RO RAR ERR : Less 60 Laval Médical Vol.39 \u2014 Oct.1968 versatilité maximum NEOSPOR 1 M NEOSPORIX | ANTIBIOTIC D aus welcome 0 = S + S D \u2014 N \\ , NE MN N 0 8 BD 2 N A XN = RW NE DN VEN = = Q = IR 0 \u2026- S > NY Cc D NL RY > NE 3% - S a aN AN NN = = A \\ 9 NS a E S 3 r \\ \\ a W NIN , S S = S x S Ne i 3 NE \\ S NN SN S S N S s S 2 SE = SN S Se pres RE s Ne WY = © a - X oN s = +.NT NRE NR So .RN 2 Ne he .- a S = RH S =.nN SN NE GA = 0 es = 0 >.= = .= NN NL x = AA MRE = = S S a .= .- BN NE S NN NY S S S = S A .ND a NN Se = 3 S IN NX SN NN Re se = = N Ne x A SX WN AN NN S Xe a > sa S NN S > x => S EN N & = .he S = cs A .a se = WN AN N = Ne Sea 2 = x Jota N SN S AN S NN aR S = = N ct NN = N he NN NEN = A NN I Sa.= NE = \u2026 a a WN = A Te A S A PANY AN an ex = S SN S > = N S RX AN = NN ON S SAN NN: Re S % = WN S = a = NS Ke N N No RN A QD AND es S SAN NY DN = see = Ni S AN kt: = = AREY S Ne S N 2 NG > = RN i AY a WN NN NN NN Na Ne S S A > S = AR RD S = WN » Si N = SEN SN oy S x x S = Ne = NN N SN R 3 S S , NK S WRI Re NW > N RN S it a = == RY S S ; = > S A anbnoInip un 19 JisuarradAynue un eo SU6T \"190 \u2014 68 [0A L9 INOoLDU3H {nant Un antihypertensif et un diurétique INDICATIONS L\u2019HydroDIURIL* est indiqué dans toutes les formes d'œdème, y compris celui accompagnant l'insuffisance cardiaque, les affections rénales ou hépatiques, le syndrome prémenstruel ou l'œdème d'origine médicamenteuse (incluant celui provoqué par les stéroïdes).peut s'employer seul ou associé à d'autres antihypertensifs.Le syndrome angineux qui accompagne soit l'insuffisance cardiaque, soit l'hypertension peut être atténué ou même supprimé lorsque l'effet diurétique ou anti- hypertensif de ce composé améliore le facteur étiologique.La prompte administration de l'HydroDIURIL peut aider à conjurer l'apparition de la toxémie gravidique quand on l'administre dès que l\u2019œdème ou une hausse passagère de la tension artérielle se manifeste.L'HydroDIURIL s'emploie efficacement contre l'hypertension et contre la toxémie au cours de la grossesse.Il est également utile pour combattre les accès d'acné prémenstruels.|| peut aider à déclencher une élimination des liquides et, par suite, une perte de poids chez les sujets obèses dont l'état se complique de rétention hydrique, POSOLOGIE Diurèse La dose courante pour adultes est de 50 à 100 mg, une ou deux fois par jour par voie buccale.Nombreux sont les sujets qui répondent à une dose tous les deux jours ou trois à cinq jours par semaine.Dans les cas d'œdème et de toxémie de la grossesse, la dose quotidienne recommandée est de 100 mg, par jour ou dans les cas graves et durant de brèves périodes, de 200 mg, par jour (en doses fractionnées).La posologie est de 25 à 50 mg, une ou deux fois par jour, en présence de tension prémenstruelle avec œdème, à prendre le premier jour de l'apparition des symptômes jusqu'au début des menstruations.Pour faire échec aux accès d'acné prémenstruels, la dose quotidienne est de 25 à 100 mg, durant cing à sept jours avant et pendant la période menstruelle.Hypertension La dose d'attaque courante chez les adultes est de 50 mg, deux fois par jour par voie buccale.Augmenter ou diminuer la dose d'après la réponse de chaque malade.Certains sujets peuvent exiger 200 mg par jour, en prises fractionnées.Nourrissons et enfants En pédiatrie la dose usuelle par voie buccale s'établit sur une base de 1.0 mg d\u2019 HydroDIU- RIL par livre de poids par jour en deux prises.CONTRE-INDICATIONS L'HydroDIURIL est contre-indiqué en cas d\u2019anurie.Cesser la médication si l\u2019azotémie augmente et si l'oligurie surgit au cours du traitement d\u2019une néphropathie grave et évolutive; user de précautions en présence d\u2019une affection hépatique d'évolution rapide; ne pas administrer aux personnes reconnues pour leur idiosyncrasie à ce médicament.MISE EN GARDE Le médicament peut provoquer ou aggraver l\u2019azotémie.|! faut être particulièrement prudent en présence de troubles de la fonction rénale et de cirrhose.Réduire la dose des autres antihypertensifs d'au moins la moitié, MEMBRE ACFP *Marque déposée HDD-7-573-JA-F-(MC-437) surtout celle des ganglioplégiques aussitôt qu'on ajoute l\u2019'HydroDIURIL à la médication.On a relié l'usage de comprimés à enrobage entérique contenant du potassium seul ou combiné avec des dérivés de la thiazide à la sténose et l'ulcération de l'intestin grêle accompagnées de complications.De telles préparations ne devraient être employées que si le besoin d'un supplément de potassium est réel ou jugé nécessaire et si un tel apport dans la diète est insuffisant ou impraticable; en discontinuer l'emploi s'il survient des troubles gastro-intestinaux.PRÉCAUTIONS ET EFFETS SECONDAIRES Rechercher soigneusement les signes de déséquilibre des liquides et des électrolytes.L\u2019analyse des électrolytes sériques et urinaires est importante lorsque le malade vomit abondamment ou reçoit des liquides par voie parentérale ou si l'apport d'électrolytes est insuffisant, Même si l'excrétion du potassium est habituellement minime, la médication peut quand même entraîner j hypokaliémie surtout après une diurèse rapide, en présence de cirrhose grave ou pendant l'administration concomitante de stéroïdes ou d'ACTH.Le coma hépatique peut être provoqué.L'hypo- kaliémie peut entraîner une intoxication à la digitale.L'alcalose hypochlorémique est peu fréquente et rarement grave.La diminution exagérée de sel dans la diète peut compliquer le traitement avec un dérivé de la thiazide.L'emploi de chlorure de potassium ou d'aliments riches en potassium peut prévenir ou traiter une hypokaliémie; de même l'emploi du chlorure d'ammonium (sauf chez les cirrho- tiques) et une ingestion à-peu-près normale de sel ou les deux à la fois peuvent prévenir ou traiter un manque de chlorure, Cesser l\u2019administration de ce médicament 48 heures avant une intervention chirurgicale prévue.L'hyper- uricémie et la goutte peuvent survenir.Chez les diabétiques les besoins en insuline peuvent augmenter, diminuer ou demeurer les mêmes.Une hyperglycémie et de la glycosurie peuvent apparaître.La littérature a signalé que les diurétiques dérivés de la thiazide ont provoqué une vascularite cutanée chez des malades âgés ayant absorbé plusieurs médicaments de manière assidue.La thrombocy- topénie, la leucopénie, l\u2019agranulocytose, l\u2019anémie aplastique et l\u2019ictère ont été signalés comme de rares effets secondaires.Des nausées, des vomissements, de la diarrhée, des étourdissements et des paresthésies peuvent survenir.On a noté une faible proportion de purpura, d'érythème, de photosen- sibilité ou d'autres réactions d\u2019idiosyncrasie.Il y a eu quelques rares observations de pancréatite, de xanthopsie, de même que de thrombocytopénie et d'ictère du nouveau-né mais les renseignements insuffisants ne permettent pas de déterminer un lien de cause a effet.Il est possible que les effets secondaires présents chez l'adulte se produisent aussi chez le nouveau-né car les thiazides traversent le placenta et on les retrouve dans le lait maternel.Renseignements détaillés concernant la posologie, les indications, les précautions, les effets secondaires et bibliographie sur demande.PRÉSENTATION Les comprimés d'HydroDIURIL, dosés à 25 mg et à 50 mg respectivement, sont présentés en flacons de 100 et de 1000.MERCK SHARP & DOHME OF CANADA LIMITED MONTREAL La recherche d'aujourd'hui au service de la thérapeutique de demain Laval Vol.39 \u2014 Oct.1968 Médical 529-5741 TELEPHONE W.BRUNET & CIE 600 EST, BOULEVARD CHAREST, PHARMACIE EN GROS dicale on me Au service de la profess .QUEBEC 2, P.Q. Laval Médical 69 ULMO-BAILLY TONIQU RESPIRATOIRE Gaïacol Acide phosphorique Codéine onvales YA B-Spécialités A.BAILLY 44 > à 19, RUE DU ROCHER - PARIS .VINANT Ltée., 8355, Boul.St-Laurent, MONTREAL LA PAIX DU COEUR SEDO - CARENA l\u2019antalgique cardiaque associant L'AMINOPHYLLINE neuro-dystonies cardiaques LE PHENOBARBITAL algies des cardiaques LA PAPAVERINE spasmes vasculaires Dragées: 2 a 6 par jour © LABORATOIRES DELAGRANGE \u2014 PARIS AGENTS EXCLUSIFS POUR LE CANADA : VINANT LTEE, 8355 Bd SAINT-LAURENT, MONTREAL 11 \u201cQuand la nature est impuissante.Et, comme remplacement naturel du lait maternel, le lait évaporé Carnation \u2014 par sa composition, sa stérilité uniformes et sa propriété de caillé finest le lait tout indiqué pour les nourrissons.Depuis plus de 35 ans, l\u2019alimentation au lait évaporé Carnation profite a des millions de bébés.Les bébés sous vos soins ne peuvent pas tous être nourris au lait maternel.Une formule, composée de lait de vache évaporé, d\u2019eau et d'hydrate de carbone, contient tous les éléments nutritifs nécessaires aux nourrissons, même ceux nés avant terme.Et la digestibilité est assurée du fait d\u2019un caillé fin et floculeux\u2014tout comme celui du lait maternel.MAINTENANT ADDITIONNÉ DE VITAMINES C ET D Donc.quand la nature est impuissante, conseillez un remplacement naturel\u2014le lait évaporé Carnation.pr Lait maternel Lait évaporé Lait ordinaire Photographie, non retouchée, illustrant la formation du caillé, 3 minutes après traitement à la pepsine et à l'acide.Le caillé du lait maternelet du lait évaporé est fin et floculeux; celui du lait de vache ordinaire est compact et dense.Pour le bébé à qui il faut une formule pauvre en matières grasses, vous pouvez recommander en toute confiance le lait partiellement écrémé Morning .c'est un lait évaporé de qualité Carnation.Laval Mdédical Vol.39 \u2014 Oct.1968 conseillez un remplacement naturel Laval Médical 71 Vol.39 \u2014 Oct.1968 ( Le Crédit Foncier Franco- Canadien JARDINS es vous offre PONT-DE-QUÉBEC 1 2 INC.Taux sujet à changement Obligations 2 et 3 ans | Montant minimum : $1 000 Actif : $211 800 000 Capital et réserves : $44 600 000 Crédit Foncier Franco-Canadien, 1135, Chemin St-Louis, Québec 6, P.Q.Attention de M.J.-G.Garneau, directeur.Veuillez m'\u2018adresser votre dépliant SERVICES PAYSAGISTES ET FLEURISTES Veuillez prendre ma commande, ci-inclus mon chèque à votre ordre [_] vous offrent ét AO EN 40 \\ADRESSE ea =) 4 .il ® | Warfilone leurs deux magasins : comprimés de warfarine sodique USP 3235, chemin Saint-Louis, Frost Québec 10, téléphone : 653-2885 anticoagulant oral Comprimés à .2.5 mg (vert), 5 mg (orange), Magasin Pollack, 7.5 mg (bleu), 10 mg (rouge); flacons de 100 comprimés un service complet aans boulevard Laurier, Québec 10.Documentation compléte sur demande.PRODUITS PHARMACEUTIQUES DE QUALITE CA Charles E.Fnosst et Cie MONTRÉAL CANADA MAISON FONDÉE AU CANADA EN 1899 (26) 79 Laval Médical Vol.39 \u2014 Oct.1968 OPOTHERAPIE ASSOCIEE VITAMINEE ampoules buvables CORTICO -SURRÉNALE SUBS\" CÉRÉBRALE EXT' ORCHITIQUE Vitamine C 1000 mg alhémies + buyprotemion » convalescence une ampoule par jour ou tous les deux jours = 3 CORPORATION PHARMACEUTIQUE FRANÇAISE Ltée MONTRÉAL \u2026 J NORMOGASTRYL d'et imril dawns les médicaments singles A permanents de la Thérapeutique Médicale . Laval Médical 73 : Vol.39 \u2014 Oct.1968 Bi PRODUITS TS CHIMIQUES ET SOLUTIONS POUR LABORATOIRE os ye Prix Pr adressez votre demande à: i NACHEMIA 500 - 2ième Ave, Ville St.Pierre, Montréal 32 S/ PUR .SI BON .ET SAIN POUR TOUS Téléphone : 683-2795 Téléphone : 529-9244 OSCAR DORVAL, B.sc.a.CLEMENT & CLEMENT, INC.3 .Clavigraphes et machines à additionner Underwood À INGENIEUR CONSEIL VENTE \u2014 SERVICE \u2014 LOCATION E 2136, ch.Ste-Foy, suite 302 Québec 10, P.Q.555 est, boulevard Charest (face à la Cie Paquet) Québec ; ; 1 Téléphone : 529-4164 J.-BELzéar DION, président JULES RICHARD, vice-président È ÉMILIEN ROCHETTE & FILS TREMBLAY & DION, Inc.j TAPIS \u2014 LINOLÉUM \u2014 TEXTILES PHOTO-LITHOGRAPHIE 550 est, rue Saint-Vallier Québec Téléphone : 522-6427 725, côte d'Abraham, Québec L homme du CON ans 72d 10d dots [ ANADIAN [MFORT [IMITÉE HUILE A FOURNAISE /HUILE LOURDE / HUILE A POELE Achetez toujours vos FOURRURES des experts pour plus de satisfaction J.-O.NADEAU & FILS, Inc.600, cote d\u2019Abraham, Québec.Téléphone : 522-6429 Laval Médical Vol.39 \u2014 Oct.1968 TABLE ALPHABÉTIQUE DES ANNONCEURS 74 A Anachemia Chemicals, Ltd.73 Anglo-French Drug Cie Ltée .59 Arlington Laboratories, Div.U.S.Vitamin Corp.of Can.Ltd.(verso bande adressage) .20, 21 Audart, Inc.1.112111 11 0001 AL La 11 B Banque Canadienne Nationale .43 Banque d'Economie .11 Baxter Laboratories ot Can.Ltd.64 Bristol Laboratories Can.Ltd.56, 57 Brunet, W., & Cie Ltée .68 Burroughs Wellcome Co.Can.Ltd.60 Cc Canadian Import Co.73 Canadian Laboratory Supplies Ltd .61 Claire-Fontaine, Ltée .73 Clément & Clément, Inc.73 Carnation Company Ltd.70 Corporation Pharmaceutique Frangaise, Ltée .28, 72 Compagnie Ciba Ltd.25, 26 Crédit Foncier Franco-Canadien .71 D Desbergers Ltée (Sogena Inc.) .66 Dorval, Oscar .73 E Elliott-Marion Cie Ltée .1 44 Ethica, Limitée .Ce.27 F Frosst & Co., Charles E.\u2026 .11, 38, 71 G Geigy Pharmaceuticals, Ltd.\u2026.oo.10, 11, 32 H Herdt & Charton, Inc.LL LL 33, 35 Hoffmann-LaRoche, Ltée .\u2018Couv.IV Horner, Frank-W.Ltd.=.11110220 14 J Jardins Pont-de-Québec, Inc.22022071 K Komo Construction, Ltée .63 L Laberge, Adélard, Ltée .11 Laboratoires Abbott, Ltée .24, 47, 48, 49, 50, 51, 52 53, 54 Laboratoire Demers, Ltée (Le) .15 Laboratoires Mead Johnson .37 Laboratoire Octo Ltée .36, 65 Laiterie Laval, Enr.ae 15 Lilly, Eli & Company Can.Ltd .23 Livernois, J.-E.Ltée .43 Lyster Chemicals Ltée .40 M Mainguy, Jarnuskiewicz & Boutin .11 Marsan, J.-M, & Cie Ltée .29 Merck, Sharp & Dohme of Can., Lid.18, 19, 67, 68 Morin, Paquet & Ass.39, 41, 43 N Nadeau & Fils, J.-O.73 P Parke Davis & Co.Ltd.58 Pharmacie Soucy .a aa 11 Poulenc, Ltée .LL LL AN La Couv.Il, 8, 9 (Recto bande adressage) Postes ouverts .LL LL LL LL LL 63 R Robins, A, H.Co.of Can.Ltd.42 Rochette, Emilien & Fils Ltée .73 Rougier, Inc.Ce Co Couv.|, 17 Ss Sandoz Pharmaceutical, Ltd.Couv.Ill Schering Corporation Limited .12, 13, 55, 62, 63 Smith, Kline & French .16, 30 Squibb, E.R., & Sons of Can.Ltd.45, 46 T Tremblay & Dion, Inc.LL La.73 U Unimed Pharmaceuticals Ltd.LL La 22 Upjohn Company of Canada .83, 4, 5, 6, 34 Vv Vichy France .21220022 81 Vinant Limitée .LL LL LL LL ALL 69 w Welcker & Cie, Ltée .Co 7 A NOS LECTEURS Ce bulletin est édité avec le généreux concours de ses annonceurs.Aidez donc ceux qui vous aident en prescrivant, de préférence à toutes les autres, les spécialités qui se rappellent régulièrement ici à votre bienveillante attention.{omg =x] La Cu De L'ECLAIREUR LTÉE, imprimeurs-lithographes, Beauceville. ; quels sont les malades dans ce groupe qui peuvent bénéficier E | d'un traitement au Melfaril 25 mg (rois fois par jour?; 420OMPOSITION: chaque dragée de Mellaril- £25 contient 25 mg de chlorhydrate de thio- lidazine.PRÉCAUTIONS: Occasionnellement, il peut ipparaître de la sécheresse de la bouche, le la somnolence, de l'obstruction nasale, He l'hypotension orthostatique et de l\u2018inhi- bition-de l'éjaculation.Des éruptions cuta- ées, de la confusion nocturne, de la ga- \u201cactorrhée, de |'aménorrhée sont rarement \u2018apportées.Comme les autres phénothia- «tines, le Meliaril est contre-indiqué dans es états de dépression grave ou états co- Tateux de toute origine.De la leucopénie, Je l\u2019agranulocytose, de la photosensibilt- sation et des crises épileptoïdes ont été l'apportées, au cours de traitements pro- liongés, mais sont extrêmement rares.Aucun as de jaunisse n'a été rapporté.Des mani- \u2018estations pseudo-parkinsoniennes et des ! symptômes extra-pyramidaux peuvent se | framitester, mais ils sont rares et modérés.\u2018Renseignements détaillés, sur demande.(| PRÉSENTATION: DRAGÉES : dragées dosées à 25 mg, flacons de 100, de 500 et de 1.000.SUSPENSION \u2014flacons de 8 onces, 1 cuillerée à thé (5 ml) contient 10 mg de Mellaril.Bien agiter avant emploi.t Prenons un groupe de dix malades présentant des troubles emotionnels.Chez certains, ces troubles sont légers, chez d'autres, graves.Sur ces dix, cinq ou six ne présentent que des symptômes légers.Un, exigera peut-être un traitement psychiatrique.Le groupe du milieu est constitué de cas difficiles à traiter.Dans ce groupe, les symptômes ont atteint une telle intensité que les sédatifs et les relaxants musculaires ne peuvent plus intervenir de façon efficace.représente Un traitement spécifique chez les malades qui souffrent d'angoisse excessive, en raison de tension nervosité insomnie troubles psychosomatiques inquieiude perpétuelle | calme | lucide \u201cprécis LE J tranquillité et précision s'unissent lorsque le patient prend Librium Roche l\u2019anxiolytique par excellence Librium® en bref Indications: Lorsque l'anxiété, la tension et l'angoisse dominent le tableau clinique ou sont à l\u2019origine de troubles fonctionnels et somatiques.Précautions: Les patients devraient être avertis de ne pas consommer de boissons alcoolisées durant un traitement av \u2018Librium\u2019, la réponse individuelle étant imprévisible.Faire preuve de prudence dans les situations exigeant une parfaite acuité mentale et des réflexes rapides.Procéder à l'examen périodique de la formule sanguine et de la fonction hépatique lors d'un traitement prolongé.Contre-indications: Les injections de \u2018Librium\u2019 sont contre-indiquées chez les patients en état de choc ou de coma.Posologie orale: Adultes \u2014 dose quotidienne moyenne: 20-40 mg.Patients âgés ou débiles et enfants \u2014 5-10 mg par jour.Présentation: Capsules à 5, 10 et 25 mg \u2014 100, 500.1000.Comprimés à 10 mg \u2014 100.500, 1000.Ampoules en emballage Jumelé \u2014 1 ampoule à 100 mg de substance sèche; 1 ampou à2cc de solution spéciale i.m.\u2014 6,25.@Marque déposée du chlordiazépoxyde Roche Informations détaillées sur demande.ce Hoffmann-La Roche Limitée, Montréal "]