L'union médicale du Canada, 1 avril 1977, Avril

[" MONTRÉAL \u2014 AVRIL 1977 \u201cUNION MÉDICALE DU CANADA 1872-1977 i INSTITUT DE RECHERCHES CLINIQUES DE MONTREAL k INTRODUCTION REVUES = INSTITUT DE RECHERCHES CLINIQUES DE MONTREAL .407 L'ALDOSTÉRONE ET AUTRES MINERALOCORTICOIDES gi: André Barbeau JOUENT-ILS UN RÔLE DANS LA PATHOGÉNIE DE L'HYPER- i TENSION ESSENTIELLE?.484 f L'INSTITUT DE RECHERCHES CLINIQUES \u2014 DIX ANS D'EXIS- W.Nowaczynski, J.Genest, O.Kuchel et K.BY: TENCE 11111 LL ea LL LL Ra a LAN 408 Richardson Jacques Genest TENEUR EN EAU, CATIONS ET NORÉPINÉPHRINE DU TISSU Ri DIX ANS D'ADMINISTRATION À L'INSTITUT DE RECHERCHES ARTÉRIEL DANS LE PROCESSUS DE L'HYPERTENSION .492 Bi CLINIQUES DE MONTRÉAL: SOUVENIRS ET RÉFLEXIONS 413 G.Constantopoulos et J.Genest \u201ci Michel Mandron i ; LE SYSTÈME TONINE-ANGIOTENSINE Il 111111122020 502 iE BIOETHIQUE R.Boucher, S.Demassieux, R.Garcia, Bt DETERMINISME ET RESPONSABILITÉ: CHOISIR D'ÊTRE HU- Y.Gutkowska, J.Genest i MAIN.aan 422 i René Dubos LE ROLE DE LA DOPAMINE DANS LA REGULATION DE LA TENSION ARTÉRIELLE ET DE L'EXCRÉTION DU SODIUM.LA SANTÉ ET LA NAISSANCE D'UN ORDRE MONDIAL .426 IMPLICATIONS PHYSIOPATHOLOGIQUES ET CLINIQUES .507 David J.Roy O.Kuchel, N.T.Buu, B.Faucheux, T.Unger, A.Barbeau, W.Nowaczvuski et J.Genest LA BIOETHIQUE ET LE LEADERSHIP SOCIAL DE LA PROFESSION MÉDICALE .LA a a 433 LE COMPLEXE JUXTAGLOMÉRULAIRE: RELATIONS \u20ac Jacques Genest STRUCTURO-FONCTIONNELLES .519 J JM.Rojo-Ortéga ' TRAVAUX ORIGINAUX DOSAGE RADIOIMMUNOLOGIQUE DE L'ACTIVITÉ RÉNINE LA CARNITINE: SON RÔLE ET SON ACTION DANS LA PLASMATIQUE .La LL La aa ane» 446 MALADIE .LL LL LL La 538 J.Gutkowska, R.Boucher, J.Genest Shri V.Pande L'EFFET DE L'EMPOISONNEMENT AU MERCURE SUR LE MÉ- HYPOPHYSE ET PEPTIDES MORPHINOMIMETIQUES .542 TABOLISME ET LA FONCTION RENALE .451 H.Scherrer, M.Lis, N.G.Seidah et M.Chrétien Louise Passerni et Thomas C.Welbourne LA BASE STRUCTURELLE POUR L'ACTIVITÉ MORPHINOMI- PROTÉINE KINASE AMP CYCLIQUE DÉPENDANTE DES PLA- METIQUE DE LENKEPHALINE .553 QUETTES SANGUINES DU RAT: ACTIVATION PAR LA Peter W.Schiller et Chun F.Yam PROSTAGLANDINEE .457 Jean-François Coquil, Monique Dupuis, Pavel LA MALADIE DE GILLES DE LA TOURETTE 559 Hamet Michel Gonce et André Barbeau LE METOPROLOL DANS L'HYPERTENSION ARTERIELLE ES- LA PROLACTINE, LES PROSTAGLANDINES ET LA MEDECINE 570 SENTIELLE .o.oo a LR Aa 464 D.F.Horrobin Pierre Larochelle et Jacques Genest FACTEURS TESTICULAIRES INFLUENÇANT LA SECRETION DOSAGE DE LA PYRUVATE DÉSHYDROGÉNASE MUSCU- DELAFOLLITROPINE .573 LAIRE DANS DEUX MODÈLES EXPÉRIMENTAUX D'ATAXIE 468 M.R.Sairam Roger F.Butterworth, Kanji Izumi, France Landreville et André Barbeau VIRUS À RNA ONCOGÈNES: QU'EN SAVONS-NOUS?QUE NOUS ONT-ILS APPRIS?1111111000 LL La aa 577 AUGMENTATION DE L'ACTIVITÉ DE LA TYROSINE HYDROXY- Paul Jolicoeur LASE DE LA RÉTINE DU POUSSIN PAR UNE PHOSPHORY- Tonic Lt RS EEERE EERE 472 NOUVELLES «oo.1111110001 a aa 393 REVUE DE LIVRES .a eee ea ae ae aan .402 HYPERTRIGLYCÉRIDÉMIE INDUITE PAR LES GLUCIDES ; DANS LES HYPERLIPOPROTEINEMIES PRIMAIRES .474 SUPPLEMENT HISTORIQUE Suzanne-Lussier Cacan, Rachel Beaudoin, Antoine L\u2019EVOLUTION DE LA MEDECINE AU QUEBEC; If .595 Gattereau et Jean Davignon Edouard Desjardins TG ae oN E ) ( 1} 2e À: Tandéarili = , © lag NE oe ala ladoul EY ue Kini ammation dansiés\"hfféctions J artiéulaires\u2018aiguës et les traumas (3) 6) e \u20acntorses e fractures Rues eonttsions luxations ) Geigy ç PO od TOME 106 \u2014 MONTRÉAL \u2014 AVRIL 1977 UNION MEDICALE DU CANADA 1872-1977 CLINICAL RESEARCH INSTITUTE OF MONTREAL INTRODUCTION CLINICAL RESEARCH INSTITUTE OF MONTREAL André Barbeau THE CLINICAL RESEARCH INSTITUTE \u2014 10 YEARS OF PROGRESS .Jacques Genest LOOKING BACK ON TEN YEARS OF ADMINISTRATION AT THE CLINICAL RESEARCH INSTITUTE OF MONTREAL Michel Mandron BIOETHIC DETERMINISM AND RESPONSIBILITY: CHOICE OF BECOMING HUMAN René Dubos HEALTH CARE IN AN EMERGING WORLD ORDER .David J.Roy BIOETHICS AND LEADERSHIP OF THE MEDICAL PROFESSION.11112220 Jacques Genest ORIGINAL AND PAPERS MEASUREMENT OF PLASMA RENIN ACTIVITY BY RADIOIM- EFFECT OF MERCURY POISONING UPON RENAL METABOLISM AND FUNCTION Louise Passerni and Thomas C.Welbourne CYCLE AMP-DEPENDENT PROTEIN KINASE IN RAT BLOOD PLATELETS: ACTIVATION BY PROSTAGLANDIN E Jean-François Coquil, Monique Dupuis, Pavel Hamet METOPROLOL IN ESSENTIAL HYPERTENSION Pierre Larochelle and Jacques Genest MUSCLE PYRUVATE DEHYDROGENASE DETERMINATION IN TWO EXPERIMENTAL MODELS OF ATAXIA .Roger F.Butterworth, Kanji Izumi, France Landreville and André Barbeau ENHANCEMENT OF THYROSINE HYDROXYLASE ACTIVITY OF CHICK RETINA BY APPARENT PHOSPHORYLATION .G.Tunnicliff CARBOHYDRATE-INDUCED HYPERTRIGLYCERIDEMIA IN PRIMARY HYPERLIPOPROTEINEMIA Suzanne Lussier-Cacan, Rachel Beaudoin, Antoine Gattereau and Jean Davignon TOME 106 \u2014 AVRIL 1977 REVIEW DO ALDOSTERONE AND OTHER MINERALCORTICOIDS PLAY A ROLE IN THE PATHOGENESIS OF ESSENTIAL HYPER- W.Nowacmwnski, J.Genest, O.Kuchel and K.Richardson WATER, CATION AND NOREPINEPHRINE CONTENTS OF ARTERIAL TISSUE IN THE PROCESS OF HYPERTENSION .G.Constantopoulos and J.Genest THE TONIN-ANGIOTENSIN II SYSTEM .R.Boucher, S.Demassieux, R.Garcia, Y.Gutkowska, J.Genest THE ROLE OF DOPAMINE IN THE BLOOD PRESSURE AND SODIUM EXCRETION REGULATION PHYSIOPATHOLOGIC AND CLINICAL IMPLICATIONS .Lo O.Kuchel, NT.Buu, B.Faucheux,T.Unger, A.Barbeau, W.Nowac-ynski and J.Genest THE JUXTAGLOMERULAR COMPLEX: STRUCTURE- FONCTION RELATIONSHIP?.J.M.Rojo-Ortéga CARNITINE: ROLE AND ACTION IN DISEASE .Shri V.Pande HYPOPHYSIS AND MORPHINOMIMETIC PEPTIDES .H.Scherrer, M.Lis, N.G.Seidah and M.Chrétien MORPHINOMIMETIC STRUCTURE ACTIVITY OF ENKEPHALIN Peter W.Schiller and Chun F.Yam GILLES DE LA TOURETTE'S DISEASE Michel Gonce and André Barbeau PROLACTIN, PROSTAGLANDINS AND MEDICINE D.F.Horrobin TESTICULAR FACTORS AFFECTING SECRETION OF FOLLI- M.R.Sairam RNA TUMOR VIRUSES: WHAT DO WE KNOW ABOUT THEM?WHAT HAVE WE LEARNT FROM THEM?.Paul Jolicoeur HISTORICAL PAPERS EVOLUTION OF INTERNAL MEDICINE IN QUEBEC: | Edouard Desjardins EFFICACE ?OUI, à la posologie optimale.Dans la polyarthrite rhumatoïde, l\u2019évaluation de l'efficacité de l\u2019acide acétylsalicylique exige un essai approprié avec une posologie qui peut produire une salicylémie anti-inflammatoire; on situe généralement celle- ci aux environs de 20 à 25 mg p.c.Une dose quotidienne moyenne de 4 g (6 comprimés ENTROPHEN*-10), permet d\u2019obtenir une salicylémie anti-inflammatoire efficace.ENTROPHEN*-10 renferme de l\u2019acide acétylsalicylique à enrobage entéro-soluble au POLYMER 37* afin de réduire la fréquence de l\u2019irritation gastrique associée à une salicylothérapie prolongée à fortes doses.Avec ENTROPHEN*-10, il est possible d\u2019administrer de fortes doses pour maîtriser efficacement la douleur et l\u2019inflammation.*Marque déposée pit 4\" Ji ts 20-1 ci d \u2018acide acétylsalicylique, ï USP) à enrobage entéro-soluble au POLYMER 37* AGENT ANTI-INFLAMMATOIRE \u2014 ANALGÉSIQUE Les comprimés ENTROPHEN * renferment de l'acide acétylsalicylique enrobé de POLYMER 37*, un enrobage de qualité exceptionnelle.Le POLYMER 37° empêche la libération de l'acide acétylsalicylique dans l'estomac tout en permettant au comprimé de se dissoudre dans la partie supérieure de l\u2019intestin grêle et d'être absorbé dans le duodénum.INDICATIONS ET USAGES CLINIQUES: Affections rhumatismales\u2014 L'acide acétyisalicylique est sans doute le médicament le plus efficace et le plus fiable dont on dispose dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, l\u2019ostéo-arthrite et la spondy- larthrite ankylosante.ENTROPHEN\"\u201d est indiqué lorsque l'intolérance gastrique à l\u2019acide acétylsalicylique pose un problème.Étant donné que les comprimés ENTROPHEN\u201d comportent un enrobage de POLYMER 37° ils sont plus utiles dans le traitement d'états chroniques tels que la polyarthrite rhumatoïde que dans celui d'états qui nécessitent un soulagement rapide de la douleur.Fièvre rhumatismale\u2014ENTROPHEN\" apporte un soulagement symptomatique.CONTRE-INDICATIONS: Allergie aux ingrédients et ulcère gastro-duodénal évolutif.MISE EN GARDE: |! faut être prudent quand on administre ENTROPHEN\" de pair avec un anticoagulant, car l'acide acétylsalicylique peut déprimer la concentration sérique de prothrombine.De fortes doses de salicylates peuvent intensifier les effets des hypoglycémiants de la catégorie des sulphonylurées.De fortes doses de salicylates peuvent produire des effets hypoglycémiants et modifier les besoins d'insuline chez les diabétiques.Bien que de fortes doses de salicylates peuvent produire des effets uricosuriques, de plus petites doses peuvent déprimer l'élimination de l'acide urique, réduisant de ce fait les effets uricosuriques du probénécide, de la sulfinpyrazone et de la phénylbutazone.De nos jours, l'acide acétylsalicylique est l\u2019une des causes les plus fréquentes d'intoxication accidentelle chez les bébés et les enfants en bas âge.Aussi doit-on conserver les comprimés ENTROPHEN* hors de la portée de tous les enfants.PRÉCAUTIONS: On doit administrer avec prudence les préparations qui renferment des salicylates aux personnes qui souffrent d'asthme, d\u2019allergies ou qui ont des antécédents d\u2019ulcération gastro-intestinale ainsi qu\u2019à celles qui ont des tendances aux saignements ou qui souffrent d'hypoprothrombinémie ou d'une anémie significative.Les salicylates peuvent causer des modifications dans les tests de la fonction thyroïdienne.L'excrétion de sodium que produit la spironolactone peut décroître en présence de salicylates.REACTIONS DEFAVORABLES: Réactions gastro- intestinales: nausée, vomissements, diarrhée, saignements gastro-intestinaux et ulcérations.Réactions auditives: tinnitus, vertige, surdité.Réactions hématologiques: leucopénie, thrombocytopénie, purpura.Réactions allergiques et dermatologiques: urticaire, oœdème angioneurotique, prurit, éruptions.pour soulager la couleur È tfoiecdimnuer (inframmation dans larthrite L cutanées diverses, asthme et anaphylaxie.Réactions diverses: confusion mentale, somnolence, sudation et soif.POSOLOGIE ET MODE D'EMPLOI: Maladie rhumatismale\u2014La méthode habituelle qui permet d'obtenir une salicylémie anti-inflammatoire efficace de 20 à 25 mg p.c.consiste à déterminer la posologie en amorçant le traitement au moyen de 2,6 à 3,9 grammes par jour (4 à 6 comprimés ENTROPHEN*-10) compte tenu de la taille, de l\u2019âge et du sexe du patient.S'il y a lieu, on ajuste graduellement la posologie en l'augmentant de 0,65 gramme par jour (1 comprimé ENTROPHEN *-10) jusqu'à ce qu'il se produise des symptômes de salicylisme, par exemple des symptômes auditifs.Alors, on réduit la posologie de 0,65 gramme par jour (1 comprimé ENTROPHEN\u201d-10) jusqu'à disparition de ces symptômes et on maintient ce régime aussi longtemps que cela s'avère nécessaire.Chez les adultes, la dose moyenne à laquelle le tinnitus se manifeste est de 4,5 grammes par jour, mais elle peut s'échelonner entre 2,6 et 6 grammes par jour (4 à 9 comprimés ENTROPHEN*-10 par jour).Une administration intermittente est inefficace.On considère qu'un régime posologique continu de 0,65 gramme (1 comprimé ENTROPHEN*-10) quatre fois par jour constitue la dose minimale chez les adultes.L'administration d'ENTROPHEN* doit toujours se faire en quatre prises quotidiennes.Afin que le soulagement se prolonge pendant la nuit et jusqu\u2019au petit matin, la dernière prise doit avoir lieu au coucher.Dans un tet traitement, l'idéal serait de surveiller la salicylothérapie par des évaluations périodiques de la salicylémie.Toutefois, si cette méthode ne se révèle pas pratique, on peut accepter la manifestation de symptômes auditifs sous forme de tinnitus ou de surdité comme indice que l'on a atteint la dose maximale tolérable.Chez les enfants, on administre habituellement une dose quotidienne d'acide acétylsalicylique de 50 à 100 mg par kilo de poids et on surveille les niveaux sériques jusqu'à ce qu'ils atteignent une concentration d'environ 30 mg p.c.Fièvre rhumatismale\u2014 On recommande une dose quotidienne totale de 100 mg par kilo de poids, administrée en doses fractionnées afin de soulager la douleur, le gonflement et la fièvre.DOCUMENTATION COMPLETE SUR DEMANDE PRÉSENTATION: N° 470\u2014Le comprimé ENTROPHEN\"*-10 renferme 650 mg (10 gr.) d'acide acétylsalicylique, USP, enrobé de POLYMER 37°.Il est laqué, ovale, de couleur orange et il porte l'inscription FROSST d'un côté et le chiffre 470 de l'autre.Flacons de 100, 500 et 1 000.N° 438\u2014Le comprimé ENTROPHEN\u201d-5 renferme 325 mg (5 gr.) d'acide acétylsalicylique, USP, enrobé de POLYMER 37*.Il est laqué, rond, brun et il porte l'inscription FROSST d'un côté et le chiffre 438 de l\u2019autre.Flacons de 100, 500 et 1 000.ETPN-7-CA-688-JA-F *Marque déposée CHARLES E.FROSST ET CIE KIRKLAND (MONTRÉAL) CANADA MEMBRE des le début et à lo posologie appropriée PINT) RAI te rE En L'UNION MEDICALE DU CANADA 5064, avenue du Parc, Montréal H2V 4G2 \u2014 Tél.: 273-3065 REDACTION : COLLABORATEURS Jean-Marie Albert 5 Pierre Franchebois 7 André Archambault?Michéle Gagnan-Brunette 7 Pierre Audet-Lapointe 7 Jacques Gagnon 7 Raymond Barcelo 7 Marc-André Gagnon 7 Maurice Bélanger 3 Réjean Gauthier 7 Jacques Bernier 7 Claude Goulet 7 Martial Bourassa 7 Fernand Grégoire 7 Jacques Cantin 7 Pierre Grondin 7 Jean Chagnon 7 Otto Kuchel 7 Claude Chartrand 7 Claude Laberge 10 Gilles Dagenais !° Lucette Lafleur 7 Louis Dallaire 7 Yves Lamontagne 7 Pierre Daloze 7 Gilles Lamoureux 7 André Davignon 7 Louis-E.Laplante 7 Lise Frappier-Davignon 7 Pierre Lavoie 7 Ghislain Devroede 11 René Lebeau 7 Charles Dumas 7 Bernard Leduc\u2019 Robert Elie 7 Guy Lemieux 7 Maurice Falardeau 7 Jacques Letarte 7 REDACTEUR EN CHEF: RÉDACTEURS ADJOINTS: Edouard Desjardins 7 Jacques Cantin 7 ASSISTANT RÉDACTEUR EN CHEF: camille Dufautt 7 Marcel Cadotte 7 au umas REDACTEUR EN CHEF EMERITE: Roma Amyot 7 Jacques Lorrain 7 André Lussier 11 Gérard Mignault 7 André Moisan 10 Yves Morin 10 Réginald Nadeau 7 André Panneton 12 Gilbert Pinard '! Roger Poisson 7 Harry M.Pretty 7 Gilles Richer?Paul Roy 7 Maurice St-Martin 7 Paul Stanley 7 Jacques Trudel! 7 Jacques Turcot !° Jacques Van Campenhout 7 SECRÉTAIRE DE LA RÉDACTION: Marcel Cadotte 7 MEMBRES HONORAIRES Guy Albot 9 Rosario Fontaine 7 Jean-L.Beaudoin 10 Claude Fortier 10 Pierre Bois 7 Gustave Gingras 7 Paul Bourgeois 7 Adélard Groulx 7 Georges Brouet 9 Albert Jutras 1 Paul-Louis Chigot 9 Raoul Kourilsky 9 Jean-François Cier 6 Richard Lessard 10 Paul Letondal 4 Gilles Pigeon 11 Francis Tayeau 2 MEMBRES DE LA CORPORATION Roma Amyot 7 Camille Dufault 7 Jean-Louis Léger 7 Paul-René Archambault 7 Origène Dufresne 7 Charles Lépine 7 André Barbeau 7 Roger R.Dufresne 11 Marcel Rheault 7 Jean-Marc Bordeleau 7 Pau! Dumas 7 Rosario Robillard 7 Jean-Réal Brunette 7 Michel Dupuis 7 Claude C.Roy 7 Marcel Cadotte 7 Jacques Genest 7 Pierre Smith 7 Serge Carrière 7 Ghislaine Gilbert 7 Léon Tétreault 7 Roland Charbonneau 7 Jules Hardy 7 Florent Thibert 7 Michel! Chrétien 7 Murat Kaludi 7 André Viallet 7 Edouard Desjardins 7 Simon Lauzé 7 Clé \u2014 lieu de résidence : 1 \u2014 Amos; 2 \u2014 Bordeaux; 3 \u2014 Chicoutimi: 4 \u2014 Deux-Montagnes; 5 \u2014 Joliette: 6 \u2014 Lyon; 7 \u2014 Montréal: 8 \u2014 Ottawa: 9 \u2014 Paris: 10 \u2014 Québec: 11 \u2014 Sherbrooke: 12 \u2014 Trois-Rivières.CONSEIL D\u2019ADMINISTRATION PRÉSIDENT : CONSEILLERS : André Barbeau Edouard Desjardins VICE-PRÉSIDENT : Camille Dufault Simon Lauzé Michel Dupuis TRÉSORIER : Roland Charbonneau SECRÉTAIRE : SECRÉTAIRE ADMINISTRATIVE : Marcel Cadotte Gabrielle Faucher PUBLICITÉ Publicité Union M.L.Inc.5064, avenue du Parc Montréal, Qué.H2V 4G2 Tél: (514) 273-3065 membre du [HEELS] Dépôt légal: Bibliothèque Nationale du Québec \u2014 RADAR ISSN 0041-6959 392 L'UNION MÉDICALE DU CANADA ad tete nouvelles HONNEUR CONFÉRÉ AU DOCTEUR ANDRÉ VILLENEUVE Le docteur André Villeneuve, professeur-agrégé du Département de psychiatrie de l\u2019Université Laval, psychiatre du Département de psychiatrie de l\u2019Hôpital de l\u2019Enfant-Jésus et de l\u2019Unité de recherches cliniques du Centre hospitalier Robert- Giffard, Québec, a récemment été élu \u2018\u2018Fellow\u2019\u2019 du Royal College of Psychiatrists (Angleterre) et de la New York Academy of Sciences.(Communiqué) COURS DU PROFESSEUR F.H.ELLENBERGER DONNES A L\u2019HOTEL-DIEU DE MONTREAL Le docteur Frédéric Henri Ellenberger, psychiatre de l\u2019Hôtel-Dieu et membre de l\u2019Institut de criminologie de l\u2019Université de Montréal, a donné toute une série de cours du 20 janvier au 21 mars 1977 sur l\u2019évolution de la psychiatrie dynamique.LE DOCTEUR JACQUES DES MARCHAIS OBTIENT UNE BOURSE DE VOYAGE DE L'ASSOCIATION CANADIENNE D'ORTHOPÉDIE Le Comité des bourses de voyage de !\u2019Association canadienne d\u2019orthopédie, à sa réunion récente tenue à Toronto sous la présidence du docteur R.W.McGraw, a choisi les docteurs Allan Gross et Jacques Des Marchais comme détenteurs de bourses de voyages.Le docteur Jacques Des Marchais devient ainsi récipiendaire de la Bourse de voyage de l\u2019American-British-Canadian Orthopedic Association.Il s\u2019agit d\u2019un échange annuel de professeurs du monde orthopédique entre le Royaume-Uni et l'Amérique.Deux fois l\u2019an, deux Canadiens orthopédistes sont choisis pour un voyage de six semaines en Angleterre.Le docteur Des Marchais sera en Angleterre du 1 | avril au 24 mai 1977.(Communiqué) LE DOCTEUR PIERRE FRANCHEBOIS, CONFÉRENCIER INVITÉ À DAKAR Le docteur Pierre Franchebois, professeur agrégé au Département d'anatomie de l\u2019Université de Montréal, et chirurgien de l\u2019Hôpital St-Luc, a été invité pour trois semaines de cours à la Faculté de médecine de l\u2019Université de Dakar (Sénégal), en février 1977.Cette mission d\u2019enseignement a lieu dans le cadre de l\u2019Agence canadienne de développement international.TOME 106 \u2014 AVRIL 1977 LE DOCTEUR MICHEL CHRÉTIEN, PRÉSIDENT DE LA SOCIÉTÉ CANADIENNE DE RECHERCHES CLINIQUES Le docteur Michel Chrétien, directeur du laboratoire des protéines et hormones hypophysaires de l\u2019Institut de recherches cliniques de Montréal, a été nommé président de la Société canadienne de recherches cliniques lors de l\u2019assemblée générale annuelle qui s\u2019est tenue à Toronto en janvier 1977.(Communiqué) LE CONGRÈS ANNUEL DE L\u2019ASSOCIATION MÉDICALE CANADIENNE Le 110e Congrès annuel de l'Association médicale canadienne aura lieu à Québec du 19 au 24 juin 1977, à l\u2019Hôtel Québec-Hilton et à l\u2019Auberge des Gouverneurs.Il y aura réunions simultanées des sociétés affiliées: le Comité de l\u2019éducation médicale continue \u2014 la Société canadienne d\u2019histoire \u2014 la Fédération des femmes médecins du Canada \u2014 l'Association canadienne de protection canadienne \u2014 l\u2019Académie canadienne de médecins du sport.Le thème du Congrès portera sur la nutrition, l\u2019environnement et le bien-vivre.Le docteur Claude d\u2019Amours est le président du Comité du programme scientifique.Les docteurs François Szots, Albert Nantel, Raymond Laflamme agiront comme modérateurs.Le président désigné de l\u2019Association médicale canadienne est le docteur Robert Gourdeau de Québec.PROFESSEURS - CHERCHEURS 1976-1977 DE LAVAL Au nombre des professeurs-chercheurs (de l\u2019intérieur) pour l\u2019année 1976-77, l\u2019Université Laval compte les docteurs Marc Colonnier (anatomie), Jean-Marie Delage (médecine interne) et Fernand Labrie (physiologie).(Au Fil des Événements, 3 mars 1977) LE PROFESSEUR PHILIPPE MEYER LAURÉAT DU GRAND PRIX CLAUDE BERNARD POUR LA RECHERCHE MÉDICALE Le Grand Prix Claude Bernard de la Ville de Paris pour la recherche médicale est destiné à couronner « une importante découverte ayant pris naissance au sein d\u2019un laboratoire situé dans un établissement relevant du Centre hospitalier universitaire de Paris, ou bien l\u2019ensemble de l\u2019oeuvre d\u2019un chercheur ou d\u2019une équipe de recherches ».Pour 1976, ce prix a été décerné au professeur Philippe Meyer, directeur de l\u2019Unité de recherche de physiologie et pharmacologie vasculaire et rénale à l'INSERM (Institut national de la santé et de la recherche médicale), pour récompenser ses recherches qui concernent la lutte contre l\u2019hypertension artérielle.Le professeur Philippe Meyer et ses collaborateurs se 393 sont intéressés aux mécanismes intimes de la régulation de la pression artérielle, notamment à certaines hormones, comme le système rénine-angiotensine et les hormones stéroïdes.Leurs travaux portent aussi sur la pharmacologie vasculaire.(Communiqué) LE DOCTEUR MICHEL DUPUIS ÉLU PRÉSIDENT DE LA CORPORATION DE L'UNION MÉDICALE DU CANADA Lors de son assemblée générale annuelle, L'Union Médicale du Canada a choisi les dirigeants de son Conseil d\u2019administration pour 1977-1978.Ce sont: à la présidence: le docteur Michel Dupuis; à la vice-présidence: le docteur Florent Thibert et au secrétariat-trésorerie: le docteur Marcel Cadotte.NOMINATIONS À LA FACULTÉ DE MÉDECINE DE LAVAL Le Conseil universitaire de l\u2019Université Laval de Québec vient de faire les nominations suivantes: 1° comme vice-doyens: Denis Gagnon et Pierre Potvin de la Faculté de médecine; le docteur Denis Gagnon dirige le département de pharmacologie en médecine depuis 1975; le docteur Pierre Potvin est professeur titulaire de physiologie depuis 1969 et, il a été nommé secrétaire de la Faculté de médecine.2° Comme directeur de département: docteur Jean Blanchet, nommé directeur du département d\u2019obstétrique et de gynécologie.3° Aux Presses universitaires: le docteur Jean-Louis Bonenfant, membre du comité conseil.4° Au Centre de recherches en nutrition: le docteur Louis Bernard, membre du bureau de direction.(Au fil des événements, 10 mars 1977) HONNEUR CONFÉRÉ AU DOCTEUR MICHEL CHRÉTIEN Le docteur Michel Chrétien, directeur du laboratoire de recherches sur les protéines et hormones hypophysaires de l\u2019Institut de recherches cliniques de Montréal, a été élu membre du \u2018Peripatetic Club\u2019\u201d à sa dernière réunion tenue à New York, les 11 et 12 février dernier.Le \u2018\u2018Peripatetic Club\u2019\u2019 fondé il y a 40 ans par le docteur Fuller Albright, est l\u2019un des clubs les plus prestigieux de la médecine américaine et le nombre des membres est actuellement limité à 75.(Communiqué) JOURNÉES SCIENTIFIQUES SUR LA MÉDECINE D'URGENCE Le docteur Marcel Provost a organisé trois journées scientifiques sur la médecine d\u2019urgence qui se tiendront les 7, 8 et 9 avril 1977, à l'Hôtel Château Champlain de Montréal.Les conférenciers seront les docteurs Guy Albert, Michel Allard, Tim V.Allen, Henri Atlas, Donald Eric Blanchette, André Brodeur, Robert Chénier, Gustave Denis, Paul A.Gagnon, Jean-Jacques Gauthier, Alain Godon, Guy Laurent, Renaud Leroux, Michel Letendre, Jacques Lorrain, Jean-Luc Malo, Julien Marc-Aurele, Jacques Meloche, Jacques Monday, Marcel Provost, André Proulx, Paul Raby, Alain Rheault, Serge Rheault et Alain Verdant.(Communiqué) CONFERENCES A L'I.R.C.DE MONTREAL Les docteurs J.D.Wood, président de l\u2019Université de la Saskatchewan, et Mike James, du département de biochimie de l\u2019Université d\u2019Alberta, ont donné les 7 et 14 mars 1977 une conférence à l\u2019Institut de recherches cliniques de Montréal.Le sujet choisi par le docteur Wood était intitulé:\u2018\u2018Does gamma aminobutyric acid play a role in the mechanism of some anticon- vulsivant agents?\u2019\u2019; celui du docteur James portait sur \u2018\u2018The evolution of the tertiary structure of bacterial and pancreatic serine proteases\u2019\u2019.(Communiqué) LE COURS POSTUNIVERSITAIRE ANNUEL DE LA CLINIQUE LAHEY Le cours annuel postuniversitaire de chirurgie de la Clinique Lahey aura lieu les 9 et 10 juin 1977 à l\u2019Hôtel Hyatt Regency, à Cambridge, Mass.On présentera deux films, l\u2019un sur la gastrectomie dans la maladie duodénale ulcéreuse et l\u2019autre sur la résection abdomino-périnéale.Les sujets au programme seront: 1) le cancer primitif du sein (conduite à tenir); 2) le diagnostic et le traitement des maladies vasculaires; 3) le traitement des affections de l\u2019oesophage et des poumons; 4) la chirurgie du côlon et du rectum; 5) les soins intensifs; 6) la chirurgie haute de l\u2019estomac; 7) les techniques spécialisées; 8) les problèmes de la clinique externe.(Communiqué) ELECTION A L\u2019HOTEL-DIEU DU SACRE-COEUR DE QUEBEC L\u2019élection des membres du Comité exécutif du Conseil des médecins et dentistes a été faite lors de l\u2019assemblée générale annuelle tenue le 14 décembre 1976.Elle se lit comme suit: président: docteur Claude Girard; vice-président: docteur André Beausejour; secrétaire: docteur Gérard Grenon; délégués: docteurs Agathe Chalifour et Guy Tremblay; délégué du Conseil des médecins et dentistes au Conseil d\u2019administration: docteur Jacques Thivierge; délégué du Conseil des médecins et dentistes au Conseil consultatif du personnel clinique: docteur Serge Côté; directeur général: M.Paul Robitaille; directeur des services professionnels: docteur Jean Delage.FONDATION DE L'ASSOCIATION QUÉBÉCOISE DES PROFESSIONNELS DE LA COMMUNICATION SCIENTIFIQUE Le 8 octobre 1976 a été fondée à Québec l\u2019Association québécoise des professionnels de la communication scientifique.La première assemblée générale a été tenue à l\u2019Université de Montréal le 11 février 1977, sous le thème: « Une nouvelle organisation scientifique ».(Communiqué) L'UNION MÉDICALE DU CANADA i 25 grammes pour le même prix que 15 grammes des autres préparations Dans le traitement de dermatoses non infectées, Medrol Topique: e soulage rapidement le prurit et l'érythème e procure 66% plus de corticostéroïde à concentration intégrale pour le même prix que les autres préparations topiques de 15 grammes e est très acceptable sur le plan cosmétique grâce à l\u2019excipient Veriderm qui n\u2019est ni graisseux ni desséchant Medrol Topique Présentation.Tubes de 7.5 g, 25 g et 50 g renfermant 0.25% d\u2019acétate de méthylprednisolone incorporé dans le Veriderm, excipient simulant les lipides cutanés.Pour les dermatoses compliquées par une infection: Neo-Medrol Topique Présentation: Tubes de 7.5 g, 25 g et 50 g renfermant 0.25% d\u2019acétate de méthylprednisolone et 0.5% de sulfate de néomycine, incorporés dans le Veriderm, excipient simulant les lipides cutanés.Mode d'emploi: Au début, appliquer une à trois fois par jour.Une fois la lésion enrayée, réduire la fréquence des applications au minimum nécessaire pour éviter une rechute.Avertissement: Ne pas employer en présence d'infections cutanées, causées par des microorganismes, ne pouvant être traitées par une médication spécifique.Une documentation détaillée est envoyée sur demande.7312 MARQUES DEPOSEES: MEDROL, NEO-MEDROL, VERIDERM CF 7321.3 EEE om LA COMPAGNIE UPJOHN DU CANADA /865 YORK MILLS ROAD/DON MILLS, ONTARIO ACTUALITÉS CARDIOLOGIQUES À L\u2019INSTITUT DE CARDIOLOGIE DE MONTRÉAL Les 17 et 18 mars 1977 eurent lieu à l\u2019Institut de cardiologie de Montréal des conférences sur les actualités cardiologiques dirigées par le docteur Ihor Dyrda.Les rapporteurs étaient les docteurs Richard Anderson de Seattle, Was., Gilles Dagenais et Michel Lemieux de Québec, Shabudin H.Ramimtoola de Portland, Oregon, Ramiro-Rivera Lopez de Madrid et Frederick L.Thurstone de Durham, Caroline du Nord, François Leblanc, Roger Huot, Pierre Grondin, Jacques Saltiel, Paul David, Claude Grondin, Robert Petitclerc, Pierre Théroux de l\u2019Université de Montréal et de l\u2019Institut de cardiologie de Montréal et Fred Winsberg de McGill.(Communiqué) SYMPOSIUM INTERNATIONAL SUR LES MALADIES CARDIO-PULMONAIRES Un symposium international sur les maladies cardio-pulmo- naires organisé par The Western India Chapter de l\u2019International Academy of Chest Physicians and Surgeons aura lieu à Bombay les 13, 14 et 15 novembre 1977.Pour renseignements, s\u2019adresser au docteur Paul Anand, secrétaire, International Cardio Pulmonary Symposium, 4 Na- rendra Bhuvan, Bhulabhai Desai Road, Bombay 400 026, Inde.(Communiqué) MINI-CONGRÈS DE L'ASSOCIATION DES UROLOGUES DU QUÉBEC Un mini-congrès de l\u2019Association des urologues du Québec aura lieu au Château Frontenac de Québec les 1, 2 et 3 avril 1977.Les participants seront les docteurs Louis Coulonval, G.P.Murphy, P.E.Bertrand, J.Metcalfe, D.Laberge, M.Lewis, J.Olivier, Roméo Charrois, G.Drouin, C.Lemay, P.Roy, Jean Charbonneau, A.Charghi, Guy Drouin, Georges Etienne Gauthier, Yves Homsy, F.Guttman, E.Schmidt, R.Lapalme, R.Lassonde, A.Vallieres, J.Charron, Marc Dufresne, E.Schick, I.Laberge, G.Dadour, G.Béland, S.Salhab, J.Laverdiere, Jean-Guy Laberge.(Communiqué) LA PREVENTION ET LE TRAITEMENT DES MALADIES TRHOMBO-EMBOLIQUES Une Journée médicale a eu lieu a l'Hôtel Québec-Hilton le 11 mars 1977 sur la prévention et le traitement des maladies thrombo-emboliques.Le Comité d\u2019organisation comprenait les docteurs François Jobin, Pierre F.LeBlond et Denis Simard.Parmi les participants, on remarquait les invités de l\u2019Université McMaster de Hamilton, Ontario: les docteurs Edward Gen- ton, Jack Hirsh et Alexander Turpie.(Communiqué) RÉCOMPENSE DE L\u2019A.C.G.POUR LA RECHERCHE Le docteur Arni Sekar, de l\u2019hôpital Ottawa Civic, est le premier récipiendaire de la récompense de l'Association canadienne de gastro-entérologie, qu\u2019il a méritée pour son travail sur l\u2019utilisation du métoclopramide pour le traitement de la dyspepsie non ulcéreuse.Le docteur Richard Gillies, chef du service de gastro-entérologie à l\u2019hôpital Ottawa Civic et ancien président de l\u2019Association canadienne de gastro-entérologie, lui a remis la médaille et le chèque de mille dollars.(Communiqué) LE Ville SYMPOSIUM DE CANCÉROLOGIE A L'UNIVERSITE LAVAL Le VIIIe Symposium de cancérologie: les essais thérapeutiques a eu lieu à l\u2019Université Laval de Québec le 25 mars 1977.Les participants étaient les docteurs Paul Carbone de Silver Spring, Emil J.Freireich de Houston, Martin Jerry, Richard Margolese, Pierre Band, et Henry Shibata de Montréal, Louis Dionne et Marcel Martin de Québec.(Communiqué) LE CANCER DU SEIN EN PRATIQUE GÉNÉRALE Les docteurs Louis Dionne, Serge Dumas et Marcel Martin ont organisé pour le 2 avril 1977 une série de conférences sur le cancer du sein en pratique générale.Les participants étaient, outre les organisateurs, les docteurs Michel Plante, Denis Caron, Antoine Kibrité, André Girard, André Lavoie, Geneviève Dèves, Vincent Bernier, Jacques René Dufour, Louise Trottier.La réunion aura lieu à la Faculté de médecine.(Communiqué) CONFÉRENCE DU DOCTEUR FRANK BROOKS À L'I.R.C.M.Le docteur Frank Brooks, membre du Département de gastro-entérologie a l\u2019University of Pensylvania Hospital de Philadelphie, a donné le 21 février 1977 une conférence sur \u2018Role of the Vagus Nerve in Gastric Physiology\u2019 a I\" Institut de recherches cliniques de Montréal.(Communiqué ) SEANCE CLINIQUE SUR L'IMPUISSANCE ET LA FRIGIDITE Une séance médicochirurgicale a eu lieu le 2 février 1977 à l\u2019Hôtel-Dieu de Montréal, à laquelle participaient les docteurs Bernard Lambert, Édouard Bolté, Robert Duguay, Édouard Beltrami et Ali Charghi.{Communiqué} LE SYMPOSIUM INTERNATIONAL SUR L'ALCOOL ET LES MALADIES DE L'APPAREIL DIGESTIF Le Symposium international sur l'alcool et les maladies de l'appareil digestif aura lieu les 6 et 7 mai 1977, au Château Frontenac de Québec.(Communiqué) L'UNION MÉDICALE DU CANADA [iti 3 lao 3 3 4 : bac Ca n Hii Hitt Métis \u2018 ; ili) tits : ETRY jis iid 4 : n à A i i = Py Ë 5 Cu, = B i e { Ta Pe i os 4 ; nl fi al eh Ë u i = Ve lac u la d = = 5 ns x = te iR | , i » J jie Ë .B i 8 = - = a TE fe .= ih i: i i Ë a I == i o : A Ue i : ph, nt am *C, Une : /, Qu tr Na 7 j I i ii [i .| I i Ee 5 je.i = à 4 i= = a] Ë = = = if : D fe a ] i, 2 : | 0 w 8 i i i is 40 i | Gy i j 1 i It i 4 i ti À i i 8 i fi | 5 i : i i i == Ë a 5 U 1 È 4 * vi Es à A { Ë E = cE er ( ii ; : = i ÿ Rt \u2018 A i 2 = on i \u201c \\ nn .Ve i g a | 4 = lu ial] pu i i i th 9 [3 Lu 1 = =i || a it ie i # i iy KRY qu Ou I 101803 = i = PE = = = =] Ÿ 1 oy .fi n 4 5 hs > RE b = à i x Vi | kd i Sy s s = > i 0 = oi ee) h ÿ L cr Wi a el = = hi A x fi cn oH i I i Ie | * © , | si i i i = Ty ÿ in .4 .i i iy i i , i i i, y = 3 i [i a iy A fi = Ë 1 bi if i i i hes 5 Ey i ft i No \u2014 ale 4 i Bh x i wy ly 4 if aS ph i oo = Ry: k li ii ih i i y À Cr i i ia ni a i i | | s fi Fil 10 5 i A th i .i in i i i ns A i i # i ÿ I i i pi 0 h J | Bt Fi M i Li, vi Ho ip ce bo fil = Rt ne = Se 4 M i ii i, in y ir ; li vil a i fy 5 i A \" Ri ih hh fi i = Ei i i i \\ ji i be i Hil i i ih 1 ii tH i ti fl hi ih wi i t uy if iy A i i if il ti Hh Ni I.ti tn; Af fin iy i : FILM DISPONIBLE i + fi! i i fi pi Hr i i] Hi ; vie i i a [Rt i i if ii \u201d i\u201d L Ai a in if SUR DEMANDE Ri Me Éd, ÿ y 5 i a 9 pi He i il iy a EN i 2 WL BS [RH ut a vi 0.001) Effet de I\u2019 ATP sur la tyrosine hydroxylase Lorsque l\u2019enzyme des poulets adultes fut expérimenté en présence de l\u2019ATP (0.3 mM), de l\u2019AMP cyclique (0.1 mM) et de l\u2019acétate de magnésium (10 mM), une augmentation de l\u2019activité de l\u2019ordre de plus que 2 ordres de grandeur fut observée (Tableau II).Si l\u2019ATP était omis de la réaction, aucune stimulation n\u2019était observée.Dans cette expérience comme dans celle qui la précède, aucun effet de l\u2019activité de l\u2019enzyme ne fut observé lorsque la concentration de DMPH4 n\u2019était pas « rate- limiting ».DISCUSSION Nous avons obtenu une stimulation de la tyrosine hydroxylase rétinienne dans une rétine intacte à l\u2019aide de l\u2019AMP cyclique dibutyryl, ainsi que dans une préparation acellulaire de l\u2019enzyme en présence de l\u2019ATP (Tableaux I et IT).Il est évident, d\u2019après la littérature, que la stimulation de la tyrosine hydroxy- lase peut être causée par divers facteurs.Aussi bien la sérine phosphate que certains anions peuvent produire une telle stimulation de l\u2019enzyme du cerveau!!» '?, Plusieurs neuroleptiques causent également une augmentation de l\u2019activité de la tyrosine hydroxylase'®.En outre, Harris et coll.!* ont proclamé que l\u2019AMP cyclique produisait une augmentation de l\u2019activité de la tyrosine hydroxylase.Lors d\u2019une expérimentation similaire à la nôtre, Loven- berg et coll.!® démontrèrent que l\u2019ATP cause une augmentation de l\u2019ordre de plus 3 fois dans la tyrosine hydroxylase striée du rat.Dans chacune des observations mentionnées ci-dessus, il fut conclu que l'augmentation de l\u2019activité de l\u2019enzyme était due à une affinité augmentée pour le cofacteur DMPHs4.Par exemple, Lovenberg et coll.!* en vinrent à la conclusion que l\u2019ATP phosphorylait l\u2019enzyme et que ceci provoquait l\u2019activation.Cependant il a été récemment démontré que la tyrosine hydroxy- lase n\u2019est pas directement phosphorylisée par l'ATP'S.I] semble alors probable que la stimulation de la tyrosine hydroxylase par I\" ATP que nous avons observée n\u2019est pas due a une phosphorylation de cet enzyme.TOME 106 \u2014 AVRIL 1977 TABLEAU II DETERMINATION DE LA TYROSINE HYDROXYLASE RETINIENNE EN PRESENCE DE LA PHOSPHORYLATION Activité de l'enzyme* Condition (nmol/g fheure) Controle 56.3 + 2.1 Conditions de la phosphorylation (0.3 mM ATP, 0.1 mM AMP cyclique, 10 mM acétate de magné- 105.0 + 52 sium) Sans ATP 61.1 + 5.7 * Moyenne de 5 déterminations L'augmentation de l\u2019activité de la tyrosine hydro- xylase que nous avons mesurée après incubation de la rétine dans l\u2019AMP cyclique dibutyryl pouvait possiblement être le résultat d\u2019un mécanisme similaire à celui démontré par le système acellulaire.Ce qui signifie qu\u2019une concentration d\u2019ATP endogène suffisante devrait être présente pour provoquer une phosphorylation de certains facteurs non identifiés jusqu\u2019à maintenant.Nous pouvons en déduire que la tyrosine hydroxy- lase, l\u2019enzyme de contrôle dans la synthèse de dopamine, est influencée par l\u2019ATP et l\u2019AMP cyclique et que ceci pourrait représenter un mécanisme de régularisation de la synthèse de la dopamine.Ceci sûrement suggère que la dopamine pourrait jouer un rôle dans la fonction rétinienne.Résumé L\u2019incubation de la rétine du poussin dans | mM d\u2019 AMP cyclique dibutyryl provoque une stimulation atteignant 41% de l\u2019activité de la tyrosine hydroxy- lase.De plus, apres la détermination dans les homo- génats de la rétine de l\u2019activité de la tyrosine hydro- xylase en présence de l\u2019ATP, de l\u2019AMP cyclique et des ions de magnésium, nous avons observé une augmentation de l\u2019activité par un facteur de 2.Les résultats précédemment rapportés dans des études similaires sur le cerveau indiquent que cette augmentation de l\u2019activité de la tyrosine hydroxylase n\u2019est pas due à une phosphorylation directe de l\u2019enzyme.Cependant l\u2019ATP et l\u2019AMP cyclique sont sûrement en mesure de régulariser l\u2019activité de la tyrosine hydroxylase dans la rétine.Summary Intact chick retina when incubated in 1 mM dibutyryl cyclic AMP shows up to a 41% stimulation of tyrosine hydroxylase activity.Furthermore, when homogenates of retina were assayed for tyrosine hydroxylase activity in the presence of ATP, cyclic AMP and magnesium ions, a two-fold increase in activity was observed.Previously reported results from brain indicate that the present enhancement of tyrosine hydroxylase activity is 473 not due to a direct phosphorylation of the enzyme.Nevertheless ATP and cyclic AMP certainly appear to be able to regulate tyrosine hydroxylase activity in retina.ACKNOWLEDGEMENTS {am indebted to Mlle Marcelle Bédard and Dr.N.T.Buu for assistance in writing this paper.BIBLIOGRAPHIE 1.Bridges, C.D.B.: Biochemistry of vision.In: Biochemistry of the eve, Gray- more C.N.ed.) Academic Press.2.Dowling, J.E.: Synaptic arrangements in the vertebrate retina: The photore- ceptor synapse.In: Synaptic transmission and neuronal interaction (Bennett M.V.L.ed.) Raven Press, N.Y.pp.87-103, 1974.3.Nichols, C.W., Jacobowitz, D.et Hottenstein, M.: Influence of light and dark on the catecholamine content of the retina and choroid.Invest.Ophthal., 6: 642-646, 1976.4.Straschill, M.et Perwein, J.: The inhibition of retinal ganglion cells by catecholamines and y-aminobutyric acid.Pflugers Arch.ges.Physiol., 312: 45-54.5.Ames.A.et Pollen, D.A.: Neurotransmission in central nervous tissue: A study of isolated rabbit retina.J.Neurophysiol., 32: 424-442, 1969.6.Kramer, S.G.: Dopamine: A retinal transmitter.I.Retinal uptake, storage.and light stimulated release of H3-dopamine in vivo.Invest.Ophthal., 10: 438-452, 1971 7.Greengard, P.et McAfee.DLA: Adenosine 3°: S'-cyclic monophosphate as a mediator in the action of neurohumoral agents.Biochem.Soc.Symp., 36: 87-102, 1972.8.Brown, J.H.et Makman, M.H.: Stimulation by dopamine of adenylate cyclase in retinal homogenates and of adenosine 3\" : S'-cyclic monophos- phate formation in intact retina.Proc.Nat.Acad.Sc.69: 539-563, 1972.9.Bitensky, M.W.__ Miki, N., Marcus, F.R.et Keims, J.J.: The role of cyclic nucleotides in visual excitation.Life Sci., 13: 1451-1472, 1973.10.Nagatsu, T.Levitt, M.et Udenfriend, S.: A rapid and simple radioassay for tyrosine hydroxylase activity.Anal.Biochem., 9: 122-126, 1964.11.Lloyd.T.et Kaufman.S.: Stimulation of partially purified bovine caudate tyrosine hydroxylase by phosphatidyl-L-serine.Biochem.Biophys.Res.Comm., 59: 1262-1269, 1974.12.Kuczenski, R.T.et Mandell, A.J: Allosteric activation of hypothalamic tyrosine hydroxylase by ions and sulphated mucopolysaccharides.J.Neuro- chem., 19: 131-137, 1972.13.Zivkovic.B.et Guidott, A.: Changes of kinetic constant of striatal tyrosine hydroxylase elicited by neuroleptics that impair the function of dopamine receptors.Brain Res., 69: 505-509, 1974.14.Harris, J.E.Morgenroth, V.H.Roth, R.H.et Baldessarini.R.J.: Regulation of catecholamine synthesis in the rat brain in vitro by cyclic AMP.Nature, 252: 156-158, 1974.15.Lovenberg, W., Bruckwick, E.A.et Hanbauer, I: ATP, cyclic AMP, and magnesium increase the affinity of rat striatal tyrosine hydroxylase for its cofactor.Proc.Nat.Acad.Sic., 72: 2955-2958, 1975.16.Lloyd, T.et Kaufman, S.: Evidence for the lack of direct phosphorylation of bovine caudate tyrosine hydroxylase following activation by exposure to enzymatic phosphorylating conditions.Biochem.Biophys.Res.Comm.66: 907-913, 1975.HYPERTRIGLYCERIDEMIE INDUITE PAR LES GLUCIDES DANS LES HYPERLIPOPROTEINEMIES PRIMAIRES* Suzanne LUSSIER-CACAN!', Rachel BEAUDOIN?, Antoine GATTEREAU?, et Jean DAVIGNON?INTRODUCTION Dans leur étude du phénomene de «1\u2019induction *Ce travail a été subventionné par la Fondation du Québec des maladies du coeur.L'évaluation génétique a été complétée grâce à une Subvention Nationale à la Santé (604-7-759).Les données sont tirées en partie du mémoire de S.L.-C.présenté à la faculté des études supérieures de l'Université de Montréal pour l'obtention du grade de M.Sc.(nutrition), mars 1974.! Stagiaire de recherches, Institut de recherches cliniques de Montréal.?Professeur titulaire, Département de nutrition.Faculté de médecine, Université de Montréal.3 Consultant, Clinique de nutrition.métabolisme et athérosclérose, Institut de recherches cliniques de Montréal; Professeur agrégé, Département de médecine, Université de Montréal: Membre, Service d'endocrinologie, métabolisme et nutrition, Département de médecine, Hôtel-Dieu de Montréal.* Directeur, Laboratoire de recherches sur les lipides et l'athérosctérose, Institut de recherches cliniques de Montréal; professeur agrégé, Faculté de médecine, Université de Montréal; chef, Section de médecine vasculaire, Département de médecine, Hôtel-Dieu de Montréal.Tirés à part: Jean Davignon, m.d., Institut de Recherches cliniques de Montréal, 110 ouest, avenue des Pins, Montréal, Québec, H2W 1R7.474 par les sucres », Ahrens et ses collaborateurs! ont démontré l\u2019action hyperlipidémiante des glucides chez des sujets atteints d'hypertriglycéridémie d\u2019origine endogène.Ce concept intéressant soulignait un autre aspect des interactions métaboliques glucides - lipides, de même que la complexité des conséquences de leur déséquilibre.De plus, 11 allait influencer de façon considérable le traitement de l\u2019hypertriglycéridémie* *.Par la suite, dans la classification de Fredrickson et coll.?, l\u2019hyperprébetalipoprotéinémie (type IV) à été assimilée à l'hyperlipidémie induite par les glucides.Toutefois, l'évaluation systématique du phénomène de l'induction par les sucres faite par Glueck et ses coll.*.dans les hyperlipoprotéinémies primaires, a démontré qu'un certain pourcentage des sujets de type IV n'était pas inductible par les sucres, que l'induction était fréquente dans le type III, imprévisible dans le type V et très rare dans le type II.Les travaux de Reaven et collaborateurs\u201d ® avaient plus tôt suggéré l'influence de l'hyperinsulinisme dans l\u2019étiologie de l'hypertriglycéridémie endogène, alors que Bierman et Porte\u201d accordaient à l'obésité le rôle prépondérant.L'intolérance glucidique du diabète léger a aussi été impliquée\u201d **.Mais Glueck et L'UNION MÉDICALE DU CANADA L sent mn sein hy dem ll der dans less ls dé ue Hatt Iti oda Le A eA LR UU re Le OR RC it ses coll.n\u2019ont pu dans leur étude accorder de role prédominant a aucun de ces facteurs.L\u2019 accumulation excessive des triglycérides endogènes est la conséquence soit d\u2019une synthèse accrue, soit d\u2019un catabolisme réduit.La première hypothèse semble maintenant la plus acceptée®, mais l\u2019influence des deux anomalies est probable dans certains cas.L\u2019insuline joue un rôle primordial dans le controle métabolique des lipides et des glucides.Mais ce role est multiple et complexe, et les mécanismes impliqués dans la synthese des triglycérides et leur sécrétion dans les lipoprotéines de très faible densité (VLDL) ne sont pas encore bien compris.La classification des hyperlipoprotéinémies présentée par Fredrickson et coll.\u201d comprend des éléments hétérogènes évidents.Les travaux de Gold- stein et coll.!° ont fait ressortir un nouveau type d\u2019hyperlipidémie, le « familial combined hyperlipi- demia » ou le tableau électrophorétique des lipoprotéines est hétérogène chez les différents membres atteints d\u2019une même famille.Nous avons documenté dans notre laboratoire des différences notables entre les sujets du type II normotriglycéridémiques (Ia) et les sujets chez qui l\u2019hypercholestérolémie est associée à une élévation des triglycérides (IIb).Ces différences impliquent aussi bien la composition des lipides plasmatiques!! que la réponse des lipides sanguins à l\u2019effet d\u2019un agent hypolipidémiant'?ou au glucagon exogene!®.Il devient important d\u2019évaluer plus avant les différences métaboliques existant entre ces deux groupes et de faire la distinction entre les sujets de type IIb et ceux de type IV qui ont souvent des caractéristiques cliniques et biochimiques très voisines.La présente étude a eu pour but de vérifier si les sujets de type IIb,à cause de leur hypertriglycéridé- mie endogène, sont plus sensibles aux sucres que les sujets de type Ila dont les taux de triglycérides sont normaux.De plus, elle a visé à comparer les résultats obtenus chez des sujets de type Ila et IIb à ceux obtenus chez des sujets de type IV représentant traditionnellement la classe dite « inductible par les sucres ».Des sujets normolipidémiques ont été inclus pour fins de comparaison.Nous avons donné une attention particulière aux effets de ce régime sur la tolérance glucidique et sur l\u2019insulinémie.MATÉRIEL ET MÉTHODES Sujets L'étude a été faite chez 19 patients présentant une hyperlipidémie primaire de type IT (hypercholestéro- lémie familiale) ou IV (hypertriglycéridémie endogène familiale)?.La subdivision des sujets de type II a été faite selon les critères de Davignon et coll .!?en TOME 106 \u2014 AVRIL 1977 fonction du rapport triglycéride/cholestérol plasmatique (TG/C): Ila TG/C < 0.4; IIb TG/C = 0.4.Chez tous les sujets de type II, le cholestérol des betalipoprotéines était supérieur à 210 mg/d1.Cette valeur a été obtenue à la fin de la période contrôle avant le régime hyperglucidique.Tous les sujets ont subi une évaluation clinique complete\u2019?et la nature héréditaire de la maladie a été confirmée chez 17 des 19 sujets.Dans les deux autres cas, un questionnaire subjectif a indiqué la présence d\u2019hyperlipidémie dans ces familles.L\u2019étude a porté sur 7 patients de type Ila, 8 de type IIb et 4 de type IV.Six sujets dont les lipides plasmatiques étaient normaux (à deux reprises) ont participé à cette étude comme témoins.Ils ne présentaient aucune anomalie à l\u2019examen clinique.Les caractéristiques cliniques et biologiques sont résumées au Tableau I.Le diagnostic d\u2019athérosclérose coronarienne ou périphérique a été établi cliniquement ou par angioradiologie chez 3 patients de type II, et des signes d\u2019imprégnation lipidique (ares cornéens, xanthomes, xanthélasmas\u2026 ) ont été notés chez dix d\u2019entre eux.Aucun des sujets de type IV ne souffrait d\u2019athérosclérose ou ne présentait de manifestations cliniques d\u2019hyperlipidémie.Le diagnostic d\u2019embonpoint ou d\u2019obésité a été fait chez 8 sujets d\u2019après les observations cliniques et par comparaison avec les tables de poids de la Métropolitaine\".Dans notre laboratoire nous utilisons les critères suivants: les patients dont le poids excède de 10 à 25% les valeurs optimales médianes des tables de la Métropolitaine font de l\u2019embonpoint et ils sont obèses si leur poids dépasse de plus de 25% le poids idéal.L'indice pondéral\"® a aussi été calculé en divisant la taille en pouces, par la racine cubique du poids en livres.Selon ce calcul, il y avait 2 obèses (indice pondéral < 11.7).Les groupes étaient comparables (Tableau I) quant à l\u2019âge et au sexe, excepté pour le groupe Ila qui comprenait plus de femmes que d\u2019hommes.À la fin de la période contrôle, les taux de glycémie à jeun étaient sensiblement les mêmes pour tous les groupes malgré 2 valeurs élevées (groupe IIb) et l\u2019insulinémie était plus élevée chez les sujets de type IV mais pas de façon statistiquement significative.Protocole Tous les sujets sauf deux ont été hospitalisés à l\u2019unité d\u2019investigation clinique de l\u2019Hôtel-Dieu de Montréal pendant une période approximative de 15 jours.Deux sujets témoins (GD et RB) se sont soumis à l\u2019investigation sur une base externe, mais sous surveillance étroite.L\u2019étude comportait deux phases: la période contrôle d\u2019une durée habituelle de 5-7 jours, et la période « d\u2019induction » de 9 jours.475 9Lv VOYNVO NA 3TVOIO3W NOINN.I TABLEAU 1 DONNÉES CLINIQUES POUR 25 SUJETS SOUMIS À L'ÉPREUVE D'INDUCTION PAR LES GLUCIDES* Groupe Sujet Age-sexe Poids Taille Indice CHOL TG TGC GLUC INSUL Caractéristiques cliniques (kg) (cm) ponderal (mg/dl) (mg/dl) (mg/dl) (ul fml) N.A.17 F 66.7 170 12.7 155 79 0.51 92 30.5 Embonpoint C.D.45 F 56.2 165 13.0 143 31 0.22 93 18.0 N G.Bo.45 M 59.0 168 13.0 177 105 0.59 96 18.0 S.L.47 F 45.5 160 13.6 151 58 0.38 96 24.0 G.Bl.20 M 52.3 161 13.1 162 51 0.31 96 24.0 R.B.28 M 70.3 179 13.1 164 © 102 0.62 80 18.9 X + ET.33.7 58.3 167 13.1 159 71 0.44 92 22.2 +13.6 +9.2 +7 +0.3 +12 +29 +0.16 +6 +4.9 P.L.H.22 M 49.3 170 13.9 236 85 0.36 82 2.6 J.J.35 F 51.5 164 13.3 439 90 0.21 90 21.5 Arcus, Xa, Xtd, ASO (C et P) A.B.36 F 45.7 159 13.4 390 102 0.26 85 25.5 Arcus, Xa, Xtd, Xtb lla G.L.30 F 52.8 155 12.5 474 142 0.30 90 34.5 Arcus, Xtd, Embonpoint IM.41 F 53.2 155 12.5 345 103 0.30 92 40.0 Xa, Xtd, Embonpoint T.C.42 F 60.3 165 12.7 374 72 0.19 89 19.0 Arcus, Xtd J.K.23 F 55.5 135 10.8 364 55 0.15 90 22.0 Xtd, Obésité X + ET.32.7 52.6 158 12.7 375 93 0.25 88 23.6 +8.0 +4.6 +11 +1.0 +76 +28 +0.07 +3 +12.0 G.C.50 M 68.2 175 13.0 361 172 0.48 89 18.0 ASO (C), Infarctus ancien J.S.17 F 48.9 163 13.5 372 144 0.39 94 12.4 P.E.G.46 M 72.2 166 12.1 287 286 0.99 110 2.0 Arcus, Embonpoint Ib T.B.62 F 56.3 151 11.9 275 127 0.46 98 10.8 Arcus, Embonpoint F.P.39 F 64.4 170 12.8 300 217 0.72 98 4.8 F.L.33 F 58.9 159 12.4 282 175 0.62 78 27.0 Xtd, Embonpoint, sous anovulants AR.45 M 62.0 163 13.2 287 310 1.08 110 84.0 ASO (C et P) C.L.29 M 94.0 163 10.9 398 215 0.54 99 48.0 Arcus, Xtd, Obésité X + ET.40.1 65.6 164 12.5 320 206 0.66 97 25.9 +13.9 +13.5 +7 +0.8 +49 +65 +0.25 +11 +27.7 E.C.65 F 56.4 163 12.8 237 478 2.01 100 14 J.C.24 F 49.6 166 13.7 229 230 1.00 92 17 Sous anovulants IV G.T.20 M 79.9 180 12.7 159 171 1.08 91 74 JMT.25 M 97.2 185 12.2 193 620 3.21 91 58.5 Embonpoint X + ET.33.5 70.8 174 12.9 205 375 1.83 94 40.9 +21.1 +21.9 +11 +0.6 +36 +211 +1.03 +4 +30.0 * Valeurs plasmatiques du cholestérol (CHOL), des triglycérides (TG).de la glycémie (GLUC) et de I'insulinémie (INSUL), obtenues le dernier jour de la période controle.Abréviations: ASO Xa Athérosclérose (C) = coronarienne (P) = périphérique Xanthélasma Xtd = Xanthomes tendineux Xtb = Xanthomes tubéreux.pe = = == = = = == SH.Wl Ou 10} Û 0 Tl I 0 il 0 ï ; ml i i i di I A CONTROLE \u201cINDUCTION CONTROLE INDUCTION .- > ER = a as 4 Lb : $ ORIGINE \u2014 À B-Lp \u2014 \u201cLP \u2014\u2014 TOTAL d 12-92, Cependant, dans l\u2019insuffisance surréna- lienne grave avec une augmentation massive de la rénine plasmatique, nous avons pu observer des images d\u2019exocytose granulaire, ainsi que de nombreuses images d\u2019exocytose microvésiculaire.Nous avons aussi observé ces dernières images dans des expériences où il y a une hypersécrétion modérée de rénine.Ces observations suggèrent qu\u2019une partie de la population microvésiculaire pourrait agir comme un système de transport rapide pour la libération de rénine.Par ailleurs, la rénine contenue dans les granulations sécrétoires pourrait être libérée de façon plus lente.TOME 106 \u2014 AVRIL 1977 Le réticulum endoplasmique rugueux et l\u2019appareil de Golgi sont proéminents dans les circonstances d\u2019hypersécrétion de rénine modérée et massive, mais le nombre de granulations sécrétoires denses dans la proximité du Golgi et dans le reste du cytoplasme sont plus abondantes dans les expériences d\u2019hypersécrétion modérée.Ces données indiquent une augmentation de la synthèse et l\u2019emmagasinage de rénine mais elles ne nous donnent pas d\u2019information sur la libération de rénine.Dans des expériences d\u2019hypogranularité avec un degré de rénine plasmatique très bas ou non détectable, le RER et le Golgi étaient très peu développés et les microvésicules cytoplasmatiques étaient très peu abondantes.G) Sécrétion multiphasique de la rénine.L augmentation de la sécrétion de rénine par les cellules épithélioïdes peut dépendre de l\u2019activité de son cycle sécrétoire: l\u2019augmentation de sa synthèse parle RER, son transport microvésiculaire jusqu\u2019à la périphérie du Golgi, formation de vésicules conden- santes (protogranules ou granulations immatures), maturation de ces vésicules (granulations sécrétoires) et enfin la libération de son contenu.Chacun de ces stades diffère avec le temps.Un accroissement de la sécrétion d\u2019une hormone** ou de protéines enzymatiques*!-*496 à travers un cycle complet de synthèse et formation de granulation sécrétoire prend plusieurs dizaines de minutes ou des heures.Cependant, la libération de substances exportables déjà emmagasinées par la cellule, peut s\u2019effectuer dans l\u2019espace de quelques secondes ou quelques minutes.Antérieurement, nous avions considéré la possibilité qu\u2019une partie de la rénine contenue dans la cellule épithélioide pourrait se libérer très rapidement tandis qu\u2019une autre partie serait libérée de façon plus lente.Si cette hypothèse est exacte, la sécrétion de rénine devrait suivre une courbe multi- phasique.!.Expérience in vivo a) Aiguës.Nous pouvons observer (Fig.7) une réponse muitiplasique de la sécrétion de rénine (plasma de la veine rénale gauche) pendant trente minutes après la ligature de l\u2019aorte au-dessus de l\u2019artère rénale gauche chez le rat.Dans cette figure, on peut délimiter trois phases: la première phase correspondra à la libération rapide d\u2019une rénine déjà formée dans la cellule, après quoi la cellule commence à biosynthétiser plus de rénine et pendant cette période relativement longue, il n\u2019y a pas une augmentation accrue de la sécrétion (deuxième phase ou phase stationnaire).Une fois que la biosynthèse de la nouvelle rénine a eu lieu, elle est de 527 nouveau libérée (troisième phase ou phase tardive de sécrétion).Récemment, Junilla et coll.°\u201d ont rapporté une courbe de sécrétion multiphasique de ré- nine chez le rat.CRP ng/ml/hre Hor LIGATURE 5 100 - 1 90 1 80 ve ° 4 501 40 301 20 10 4 ] ' 3min.LIGATURE AORTE Fig.7 \u2014 Aspect typique du processus multiphasique de la sécrétion de rénine chez des animaux auxquels on a pratiqué la ligature de l\u2019aorte au-dessus de l\u2019artère rénale gauche (voir texte).Concentration de la rénine plasmatique (CRP), méthode de Boucher et coll.8.1 1 10min.30min.b) Chroniques.Nous avons observé chez le rat soumis à une diète déficiente en sodium que la libération de rénine s\u2019effectue de forme alternante d\u2019une semaine à l\u2019autre (Fig.9).Ce type de réponse est constant pour chaque animal et ne dépend pas d\u2019un rythme périodique de sécrétion circadien.Nous avons observé des réponses similaires chez le rat traité chroniquement avec des diurétiques et suivant une diète déficiente en sodium®°, et chez le rat soumis chroniquement à une diète déficiente en potassium®.2.Expérience in vitro Dans les études de Yamamoto et coll.?® et de DeVito et coll.?effectuées avec des tranches de cortex rénal de rat mis en milieu de culture, on peut observer des courbes tres claires de sécrétion multi- phasique.De plus, dans des tranches de rein humain en milieu de culture, on peut observer le méme type de sécrétion multiphasique de rénine™.528 C.RP 130, ( ng/ml/hre - d'Angiotensine HO formée) r 90} 70 L 50 + 30 10 DIETE SEMAINES PAUVRE EN SODIUM Fig.8 \u2014 Concentration de la rénine plasmatique (CRP).Courbes de sécrétion alternant dans chacun des 8 rats soumis chroniquement a une diete pauvre en sodium.La fleche indique la séparation entre les valeurs contrôles et la période expérimentale.Toutes ces séries d\u2019expériences nous montrent d\u2019une façon convaincante que dans certaines conditions expérimentales, il existe un processus multi- phasique de la sécrétion de rénine.H) Compartiment de rénine dans la cellule épithélioïde Nous avons vu que la sécrétion de rénine s\u2019effectue d\u2019une forme multiphasique.Ce processus sécrétoire nous fait suggérer l\u2019existence d\u2019un dépôt labile de rénine facilement et rapidement mobilisable et d\u2019un autre dépôt plus stable qui est mobilisé de façon plus lente dans la cellule épithélioïde.Ce concept implique la possibilité que, en plus du compartiment de storage de rénine dans les granulations sécrétoires, il pourrait exister un autre compartiment qui serait représenté par les microvésicules formées à partir du réticulum endoplasmique de transition.Nous avons décrit cette théorie ailleurs'® et elle s\u2019appuie sur les données expérimentales suivantes: !.Période néonatale Des études faites aux microscopes optique et électronique chez le chien nouveau-né ont montré qu'il y a très peu de granulations dans les cellules épithé- lioïdes si on les compare à celles du chien adulte.Le réticulum endoplasmique rugueux et le nombre de microvésicules épaissies dans le cytoplasme sont plus développés et plus nombreux chez le chien nouveau-né que chez l\u2019adulte'®.Malgré le petit nombre de granulations sécrétoires (matures et immatures) chez le chien nouveau-né le contenu rénal en rénine est légèrement supérieur à celui du chien adulte et la concentration de la rénine plasmatique est de 10 à 15 fois plus élevée!® 24.25, L'absence de figures d'exocytose granulaire nous a fait éliminer la possibilité d\u2019un rythme accélé- léré d'évacuation du compartiment granulaire.Ce- L'UNION MÉDICALE DU CANADA rss cnitétotan Lt Lis pendant, l\u2019abondance de microvésicules cytoplas- matiques ainsi que de fusions microvésiculaires à la membrane cellulaire nous amène à proposer que dans cette circonstance expérimentale le compartiment microvésiculaire ou agranulaire est un emplacement important pour l\u2019emmagasinage de rénine et que, possiblement, une partie de la rénine libérée s\u2019effectuera a travers un mécanisme d\u2019exocytose mi- crovésiculaire.Schmidt et coll.!° en étudiant par ultracentrifugation différentielle les homogénats des reins de rats nouveau-nés, ont trouvé qu\u2019il y a plus de rénine dans la fraction microsomiale où se trouvent les micrové- sicules, que dans la fraction granulaire.Ces études suggèrent fortement que pendant la vie extra-utérine précoce, le compartiment agranulaire ou microvési- culaire prédomine sur le compartiment granulaire.2.Animal adulte Ganten'°! a décrit que dans des conditions optimales d\u2019ultracentrifugation d\u2019homogénats de chien adulte, la fraction microsomiale contient environ 12% de rénine par rapport à la fraction granulaire.Chez le rat adulte, la stimulation aiguë de la sécrétion de rénine par des diurétiques!°?, l\u2019hémorragie ou la dialyse péritonéale\u201d\u201d est accompagnée d\u2019une augmentation de la rénine plasmatique mais le contenu rénal en rénine et la granularité juxtaglomé- rulaire ne montraient pas de changements significatifs.Dans ces circonstances expérimentales, nous n\u2019avons pas observé au microscope électronique d\u2019images d\u2019exocytose granulaire.Cependant, nous avons observé une grande population de microvési- cules fusionnées à la membrane cellulaire.Dans des expériences chroniques avec une augmentation modérée ou massive de la sécrétion de rénine, nous avons déjà discuté dans la section F la possibilité de l\u2019existence d\u2019un compartiment de ré- nine agranulaire ou microvésiculaire et d\u2019un autre compartiment granulaire.Les deux compartiments de rénine pourraient être reliés fonctionnellement de la façon suivante: la rénine synthétisée par le réticulum endoplasmique rentrera dans le compartiment labile microvésiculaire; si elle n\u2019est pas libérée immédiatement, elle passera à un compartiment plus stable représenté par la granulation sécrétoire.Dans la Fig.9, nous illustrons des relations intercompar- timentales possibles dans des situations où il y a une stimulation aiguë ou chronique de la sécrétion de rénine.II! \u2014 MACULA DENSA Dans la zone où le tubule distal est en contact avec le pôle vasculaire du glomérule, l\u2019épithélium tubu- TOME 106 \u2014 AVRIL 1977 ETAT BASAL STIMULATION AIGUE .COMPART.COMPART.COMPART.COMPART.SYNTHESE LABILE STABLE SYNTHESE |LABILE STABLE (MICROV.) (GRANULES) \u2014\"\"l(MICROV.} 7777 (GRANULES) boo Cd SECRETION SECRETION STIMULATION CHRONIQUE MODEREE MASSIVE COMPART.LABILE (MICROV.) COMPART.STABLE (GRANULES) k COMPART.LABILE COMPART.SYNTHESE SYNTHESE SECRETION SECRETION Fig.9 \u2014 Représentation schématique des relations fonctionnelles possibles entre les compartiments (compart.) intracellulaires de rénine et sa sécrétion (voirtexte, section F et H) dans diverses circonstances expérimentales.laire prend un aspect assez particulier par le tassement de ces cellules, ce qui leur a d\u2019ailleurs valu le nom de « macula densa »*.A) Microscopie optique, Histochimie Le type d\u2019épithélium varie selon l\u2019espèce animale; chez le rat, il prend un aspect cuboïde tandis que chez le lapin, le chien, et l\u2019homme, il est surtout cylindrique.Les noyaux sont en général plus petits que dans les autres parties du tubule distal, et contiennent un nucléole proéminent et une chromatine assez abondante.Le cytoplasme est pâle et les mitochondries sont relativement peu nombreuses.McManus!° a rapporté que l\u2019appareil de Golgi des cellules maculaires se localise dans la partie basale tandis que dans les cellules tubulaires adjacentes, le Golgi se localise apicalement.Cet auteur avait observé, aussi au microscope optique, des zones discontinues dans la membrane basale de la macula densa.Goormaghtigh'® a décrit que la macula deansa est la partie du néphron la plus résistante au processus de dégénérescence du rein.Chez le rat, la macula densa est richement fournie de glucose-6 phosphate déhydrogénase (G6PD)'% et de 6-phosphogluconate déhydrogénase (6PGD)!%.Chez le chien, le lapin et chez l\u2019homme, il existe aussi ces activités enzymatiques dans la macula densa, laquelle montre aussi une grande activité au a-glycérophosphate déhydrogénase!?» !*, Un index de la macula densa (IMD) a été développé pour évaluer quantitativement son activité his- toenzymatique.Cette évaluation est basée sur les quantités de dépôts de sels de formazan dans les cellules de la macula densa.L\u2019IMD est plus élevé dans le cortex superficiel que dans le cortex juxta- médullaire\u201d*.529 susitinité tn cialis B) Microscopie électronique Deux faits ultrastructuraux permettent de distinguer la macula densa de l\u2019épithélium tubulaire adjacent: 1) l\u2019absence ou pauvreté des cytomembranes basales repliées, associée avec une distribution irrégulière des mitochondries, lesquelles sont peu nombreuses; 2) la présence dans certaines régions de la macula densa, d\u2019un amincissement de la membrane basale qui, dans ces zones, peuvent mesurer de 600-700 À.Cependant, nous n\u2019avons jamais observé de discontinuité dans cette membrane basale.La discontinuité observée par McManus\"° est due à la limitation du pouvoir de résolution du microscope optique.Chez l\u2019animal d\u2019expérimentation, il est fréquent d'observer dans la partie basale de la macula densa, des compartiments ou élargissements intercellulaires.Ces élargissements sont très peu nombreux ou absents chez l\u2019animal normal, mais ils sont larges et abondants chez les animaux soumis à une diète déficiente en sodium, dans l\u2019ischémie rénale ou dans l\u2019insuffisance rénale aiguë'?> !3- 15, Cependant, nous devrons toujours faire attention à l'interprétation de ces données puisque l\u2019osmolarité inadéquate du fixateur ou de la pression de perfusion peut produire ces élargissements intercellulaires.Il est relativement fréquent d\u2019observer dans le cytoplasme des images vacuolaires (Fig.3) qui pourraient être reliées à la balance hydroélectrolytique intracellulaire.Le réticulum endoplasmique rugueux et les ribosomes existent en quantité modérée.L'appareil de Golgi est généralement localisé dans la partie basale, moins fréquemment latéralement, et parfois mème dans la région para-apicale!*.Des corps multivésiculaires et des figures lisoso- miales ont été observés.Les figures lisosomiales augmentent dans plusieurs conditions pathologiques'!*.Chez le rat, nous avons observé, surtout dans la partie basale des cellules, une bandelette de micro- filaments de 50-60 A de diamètre.On peut observer des vésicules et des microvillosités apicales en quantité modérée.On a observé des complexes jonction- nels cellulaires bien développés dans les régions apicales, mais ces complexes nous ont paru moins développés dans les régions basales.Deux types de cellules peuvent être distinguées en relation avec leur densité et leurs structures cytoplasmiques: des cellules claires et des cellules foncées!?- 109, Entre la macula densa et le lacis ou entre les cellules épithélioïdes et la macula densa, nous n\u2019avons pas observé de capillaires sanguins ou lymphatiques.530 C) Interprétation fonctionnelle Pendant quelque temps, le groupe de Bing'' a suggéré que la macula densa pourrait produire de la rénine.Plus tard, ce mème groupe de chercheurs a éliminé cette possibilité\u201d?.Nous avons vu antérieurement que la macula densa ne montrait pas de caractéristiques morphologiques d\u2019un épithélium sécrétoire.L'hypothèse de Goormaghtigh® proposant que les relations fonctionnelles possibles entre la macula densa et les cellules épithélioïdes est aujourd\u2019hui un sujet de grand intérêt.Vander''' a avancé l\u2019hypothèse qu\u2019une diminution de la concentration du sodium dans le liquide tubulaire au niveau de la macula densa, serait détectée par cette structure et enverra des signaux aux cellules épithélioïdes pour sécréter la rénine.Par contre, Thurau et coll.!'?dans leurs études de microponction tubulaire, ont conclu que l\u2019augmentation du sodium du liquide tubulaire au niveau de la macula densa serait le principal mécanisme pour lequel la macula densa transmettra des signaux aux cellules épithélioïdes.Cependant, ces études ne nous fournissent aucune information quant à la façon par laquelle la macula densa reçoit des informations et à travers quel mécanisme elle transmet les signaux aux cellules épithélioïdes.En principe, la macula densa ne peut pas agir comme unc plaque nerveuse puisque sa structure morphologique differe de la structure nerveuse.Il est possible que la macula densa agisse comme un régulateur de la concentration de sodium ou d\u2019autres ions, dans des structures voisines (les lacis et les zones artériolaires en contact avec la macula densa).L'absence de capillaires au niveau de la macula densa tend à appuyer cette hypothèse.Puisque les cytomembranes basales sont très importantes dans le transport du sodium et que dans la macula densa le nombre de ces cytomembranes est très restreint, il est possible qu\u2019un système de transport compensatoire pourrait être représenté par les enzymes macu- laires que nous avons décrit (G6PD, 6PGD, œ-GPD).Ces enzymes contribueront à la synthèse des phosphatides impliqués dans le transport du sodium''®.En relation avec les lignes précédentes, nous avions envisagé la possibilité que la forme de transmission de signaux aux cellules épithélioïdes dépend de la quantité de sodium intramaculaire et sa capacité de « transport » vers les cellules épithélioi- des voisines'°?.Ce mécanisme agira seulement sur les cellules épithélioïdes localisées à proximité de la macula densa, puis dans les cellules épithélioïdes distantes de la macula densa, sa concentration de sodium sera régularisée en grande partie par le système péritubulo-capillaire interstitiel.En admettant cette hypothèse, elle peut nous aider à mieux L'UNION MÉDICALE DU CANADA th comprendre pourquoi il y a des cellules épithélioides dans certains poissons dépourvus de macula densa\u2019! et aussi dans des expériences où, malgré l\u2019absence de formation d\u2019urine, 1l y a cependant une augmentation de la sécrétion de rénine®.De plus, cette interprétation d\u2019un rôle fonctionnel partiel de la macula densa n\u2019exclut pas les autres facteurs ou mécanismes qui pourraient agir directement ou indirectement sur les cellules épithélioides.IV \u2014 CELLULES DU LACIS.MICROSCOPIE OPTIQUE ET ÉLECTRONIQUE (Fig.10) ES « a 2° % A = .4 i Fig.10\u2014 Élargissement de la partie médiane droite de la Fig.3.Cellules du « Lacis » (L); Appareil de Golgi (Go); Centriole (C); Membranes basales (mb).Projections cellulaires de la macula densa (PMD).Projection d'une cellule épithélioide montrant une granulation sécrétoire (G).Dans cette coupe oblique, il y a une fusion apparente des membranes basales (fleches) de la cellule épihélioide et du « Lacis » a la membrane basale de la macula densa (voir texte, section VIII).Grossissement X 14,040 Les cellules du lacis se localisent dans le triangle formé par la macula densa et les artérioles gloméru- laires.Ces cellules montrent en général un noyau fusiforme avec peu de cytoplasme et elles sont entourées par un réseau de membranes basales.Au microscope électronique, les cellules du lacis ne montrent pas de granulations sécrétoires chez l\u2019animal adulte normal.Le réticulum endoplasmique rugueux, les ribosomes libres et I\u2019appareil de Golgi sont moins développés que dans les cellules épithé- lioides granuleuses.Parfois, on observe des corpuscules denses et des figures lysosomiales.On voit plus fréquemment ces derniers dans la zone juxta- médullaire.On observe rarement des vésicules de micropinocytose.Parfois, on reconnaît dans la périphérie du cytoplasme des bandelettes de microfila- ments sans zone dense d\u2019attachement.Les cellules avec ces multiples projections cytoplasmiques sont entourées par une membrane basale.Les lacis continuent avec le mésangium glomérulaire.Entre les CT SE = TOME 106 \u2014 AVRIL 1977 EEE RUES RR ART CES cellules du lacis, il n\u2019y a pas de terminaisons nerveuses, ni de capillaires sanguins ou lymphatiques\"°!$.Chez le chien nouveau-né, le réseau des membranes basales n\u2019est pas encore complètement développé et nous pouvons observer des contacts étroits entre les membranes cellulaires du lacis!®.Latta et Maunsbach!'® ont suggéré une transformation ou métaplasie des cellules du lacis en cellules épithélioïdes granuleuses, mais ces auteurs ne montrent aucune image de transition entre ces deux types cellulaires.Chez le rat, nous n\u2019avons pas pu observer ces images de transition!\u201d mais cela n\u2019exclut pas une telle possibilité dans des espèces animales différentes.Certains auteurs*!!® ont rapporté que les cellules du lacis avaient une fonction phagocytaire et ont suggéré une similarité fonctionnelle entre ces cellules et les cellules mésangiales.Finegan!!\u201d a observé une activité au phosphatase alcalin dans la zone où les cellules du lacis se mettent en contact avec la macula densa.Chez le rat, le lapin, le chien, et l'homme, nous avons observé une activité modérée de l\u2019a-glycérophosphate déhydro- génase*!?- !° dans les lacis.V \u2014 INNERVATION DU COMPLEXE JUXTAGLOMÉRULAIRE (Fig.11) En utilisant des méthodes d\u2019imprégnation à l\u2019argent pour la microscopie optique, plusieurs auteurs ont démontré l\u2019existence de fibrilles argentaffines associées aux artérioles glomérulaires!- 118 11%, Des études au microscope électronique nous ont rapporté des preuves de cette innervation artériolaire.Chez le singe?, le rat'?!, le chien!?, et l\u2019'homme!*, des processus vésiculaires des axones terminaux de type granulaire, associés avec les cellules épithélioides, ont été rapportés.Des processus vésiculaires de type non granulé ont aussi été observés!2!> 122, Ces données indiquent que les cellules épithélioïdes sont innervées par le système adrénergique et cholinergi- que.Des études d\u2019histofluorescence pour la démonstration de catécholamines!?*> !24 ainsi que les travaux histochimiques pour la démonstration d\u2019acétylcholi- nestérase!?5 ont confirmé la double innervation des cellules épithélioïdes.La signification fonctionnelle du système adrénergique en tant que stimulant de la sécrétion de rénine par les cellules épithélioïdes, a été démontré par plusieurs auteurs\u2018?#7, mais on a tres peu d\u2019information sur le rôle fonctionnel possible du système cholinergique.Hartroft*!- 128 a décrit que la macula densa est aussi innervée.Cependant, la figure que cet auteur 531 [a bitetibitibelas chbbaidlitesiabii biat ee NE | x Fig.11 \u2014 Processus vésiculaire axonal terminal de type granuleux (PV) en contact avec les cellules épithélioides.Petites vésicules contenant un nucléoide dense (V) (type adrénergique).Membrane basale artériolaire (fleche).Granule (G) de sécrétion d\u2019une cellule épithélioïde.Capillaire sanguin (Cp).Grossissement x 31,500.nous a montrée, ne présente pas de caractéristiques très claires d\u2019un processus vésiculaire terminal.VI \u2014 CAPILLAIRES LYMPHATIQUES JUXTAGLOMÉRULAIRES Récemment, nous avons décrit l\u2019existence de capillaires lymphatiques tout près des cellules épithé- lioides granuleuses des artérioles afférentes™ 79.La lymphe rénale contient les composantes fondamentales du système rénine-angiotensine, angio- tensinogène, rénine, enzyme de conversion, et an- giotensine II7$8°, En relation avec ces données, il est possible que les capillaires lymphatiques juxtaglo- mérulaires pourraient agir comme un système auxiliaire pour enlever une accumulation excessive de matériel vasoconstricteur formé localement, lequel peut jouer un role important dans la filtration glomé- rulaire.Une autre fonction des capillaires lymphatiques consiste à maintenir une pression et composition adéquates du tissu interstitiel, lesquelles peuvent influencer l\u2019activité sécrétoire des cellules épi- thélioides™ 7°.VII \u2014 MEMBRANES BASALES DU COMPLEXE JUXTAGLOMERULAIRE Nous avons décrit antérieurement que la membrane basale de la macula densa n\u2019est pas disconti- 532 nuée mais qu\u2019elle s\u2019amincit dans certains endroits.L'indépendance anatomique de la macula densa a été démontrée dans des études ontogéniques'*.Chez le chien nouveau-né, la membrane basale de la macula densa est déjà développée mais les membranes basales du lacis ne le sont pas encore.DeCastro et De la Pena!!* ont observé au microscope optique que la macula densa est plus en contact avec l\u2019artériole efférente qu\u2019avec l\u2019artériole afférente.Barajas et Latta!?® ont confirmé ces observations au microscope électronique.Cependant, Faa- rup!*° n'a pas trouvé de différence entre les superficies des deux artérioles glomérulaires qui sont en contact avec la macula densa.Dans des coupes transversales avec une fixation et une préservation adéquates du rein, on a pu observer une indépendance anatomique entre la membrane basale de la macula densa et les membranes basales des artérioles glomérulaires'?chez le rat adulte.Cependant, dans des coupes obliques, on peut observer une fusion apparente de ces membranes basales et même entre la membrane basale de la macula densa et celle du Lacis (Fig.10).Les cellules épithélioides sont recouvertes d\u2019une membrane basale qui, d\u2019un côté, semble se conti- L'UNION MÉDICALE DU CANADA pra A AAA WL Lo -.a | 4 | (idl nuer avec la membrane basale artériolaire et, du coté opposé, avec la limitante interne qui, a ce niveau artériolaire, prend l\u2019aspect d\u2019une membrane basale.Dans certaines zones, les membranes basales des cellules épithélioïdes semblent être très amincies et les membranes cellulaires établissent des contacts jonctionnels très étroits.Ces contacts s\u2019établissent aussi avec d\u2019autres cellules voisines (cellules musculaires lisses, cellules endothéliales, et cellules du lacis).Les jonctions endothélium-cellules épithé- lioïdes pourraient représenter des zones de transmission faciles à travers lesquelles la cellule épithélioi- de peut détecter des changements de pression ou de volume intra-artériolaire et en même temps, faciliter le passage de cations ou de neurotransmetteurs (ca- técholamines) circulants!?- 19, En utilisant la technique cytochimique au pyroan- timoniate de potassium pour la localisation du sodium, quelques auteurs'*\"» \"3?ont observé qu\u2019au niveau de l\u2019appareil juxtaglomérulaire le précipité du pyroantimoniate de sodium est localisé davantage sur les membranes basales.Les granulations sécrétoires ne montraient pas de réaction mais les espaces intercellulaires basaux de la macula densa contenaient des précipités.En relation avec ces observations, Gomba et coll.!*?ont suggéré que l\u2019eau et le sodium qui passent à travers la macula densa produiront un œdème des membranes basales de l\u2019artériole afférente, lequel contribuera au degré de distension produit par la pression intra-artériolaire.Ces auteurs ont émis l\u2019hypothèse que ce mécanisme unifie la théorie de Tobian'!* de la distension artériolaire avec la théorie de la macula densa*!!?en relation avec le(s) mécanisme(s) ou facteur(s) qui régularise la sécrétion de rénine par les cellules épithélioïdes.Cette hypothèse a certaines limitations techniques puisque le précipité du pyroantimoniate est formé par un complexe de sel de sodium, calcium, et magnésium's*, VIII \u2014 LOCALISATION DE L\u2019ADENYL-CYCLASE DANS L'APPAREIL JUXTAGLOMERULAIRE Récemment, nous avons démontré la localisation cytochimique de l\u2019adényl-cyclase dans l\u2019appareil juxtaglomérulaire en utilisant une technique cyto- chimique déjà rapportée!\u201c et dans laquelle la concentration dans le milieu d\u2019incubation du nitrate de plomb a été diminuée de de 4mM à 2mM.Les substrats employés étaient l\u2019ATP et l\u2019adénylimido- diphosphate (AMP-PNP).Ce dernier est considéré comme un substrat spécifique pour l\u2019adényl-cyclase.Comme résultat de l\u2019action enzymatique il y aune libération des radicaux phosphoriques libres lesquels forment un précipité en présence de sels de plomb.Ces précipités sont très denses aux électrons et on les voit facilement au microscope électronique.TOME 106 \u2014 AVRIL 1977 ER TREO ETT FO Apres la stimulation de I\u2019adényl cyclase avec iso- protérénol ou fluorure de sodium, nous avons observé une localisation prédominante de cette enzyme au niveau de la partie abluminale de la membrane de la cellule épithélioide granuleuse et aussi dans la membrane cellulaire endothéliale qui fait face aux cellules épithélioides.Une faible réaction a été observée au niveau des microvilli de la macula densa (Fig.12).En relation avec ces résultats, il est tres possible que l\u2019adenyl-cyclase endogène, à travers sa formation d\u2019AMP-cyclique dans la cellule épithélioide, serait intimement reliée à la stimulation 8-adrénergi- que impliquée dans la sécrétion de rénine'**.De récentes études ont démontré l\u2019existence d\u2019une protéine filamenteuse associée aux microtubules du cerveau de poulet'# 157, Dans cette protéine, les auteurs ont isolé une protéine-kinase dépendante de l\u2019'AMP-cyclique endogène, laquelle jouera un rôle important dans le regroupement fonctionnel micro- tubulaire.Puisque dans les cellules épithélioïdes il y a des microtubules'*8, nous pouvons extrapoler les études précédentes en considérant l\u2019existence d\u2019une protéine-kinase associée aux microtubules des cellules juxtaglomérulaires et dans ce cas, il est possible que l\u2019AMP-cyclique de ces cellules pourrait agir à travers le système microtubulaire pour libérer la(es) rénine(s) contenue(s) dans les granulations sécrétoires.IX \u2014 FORMES INACTIVES DE RÉNINE ET CELLULES JUXTAGLOMÉRULAIRES De récentes recherches'3%!144 dans le domaine chimique de la rénine, ont démontré l'existence de rénines qui, en général, n\u2019ont pas d\u2019activité biolog1- que mais qui sont activées par acidification.Ces rénines inactives ont un poids moléculaire plus grand (55,000-60,000D) que la rénine active (37,000- 40,000D).Leckie et McConnel!*?ont décrit que la rénine inactive est composée de la rénine active plus un inhibiteur d\u2019environ 13,000D de poids moléculaire.Ces auteurs concluent que l\u2019activation de la rénine inactive est due à la destruction par l\u2019acidification de l\u2019inhibiteur.Morris et Johnston!\u201c ont isolé des granulations juxtaglomérulaires et ils ont trouvé que ces granulations sécrétoires contiennent environ 70% de rénine inactive.Un aspect intéressant à ce sujet est que l\u2019isoprotérénol stimule davantage la libération de rénine inactive!3®.Capponi et Valloton!*5 en étudiant des tranches de rein mis en milieu d\u2019incubation ont décrit que la vincristine (substance qui détruit les microtubules) inhibe la libération de rénine induite par l\u2019isoprotérénol, mais n\u2019inhibe pas la libération de rénine des coupes de rein provenant d'animaux sur- 533 Fig.12 \u2014 Localisation cytochimique de l\u2019adényl-cyclase (flèches) dans le complexe juxtaglomérulaire en présence d\u2019isoproté- LS rénol (4 x 1076M) dans le milieu d\u2019incubation.On a utilisé comme substrat l'adénylimidodiphosphate.Dans la membrane abluminale de la cellule juxtaglomérulaire, il y a une grande réaction.L'endothélium (E) présente aussi une réaction modérée.Les microvilosités de la macula densa (MD) présentent une petite réaction et dans les « Lacis » (L).on n'observe pas de précipité.Granulations juxtaglomérulaires (G).Grossissement X 11,500.rénalectomisés ou d\u2019animaux contrôles.Nous interpréterons ces résultats par rapport à nos travaux décrits antérieurement de la façon suivante: la vin- cristine pourrait inhiber le compartiment granulaire stable où se localise davantage la rénine inactive.Cette inhibition est possiblement reliée au système microtubulaire.De plus, il est possible qu\u2019une partie de la rénine active se trouvera dans les microvésicu- les que nous avons décrites et que sa libération sera indépendante du système microtubulaire.La présence de quelques enzymes lysosomiales dans les granulations des cellules juxtaglomérulaires ou épithélioïdes nous porte à penser à la possibilité que ces enzymes pourraient jouer un rôle important dans le mécanisme d'activation de la rénine inactive.Les résultats préliminaires, que nous avons obtenus chez trois rats auxquels nous avions injecté, par l\u2019artère rénale gauche, 0.1 ml de cathepsine D (Sigma Co.) existent en faveur de cette possibilité.Deux heures après l'injection, la concentration de la rénine plasmatique dans la veine rénale était de 2 à 3 fois (28 + SE 3 ng/ml/h) plus élevée comparée aux valeurs obtenues avant l'injection (10 + SE 2) (P < 0,005).534 Johnston et coll.!\u201c° ont rapporté que les granulations juxtaglomérulaires (isolées par ultracentrifugation en gradient de sucrose) contiennent en plus des rénines, d\u2019autres substances comme l'angiotensino- gene, I'enzyme de conversion, et des angiotensina- ses.De plus, ils ont trouvé par radioimmunoessais des concentrations très élevées d\u2019angiotensines | et II.Ces angiotensines étaient liées à une grande protéine d\u2019un poids moléculaire d\u2019environ 2,000,000D.Ces études mettent en évidence que la composition des granulations juxtaglomérulaires est beaucoup plus complexe que celle définie dans les années soixante.Résumé Dans les études que nous venons de décrire sur les relations structuro-fonctionnelles du complexe jux- taglomérulaire, on peut conclure que: a) Les types cellulaires avec des caractéristiques sécrétoires sont limités aux cellules épithélioides granuleuses ou juxtaglomérulaires.b) Les études corrélatives entre les données morphologiques et les déterminations de rénine active dans le rein et dans le plasma nous ont fait suggérer un processus multiphasique de sécrétion de rénine.L'UNION MÉDICALE DU CANADA 19 Ue i] # We alan a Ee I ne 2, Ut UES ges Ce processus nous a fait considérer la possibilité de l\u2019existence de deux compartiments de rénine dans la cellule juxtaglomérulaire: un compartiment stable ou granulaire qui peut être relié, dans sa phase de libération, au système microtubulaire, et un autre compartiment labile ou microvésiculaire, indépendant du système microtubulaire.c) Les principaux facteurs impliqués dans le contrôle de la sécrétion de rénine sont: les volorécep- teurs au niveau de l\u2019artériole afférente, la macula densa en relation avec l\u2019absorption de sodium et possiblement du chlore, le système de servomécanisme de l\u2019angiotensine Il-rénine, et le système adrénergique agissant à travers l\u2019adénosine monophosphate cyclique (c-AMP)'°.Nos études ont fourni les bases morphodynamiques pour qu\u2019un ou plusieurs de ces facteurs ou stimulus(i) arrive à la cellule juxtaglomérulaire.Les zones de contacts étroits entre les cellules endothéliales et les cellules juxtaglomérulaires peuvent agir comme des zones qui faciliteront et amplifieront, à ce niveau, des changements de pression ou de volume lors du passage des ions; des neurotransmetteurs, ou de l\u2019angiotensine circulante.Les aspects ultrastructuraux et histochimiques de la macula densa sont compatibles avec un système de transport d\u2019ions à travers ce segment tubulaire.L innervation adrénergique des cellules juxtaglomérulaires et la démonstration de l\u2019adényl-cyclase dans ces cellules ont fourni les bases morphologiques pour la stimulation de la sécrétion de la rénine à travers un système B-adrénergique.Ces études morphodynamiques parlent en faveur d\u2019un système multifactoriel dans le contrôle de la sécrétion de rénine!*» 135, d) L'existence dans la cellule juxtaglomérulaire d\u2019un système endogène adényl-cyclase-c-AMP nous a fait suggérer un rôle structuro-fonctionnel entre ce système et les microtubules en relation avec la sécrétion de rénine par le compartiment granulaire.e) Nous avons discuté les rénines inactives en relation avec leur localisation possible dans le compartiment granulaire juxtaglomérulaire.Finalement, nous avons proposé que certaines enzymes lysosomiales localisées dans les granulations sécrétoires pourraient jouer un rôle important dans l\u2019activation des rénines inactives en rénines actives.Summary Concerning the studies we have just described on the structuro-functional relationship of the juxtaglomerular complex, we can conclude that: a) The cellular types with secretory characteristics are limited to the granular epithelioid or juxtaglomerular cells.TOME 106 \u2014 AVRIL 1977 b) The correlative studies between the morphological data and the active renin determinations in the kidney and plasma have led us to suggest a multiphasic secretion process of renin.This process has made us consider the possibility of the existence of two renin compartments in the juxtaglomerular cell: a stable or granular compartment which could be related, in its liberation phase, to the microtubular system, and a labile or microvesicular compartment, independant from the microtubular system.c) The principal factors involved in the regulation of renin secretion are: the voloreceptors at the level of the afferent arteriole, the macula densa in relation with sodium absorption and possibly with chlore absorption, the servomechanism of angio- tensin Il-renin, and the adrenergic system working through cyclic adenosin monophosphate!®.Our studies have provided morphodynamic bases so that one or several of these factors or stimulus(i) get to the juxtaglomerular cell.The intimate contact areas between the endothelial and juxta- glomerular cells may act as areas which will enable and amplify, at this level, pressure or volume changes during the passage of ions, neurotransmitters, or circulating angiotensin.The ultra- structural and histochemical aspects of the macula densa are compatible with an ion transport system through this tubular segment.The adrenergic innervation of the juxtaglomerular cells and the demonstration of adenyl cyclase in the cells have provided the morphological bases for the stimulation of the renin secretion through a f3-adrenergic system.These morphodynamic studies suggest a multifactorial system in the regulation of renin secretion\u2019?133 d) The existence of an adenyl-cyclase-c-AMP endogenous system in the juxtaglomerular cell has led us to suggest a structuro-functional role between this system and the microtu- bules in relation with renin secretion by the granular compartment.mente) We have discussed the inactive renin in relation to its location in the juxtaglomerular granular compartment.Finally, we have proposed that certain lysosomial enzymes, located in the secretory granulations, could play an important role in the activation of inactive renin into active renin.BIBLIOGRAPHIE 1.Ruyter, J.H.C.: Uber einen merkwürdigen Abschnitt der Vasa afferentia in der Mausenniere.Z.Zellforsch.Mikroskop Anat., 2: 242-248, 1925.2.Oberling, C.: L'existence d\u2019une housse neuromusculaire au niveau des artères glomérulaires de l\u2019homme.C.R.Acad.Sc., 184: 1200-1202, 1927.3.Goormaghtigh, N.: Les segments neuromyoartériels juxtaglomérulaires du rein.Arch.Biol., 43: 575-591, 1932.4.Zimmermann, K.W.: Uber den Bau des Glomerulus der Saügetiere.Weitere Mitteilungen.Z.Mikroskop Anat.Forsch., 32: 176-278, 1933.5.Peter, K.: Uber die Nierenkanilchen des Menschen und Einiger Saiigetiere.Anat.Anz, 30: 114-124, 1907.6.Goormaghtigh, N.L\u2019appareil neuro-myo-artériel juxtaglomérulaire du rein; ses réactions en pathologie et ses rapports avec le tubule urinifere.C.R.Biol., 124: 293-296, 1937.7.Goormaghtigh, N.Histological changes in the ischemic kidney with special reference to the juxtaglomerular apparatus.Am.J.Path., 16: 409-431, 1940.8.McManus, J.F.A.: The juxtaglomerular complex.Lancet, 2: 394-397, 1942.9.Oberling, C.et Hatt, P.Y.: Ultrastructure de l\u2019appareil juxtaglomérulaire du rat.C.R.Acad.Sci (Paris), 250: 229-230, 1960.10.Oberling, C.et Hatt, P.Y.: Étude de l\u2019appareil juxtaglomérulaire du rat au microscope électronique.Ann.Anat.Pathol., 5: 441-474, 1960.11.Barajas, L.and Latta, H.: The juxtaglomerular apparatus in adrenalectom- ized rats \u2014 Light and electron microscopic observations.Lab.Invest., 12: 1046-1059, 1963.535 bE 19.20.21.22.23.24.25.26.27.28.29.30.31.32.33.34.35.36.37.38.39.40.4].42.Rojo-Ortega, J.M.: The juxtaglomerular complex in various experimental states \u2014 Light and electron microscopic studies.Ph.D.Thesis, McGill University, Montréal, 1967.Hatt, P.Y.: The juxtaglomerular apparatus.In: Ultrastructure of the kidney.Ed.A.Dalton & F.Haguenau, pp.101-141, Academic Press, New York, 1967.Hartroft, P.M.: The juxtaglomerular complex as an endocrine gland.In: Endocrine pathology.Ed.J.M.B.Bloodworth, pp.641-677, Williams and Wilkins, Baltimore, Maryland, 1968.Hatt, P.Y.and Rojo-Ortega, J.M.: The ultrastructure of the juxtaglomerular apparatus.Proc.4th Congr.Nephrol., Vol.2, pp.1-6, Karger, Basel/Miin- chen/New York, 1970.Bowie, D.J.: Cytological studies of the islets of Langerhans in a teleost, neomaenis griseus.Anat.Record., 29: 57-73, 1924.- Bowie, D.J.: À method for staining pepsinogen granules in gastric glands.Anat.Record., 64; 357-362, 1935.Wilson, W.: A new staining method for demonstrating the granules of the juxtaglomerular complex.Anat.Record., 112: 497-507, 1952.Rojo-Ortega, J.M., Hayduk, K.et Genest J.: Étude morphodynamique sur l\u2019ontogénèse du système rénine-angiotensine.Union Méd.Can., 102: 787- 804, 1973.Montserrat, J.L.: El aparato de Oberling en el glomerulo renal.Rev.Asoc.Med.Argent., 48: 1001-1003, 1934.Adebahr, G.Beitrag zur Morphologie der vasa afferentia und efferentia der juxtamedullaren Glomeruli der menschlichen niere.Z.Mikroskop.Anat.Forsch., 68: 48-60, 1962.Rojo-Ortega, J.M., Granger, P., Boucher, R.and Genest, J.: Studies on the distribution of the JGI in the renal cortex of dogs and beavers.Nephron., 7: 61-66, 1970.Rojo-Ortega, J.M.et Genest, J.: Index de l\u2019activité histochimique de la glucose 6-phosphate dehydrogenase dans la macula densa (IMD) et sa distribution dans le cortex rénal chez le rat.Path.Biol.(Paris), 18: 595-599, 1970.Rojo-Ortega, J.M., Granger, P., Boucher, R.and Genest, J.: Time sequence in the renin-angiotensin system in newborn dogs.Proc.Can.Fed.Biol.Soc, 11: 119, 1968.Granger, P., Rojo-Ortega, J.M., Casado Perez S., Boucher, R.and Genest, J.: The renin-angiotensin system in newborn dogs.Canad.J.Physiol.Pharmacol., 49: 134-138, 1971.Ruyter, J.H.C.Studies on an improved lead phosphate technique for the demonstration of non-specific acid phosphatase in non-deparaffinized organ and tissue sections.Histochimie, 3: 521-537, 1964.Gomba, Sz.and Soltesz, B.M.: Histochemistry of lysosomal enzymes in juxtaglomerular cells.Experientia, 25: 513, 1969.Hartroft, P.M.and Hartroft, W.S.: Studies on renal juxtaglomerular cells.I- Variations produced by sodium chloride and desoxycorticosterone acetate.J.Exp.Med., 97: 415-428, 1953.Turgeon, C.and Sommers, S.C.: Juxtaglomerular cell count and human hypertension.Am.J.Path, 38: 227-241, 1961.Bucher, O.et Riedel B.: L'appareil juxtaglomérulaire du rein.Bull.Ass.Anat., 50: 55-89, 1965.Barajas, L.and Hartroft, P.M.: Structure of the juxtaglomerular complex.In: Renal hypertension.I.H.Page and J.W.McCubbin, Ed., pp.40-56, Year Book Med.Publ., Chicago, 1968.Rosen, S.and Tisher, C.C.: Observations on the rhesus monkey glomerulus and juxtaglomerular apparatus.Lab.Invest, 18: 240-248, 1968.Fisher, E.R.: Lysosomal nature of juxtaglomerular granules.Science, 152: 1752-1753, 1966.Lee, J.C., Hurley, S.and Hopper, J.Jr.: Secretory activity of the juxtaglo- merular granular cells of the mouse: morphologic and enzyme histochemical observations.Lab.Invest, 15: 1459-1476, 1966.Biava, C.G.and West, M.: Lipofuscin-like granules in vascular smooth muscle and juxtaglomerular cells of human kidneys.Am.J.Path., 47: 287-313, 1965.Biava, C.G.and West, M.: Fine structure of normal human juxtaglomerular cells.II- Specific and non-specific cytoplasmic granules.Am.J.Path., 49: 955-979, 1966.Biava, C.G.and West, M.: Fine structure of normal juxtaglomerular cells.I- General structure and intercellular relationships.Am.J.Path., 49: 679-721, 1966.Gilson, G.: Cellules musculo-glandulaires, paroi du corps et fonction excrétoire de l\u2019owenia.La cellule, 14: 87-108, 1898.Goormaghtigh, N.: Existence of an endocrine gland in the media of the renal arterioles.Proc.Soc.Exptl.Biol.Med., 42: 688-689, 1939.Goormaghtigh, N.: Le cycle glandulaire de 1a cellule endocrine de I'artériole rénale du lapin.Arch.Biol., 51: 293-311, 1940.Caro, L.G.and Palade, G.E.: Protein synthesis, storage and discharge in the pancreatic exocrine cell.An autoradiographic study.J.Cell Biol., 20: 473-495, 1964.Jamieson, J.D.and Palade, G.E.: Intracellular transport of secretory proteins 536 43.45.46.47.48.49.50.51.52.53.54.55.56.57.58.59.60.61.62.63.65.66.67.68.69.70.71.in the pancreatic exocrine cell.I- Role of the peripheral elements of the Golgi complex.J.Cell Biol., 34: 577-596, 1967.Jamieson, J.D.and Palade, G.E.: Intracellular transport of secretory proteins in the pancreatic exocrine cell.II- Transport to condensing vacuoles and zymogen granules.J.Cell Biol., 34: 597-615, 1967.Jamieson, J.D.and Palade.G.E.: Intracellular transport of secretory proteins in the pancreatic exocrine cell.III- Dissociation of intracellular transport from protein synthesis.J.Cell Biol.39: 580-588, 1968.Howell, S.L.and Whitfield, M.: Synthesis and secretion of growth hormone in the rat anterior pituitary.I- The intracellular pathway, its time course and energy requirements.J.Cell.Sci., 12: 1-21, 1973.Jamieson, J.D.and Palade, G.E.: Synthesis, intracellular transport and discharge of secretory proteins in stimulated pancreatic exocrine cells.J.Cell Biol., 50: 135-158, 1971.Lacy, P.E., Howell, S.L., Young, D.A.and Fink, C.J.: New hypothesis of insulin secretion.Nature, 219: 1177-1178, 1968.Orci, L.Gabbay, K.H.and Malaisse, W.J.: Pancreatic Beta-cell web: Its possible role in insulin secretion.Science, 175: 1128-1130, 1972.Wetzel, B.K., Spicer, $.S.and Wollman, S.H.: Changes in fine structure and acid phosphatase localization in rat thyroid cells following thyrotropin administration.J.Cell Biol., 25: 593-618, 1965.Smith, R.E.and Farguhar, M.G.: Lysosome function in the regulation of the secretory process in cells of the anterior pituitary gland.J.Cell Biol., 31: 319-348, 1966.Jamieson, J.D.and Palade, G.E.: Intracellular transport of secretory proteins in the pancreatic exocrine cell.[V- Metabolic requirements.J.Cell Biol., 39: 589-603, 1968.Jamieson, J.D.and Palade, G.E.: Condensing vacuole conversion and zymogen granule discharge in pancreatic exocrine cells: metabolic studies.J.Cell Biol., 48: 503-522, 1971.Schmidt, D., Soell, G., Karsunky, K.P.und Taugner, R.: Priparation und ATPase-Aktivitit reninhaltiger granula.Experientia, 27: 137-138, 1971.Gordon, A.S.and Zanjani, E.D.: Studies on the renal erythropoietic factor.In: Kidney Hormones.Ed.J.W.Fisher, pp.295-324, Academic Press, New York, 1971.Carvalho, I.F.and Diniz, C.R.: Cellular localization of renin and kininoge- nin.Cienc.Cult.S.Paulo, 16: 263-264, 1964.Tigerstedt, R.und Bergman, P.G.: Niere und kreislauf.Skandinav.Arch.Physiol., 8: 223-246, 1898.Braun-Menendez, E., Fascido, J.C., Leloir, L.F., Munoz, J.M.and Ta- quini, A.C.: Renal Hypertension.Charles C.Thomas, Publ., Springfield, Illinois, 1946.Page, I.H.and Bumpus, F.M.: Angiotensin.Physiol.Rev.41: 331-390, 1961.Boucher, R., Genest, J., Goldblatt, H., Gross, F., Haas, E., Peart, W.S.and Skeggs, L.T.: In: Renal hypertension.Ed.I.H.Page and J.W, McCubbin, pp.14-62, Year Book Med.Publ., Chicago, 1968.Genest, J., Nowaczynski, W., Koiw, E., Sandor, T.and Biron, P.Ad- renocortical function in essential hypertension.In: Essential Hypertension.Ed.E.Buchborn and K.D.Bock, pp.126-146, Springer-Verlag, Berlin, 1960.Laragh, J.H., Angers.M., Kelly, W.G.and Lieberman, S.: Hypotensive agents and pressor substances.The effect of epinephrine, norepinephrine.angiotensin 11 and others on the secretory rate of aldosterone in man.J.AM.Med.Ass.174: 234-240, 1960.Khairallah, P.A.: Pharmacology of angiotensin.In: Kidney Hormones.Ed.J.W.Fisher, pp.129-171., Acad.Press., New York, 1971.Bonjour, J.P.and Malvin, R.L.: Stimulation of ADH release by the renin- angiotensin system.Am.J.Physiol., 218: 1555-1559, 1970.Hornych, A., Meyer, P.and Millicz, P.Angiotensin, vasopressin, and cyclic AMP: effects on sodium and water fluyes in rat colon.Am.J.Physiol., 224: 1223-1229, 1973.Tobian, L., Janecek, J.and Tombuilian, A.: Correlation between granulation of juxtaglomerular cells and extractable renin in rats with experimental hypertension.Proc.Soc.Exptl.Biol.Med., 100: 94-96, 1959.Pitcock, J.A., Hartroft, P.M.and Newmark, L.N_, Increased renal pressor activity (renin) in sodium deficient rats and correlation with juxtaglomerular cell granulation.Proc.Soc.Exptl.Biol.Med., 100: 868-869, 1959.Fisher, E.R.: Correlation of juxtaglomerular granulation, pressor activity and enzymes of macula densa in experimental hypertension.Lab.Invest., 10: 707-718, 1961.Cook, W.F.and Pickering.G.W.: The location of renin in the rabbit kidney.J.Physiol.(London), 149: 526-536, 1959.Cook, W.F.: Renin and the juxtaglomerular apparatus.In: Hormones and the kidney.Ed.P.C.Williams.pp.247-254, Academic Press, New York.1963.Edelman, R.and Hanroft, P.M.: Localization of renin in juxtaglomerular cells of rabbit and dog through the use of fluorescent-antibody technique.Circ.Res., 9: 1069-1077.1961.Hoffman, N.A.and Hartroft, P.M.Application of peroxidase-labeled antibodies to the localization of renin.J.Histochem.Cytochem.19: 811-813, 1971 L'UNION MÉDICALE DU CANADA ij eng ol eng Note wl bn, jon.fin, je LA Ji il or jar 72.73.74.75.76.77.78.79.80.81.82.83.84.85.86.87.88.89.90.91.92.93.95.96.97.98.Bing, J., Eskildsen, P.C., Faarup, P.and Frederiksen, O.: Location of renin in kidneys and extrarenal tissues.Circ.Res., 25: (Suppl.II): 3-13, 1967.Chandra, S., Skelton, F.R.and Bemnardis, L.L.: Separation of renal pressor activity by ultracentrifugation.Lab.Invest., 13: 1192-1197, 1664.Robertson, A.L.Jr., Smeby, R.R., Bumpus, F.M.and Page, I.H.: Production of renin by human juxtaglomerular cells in vitro.Circ.Res., 18 (Suppl.I); 131-138, 1966.Cook, W.F.: Juxtaglomerular cells, the storage site of kidney renin.Proc.4th Intern.Congr.Nephrol., Stockholm, 1969, Karger, New York, 2: 12-13, 1970.Rojo-Ortega, J.M., Horky, K., Boucher, R.and Genest, J.: The lymphatics and lymph of the kidney: A study on the fine morphology, renin activity, renin substrate and angiotensin I- converting enzyme activity.Proc.Can.Fed.Biol.Soc., Montreal, p.609, 1970.Horky, K., Rojo-Ortega, J.M., Rodriguez, J., Boucher, R.and Genest, J.:Renin, renin substrate and angiotensin I-converting enzyme in the lymph of rats.Am.J.Physiol., 220: 307-311, 1971.Rojo-Ortega, J.M., Yeghiayan, E.and Genest, J.: Lymphatic capillaries and juxtaglomerular cells: An electron microscopic study.Clin.Res., 19: 798, 1971.Rojo-Ortega, J.M., Yeghiayan, E.and Genest, J.: Lymphatic capillaries in The renal cortex of the rat.An electron microscopic study.Lab.Invest., 29: 336-341, 1973.Granger, P., Rojo-Ortega, J.M., Pablheim, H., Thurau, K., Boucher, Rand Genest, J.: On the intrarenal role of the renin angiotensin system.In: Control of renin secretion.Ed.T.A.Assaykeen, pp.131-144, Plenum Press, De Vito, E., Gordon, S.B., Cabrera, R.R.and Fascido, J.C.: Release of renin by rat kidney slices.Am.J.Physiol., 219: 1036-1041, 1970.De Vito, E., Cabrera, R.R.and Fascido, J.C.: Renin production and release by rat kidney slices.Am.J.Physiol., 219: 1042-1045, 1970.Boucher, R., Ménard, J.and Genest, J.: A micromethod for measurement of renin in the plasma and kidney of rats.Can.J.Physiol.Pharmacol., 45: 881-890, 1967 Granger, P., Boucher, R.and Genest, J.: A method for determination of renin activity in dogs plasma and renal tissue.Can.J.Physiol.Pharmacol., 48: 457-462, 1970.Rojo-Ortega, J.M., Chrétien, M.and Genest, J.: Renin-angiotensin system in chronically hypophysectomized rat.Horm.Metab.Res., 4: 500-505, 1972.Ménard, J., Rojo-Ortega, J.M., Boucher, R.et Genest, J.: Effet de la restriction, déplétion et surcharge sodées sur la rénine plasmatique.Path.Biol., 19: 821-827, 1971.Rojo-Ortega, J.M., Boucher, R.and Genest, J.: Correlative study of JGI, a-GPD in juxtaglomerular cells, G6PD in macula densa and plasma renin activity in adrenalectomized rats.Academy of Sciences of the USSR, United Sci.Council, \u2018Human and animal physiology\u2019\u2019, Aldosterone and salt-water homeostasis.Novosibirst, pp.121-122, 1968.Kusumoto, M., Constantopoulos, G., Rojo-Ortega, J.M., Boucher, R.and Genest, J.: The effect of hydrochlorothiazide on water, cations and norepinephrine content of cardiovascular tissues of normotensive dogs.Proc.Soc.Exptl.Biol.Med., 143: 1077, 1973.Hayduk, K., Brecht, M., Vladutiu, A., Rojo-Ortega, J.M., Boucher, R.and Genest, J.: Effects of sodium restriction on renin, norepinephrine and cation content of cardiovascular tissue of dogs.Proc.Soc.Exptl.Biol.Med., 135: 271-274, 1970.Rojo-Ortega, J.M., Casado, S., Boucher, R.and Genest, J.: Renal renin content does not always represent renin secretion.4th Int.Congr.Nephrol., Stockholm, 1: 265, 1969.Rojo-Ortega, J.M., Casado, S., Rosenthal, J., Boucher, R.and Genest, J.: The renin-angiotensin system in uninephrectomized adrenalectomized rats.Experientia, 29: 285-286, 1973.Rojo-Ortega, J.M.: (travaux non publiés).Rojo-Ortega, J.M.and Genest, J.: A method for production of experimental hypertension in rats.Can.J.Physiol.Pharmacol., 46: 883, 1968.Rojo-Ortega, J.M.: Endocrine Aspects of Disease Processes.Ed.G.Jasmin, Warren H.Green Inc., St.Louis, pp.267-270, 1968.Rojo-Ortega, J.M., Boucher, R.and Genest, J.: Experimental hypertension in rats.Clin.Res., 16: 394, 1968.Warshawsky, H., Leblond, C.P.and Droz, B.: Synthesis and migration of proteins in the cells of the exocrine pancreas as revealed by specific activity determination from radioautographs.J.Cell Biol., 16: 1-28, 1963.Junnila, R.D., Travis, R.H.and Brosnihan, K.B.: Episodic Secretion of Renin.Endocrinology, 96: 129-134, 1975.Granger, P., Rojo-Ortega, J.M., Ganten, D., Boucher, R.and Genest, J.: Effects of a potassium deficient diet in rats.A study on the reninangiotensin system.Soumis pour publication.TOME 106 \u2014 AVRIL 1977 99.100.101, 102.103.104.105.106.107.108.109.110.111.112.113.114.115.116.117.118.119.120.121.122.123.124.125.126.127.128.Yamamoto, K., Tanaka, H., Horiuchi, K.and Weda, J.: Release of renin from dog kidney cortex slices in vitro.Jap.J.Pharmacol., 17: 685-686, 1967.Schmidt, D., Forssmann, W.G.and Taugner R.: Juxtaglomerular granules of the newborn rat kidney.Pfliigers Arch., 331: 226-232, 1972.Ganten, D.: Studies on the existence of an independent brain reninangioten- sin system: A model for extrarenal tissue renin.Ph.D.thesis, McGill University, Montreal.Rojo-Ortega, J.M., Rosenthal, J., Boucher, R.and Genest, J.: Effects of high temperature and acute diuresis on glucose-6-phosphate dehydrogenase of macula densa and plasma renin activity in rats.Can.J.Physiol.Phar- macol., 47: 837-840, 1969.McManus, J.F.A.Apparent reversal of position of the Golgi element in the renal tubule.Nature 152: 417, 1943.1 McManus, J.F.A .: Further observations on the root of the vertebrate kidney.Quart.J.Microscop.Sci., 88: 39-44, 1947.McManus, J.F.A.: The periodic acid routine applied to the kidneys.Am.J.Path., 24: 643-653, 1948.Goormaghtigh, N.: The renal arteriolar changes in the anuric crush syndrome.Am.J.Path., 23: 513-529, 1947.Hess, R., Scarpelli, D.G.and Pearse, A.G.E.: The cytochemical location of oxidative enzymes.II- Pyridine nucleotide-linked dehydrogenases.J.Biophys.Biochem.Cytol., 4: 753-760, 1958.Nachlas, M.M.Walker, D.G.and Seligman, A.M.: The histochemical localization of triphosphopyridine nucleotide diaphorase.J.Biophys.Biochem.Cytol., 4: 467-473, 1958.Bucher, O.und Krstic, R.: Weitere ultrastrukturelle Untersuchungen an der macula densa des Mittelstiickes der niere: Helle und dunkle zellen.Acta.Anat., 78: 335-348, 1971.Bing, J.and Kazimierczak, J.: Location of renin.In: Hormones and the kidney.Ed.P.C.Williams, pp.255-261, Academic Press, New York, 1963.Vander, A.J.: Control of renin release.Physiol.Rev., 47: 359-382, 1967.Thurau, K., Schnermann, J., Nagel, W., Horster, M.and Wahl, M.: Composition of tubular fluid in the macula densa segment as a factor regulating the function of the juxtaglomerular apparatus.Circ.Res., 20-21 (Suppl.II): 69-75, 1967.Hokin, L.E.and Hokin, M.R.: Studies on the carrier functions of phos- phatidic acid in sodium transport.I- The turnover of phosphatidic acid and phosphoinositide in the avian salt gland on stimulation of secretion.J.Gen.Physiol., 44: 61-85, 1960.Bohle, À.und Walvig, F.: Bietrag zur vergleichenden morphologie der epitheloiden zellen der nierenarteriolen unter besonderer berüeksichtigung der epitheloiden zellen in den nieren von Seewasserfischen.Klin.Wochschr., 42: 415-421, 1964.Latta, H.and Maunsbach, A.B.: The juxtaglomerular apparatus as studied electron microscopically.J.Ultrastruct.Res., 6: 547-561, 1962.Latta, H.and Maunsbach, A.B.: Relations of the centrolobular of the glomerulus to the juxtaglomerular apparatus.J.Ultrastruct.Res, 6: 562-578, 1962.Finegan, R.P.: Alkaline phosphatase in the juxtaglomerular apparatus of the rat.Nature, 203: 768-769, 1964.De Castro, F.y De la Pefia.A.: Sobre la estructura y significatién de la macula densa y organo yuxtaglomerular del rifién humano.Rev.Clin.Esp., 46: 350-359, 1952.De Muylder, C.:The neurility of the kidney.A monograph on nerve supply to the kidney.Thomas, Springfield, Illinois, 1952.Barajas, L.: The innervation of the juxtaglomerular apparatus.Lab.Invest., 13: 916-929, 1964.Rojo-Ortega, J.M., Hatt, P.Y.et Genest, J.: A propos de l\u2019innervation des cellules juxtaglomérulaires.Etude au microscope électronique dans diverses conditions expérimentales chez le rat.Path.Biol., 16: 497-504, 1968.Rojo-Ortega, J.M.and Genest, J.: Innervation of juxtaglomerular cells in human kidneys.An electron microscopic study.Clin.Res., 17: 646, 1969.Wilson, O.: Adrenergic innervation of the kidney.Lab.Invest., 14: 1392-1395, 1965.Wagermark, J., Ungerstedt, U.and Ljunquist, A.: Sympathetic innervation of the juxtaglomerular cells of the kidney.Circ.Res., 22: 149-153, 1968.McKenna, O.C.and Angelakos, E.T.: Acetylcholinesterase \u2014 containing nerve fibers on the canine kidney.Circ.Res., 23: 645-651, 1968.Vander, A .J.: Effect of catecholamines and renal nerves on renin secretion in anesthetized dogs.Am.J.Physiol., 209: 659-662, 1965.Ganong, W.F.: Sympathetic effects on renin secretion: mechanism and physiological role.In: Control of renin secretion.Ed.A.Assaykeen, pp.17-32, Plenum Press, New York, 1972.Hartroft, P.M.: Electron microscopy of nerve endings associated with jux- taglomerular cells and macula densa.Lab.Invest.15: 1127, 1966.537 129.Barajas, L.and Latta, H.: À three dimensional study of the juxtaglomerular apparatus in the rat.Lab.Invest.12: 257-269, 1963, 130.Farrup.P.: On the morphology of the juxtaglomerular apparatus.Acta.Anat., 60: 20-38, 1965.131.Tandler, C.J.and Kierszenbaum, A.L.: Inorganic cations in rat kidney.Localization with potassium pyroantimonate \u2014 perfusion fixation.J.Cell Biol., 50: 830-839.1971.132.Gomba, Sz., Soltesz, M.B., Szabo, J.and Endes, P.: An electronhistochem- ical study on the distribution of sodium ions in the juxtaglomerular apparatus.Virchows.Arch.(Zellpath.) 11: 284-288.1972.133.Tobian, L.: Interrelationship of electrolytes, juxtaglomerular cells, and hypertension.Physiol.Rev., 40: 280 -312, 1960.134.Corriveau, M.and Rojo-Ortega, J.M.: Cytochemical Localization of Adenyl Cyclase in the Rat Colonic Mucosa.Virchows Arch.B Cell Path., 18: 129-134, 1975.135.Davis, J.O.and Freeman, R.H.: Mechanisms Regulating Renin Release.Physiol.Rev., 56: 1-56, 1976.136.Dentier, W.L., Granett, S.and Rosenbaum, J.L.: Ultrastructural Localization of the High Molecular Weight Proteins Associated with In Vitro- Assembled Brain Microtubules.J.Cell Biol., 65: 237-241, 1975.137.Sloboda, R.D., Rudolph, S.A., Rosenbaum, J.L.and Greengard, P.: Cyclic AMP-Dependent Endogenous Phosphorylation of a Microtubule-Associated Protein.Proc.Nat.Acad.Sci.USA, 72: 177-181, 1975.138.Rojo-Ortega, J.M., Hatt, P.Y.and Genest, J.: The Juxtaglomerular Apparatus in Mercury Intoxication in Rats.Light and Electron Microscopic Studies.Lab.Invest., 30: 696-703, 1974.139.Boyd.G.W.:A Protein-Bound Form of Porcine Renal Renin.Circ.Res.35: 426-438, 1974.140.Day.R.P.and Luetscher.J.A.: Big Renin: A Possible Prohormone in Kidney and Plasma of a Patient with Wilms™ Tumor.J.Clin.Endocrinol.Metab., 38: 923-926, 1974.141.Day.R.P.and Luetscher, J.A.: Biochemical Properties of Big Renin Extracted from Human Plasma.JCE & M, 40: 1085-1093, 1975.142.Leckie, B.J.and McConnell, A.: A Renin Inhibitor from Rabbit Kidney.Conversion of a Large Inactive Renin to a Smaller Active Enzyme.Circ.Res., 36: 513-519, 1975.143.Levine, M., Lentz, K.E.Kahn, J.R., Dorer, F.E.and Skeggs, L.T.: Partial Purification of a High Molecular Weight Renin from Hog Kidney.Circ.Res., 38 (Suppl.II): 90-94, 1976.144.Morris, B.J.and Johnston, C.1.: Isolation of Renin Granules from Rat Kidney Cortex and Evidence for an Inactive Form of Renin (Prorenin in Granules and Plasma).Endocrinology, 98: 1466-1474, 1976.145.Capponi.A.M.and Vallotton, M.B.: Renin Release by Rat Kidney Slices Incubated in Vitro.Role of Sodium and of a- and 8- Adrenergic Receptors, and Effect of Vincristine.Circ.Res., 39: 200-203, 1976.146.Johnston, C.1., Mendelsohn, F.A.O., Hutchinson, J.H.and Morris, B.: Composition of Juxtaglomerular Granules Isolated from Rat Kidney Cortex.In: Mechanisms of Hypertension.Proceedings of an International Work shop Conference held in Los Angeles 7-9 March, 1973.Edited by M.P.Sambhi.published by the American Elsevier Publishing Co., Inc.New York, pp.238-248, 1973.LA CARNITINE: SON RÔLE ET SON ACTION DANS LA MALADIE Shri V.PANDE\u2019, M.Sc., Ph.D.Les acides gras sont l\u2019un des facteurs essentiels du métabolisme énergétique des plusieurs cellules dont celles du coeur et de quelques autres muscles en particulier.À l\u2019inverse des cellules lipidiques, la plupart des cellules ne stockent pas les acides gras en grande quantité sous forme de triglycérides, plus souvent elles satisfont leurs besoins en lipides à même ceux de la circulation.On ne connaît pas bien le processus par lequel les acides gras libres pénètrent à l\u2019intérieur de la cellule, mais une fois entrés, ils se combinent au Coenzyme A pour former un ester indispensable à leur métaboli- sation ultérieure.L\u2019activation des longues chaînes d\u2019acides gras commence dans le réticulum endo- plasmique ou à la surface externe de la membrane mitochondriale extérieure parce que les enzymes d\u2019activation y sont en grande partie localisées\u201d 3.Quant à leur énergie métabolique, les acides gras, sous forme d\u2019ester acyl-CoA, ont deux options majeures: être oxydés dans la mitochondrie pour satisfaire aux besoins énergétiques immédiats de la cellule, ou être stockés sous forme de triglycérides en dehors de la mitochondrie pour usage ultérieur.Le méchanisme enzymatique nécessaire à l\u2019oxydation des acides gras et à leur transformation énergétique par étapes n'existe à vrai dire que dans la mitochon- ! Laboratoire de métabolisme intermédiaire, Institut de recherches cliniques de Montréal, Montréal.538 drie et, pour être exact, juste à l'intérieur de sa membrane interne.Ce processus enzymatique, selon toute apparence, utilise les acides gras sous forme d\u2019ester acyl-CoA.La mitochondrie intacte ne peut cependant oxyder les esters gras acyl-CoA en dehors de la membrane interne à cause de son imperméabilité*.Des préparations de mitochondries brisées où la membrane n\u2019est plus intacte peuvent oxyder les esters gras acyl-CoA venant de l'extérieur; la barrière à ce processus est donc la membrane mitochon- driale interne.Alors que des molécules diverses de dimensions raisonnables semblent franchir aisément la membrane mitochondriale externe, seule une molécule très petite et neutre, par exemple comme l\u2019eau, parvient à traverser la membrane inteme*.On s\u2019est alors posé la question: comment les acides gras activés en dehors de la membrane interne arrivent-ils à s\u2019oxyder?Fritz, il y a vingt ans environ, a résolu le probleme en découvrant qu'avec l\u2019adjonction de carnitine, la mitochondrie intacte devient capable d\u2019oxyder les esters gras acyl-CoA qui se trouvent a l\u2019extérieur de sa membrane\u201c.I s\u2019est donc écoulé 50 ans environ entre la découverte de la carnitine dans un extrait musculaire en 1905 et l'identification de son rôle biologique.La structure de la carnitine est démontrée dans la Fig.1.Lorsque la carnitine aide à l'oxydation mitochon- driale des esters gras acyl-CoA, le maillon intermé- L'UNION MÉDICALE DU CANADA 0 M ll au fil ig tal él lt 3 OH L 1 CHa\u2014 N\u2014 CHy\u2014 CH\u2014 CH,\u2014 COOH | CH 3 Fig.| \u2014 La structure de la carnitine.Sous forme naturelle nous retrouvons la « L » carnitine.diaire se trouve être l\u2019acylcarnitine.Plusieurs enzymes appelées acyltransférase carnitine existent dans la membrane mitochondriale interne qui catalysent la transformation du groupe acyl d\u2019acyl-CoA en car- nitine où vice-versa.On se demande alors: comment la formation in- intermédiaire d\u2019acyl-carnitine facilite-t-elle la pénétration à travers la membrane mitochondriale interne de la fraction lipidique de l\u2019acyl?Avec beaucoup de tatonnements et dix années de spécul.tion, on a trouvé à cet Institut\u201c, aussi bien qu\u2019à Cambridge, en Angleterre\u201d, que la mitochondrie est douée d\u2019un système d\u2019intercommunication, translocase carni- tine acylcarnitine, qui permet un échange réversible d\u2019acyl-carnitine d\u2019un côté à l\u2019autre de la membrane interne alors que la carnitine, au même moment, fait le trajet inverse.Selon le schéma de la Fig.2, la carnitine se joint à l\u2019acyl-CoA présent à l\u2019extérieur de la membrane mitochondriale interne pour former l\u2019acylcarnitine avec l\u2019aide de l\u2019acyltransférase carni- tine à la partie externe de la membrane interne.Le nouvel acylcarnitine est alors échangé à travers la membrane pour de la carnitine, grâce à l\u2019action de la translocase acylcarnitine carnitine, alors que la car- nitine fait le trajet à rebours.Une fois à l\u2019intérieur, I\u2019acylcarnitine est converti en acyl-CoA par cette transférase carnitine localisée à l\u2019intérieur de la face interne de la membrane avec l\u2019aide de coenzyme A qui n\u2019existe que dans la matrice mitochondriale.Preuve à l\u2019appui de cette hypothèse dans la Fig.2 est donnée dans les références® 8 que nos lecteurs voudront bien consulter pour de plus amples détails.Ceux davantage intéressés aux méthodologies de cet échange carnitine acylcarnitine dans la mitochondrie sont renvoyés à la référence.La preuve indiscutable qu\u2019il existe dans la mitochondrie une réserve de composés carnitines a été grandement facilitée par la découverte en laboratoire d\u2019un essai radioactif très précis de la carnitine!®.Le processus qui permet la pénétration vers l\u2019intérieur du groupe acyl gras facilite aussi en contrepartie le passage de l\u2019intérieur vers l\u2019extérieur de la mitochondrie du groupe acyl.Cela se produit spécialement quand l\u2019acétyl est fabriqué en excès dans la mitochondrie pour les besoins d\u2019une oxydation énergétique immédiate.Les TOME 106 \u2014 AVRIL 1977 CARNITINE ACYL TRANSFERASE ACYLCoA CoA CARNITINE ACYLCARNITINE - \u2014 mmm \u2014\u2014\u2014\u2014 = INNER MEMBRANE CARNITINE ACYLCARNITINE CoA MATRIX CARNITINE ACYL ACYL CoA TRANSFERASE Fig.2 \u2014 Un schéma montrant l\u2019implication de l\u2019acyltransfé- rase carnitine et de la translocase carnitine acylcarnitine dans le transport dépendant de la carnitine pour les groupes d\u2019acyl gras traversant la membrane mitochondriale interne.groupes acétyls en suplus sous forme d\u2019arétylcarni- tine passent à l\u2019extérieur de la mitochondrie et sont stockés sous forme d\u2019acétates actifs, réserve pour satisfaire aux besoins de la cellule auxquels ne suffisent pas les sources habituelles d\u2019énergie.Parce que la plupart des cellules ont plus de carnitine que de coenzyme A, il arrive qu\u2019elles gardent une réserve restreinte mais dynamique d\u2019acides gras, utilisable en cas d\u2019urgence.Cette fonction de la carnitine ressort nettement dans la cellule spermatique avec niveaux élevés de carnitine, en partie sous forme d\u2019acétylcarnitine.Dans ces cellules, l\u2019acétyl- carnitine est indispensable pour la respiration surtout'!.On suppose dans les processus ultérieurs que le niveau élevé de carnitine permet d\u2019obtenir l\u2019énergie requise par oxydation des acides gras.Il est bon de signaler à ce propos que le niveau de carnitine s\u2019élève lors de la germination!\u201d dans certaines semences et que la croissance est accélérée si l\u2019on ajoute de petites quantités exogènes de carnitine!*, L\u2019IMPORTANCE DE LA CARNITINE DANS LES MALADIES Bien que la carnitine soit nécessaire à la croissance de certains insectes, on l\u2019a déjà appellée vitamine By, Un supplément de carnitine généralement 539 ne requiert aucune diète pour l\u2019être humain où l\u2019apport protéinique est adéquat.Le rat nouveau-né reçoit, grâce au lait maternel, une ration assez importante de carnitine probablement pour l\u2019utilisation des corps gras abondant dans le lait de la rate.On n\u2019a pas clairement établi s\u2019il existe un besoin marginal de carnitine pour le bien-être maximal du nouveau-né dans l\u2019espèce humaine.La plupart des animaux paraissent capables de synthétiser des quantités suffisantes de carnitine lorsque la diète fournit assez de lysine et de méthionine \u2014 les deux acides aminés indispensables à la synthèse de la carnitine.Bien que la plupart des tissus soient capables d'opérer la synthèse de y-triméthyl-aminobutyrate, ils ne peuvent le convertir en carnitine; seul le foie peut réaliser cette biosynthèse.Il n\u2019est donc pas surprenant que les diètes insuffisantes en lysine et méthionine amènent une nette diminution de la carnitine dans le muscle cardiaque et dans ceux du squelette.Les rats sevrés et nourris de riz décortiqué pauvre en carni- tine, avec lysine et thréonine en quantités restreintes, se développent mal et montrent une dégénérescence graisseuse du foie; le degré d\u2019accumulation graisseuse au niveau du foie est nettement diminué par un supplément de lysine ou la carnitine dans la diète, d\u2019où la supposition que la carnitine joue un rôle dans le Kwashiorkar!S.En conséquence et comme les corps gras sont un élément de base le métabolisme énergétique du muscle cardiaque et d\u2019autres muscles également, on croit que l\u2019insuffisance en carnitine ou enzyme carnitine palmitoyltransférase nécessaire à l\u2019oxydation des acides gras doit exposer à des anomalies métaboliques par une oxydation fautive de ces acides.Il est également permis de croire que les acides gras changés en triglycérides amènent une dégénérescence graisseuse.C\u2019est ce qui arrive pour le coeur du cobaye diphtéritique où la dégénérescence graisseuse et l\u2019insuffisance cardiaque subséquente résultent d\u2019un manque en carnitine!\u201d.Dans cette occu- rence, l\u2019administration de carnitine améliore le rendement cardiaque et aide à la survie du cobaye.Une augmentation pathologique des niveaux de triglycé- ride dans le coeur suit l\u2019ingestion de corps lipidiques avec acides gras brominatés, méme en petite quantité ou d\u2019huile de colza avec longues chaines d\u2019acides gras tel l\u2019acide érucique et par hypoglycine.Chaque fois le facteur responsable est l'oxydation insuffisante des acides gras!?24, et dans la première instance tout au moins, un supplément de carnitine peut aider.On a reconnu, il y a peu, le rôle primordial de la carnitine dans le contrôle de la cétogénèse au niveau du foie où la cétose augmentée du diabétique semble 540 associée à une élévation très importante du niveau de la carnitine dans cet organe.Le diabète mellitus et les troubles ischémiques du coeur coexistent fréquemment chez le même patient et figurent souvent dans le syndrome diabétique?.Dans l'ischémie, les acides gras libres s\u2019accumulent au niveau du coeur et l\u2019on peut considérer ce facteur comme probablement responsable des troubles pathologiques consécutifs (voir références 24-26 pour arguments pour et contre).Il y a quelque années, nous avons démontré que les longues chaines d\u2019ester acyl-CoA en inhibant spécifiquement l\u2019échange réversible des nucléotides adénines au niveau de la mitochondrie, peuvent exercer une influence majeure sur le métabolisme énergétique du coeur?7- 28, D\u2019autres ont fait les mêmes constatations récemment?® et suggéré que le même processus opère fort probablement dans le genèse du choc*°.La carnitine peut avoir un autre rôle à jouer, puisqu\u2019en provoquant la conversion des longues chaînes d\u2019acyl-CoA (esters) en longues chaînes d\u2019acylcarnitine, elle altère l\u2019action des esters acyl-CoA lors des échanges mitochondriaux?72$.II importe de signaler à cet effet qu\u2019on attribue à la carnitine des propriétés antiarhythmiques*\".À la suite d\u2019un consensus sur le role de la cami- tine, plusieurs chercheurs ont considéré la possibilité qu\u2019un manque dans l\u2019oxydation des acides gras puisse expliquer la défaillance du muscle dans ces maladies où le diagnostic prête à confusion, mais où l\u2019excès de triglycéride est très apparent.Il résulte de ces recherches que l\u2019insuffisance en camitine dans la maladie est connue depuis 1973 et que déjà plusieurs cas nous ont été signalés en faveur de cette théorie3?-34.En l\u2019absence de preuves plus formelles, ces patients jusqu'ici étaient présumés souffrir de dystrophie musculaire ou de polymyosite.Chez ces malades, le degré de participation musculaire varie d\u2019une légère insuffisance à une quasi-invalidité avec même issue fatale.Chez quelques-uns d'entre eux, on a tenté le traitement par la carnitine avec des résultats apparemment bénéfiques\u201c *8, D\u2019autres cas de faiblesse musculaire et de myoglobinurie dans lesquels les niveaux de carnitine musculaire sont normaux montrent une insuffisance de l\u2019enzyme carnitine palmitoyltransférase*7- #8.Dans l'insuffisance en carnitine dont il est question plus haut, des titrages musculaires abaissés coexistent quelquefois avec des niveaux sériques normaux, ce qui voudrait dire que, dans cette maladie c\u2019est le transport au seuil de la membrane cellulaire qui paraît en défaut.Comme on l'indique précédemment, les conclusions de nos dernières recherches aident à comprendre de quelle façon la carnitine L'UNION MÉDICALE DU CANADA ui hd If ds au RU a mi pu ad su ar la de par stimule spécifiquement l\u2019oxidation des acides gras et comment s\u2019opère l\u2019échange carnitine et acylcarni- tine à travers la membrane mitochondriale.Nous espérons que le supplément de connaissances apportées sur les transports mitochondriaux aidera à en comprendre du même coup le comportement face à la membrane cellulaire.Résumé Pour le métabolisme énergétique, l\u2019oxydation des acides gras est un procédé d\u2019une importance considérable.Ce processus procède du côté intérieur de la membrane mitochondriale interne et exige des acides gras comme les esters gras acyl-CoA.Cependant, les mitochondries sont incapables d\u2019oxyder les acides gras en l\u2019absence de carnitine parce que la conversion initiale des acides gras en esters gras acyl-CoA survient du côté extérieur de la membrane mitochondriale interne, la barrière de perméabilité pour les esters acyl-CoA.La présence de camitine aide a surmonter une telle barriere.Les événements suivant sont impliqués dans le transport facilité de la carnitine des groupes d\u2019acyl gras.Avec l\u2019aide de l\u2019acyltransférase carnitine situé du côté externe de la membrane mitochondriale interne, l\u2019acyl-CoA gras est transformé en acylcarnitine gras.L\u2019acylcarnitine est ensuite enlevé de l\u2019intérieur de la membrane mitochondriale interne par un mouvement simultané de la carnitine dans la direction inverse.Une translocase carnitine acylcarnitine récemment découverte catalyse cette étape de transport.L\u2019acyl- carnitine est transformée, lorsqu\u2019une fois à l\u2019intérieur, en acyl-CoA avec l\u2019aide de l\u2019acyltransférase carnitine située sur le côté interne de la membrane mitochondriale interne.Dans l\u2019ensemble, le processus d\u2019oxydation des acides gras, donc la carnitine, agit comme un facteur essentiel.Généralement, la carnitine n\u2019est pas requise dans la diète.Cependant, tel que décrit, plusieurs conditions sont connues dans lesquelles la défaillance du tissu en carnitine survient et apparaît en rapport à certaines maladies.Un supplément de carnitine a été essayé dans quelques-uns de ces cas et on a obtenu des effets bénéfiques, spécialement dans le syndrome de faiblesse musculaire de la maladie causée par l'insuffisance en carnitine.Summary For the energy metabolism, oxidation of fatty acids is a process of considerable importance.This process proceeds on the inner side of the inner mitochondrial membrane and requires fatty acids as fatty acyl-CoA esters.However, mitochondria are unable to oxidize fatty acids in the absence of carnitine because the initial conversion of fatty acids to fatty acyl-CoA occurs at sites exterior to the inner mitochondrial membrane, the permeability barrier for acyl-CoA esters.Presence of carnitine helps TOME 106 \u2014 AVRIL 1977 overcome such a barrier.The following events are involved in the camitine-facilitated transport of fatty acyl groups.With the participation of a carnitine acyltransferase situated on the outer side of inner mitochondrial membrane fatty acyl-CoA is converted to fatty acylcarnitine.The acylcarnitine is then moved to the inside of the mitochondrial inner membrane for a simultaneous movement of carnitine in the opposite direction.A recently discovered carnitine acylcarnitine translocase catalyses this transport step.Once inside, the acylcamitine is converted to acyl-CoA with the help of a carnitine acyltransferase situated on the inner side of the inner mitochondrial membrane.In the overall process of fatty acid oxidation, carnitine thus acts as an essential cofactor.Generally carnitine is not a dietary requirement.However, as described, several conditions are known in which a tissue deficiency of carnitine occurs and appears related to the disease process.Significantly supplementation with carnitine has been tried in some of these cases and has been found to have beneficial effects especially in the muscle weakness syndrome of carnitine-deficiency disease.REMERCIEMENTS Je remercie Mme Lorraine Gaboury-Ladouceur pour la traduction de cet article.Ce travail a été rendu possible par des bourses du Conseil des recherches médicales du Canada (MT- 4264) et de la Fondation du Québec des maladies du coeur.BIBLIOGRAPHIE 1.Pande, S.V.: Rôles des acides gras dans le métabolisme énergétique du coeur.Union Méd.Canada, 102: 870-875, 1973.2.Pande, S.V.et Blanchaer, M.C.: Preferential loss of ATP-dependent long chain fatty acid activating enzyme in mitochondria prepared using Nagarse.Biochim.Biophys.Acta, 202: 43-48, 1970.3.Groot, P.H.E., Scholte, H.R.et Hulsmann, W.C.: Fatty acid activation: Specificity, localization and function.Advances in Lipid Research.R.Pao- lettiet D.Kritchevsky, édit., Academic Press, New York, 14: 75-126, 1976.4.Fritz, 1.B.: An hypothesis concerning the role of carnitine in the control of interrelationships between fatty acids and carbohydrate metabolism.Per- spect.Biol.Med., 10: 643-677, 1967.5.Klingenberg, M.: Metabolite transport in mitochondria: An example for intracellular membrane function.Eassays in Biochemistry, 6: 119-159, 1970.6.Pande, S.V.: A mitochondrial camitine acylcarnitine translocase system.Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A., 72: 883-887, 1975.7.Ramsay, R.R.et Tubbs, P.K.: Mechanism of fatty acid uptake by heart mitochondria.Acylcamitine-carnitine exchange.FEBS Lett., 54: 21-25, 1975.8.Pande, S.V.et Parvin, R.Characterization of carnitine acylcarnitine translo- case system of heart mitochondria.J.Biol.Chem., 251: 6683-6691, 1976.9.Halperin, M.L.et Pande, S.V.Fatty acyl group translocation into mitochon- dria: Camitine palmitoyltransferase and camitine acylcamitine translocase.Methods in Encymolgy.S.Fleischer et L.Packer, édit., Academic Press, New York, sous presse.10.Parvin, R.et Pande, S.V.: Microdetermination of carnitine and of carnitine acetyltransferase activity.Anal.Biochem., sous presse.11.Milkowski, A.L., Babcock, D.F.et Lardy, H.A.: Activation of bovine epididymal sperm respiration by caffeine.Its transient nature and relationship to the utilization of acetyl camitine.Arch.Biochem.Biophys., 176: 250-256, 1976.12.McNeil, P.H.et Thomas, D.R.: Carnitine content of pea seedling cotyledons.Phytochemistry, 14: 2335-2336, 1975.13.Villanueva, V.R., Jacques, R.et Weinzaepfel, C.: Effect of carnitine on plant growth.C.R.Hebd.Seances Acad.Sci.Ser.D.282: 2175-2178, 1976.14.Goodhart, R.S.: Camitine (Vitamin By) metabolism.Modern nutrition in health and disease.R.S.Goodhart et M.E.Shils, édit., Lea et Febiger, Philadelphia, V édition; 264-267, 1973.15.Robles-Valdes, C., McGarry, D.J.et Foster, D.W.: Maternal-fetal carnitine relationships and neonatal ketosis in the rat.J.Biol.Chem., 251: 6007-6012, 1976.16.Broquist, H.P., Horne, D.W., et Tanphaichitr, V.: Lysine metabolism in protein-calorie malnutrition with attention to the synthesis of camitine.Protein-Calorie Malnutrion R.E.Olson, édit.Academic Press, New York, 49-63, 1975.17.Wittels, B.et Bressler, R.Biochemical lesion of diphtheria toxin in the heart.J.Clin.Invest., 43: 630-637, 1964.541 18.Challoner, D.R.et Prols, H.G.: Free fatty acid oxidation and camitine levels in diphtheritic guinea-pig myocardium.J.Clin.Invest.S1: 2071-2076, 1972.19.Munro, I.C.Hand, B., Middleton, E.J.Heggtveitt, H.A., et Grice, H.C.: Biochemical and pathological changes in rats fed low dietary levels of bromi- nated cottonseed oil.Food Cosmet.Toxicol., 9: 631-637, 1971.20.Cheng, C.K.et Pande, S.V.: Erucic acid metabolism by rat heart preparations.Lipids, 10: 335-339, 1975.21.Bressler, R.: Fatty acid oxidation.Comprehensive Biochemistry.M.Florkin et E.H.Stotz, édit., Elsevier Publishing Co.New York, 18: 331-359, 1970.22.McGarry, J.D., Robles-Valdes, C., et Foster, D.W.: Role of camitine in hepatic ketogenesis.Proc.Nar.Acad.Sci.U.S.A.72: 4385-4388, 1975.23.Shipp, J.C., Menahan, L., Grass, M.F.et Chaudhuri, S.N.: Heart triglycerides in health and disease.Recent Advances in Studies on Cardiac Structure and Metabolism.3: 179-204, 1973.24.Oliver, M.F.: Metabolic response during impending nmyocardial infarction.II Clinical implications.Circulation, 45: 491-500, 1972.25.Oliver, M.F.: Free fatty acids and the ischaemic myocardium.Adv.Cardiol., 12: 84-93, 1974.26.Opie, L.H.: Metabolism of free fatty acids, glucose and catecholamines in acute myocardial infarction.Relation to myocardial ischemia and infarct size.Am.J.Cardiol., 36: 938-953, 1975.27.Pande, S.V.et Blanchaer, M.C.: Reversible inhibition of mitochondrial adenosine diphosphate phosphorylation by long chain acyl coenzyme A esters.J.Biol.Chem., 246: 402-411, 1971.28.HO, C.H.et Pande, S.V.: On the specificity of the inhibition of adenine nucleotide translocase by long chain acyl-coenzyme A esters.Biochim.Bio- phys.Acta.369: 86-94, 1974.29.Shug, A.L.et Shrago.E.: A proposed mechanism for fatty acid effects on energy metabolism of the heart.J.Lab.Clin.Med., 81: 214-217, 1973.30.Jones, G.R.N.: The shocking consequences of defective ionic translocation in mitochondria.Medical Hvpotheses, 1: 118-127, 1975.31.Dipalma, }.R., Ritchie, D.M.et McMichael, R.F.: Cardiovascular and antiar- rhythmic effects of camitine.Arch.Int.Pharmacodyn.217: 246-250, 1975.32.Engel.A.G.et Angelini.C.: Carnitine deficiency of human skeletal muscle with associated lipid storage myopathy.New Syndrome.Science, 179: 899- 902, 1973.33.Smyth, D.P.L., Lake, D.B., MacDermont, J.et Wilson, J.Inborn error of carnitine metabolism (Carnitine deficiency) in man.Lancer, 1198-1199, 1975.34.Vandyke,D.H., Griggs, R.C., Markesberry, W., et Dimauro, S.Hereditary camitine deficiency of muscle.Neurology, 25: 154-159, 1975.35.Angelini, C., Lucke, S.et Cantarutti, F.Carnitine deficiency of skeletal muscle: Report of a treated case.Neurology, 26: 233-237, 1976.36.Karpati, G., Carpentier, S.Engel, A.G., Watters, G., Allen, J., Rothman, S., Klassen, G., et Mamer, O.A.: The syndrome of systemic camitine deficiency.Neurology, 25: 16-24, 1975.37.Dimauro, S., et Dimauro, P.M.M.: Muscle camitine palmity! transferase deficiency and myoglobinuria.Science, 182: 929-931, 1973.38.Bank, W.J., Dimauro, S., Bonilla, E., Capuzzi, D.M., Rowland, L.P.: Disorder of muscle lipid metabolism and myoglobinuria.Absence of carnitine palmityl transferase.New Engl.J.Med., 292: 443-449, 1975.HYPOPHYSE ET PEPTIDES MORPHINOMIMETIQUES H.SCHERRER, M.LIS, N.G.SEIDAH et M.CHRETIEN Institut de Recherches Cliniques de Montréal INTRODUCTION L\u2019année 1976 a été une année marquante pour l\u2019endocrinologie et la neurologie, grâce aux surprenantes découvertes qui ont réuni deux domaines jusque là fort éloignés: les opiacés et les hormones lipolytiques hypophysaires.En effet, une relation directe a été établie entre les structures de ces deux types de substances.La morphine et les analgésiques opiacés sont les plus anciens et les plus puissants des médicaments connus pour soulager la douleur; or la démonstration de récepteurs spécifiques des opiacés dans le cerveau a fait soupçonner l'existence de substances endogènes capables de se lier avec ces récepteurs, sur le modèle classique des neurotransmetteurs, et il a été récemment identifié dans le cerveau et dans l\u2019hypophyse des peptides endogènes « morphinomimétiques », structuralement reliés à une hormone polypeptidique hypophysaire, la béta- lipotropine (béta-LPH).Ainsi l\u2019hypophyse, via la béta-LPH, est probablement la source de substances analgésiques naturelles.Ceci élargit considérablement la signification physiologique possible de cette hormone en renforçant l\u2019hypothèse proposée par Chrétien et coll.!, faisant de la béta-LPH le précurseur de la béta-mélanotropine (beta-MSH).Ces développements inattendus permettent d'espérer des 542 progrès majeurs dans la connaissance des mécanismes de biosynthèse hormonale, comme dans la compréhension de l\u2019action analgésique des opiacés, de la douleur elle-même, et de la « morphino- dépendance »; ceci pourrait à l'avenir s'avérer riche d\u2019applications cliniques et thérapeutiques.Nous tenterons dans cet exposé de faire le point des acquisitions actuelles et des perspectives ouvertes dans ce nouveau domaine de recherche.I.DÉCOUVERTE DES RÉCEPTEURS DES OPIACÉS a) Les opiacés: agonistes et antagonistes La morphine, comme l\u2019opium dont elle est extraite, est connue depuis longtemps pour ses effets pharmacologiques sur le système nerveux central, dominés par la sédation de la douleur\u201d.Celle-ci est inséparable de propriétés sédatives et euphorisantes, et l\u2019action analgésique puissante de la morphine re- leverait à la fois d\u2019une altération de la perception des stimuli douloureux et d\u2019une modification des réactions affectives à la souffrance, en particulier prolongée.Il s\u2019y ajoute nombre d'effets corporels d'origine centrale ou périphérique.Mais un écueil majeur grève son utilisation thérapeutique: son administration chronique entraine à plus ou moins brève échéance une « tolérance » \u2014 i.c.nécessité L'UNION MÉDICALE DU CANADA ltr I.see vof 9, d\u2019accroître la dose pour obtenir une même action \u2014 et une « dépendance », non seulement psychique, mais physique caractérisée par la survenue d\u2019un syndrome de « sevrage » ou « d\u2019abstinence » à l\u2019arrêt de l\u2019administration*.La recherche d\u2019« agonistes » synthétiques de la morphine, doués d\u2019une puissance analgésique égale ou supérieure (telle l\u2019Étorphine), mais dépourvus de tels effets indésirables, n\u2019a pas encore atteint son but, mais a permis de démontrer que l\u2019action analgésique est hautement stéréospécifique* *: elle requiert une configuration structurale particulière, rigide, comportant habituellement la portion « tyramine » de la morphine, et seule une des formes isomères (levo-isomère en règle) est active.En outre, une deuxième classe d\u2019opiacés dits « antagonistes » s\u2019est développée avec la découverte de la Nalor- phine: très proche structuralement de la morphine, mais presque dénuée de son pouvoir analgésique au profit de la capacité d\u2019abolir les effets agonistes opiacés, et de provoquer un syndrome d\u2019abstinence en cas de dépendance.La substitution de certains groupes chimiques a ainsi permis de synthétiser systématiquement les antagonistes correspondants de divers agonistes \u2014 certains pratiquement purs comme la Naloxone \u2014 avec l\u2019espoir d\u2019améliorer le traitement de l\u2019héroïnomanie, et de multiplier les « agonistes-antagonistes mixtes », tels la Pentazo- cine, les plus prometteurs en matière d\u2019analgésiques n\u2019induisant relativement que peu de dépendance.Toutes ces considérations structurales sont à la base de la notion de récepteurs spécifiques, suggérés de longue date® 7, liant sélectivement les opiacés et interagissant étroitement avec eux pour donner naissance à leur action pharmacologique.b) Démonstration biochimique des récepteurs Plusieurs critères importants, dont aucun n\u2019est à lui seul suffisant, sont nécessaires pour démontrer qu\u2019une substance agit par l\u2019intermédiaire d\u2019un récepteur®.Sa liaison avec le récepteur doit être spécifique, saturable (impliquant un nombre limité de récepteurs), réversible, et située au niveau des cellules cibles qui répondent biologiquement ou pharmaco- logiquement à la substance.Le récepteur doit posséder une affinité suffisamment élevée pour des concentrations de ligand équivalentes aux concentrations biologiques ou pharmacologiques habituelles; enfin, tous ces critères doivent être examinés en référence à une réponse biologique, physiologique ou pharmacologique particulière.Il était particulièrement important dans le cas des agonistes opiacés de démontrer la sétéréospécificité de leur liaison au récepteur: Goldstein® suggéra une méthode permettant de discerner ce mode de liaison TOME 106 \u2014 AVRIL 1977 distimirieicia) grâce à l\u2019emploi d\u2019un agoniste et de son isomère inactif mis en présence de tissu cérébral.C\u2019est en suivant ce principe que Pert et Snyder!° réussirent en 1973 à démontrer directement la liaison stéréospéci- fique de la Naloxone tritiée à un récepteur dans le tissu nerveux (cerveau et plexus myentérique intestinal).En mesurant la capacité d\u2019agonistes de la morphine, non marqués, à inhiber la liaison de la Naloxone, ils mirent en évidence un étroit parallélisme entre leur puissance analgésique relative et leur affinité de liaison au récepteur, en faveur de sa signification pharmacologique.Cette découverte fondamentale a été amplement confirmée depuis (en particulier'!!*), et de nombreux travaux!526 ont été consacrés aux propriétés du récepteur et de son interaction avec les agonistes et les antagonistes opiacés; le groupe de Snyder\u201d ?® a élaboré un modèle impliquant des changements de conformation du récepteur pour tenter d'expliquer les relations structure- activité des diverses classes d\u2019opiacés.c) Localisation des récepteurs Une question importante se posait: les sites anatomiques des récepteurs étaient-ils reliés aux structures du système nerveux central impliquées dans les phénomènes douloureux?Celles-ci sont mal connues; schématiquement, les voies de la douleur aigüe superficielle, classiquement associées aux voies de la sensibilité thermique, se distribuent de façon somatotopique, dans le thalamus ventrobasal vers le cortex, alors que la douleur chronique et mal localisée est acheminée le long de voies médullaires polysynaptiques vers la substance périaqueductale grise d\u2019où elles se dispersent dans les noyaux médians du thalamus, l\u2019hypothalamus, et diverses parties du système limbique\u201d\u201d.Or, les récepteurs des opiacés, dans le cerveau de l\u2019homme et du singe?2° se sont révélés préférentiellement répartis dans les sites impliqués dans la douleur chronique (indication élective des analgésiques opiacés); et ils sont très abondants dans la substance périaqueductale, site d\u2019action reconnu de la morphine\u201c°, également dans certaines régions du système limbique comme l\u2019amygdale, qui médieraient les réactions affectives à la douleur.Des études autoradiographiques ont confirmé et précisé cette localisation**.Les récepteurs sont aussi particulièrement denses dans la substance gélatineuse de la moelle épinière**» 3, site majeur d\u2019intégration précoce d\u2019informations sensorielles, sensible aux opiacés®.d) Idée de ligand(s) endogène(s) La découverte et la caractérisation des récepteurs des opiacés faisaient soupçonner fortement l\u2019exis- 543 tence de ligand(s) endogène(s).En effet, il eut été étonnant que des récepteurs d\u2019une si haute spécificité ne fussent destinés qu\u2019à fixer des substances étrangères; leur localisation subcellulaire, associée aux membranes synaptiques!! 34, et régionale?2°, reliée aux voies de la douleur et d\u2019une similarité frappante chez tous les vertébrés®®> \u2014 suggéraient une interaction avec une substance naturellement présente dans l\u2019organisme telle qu\u2019un neurotransmetteur: or aucun des neurotransmetteurs connus ne montrait d\u2019affinité significative avec ces récepteurs, ni de semblable répartitition régionale.Enfin, la Naloxone (utilisée seule) se montrait capable d\u2019augmenter les réactions nociceptives®® et d\u2019abolir partiellement l\u2019électroanalgésie chez le rat®?, ainsi que l\u2019analgésie par acupuncture chez l\u2019homme\u201c?comme si elle antagonisait une (ou des) substance(s) endogene(s) libérée(s) a ces occasions pour agir sur ces sites récepteurs.II \u2014 DECOUVERTE DE PEPTIDES ENDOGENES MORPHINOMIMETIQUES a) Les enképhalines: Plusieurs équipes isolaient bientôt dans des extraits de cerveau des facteurs morphi- nomimétiques3®42; ce fut le groupe de Hughes*3 \u201c4 qui le premier, en 1975, détermina la structure d\u2019un facteur constitué d\u2019un mélange de deux pentapepti- des ne différant que par leur acide aminé C-terminal: H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH dénommés respectivement Met-et-Leu-enképhaline.Comparant leurs séquences aux structures de protéines déjà connues, les auteurs découvrirent que la Met-enkephaline partageait la séquence des acides aminés 61 à 65 d\u2019un peptide hypophysaire, la béta- lipotropine (béta-LPH); cette découverte inattendue permettait de soulever une hypothèse attrayante: que cette hormone soit le précurseur de la Met- enképhaline.La béta-lipotropine est une hormone hypophysaire isolée et caractérisée chez plusieurs espèces, le mouton?®® 46 le boeuf*\u2019, le porc*% *° et enfin chez l\u2019homme*°°8, T1 s\u2019agit d\u2019une chaîne polypeptidique de 91 résidus, qui ne compte que peu de variations d'espèces (Fig.1): celles-ci siègent essentiellement dans sa portion N-terminale; la partie C-terminale est au contraire très conservée, et les acides aminés 61 à 65 sont toujours identiques à la Met-enképhaline.La béta-LPH possède chez l\u2019animal des activités lypolytique (d\u2019où son nom), mélanotrope, hypocal- cémiante et hypercoagulante dont la signification physiologique reste mal définie**.La suggestion de Hughes rejoignait et renforçait l\u2019hypothèse initialement proposée par Chrétien et coll., selon laquelle la béta-LPH serait un précurseur de la béta- mélanotropine'.Ceci sera développé plus loin.b) Les endorphines: Tandis que la découverte primordiale de Hughes était confirmée\u201c, la relation structurale des enképha- lines à la béta-LPH conduisait à rechercher dans l\u2019hypophyse elle-même des substances morphino- mimétiques.Li et Chung\u201d isolent bientôt dans l\u2019hypophyse de chameau un fragment correspondant aux 31 résidus C-terminaux de la béta-LPH, (béta-LPH 61-91)°8 57 qui possède une puissante activité ago- niste de la morphine: ils le nomment « béta- endorphine ».Ce peptide avait déja été isolé de l\u2019hypophyse porcine par Bradbury et col!.58-58 sans que fit soupgonnée son importance biologique.Chrétien et coll.\u201c sont les premiers à déceler dans l\u2019hypophyse humaine une telle substance morphi- nomimétique: d\u2019après sa composition elle semble correspondre à la béta-LPH 61-91.La détermination de sa structure a depuis confirmé l'existence de la béta-endorphine chez l\u2019hommeS!$?, Un fragment analogue aété trouvé dans l'hypophyse de mouton**.Deux autres oligopeptides actifs ont été isolés par le groupe de Guillemin dans un extrait de neurohypophyse-hypothalamus de porc: l'alpha et la COMPARAISON ENTRE LA STRUCTURE DES MELANOTROPINES ET DES LIPOTROPINES y-LPH GLU-LEU-.-ASP-SER-GLY-PRO-TYR-LYS-MET-GLU-HIS-PHE-ARG-TRP-GLY-SER-PRO-PRO-LYS-ASP mouton 1 2 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 8-LPH GLU-LEU-.-ASP-SER-GLY-PRO-TYR-LYS-MET-GLU-HIS-PHE-ARG-TRP-GLY-SER-PRO-PRO-LYS-ASP-.-GLU (NH,) mouton 1 2 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 91 boeuf 8-MSH ASP-SER-GLY-PRO-TYR-LYS-MET-GLU-HIS-PHE-ARG-TRP-GLY-SER-PRO-PRO-LYS-ASP boeuf 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 8-LPH GLU-LEU-.,-ASP-GLU-GLY-PRO-TYR-LYS-MET-GLU-HIS-PHE-ARG-TRP-GLY-SER-PRO-PRO-LYS-ASP-.-GLU (NH,) porc 1 2 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 91 8-MSH ASP-GLU-GLY-PRO-TYR-LYS-MET-GLU-HIS-PHE-ARG-TRP-GLY-SER-PRO-PRO-LYS-ASP porc 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Fig.| \u2014 Séquences peptidiques des diverses lipotropines (les béta-LPH ovine et bovine sont identiques).544 L'UNION MÉDICALE DU CANADA gamma-endorphines, respectivement fragments 61-76 et 61-77 de la béta-LPHS% °*, Ces substances n\u2019ont pu être encore décelées dans l\u2019hypophyse prise isolément®.Enfin plusieurs autres substances agonistes des opiacés ont été extraites de l\u2019hypophyse mais insuffisamment caractérisées pour en permettre une appréciation critique°S°°, La découverte des enképhalines et des endorphines a soulevé d\u2019emblée maintes questions essentielles.Isolées grâce à leur activité morphinomimétique in vitro, se comportent-elles réellement comme des opiacés in vivo?Quelles sont leur signification physiologique et leur aptitude respective à jouer le rôle de neurotransmetteur ou neuromodulateur initialement proposé pour l\u2019enképhaline\u201d°?Sont-elles impliquées, et par quel mécanisme, dans les effets des opiacés?Les enképhalines ayant été décelées dans le cerveau, les endorphines dans l\u2019hypophyse et l\u2019hypothalamus, où et comment pourrait se faire leur biosynthèse, à la lumière du concept de précurseur, à partir de la béta-LPH?111 \u2014 DES ÉTUDES PHYSIO-PHARMACOLOGIQUES ET STRUCTURALES À L\u2019_ÉLABORATION D\u2019UN MODÈLE DE BIOSYNTHÈSE À PARTIR DE LA BÉTA-LPH La comparaison rigoureuse des propriétés des en- képhalines et des endorphines avec celles des opiacés dans plusieurs systèmes expérimentaux in vivo\u201d4T5 comme in vitro°° 73 7683 à permis de classer ces substances parmi les agonistes de la morphine.En effet, les agonistes répondent classiquement à plusieurs critères®* leur effet est aboli ou prévenu par la Naloxone; leur injection intracérébroventricu- laire entraîne une analgésie plus puissante que leur injection systémique.Leur action in vitro sur tissus ou cellules isolées s\u2019observe pour des concentrations équivalentes aux concentrations pharmacologiques in vivo.Enfin, leur administration répétée induit les phénomènes de tolérance et dépendance croisées avec la morphine: ce dernier point sera étudié à part.Tous ces critères ont été vérifiés, cependant l'étude de la puissance relative des peptides endoge- nes a mis en évidence des différences marquées: si la Met-enképhaline, et à un moindre degré la Leu- enképhaline, présentent une forte affinité de liaison aux récepteurs, comparable à celle de la morphine, la béta-endorphine s\u2019est montrée beaucoup plus puissante dans ce test, ainsi que dans l\u2019analgésie produite par injection intracérébrale ou intracéré- broventriculaire.Surtout, ses effets analgésiques sont très prolongés à l\u2019inverse de l\u2019effet rapide et transitoire des enképhalines, alors qu\u2019ils sont très réduits par sa dégradation enzymatique préalable.En TOME 106 \u2014 AVRIL 1977 misisicie revanche la béta-LPH est pratiquement inactive; enfin, l\u2019action analgésique des peptides actifs n\u2019est pas retrouvée en cas d\u2019injection intraveineuse, sauf à doses tres fortes®.b) Signification physiologique: La béta-endorphine est donc incontestablement le plus puissant des peptides morphinomimétiques actuellement identifiés.D\u2019après l\u2019étude des relations structure-activité de divers peptides intermédiaires à la béta-endorphine et la Met-enképhaline, obtenus pas synthèse ou digestion enzymatique\u201d677- 8183-86-88, l\u2019enképhaline est le plus petit peptide capable d\u2019interaction significative avec les récepteurs des opiacés et constituerait le « noyau actif »°° 7677 de la béta-endorphine; sa conformation présente d\u2019ailleurs des similarités avec celle de la morphine et des opiacés®®®: considérations théoriques et méthodes physicochimiques s\u2019accordent pour souligner l\u2019importance particulière de la tyrosine N-terminale et de sa fonction phénoli- que, en regard de la portion tyramine de la morphine.L\u2019action transitoire de la Met-enképhaline in vivo, malgré son affinité pour le récepteur, pourrait ainsi s\u2019expliquer par une rapide dégradation par les enzymes cérébraux®°°°7: en revanche, la configuration de la béta-endorphine pourrait la protéger de l\u2019action des enzymes, qui aboutirait en outre à des peptides intermédiaires moins actifs certes, mais prolongeant l\u2019action de la béta-endorphine; le rôle et la nature de ces enzymes demandent toutefois à être élucidés.Quoi qu\u2019il en soit, la puissance de la béta-endorphine suggère fortement qu\u2019elle puisse jouer le rôle de neurotransmetteur ou neuromodulateur proposé à l\u2019origine pour l\u2019enképhaline\u201d°, dont la localisation régionale®® % et synaptosomale!® se superpose a celle des récepteurs des opiacés.La Met- enképhaline ne serait alors qu\u2019un produit de dégradation, même si elle semble avoir des effets neurophy- siologiques semblables à ceux de la morphine sur des neurones du cortex, du thalamus, du tronc cérébral, de la moelle épinière, et du plexus myentérique\"°\" 108 Mais ce concept de neurotransmetteur ne pourra être établi qu\u2019après avoir démontré la présence de peptide morphinomimétique dans les terminaisons nerveuses, déjà suggérée par immonuhistochi- mie!°°, d\u2019où il puisse être libéré, puis localisé les corps cellulaires correspondants, et confirmé que la substance libérée est pharmacologiquement identique au peptide exogène!°S.Il est donc fondamental de préciser le mode de synthèse de la béta- endorphine, avant de présumer de sa présence dans le cerveau en dehors de l\u2019hypophyse, qui n\u2019a pu encore être démontrée\u201c.545 IV \u2014 HYPOTHÈSE: BÉTA-LPH PRÉCURSEUR BIOLOGIQUE !.Béta-LPH précurseur de la béta-MSH via la gamma-LPH: Bien avant la découverte des endorphines, Chrétien et coll.! proposaient déjà une fonction de précurseur pour la béta-LPH: ils avaient identifié un nouveau facteur lipolytique hypophysaire chez le mouton, la gamma-LPH, faite des 58 premiers acides aminés de la béta-LPH (béta-LPH 1-58).Ces deux LPH contenaient en 41-58 la séquence de la mélano- tropine ou béta-MSH, (Fig.2) d\u2019activité lipoytique et mélanotrope cent fois supérieure, d\u2019où l\u2019hypothèse suivante: la béta-LPH donnait naissance à la béta-MSH par l\u2019intermédiaire de la gamma-LPH, grace à des scindages enzymatiques successifs.En effet, la synthèse de novo par l\u2019hypophyse de plusieurs peptides contenant des fragments identiques était tout à fait improbable, et la possibilité d\u2019une dégradation chimique ou enzymatique de la béta- LPH au cours des processus d\u2019isolement fut exclue par la suite!!°., Depuis, une série d'expériences de biosynthèse in vitro par l\u2019hypophyse de béta-LPH\"\"\" puis de gamma-LPH!!?- 113 a renforcé cette hypo- these.Deux faits tendent à le confirmer: la production in vitro, par dégradation enzymatique, de puissants peptides agonistes, dominés par le fragment 61-91, à partir de la béta-LPH relativement inactive, pourrait avoir lieu in vivo suivant un processus analogue\u2019 77, 79,81,82, 114.surtout, la libération de béta- endorphine radioactive par des glandes pituitaires incubées avec de la méthionine marquée, très récemment démontrée!'S, apporte la preuve directe que l\u2019hypophyse est capable de synthétiser ce peptide.L'identification de la béta-LPH et de la béta- endorphine dans l\u2019hypophyse humaine suggère fortement que ce modèle est applicable à l\u2019homme, même si certains!!® considèrent la béta-MSH humaine comme un artefact d'extraction: une telle différence paraît peu vraisemblable.3.Voies de biosynthèse possibles pour la béta-MSH et la béta-endorphine: Ce modèle de précurseur rejoint la théorie des « prohormones » initialement proposée par Steiner en 1967 pour l\u2019insuline!'\u201d, dont il démontra la synthèse à partir d\u2019un précurseur plus gros et relativement inactif, la proinsuline: cette théorie a été vérifiée pour la parathormone port 118-121 122-125 » , le glucagon (eunarg Dro mouton BHisk i} 5g ee on gf, porc A rr 9709-95 gl} oh prola)ighy gly lala) 25 30 35 40 45 Fig.2 \u2014 Relations structurales entre les hormones lipolytiques ct la béta-MSH.2.Béta-LPH précurseur des endorphines: La découverte des endorphines a fourni un argument supplémentaire majeur en faveur de ce concept: la béta-LPH prendrait alors une double signification de précurseur, a la fois de la béta-MSH.via la gamma-LPH, et de peptide morphinomiméti- que.546 et des formes d'ACTH à hauts poids moléculaires viennent d\u2019être isolées'?!*\", Le mode de biosynthèse de l'insuline apparaît actuellement faire intervenir également un intermédiaire (pro-insuline double chaîne)'?#!29, de même que la parathormone'!?® 121 et la proinsuline possède elle-même un précurseur: le préproinsuline'*, comme la proparathor- mone'*\" (pré-pro-parathormone).L'UNION MÉDICALE DU CANADA ; 9 La comparaison des structures de la béta-LPH et de la proinsuline?et de leurs sites de clivage (Fig.3) suggère qu\u2019un processus enzymatique similaire est impliqué dans la conversion du précurseur en composant actif: ainsi que Steiner l\u2019avait proposé pour l\u2019insuline'*3, et Chrétien pour la béta-MSH\"\u201d°, la combinaison d\u2019une protéase trypsine-like avec une autre de type carboxypeptidase B pourrait expliquer les voies de biosynthèse de la béta-MSH et de la béta-endorphine; leur représentation schématique (Fig.4) montre clairement que la béta-endorphine suit les voies les plus courtes; cela expliquerait sa libération plus rapide et abondante que celle de la gamma-LPH et de la béta-MSH®.béta-endorphine ne sera pas démontrée en dehors de l\u2019hypophyse, celle-ci doit en effet être considérée comme le lieu d\u2019origine des peptides endogènes morphinomimétiques à partir de la béta-LPH.Le contrôle de leur sécrétion pourrait impliquer le CRF (corticotropin-releasing factor) récemment isolé par le groupe de C.Y.Bowers!**; il stimule la sécrétion à la fois d\u2019ACTH et de béta-LPH par des hypophyses de rat.La béta-MSH et la gamma-LPH semblent être libérées durant l\u2019incubation.Ceci appuie l\u2019hypothèse actuelle d\u2019un contrôle commun de la sécrétion de l\u2019ACTH et des mélanotropines, et suggère également la libération de béta-endorphine: SÉQUENCE DES ACIDES AMINES DE LA B-LPH ET DE LA PROINSULINE AUX SITES DE SCINDAGE \u2014\u2014\u2014\u2014 P-MSH \u2014\u2014\u2014 P-LPH NH-Glu-Leu- I 2 40 41 Glu if Asp = 38 39 ea \u2018Asp [Lys]=[Arg}= Tyr ® '?; celle-ci relèverait essentiellement d\u2019une inhibition de la fonction dopaminergique cérébrale'®® '%, comme la catalepsie entraînée par les neuroleptiques'®'; en fait, en raison d'effets stéréotypiques associés, l\u2019action des opiacés serait plutôt le résultat d\u2019un équilibre entre les systèmes dopaminergiques et sérotoni- nergiques'®Z.La béta-endorphine semble agir de maniere similaire: elle inhibe in vitro la libération de dopamine striatale!®3, et un prétraitement par la L-DOPA peut abolir ses effets cataleptiques, à l\u2019inverse de la sérotonine qui les accroît'#* !55, Elle pourrait ainsi jouer un rôle important dans l\u2019équilibre du comportement et peut-être dans l\u2019étiopathogénie de certaines maladies mentales, telles la schizophrénie, que certaines théories!6° associent à un déséquilibre des systèmes dopaminergiques et sérotoninergiques.CONCLUSION Ainsi, des progrès majeurs dans le domaine des hormones lipolytiques hypophysaires ont été réalisés grâce à la découverte imprévue de peptides morphi- nomimétiques endogènes structuralement reliés à la béta-lipotropine; il semble qu\u2019on puisse désormais attribuer à la béta-LPH le rôle d\u2019un double précurseur non seulement de la MSH par l'intermédiaire de L'UNION MÉDICALE DU CANADA In rss Ada ici 3 té) Ja a1 Cacti Chbcartis Stat ite la gamma-LPH, comme l\u2019avait auparavant proposé Chrétien!, mais aussi de la béta-endorphine (béta- LPH 61-91).La démonstration de sa biosynthèse in vitro par l\u2019hypophyse est à cet égard primordiale!!*.La béta-endorphine est le plus puissant des peptides agonistes de la morphine actuellement identifiés mais sa fonction de neuro-transmetteur ou neuromo- dulateur cérébral reste à établir avant de considérer les enképhalines et les peptides intermédiaires comme de simples produits de dégradation.Dans ce but, la démonstration d\u2019un transport rétrograde vers les sites récepteurs du cerveau apparaît essentielle, puisque l\u2019hypophyse constitue, jusqu\u2019à preuve du contraire, la seule source de béta-LPH et de béta- LPH (61-91).La mise au point d\u2019un dosage ra- dioimmunologique spécifique est absolument nécessaire pour éclaircir ce point.Les implications des peptides morphinomiméti- ques dans l\u2019analgésie opiacée, voire dans d\u2019autres modes d\u2019analgésie comme l\u2019acupuncture*7» 165-166, ainsi que dans le développement de la morphino- dépendance et de certaines affections psychiatriques, sont l\u2019objet d\u2019une recherche active, avec l\u2019espoir d\u2019applications pratiques en thérapeutique humaine.Le rôle physiologique de la béta-endorphine pourrait s\u2019étendre à une fonction de modulateur du comportement, face à la douleur parmi diverses agressions.Plusieurs autres peptides reliés à la béta-LPH ont des effets comportementaux chez I\u2019animal'®\u201d et la béta-MSH (béta-LPH 41-58) et l\u2019ACTH 4-10 (béta-LPH 47-53) semblent agir chez l\u2019homme sur les processus d\u2019attention'°, de plus, une certaine affinité pour les récepteurs des opiacés a pu être détectée pour quelques fragments N-terminaux de l\u2019ACTH, partageant un fragment connu avec la béta-LPH!6%!7!, L'importance réelle in vivo de cette interaction doit être précisée.Néanmoins, tout ceci conduit à suggérer une hypothèse: la béta-endorphine s\u2019intégrerait dans un ensemble de peptides affiliés à la béta-LPH participant à la régulation du comportement, peut-être globalement contrôlés par un facteur tel que le CRF, et visant essentiellement au maintien de son équilibre face aux multiples agressions et au stress en général.Résumé L'identification de récepteurs spécifiques des opiacés dans le cerveau a eu récemment une conséquence surprenante: la découverte des « enképha- lines » et des « endorphines », peptides morphino- mimétiques endogènes structuralement reliés à la béta-lipotropine (béta-LPH) hypophysaire.La béta- endorphine (béta-LPH 61-91) en est l\u2019agoniste le plus puissant, et son rôle comme neurotransmetteur ou neuromodulateur dans la douleur, l\u2019analgésie, la TOME 106 \u2014 AVRIL 1977 pharmaco-dépendance et le comportement, suscite un immense intérêt pour ses éventuelles applications en thérapeutique humaine; notre groupe a dernièrement isolé la béta-endorphine humaine et démontré sa biosynthèse par l\u2019hypophyse in vitro: il s\u2019agit de progrès majeurs dans la connaissance des hormones lipolytiques hypophysaires; la béta-lipotropine acquiert désormais une double signification de précurseur biologique, non seulement de la mélanotropine (béta-MSH) mais aussi de la béta-endorphine.La béta-endorphine pourrait s\u2019intégrer dans un ensemble de peptides affiliés à la béta-LPH, peut-être globalement contrôlés par le CRF, et destinés au maintien de l\u2019équilibre du comportement face aux agressions et au stress en général.Summary The identification of specific opiate receptors in brain has recently led to unex pected findings: the discoveries of enkepha- lins and endorphins, endogenous morphine-like peptides which are structurally related to pituitary beta-lipotropin (beta-LPH).Beta-endorphin (beta-LPH 61-91) is the strongest opiate agonist peptide.Many studies have been devoted to its potential role as a neurotransmittor or neuromodulator in pain, analgesia, drug- dependence and behaviour, in regard to its possible therapeutic applications.Our group has recently isolated beta-endorphin from human pituiraties and has demonstrated its in vitro biosyn- thesis in pituirary gland: these are two major advances in the field of endogenous opiate-like substance in relatiôn to pituitary lipolytic hormones; beta-LPH is now considered to be the biological precursor of both MSH (as previously proposed) and beta- endorphin.A general concept is suggested: together with all the beta-LPH related peptides, perhaps under control of CRF, beta- endorphin could take part in behavioural equilibrium and reactions to aggression and stress.REMERCIEMENTS Travail subventionné par le Conseil des Recherches Médicales du Canada et le Ministère de l'Education du Québec.Les auteurs remercient Mme D.Marcil pour son aide secréta- riale.BIBLIOGRAPHIE 1.Chrétien, M.et Li, C.H.: Isolation, purification and characterization of gamma-lipotropic hormone from sheep pituitary glands.Can.J.Biochem., 45: 1163-1174, 1967.2.Jaffe, J.H.et Martin, W.R.: Narcotic analgesics and antagonists.Dans: The pharmacological basis of therapeutics.Goodman, L.S.et Gilman, À.(eds), MacMillan, New York, 1975, pp 245-283.3.Jaffe, J.H.: Drug addiction and drug abuse.Dans: The pharmacological basis of therapeutics.Goodman, L.S.et Gilman, À.(eds), MacMillan, New York, 1975, pp 283-324.4.Beckett, A.H.et Casy, A.F.: Analgesics and their antagonists: biochemical aspects and structure-activity relationships.Prog.Med.Chem., 4: 171-218, 1965.5.Portoghese, P.S.: Stereochemical factors and receptor interactions associated with narcotic analgesics.J.Pharm.Sci., 55: 865-887, 1966.6.Beckett, A.H.et Casy, A.: Synthetic analgesics: Stereochemical considerations.J.Pharm.Pharmacol., 6: 986-1001, 1954.7.Portoghese, P.S.: A new concept on the mode of interaction of narcotic analgesics with receptors.J.Med.Chem., 8: 609-616, 1965.8.Dole, V.P., Cuatrecasas, P et Goldstein, A.: Criteria for receptors.Dans Opiate receptor mechanisms, Snyder, S.H.et Matthysse, S.(eds)., M.L.T.Press, Cambridge, Mass., 1975, pp.24-26.9.Goldstein, A., Lowney, L.L.et Pal, B.K.: Stereospecific and nonspecific interactions of the morphine congener Levor-phanol in subcellular fractions of mouse brain.Proc.Nat.Acad.Sci.USA, 68: 1742-1747, 1971.10.Pert, C.B.et Snyder, S.H.: Opiate receptor demonstration in nervous tissue.Science, 179: 1011-1014, 1973.549 20.21.22.23.24.25.26.27.28.29.30.31.32.33.34.35.36.37.38.39.40.Terenius, L.: Characteristics of the receptor for narcotic analgesics in synaptic membrane fraction from rat brain.Acta Pharmacol.& Toxicol.(Kbh), 33: 377-384, 1973.Terenius, L.: A rapid assay for the narcotic receptor in rat brain: application to methadone analogues.Acta Pharmacol.& Toxicol.(Kbh), 34: 88-91, 1974.Simon, E.J., Hiller, J.M.et Edelman, 1.: Stereospecific binding of the potent narcotic analgesic *H-etorphine to rat brain homogenate.Proc.Nat.Acad.Sci.USA, 170: 1947-1949, 1973.Wong, D.T.et Homg, J.S.: Stereospecific interaction of opiate narcotics in binding of *H dihydromorphine to membranes of rat brain.Life Sci., 13: 1543-1556, 1973.Pert, C.B.Pasternak, G.W.et Snyder, S.H.: Opiate agonists and antagonists discriminated by receptor binding in brain.Science, 182: 1359-1361, 1973.Pert, C.B.et Snyder, S.H.: Opiate receptor binding of agonists and antagonists affected differentially by sodium.Molec.Pharmacol., 10: 868-879, 1974.Pert, C.B.et Snyder, S.H.:Properties of opiate-receptor binding in rat brain.Proc.Nat.Acad.Sci.USA, 70: 2243-2247, 1973.Cicero, T.J., Wilcox, C.E.et Meyer, E.R.: Effect of alpha-adrenergic blockers on naloxone-binding in brain.Biochem.Pharmac., 23: 2349-2352, 1974.Wilson, H.A., Pasternak, G.W.et Snyder, S.H.: Differentiation of opiate agonist and antagonist receptor binding by protein modifying reagents.Nature, 253: 448-450, 1975.Wilson, H.A., Pasternak, G.W.et Snyder, S.H.: Differential effect of protein modifying reagents on receptor binding of opiate agonists and antogonists.Molec.Pharmacol., 11: 340-350, 1975.Pasternak, G.W.et Snyder, S.H.: Identification of novel high affinity opiate receptor binding in rat brain.Nature, 253: 563-565, 1975.Creese, 1.et Snyder, S.H.: Receptor binding and pharmacological activity of opiates in the guinea-pig intestine.J.Pharmacol.Exp.Ther., 194: 205-219, 1975.Snyder, S.H.: Opiate receptor in normal and drug altered brain function.Nature, 257: 185-189, 1975.Pert, C.B.et Snyder, S.H.: Opiate receptor binding \u2014 enhancement by opiate administration in vivo.Biochem.Pharmacol., 25: 847-853, 1976.Pert, C.B., Snyder, S.H.et May, E.L.: Opiate receptor interaction of Benzomorphans in rat brain homogenates.The J.Parmacol.& Exper.Therapeutics, 196: 316-322, 1976.Deinberg, A.P., Creese, I.et Snyder, S.H.: The Opiate receptor: A model explaining structure-activity relationships of opiate agonists and antagonists.Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 73: 4215-4219, 1976.Nauta, W.J.H.: Anatomica! organization of pain pathways in the central nervous system.Dans: Opiate receptor mechanisms.Snyder, S.H.et Mat- thysse, S.(eds)., The MLL.T.Press, Cambridge, Mass., 1975, pp.84-87.Kuhar, M.J., Pert, C.B.et Snyder, S.H.: Regional distribution of opiate receptor binding in monkey and human brain.Nature, 245: 447-450, 1973.Hiller, J.M., Pearson, J.et Simon, E.J.: Distribution of stereospecific binding of the potent narcotic analgesic etorphine in the human brain: predominance in the limbic system.Res.Comm.in Chem.Pathol.& Phar- macol., 6: 1052-1062, 1973.Yaksh, T.L., Yeung, J.C., et Rudy, T.A.: Systematic examination in the rat of brain sites sensitive to the direct application of morphine: observation of differential effects within the periaqueductal gray.Brain Research, 114: 83-103, 1976.Pert, C.B., Kuhar, M.J.et Snyder, S.H.: Autoradiographic localization of the opiate receptor in rat brain.Life Sci., 16: 97-101, 1975.Lamotte, C., Pert, C.B.et Snyder, S.H.: Opiate receptor binding in primate spinal cord: distribution and changes after dorsal root section.Brain Research,, 112: 407-412, 1976.Yaksh, T.L.et Rudy, T.A.: Analgesia mediated by a direct spinal action of narcotics: Science, 92: 1357-1358, 1976.Pert, C.B., Snowman, A.M.et Snyder, S_H.: Localization of opiate receptor binding in synaptic membrane of rat brain.Brain Research, 70: 184-188, 1974.Pert, C.B., Aposhian, D.et Snyder, S.H.: Phylogenetic distribution of opiate receptor binding.Bruin Research,, 75: 356-362, 1975.Jacob, J.J., Tremblay, E.C.et Colombel, M.C.: Facilitation de réactions nociceptives par le Naloxone chez la souris et le rat.Psychopharmacologia, 37: 217-233, 1974.Mayer, D.J.: Pain inhibition by electrical brain stimulation.Neurosci.Res.Prog.Bull., 13: 94-99, 1975.Hughes, J.: Isolation of an endogenous compound from the brain with pharmacological properties similar to morphine.Brain Res., 88: 295-308, 1975.Terenius, L.et Wahlstrôm, A.: Search for an endogenous ligand for the opiate receptor.Acta Physiol.Scand., 94: 74-81, 1975.Terenius, L.et Wahlstrom, A.: Morphine-like ligand for opiate receptors in human CSF.Life Sci., 16: 1759-1764, 1975.550 41.42.45.46.47.48.49.50.Sl.52.53.55.56.57.58.59.60.61.62.65.67.Pasternak, G.W., Godman, R.et Snyder, S.H.: An endogenous morphine- like factor in mammalian brain.Life Sci., 16: 1765-1769, 1975.Pasternak.G.W., Simantov, R.et Snyder, S.H.: Characterization of an endogenous morphine-like factor (enkephalin) in mammalian brain.Mol.Pharmacol., 12: 504-513, 1976.Hughes, J., Smith, T.W., Kosterlitz, H.W., Fostergill.L.A., Morgan, B.A.et Morris, H.R.: Identification of two retaled pentapeptides from the brain with potent opiate agonist activity.Nature, 258: 577-579, 1975.Hughes, J., Smith, T., Morgan, B.et Fothergill, L.: Purification and properties of enkephalin, The possible endogenous ligand for the morphine receptor.Life Sci., 16: 1753-1758, 1975.Li, C.H., Bamafi, L., Chrétien, M.et Chung, D.: Isolation ad amino acid sequence of beta-LPH from sheep pituitary glands.Nature, 208: 1093-1094, 1965.Li, C.H., Barnafi.L.Chrétien, M.et Chung, D.: Isolation and structure of beta-LPH from sheep pituitary glands.Exc.Med.Intern.Congr., 112: 349-364, 1965.Lohmar, P.et Li, C.H.: Isolation of bovine beta-lipotropic hormone.Bio- chem.Biophys.Acta, 147: 381-383, 1067.Gilardeau, C.et Chrétien, M.: Isolation and characterization of beta-LPH from porcine pituitary glands.Can.J.Biochem., 48: 1017-1021, 1970.Graf, L., Barat, E., Cseh, G.et Sajgo, M.: Amino acid sequence of porcine beta-lipotropic hormone.Biochim.Biophys.Acta, 229: 276-278, 1971.Chrétien, M.: Lipotropins (LPH).Dans: Peptides Hormones Methods in Investigative and Diagnostic Endocrinology), Berson, S.A.Yalow, R.S.(eds), North Holland Publisher.Amsterdam, 2A: 1973, pp.617-632.Chrétien, M., Gilardeau, C., Seidah, N.et Lis, M.: Purification and partial chemical characterization of human pituitary lipolytic hormone.Can.J.Biochem., 54: 778-782, 1976.Cseh, G., Barat, E., Patthy, A.et Graf, L.: Studies on the primary structure of human beta lipotropic hormone.FEBS Letters, 21: 344-346, 1972.Li, C.H.et Chung, D.: Primiary structure of human beta-lipotropin.Nature.260: 622-624, 1976.Chrétien, M.et Lis, M.: Lipotropins.Dans: Hormonal Proteins and Peptides, vol.6, Li, C.H.(ed.), Academic Press, In Press.Simantov, R.et Snyder, S.H.: Isolation and structure identification of a morphine-like peptide « enkephalin » in bovine brain.Life Sci., 18: 781- 788, 1976.Li, C.H.et Chung, D.: Isolation and structure of an untriakontapeptide with opiate actvity from camel pituitary glands.Proc.Nat.Acad.Sci.USA, 73: 1145-1148, 1976.Li, C.H., Lemaire, S.Yamashiro.D.Et Doneen, B.A: The synthesis and opiate activity of beta-endorphin.Bioch.Bioph.Res.Commun., Th: 19-25, 1976.Bradbury, A F., Smyth, D.G., Snell, C.R.: Biosynthesis of beta-MSH and ACTH.Dans: Peptides: Chemistry, structure and biology.Proc.Fourth Amer.Pept.Symp., Roderich, W.et Meienhofer, J.(eds), Ann Arbor Science, Ann Arbor 1975, pp.609-615.Bradbury, A.F., Smyth, D.G.et Snell, C.R.: Prohormones of beta- melanotropin (beta-melanocyte stimulating hormone, beta-MSH) and corti- cotropin (adrenocorticotropic hormone, ACTH): structure and activation.Dans: Polypeptides Hormones: Molecular and cellular aspects.CIBA Found.Symp.(Elsevier.Excerpta Medica, Amsterdam) 1976, pp.61-75.Chrétien, M., Benjannet, S., Dragon, N., Seidah, N.G.et Lis, M.: Isolation of peptides with opiate activity from sheep and human pituitaries: relationship to beta-lipotropin.Bioch.Bioph.Res.Commun.72: 472-478, 1976.Dragon, N., Seidah, N.G., Lis, M., Routhier, R.et Chrétien, M.: Primary structure and morphine-like activity of human beta-endorphin.Can.J Biochem.(In Press).Li, C.H., Chung, D.et Doneen, B.A .: Isolation, charactenzation and opiate activity of beta-endorphin from human pituitary glands.Bioch.Bioph Res.Commun., 72: 1542-1547, 1976.Guillemin, R.Ling, N.et Burgus, R.: Endorphins, hypothalamic and neurohypohyseal peptides with morphinomimetic activity.Isolation and primary structure of alpha-endorphin.C.R.Hebd.Seanc.Acad Sci.(Paris), 282: 783-785, 1976.Ling, N.Burgus, R.et Guillemin, R.: Isolation, primary structure and synthesis of alpha-endorphin and gamma-endorphin, two peptides of hypothalamic-hypophyseal origin with morphinometic activity.Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 73: 3942-3946, 1976.Chrétien, M., Seidah, N.G.Benjannet, S.Dragon.N.Routhier, R.Motomatsu, T et Lis, M.: Beta-LPH precursor model: recent developments in relation to morphine-like substances.Proc.N.Y.Acad.Sci.(In Press).Teschemacher, H., Opheim.K.E.Cox.B.M.et Goldstein.A.A peptide- like substance from pituitary that acts like morphine.| Isolation.Life Sci.16: 1771-1776, 1975.Cox, B.M.Opheim, K .E., Teschenacher, H.et Goldstein.A.: A peptide- like substance from pituitary that acts like morphine.2.Purification and properties.Life Sci., 16: 1777-1782, 1975.Goldstein.A.: Opioid peptides (endorphins) in pituitary and brain.Science.193: 1081-1086, 1976.L'UNION MÉDICALE DU CANADA Y Ut, gl jie is.ut nt fs À 69.70.71.72.73.74.75.76.77.78.79.80.81.82.83.84.85.86.87.88.89.90.91.92.93.94.95.96.97 Cox, B.M., Gentleman, S., Tsung-Ping, S.et Goldstein, A.: Further characterization of morphine-like peptides (endorphins) from pituitary.Brain Res., 115: 285-296, 1976.Kosterlitz, H.W.et Hughes, J.: Some thoughts on the significance of enkephalin, the endogenous ligand.Life Sci., 17: 91-96, 1975.Belluzi, J.D., Brant, N., Garsky, V., Sarantakis,D., Wise, C.D.et Stein, L.: Analgesia induced in vivo by central administration of enkephalin in rat.Nature, 260: 625-626, 1976.Büscher, H., Hill, R.C., Romer, D., Cardinaux, F., Closse, A.M., Hauser, D.et Pless, J.: Evidence for analgesic activity of enkephalin in mouse.Nature, 261: 423-425, 1976.Loh, H.H., Tseng, L.F., Wei, E.et Li, C.H.: Beta-endorphin is a potent analgesic agent.Proc.natl.Acad.Sci.USA, 73: 2895-2898, 1976.Ronai, A.Z., Szekely, J.1., Graf, L., Dunai-Kovac, S.et Bajusz, S.: Morphine-like analgesic effect of a pituitary hormone, beta-lipotropin.Life Sci., 19: 733-738, 1976.Graf, L., Szekely, J.I., Ronai, A.Z., Dumai-Kovac, S.et Bajusz, S.: Comparative study on analgesic effect of Met® enkephalin and related lipotropin fragments.Nature, 263: 240-242, 1976.Seidah, N.G., Lis, M., Gianoulakis, C., Schiller, P.et Chrétien, M.: Fragment of sheep beta-lipotropin with morphine-like activity.The Lancet, 1.1017, 1976.Seidah, N.G., Lis, M., Gianoulakis, C., Routhier, R., Benjannet, S., Schiller, J.P.et Chrétien, M.: Morphine-like activity of sheep beta-LPH and of its tryptic fragments.Can.J.Biochem.(In Press).Bradbury, A.F., Smyth, D.G., Snell, C.R., Birdsall, N.J.M.et Hulme, E.C.: C-fragment of lipotropin has a high affinity for brain opiate receptors.Nature, 260: 793-795, 1976.Bradbury, A.F., Smyth, D.G.et Snell, C.R.: Lipotropin: Precursor to two biologically active peptides.Biochem.Biophys.Res.Commun., 69: 950- 956, 1976.Cox, B.M., Goldstein, A.et Li, C.H.: Opioid activity of a peptide, beta- lipotropin (61-91), derived from beta-lipotropin.Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 73: 1821-1823, 1976.Graf, L., Ronai, A.Z., Bajusz, S., Cseh, G.et Szekely, J.1.: Opioid agonist activity of beta-lipotropin fragments: a possible biological source of morphine-like substances in the pituitary.FEBS Letters, 64: 181-184, 1976.Lazarus, L.H., Ling, N.et Guillemin, R.: Beta-lipotropin as a prohormone for the morphinomimetic peptides endorphins and enkephalins.Proc.Nat.Acad.Sci.USA, 73: 2156-2159, 1976.Ling, N.et Guillemin, R.: Morphinomimetic activity of synthetic fragments of beta-lipotropin and analogs.Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 73: 3308-3310, 1976.Dole, V.P.:Biochemistry of addiction.Ann.Rev.Biochem., 39: 821-840, 1970.Tseng, L.F., Loh, H.H.etLi, C.H.: Beta-endorphin as a potent analgesic by intravenous injection.Nature, 263: 239-240, 1976.Day, A.R., Lujan, M_, Dewey, W.L., Harris, L.S., Radding, J.A., Freer, R.J.: Structure-activity relationships of enkephalins in the stimulated guinea pig ileum.Res.Commun Chem.Pathol.& Pharmacol., 14: 597-603, 1976.Morgan, B.A, Smith, C.F.C., Waterfield, A.A., Hughes, J.et Kosterlitz, H.W.: Structure-activity relationships of methionine-enkephalin.J.Pharm.Pharmacol., 28: 660-661, 1976.Chang, J.K., Fong, B.T.W_, Pert, A.et Pert, C.B.: Opiate receptor affinities and behavioral effects of enkephalin: structure-activity relationship of ten synthetic peptides analogues.Life Sci., 18: 1473-1482, 1976.Bradbury, A.F., Smyth, D.G.et Snell, C.R.: Biosynthetic origin and receptor conformation of methionine enkephalin.Nature, 260: 165-166, 1976.Hom, A.S.et Rodgers, J.R.: Structural and conformational relationships between the enkephalins and the opiates.Nature, 260: 795-797, 1976.Garbay-Jaureguiberry, C.,Roques, B.P., Oberlin, R., Anteunis, M.et Lala, A _K.: Preferential conformation of the endogenous opiate-like pentapeptide Met-enkephaline in DMSO-D6 solution determined by high HNMR.B.B.R.C., 71: 558-565, 1976.Roques, B.P., Garbay-Jaureguiberry, C., Oberlin, R., Anteunis, M.et Lala, A.K.: Conformation of Met\u201d-enkephalin determined by high field PMR spectroscopy.Nature, 262: 778-779, 1976.Jones, C.R., Gibbons W.A.et Garsky, V.: Proton magnetic resonance studies of conformation and flexibility of enkephalin peptides.Nature, 262: 779-782, 1976.Bleich, H.E., Cutnell, J.D., Day, A.R., Freer, R.J., Glasel, J.A.et McKelvy, J.F.Preliminary analysis of \"H and \"°C spectral and relaxation behavior in Methionine-Enkephaline.Proc.Natl, Acad.Sci.USA, T3: 2589-2593, 1976.Goldstein, A., Goldstein, J.S.et Cox, B.M.: A synthetic peptide with morphine-like pharmacologic action.Life Sci., 17: 1643-1654, 1975.Hambrook, J .M., Morgan, B.A, Rance, M.J.et Smith, C.F.C.: Mode of deactivation of the enkephalins by rat and human plasma and rat brain homogenates.Nature, 262: 782-783, 1976.Pert, C.B., Pert, A., Chang, J .K.et Fong, B.T W.: (D-Ala®) Met- TOME 106 \u2014 AVRIL 1977 98.99.100.101.102.103.105.106.107.108.109.110.111.112.113.114.115.116.117.118.119.120.121.122.123.124.125.126.Enkephalinamide: a potent, long-lasting synthetic pentapeptide analgesic.Science, 194: 330-332, 1976.Simantov, R., Kuhar, M.J., Pasternak, G.W.et Snyder, S.H.: The regional distribution of morphine-like factor enkephalin in monkey brain.Brain Res., 106: 189-197, 1976.Simantov, R., Goodman, R., Aposhian, D.et Snyder, S.H.: Phylogenetic distribution of a morphine-like peptide « enkephalin ».Brain Res., 111: 204-211, 1976.Simiantov, R., Snowman, A.M.et Snyder, S.H.: A morphine-like factor « enkephalin » in rat brain: subcellular localization.Brain Res., 107: 650- 657, 1976.Zieglgänsberger, W., Fry, J.P., Herz, A, Moroder, L.et Wünsch, E.: Enkephalin induced inhibition of cortical neurones and the lack ot this effect in morphine tolerant/dependent rats.Brain Res., 115: 160-164, 1976.Hill, R.G., Pepper, C.M.et Mitchell, J.F.: Depression of nociceptive and other neurones in the brain by iontophoretically applied Met-enkephalin.Nature, 262: 604-606, 1976.Frederickson, R.C.A., et Norris, F.H.: Enkephalin-induced depression of single neurons in brain areas with opiate receptors Antagonism by Naloxone.Science, 194: 440-442, 1976.Bradley, P.B., Briggs, I., Gayton, R.J.et Lambert, L.A.: Effects of mi- croiontophoretically applied Methionin-Enkephalin on single neurones in rat brainstem.Nature, 261: 425-426, 1976.Gent, J.P.et Wolstencroft, J.H.: Effects of Methionine-Enkephalin and leucine-enkephalin compared with those of morphine on brainstem neurones in cat.Nature, 261: 426-427, 1976.Davies, J.et Dray, A.: Effects of enkephalin and morphine on Renshaw cells in feline spinal cord.Nature, 262: 603-604, 1976.Duggan, A.W., Hall, J.G.et Headley, P.M.: Morphine, enkephalin, and the substantia gelatinosa.Nature, 264: 456-458, 1976.North, R.A.et Williams, J.T.: Enkephalin inhibits firing of myenteric neurones.Nature, 264: 460-461, 1976.Elde, R., Hokfelt, T., Johansson, O.et Terenius, L.: Immunohistochemical studies using antibodies to leucine-enkephalin: initial observations on the nervous system of the rat.Neuroscience, 1: 349-351, 1976.Chrétien, M.et Gilardeau, C.: Effects of glacial acetic acid on the extraction, chemical stability and biological activities of beta-LPH.Can.J .Biochem.48: 511-516, 1970.Bertagna, X., Lis, M., Gilardeau, C.et Chrétien, M.: Biosynthèse in vitro de la béta-LPH de boeuf.Can.J .Biochem., 52: 349-358, 1974.Chrétien, M ., Benjannet, S., Bertagna, X., Lis, M.et Gilardeau, C.: In vitro biosynthesis of gamma-lipotropic hormone.Clinical Research, 22: 730, 1974.Chrétien, M., Lis, M., Gilardeau, C.et Benjannet, S.: In vitro biosynthesis of gamma-lipotropic hormone.Can.J.Biochem., 54: 566-570, 1976.Graf, L.et Kenessey, A.: Specific cleavage of a single peptide bond (residues 77-78) in beta-lipotropin by a pituitary endopeptidase.FEBS Letters, 69: 255-260, 1976.Crine, P., Benjannet, S., Seidah, N.G., Lis, M.et M.Chrétien: In vitro biosynthesis of beta-endorphin in pituitary glands.P.N.A.S.(submitted for publication).Scott, A.P.et Lowry, P.J.: Adrenocorticotrophic and melanocyte stimulating peptides in the human pituitaries.Biochem.J., 139: 593-602, 1974.Steiner, D.F., Cunningham, D., Spiegelman, L.et Aten, B.: Insulin biosyn- thesis: Evidence for a precursor.Science, 157: 697-700, 1967.Cohn, D.V_, MacGregor, R.R., Chu, L.L.H., Kimmel, J.R.et Hamilton, J.W.: Calcemic fraction A biosynthetic peptide precursor of parathyroid hormone.Proc Natl.Acad.Sci.(USA), 69: 1521-1525, 1972.Habener, J.F., Kemper, B., Potts, J.T.jr.et Rich, A.: Proparathyroid hormone: Biosynthesis by human parathyroid adenomas.Science, 178: 630-633, 1972.Habener, J.F., Kemper, B, Potts, J.T.jr.et Rich, A.: Bovine proparathy- roid hormone: Structural analysis of radioactive peptides formed by limited cleavage.Endocrinology, 92: 219-226, 1973.Kemper, B., Habener, J.F., Potts, J.T.jr.and Rich, A.: Proparathyroid hormone: Identification of a biosynthetic precursor to parathyroid hormone.Proc.Natl.Acad.Sci.(USA), 69: 643-647,, 1972.Rigopoulou, D., Valverde, I., Marco, J ., Faloona, G.et Unger, R.H.: Large glucagon immunoreactivity in extracts of pancreas.J.Biol.Chem., 245: 496-501, 1970.Noe, B.D.et Bauer, G.E.: Evidence for glucagon biosynthesis involving a protein intermediate in islets of the anglerfish (Lophius americanus).Endocrinology, 89: 642-651, 1971.Noe, B.D.et Bauer, G.E.: Further characterization of a glucagon precursor from anglerfish islet tissue.PSEBM, 142: 210-213, 1973.Tager, H.S.et Steiner.D.F.: Isolation of a glucagon-containing peptide: primary structure of a possible fragment of proglucagon.Proc.Natl.Acad.Sci.(USA), 70: 2321-2325, 1973.Mains, R.E.et Eippers, B.A.: Biosynthesis of adrenocorticotropic hormone in mouse pituitary tumor cells.J.Biol.Chem., 251: 4115-4120, 1976.551 ji A jp 4 ¥ Ÿ 127.128.08 129.131.sa 130.132.133.134.135.136.137.138.139.140.141.142.143.Bowers, C.Y., Knudsen, R., Lam, Y.K., Folkers, K., Pezalla, P., Lis, M.145.146.147.148.149.Eipper, B.A., Mains, R.E.et Guenzi, D.: High molecular weight forms of adrenocorticotropic hormone are glycoproteins.J.Biol.Chem., 251: 4121-4126, 1976.Steiner, D.F., Hallund, O., Rubenstein, A., Cho, S.et Bayliss, C.: Isolation and properties of proinsulin, intermediate forms, and other minor components from crystalline bovine insulin.Diabetes, 17: 725-736, 1968.Yip, C.C.: Terminal amino group determination, peptide mapping, biological and immunological activity of an insuline-like protein and the amino acid compositions of its two S-sulfopolypeptide chains.Arch.Biochem.&Bio- phys., 127: 741-748, 1968.Chan, S.J., Keim.P.et Steiner, D.F.: Cell-free synthesis of rat preproinsu- lins: characterization and partial amino acid sequence determination.Proc.Natl.Acad.Sci.(USA), 73: 1964-1968, 1976.Kemper, B., Habener, J.F., Mulligan, R.C., Potts, J.T.jr et Rich.A.: Preproparathyroid hormone: a direct translation product of parathyroid messenger RNA.Proc.Natl.Acad.Sci.(USA), 71: 3731-3735, 1974.Chance, E.R.Ellis, R.M.et Bromer, W.W.: Porcine proinsulin: characten- zation and amino acid sequence.Science, 160: 165-167, 1968.Steiner, D.F., Kemmler, W., Tager, H.S.et Peterson, J.D.: Proteolytic processing in the biosynthesis of insulin and other proteins.Fed.Proc., 32: 2105-2115, 1974.Dessy, C., Herlant, M.et Chrétien, M.: Détection par immunofluorescence des cellules synthétisant la lipotropine.C.R.Acad.Sci.(Paris), 276: 335- 338, 1973.Moon, H.D., Lic, C.H.et Jenning, B.M.: Immunohistochemical and histo- chemical studies of pituitary beta-lipotropins.Anat.Res., 175: 529-537, 1973.Dubois, M.P.et Graf, L.: Demonstration by immunofluorescence of the lipotropic hormones -LPH in bovine, ovine and porcine adenohypophysis.Horm.Metab.Res., 5: 229, 1973.Furth, J., Chrétien, M., Moy, P.et Grauman, J.: Studies in search of a pituitary cell producing the multipotent lipotropic hormones.Amer.J Pathol., 78: 20a, 1975.Leclerc, R.Pelletier, G.et Chrétien, M.: Localisation immunohistochimi- que de 'ACTH etde laLPH.Proc.Soc.Micros.Canada, 11 96-97, 1975.LaBella, F., Queen, G.et Senyshyn, J.: Subcellular localization of endorphin activity in bovine pituitary and brain.Biochem.Biophys.Res.Commun.(In Press).LaBella, F., Queen, G., Senyshyn, J., Lis, M.et Chrétien, M.: Lipotropin: localization of endorphin precursor in pituirary and brain.Manuscrit en préparation.Pelletier, G.(communication personnelle).Davson, H.: Blood-Brain-Barrier.J.Physiol., 255: 1-28, 1976.Oliver, C., Mical, R.S.et Porter, J.C.(communication personnelle).et Chrétien, M.: A hypothesis.The corticotropin releasing factor corticotropin-beta-LPH response, a unique response to stress.(Manuscriten préparation).Collier, H.O.K.: Pharmacological mechanisms of drug dependence.Dans: Pharmacology and the future of man.Proc.5th Int.Congr.Pharmacology, San Francisco, 1: 65-76, Karger, Basel, 1973.Goldstein, A.: Are opiate tolerance and dependence reversible?Implications for the treatment of heroin addiction.Dans: Biological and behavioural approaches to drug dependence.Cappell, H.D.et Leblanc, A.E.(eds).Alcoolism and drug addiction research Foundation of Ontario, Toronto, pp.2741, 1973.Snyder, S.H.et Matthysse, S.(eds): V.Biochemical Phenomena in opiate action and addiction.Dans: Opiate Receptor Mechanisms.The M.I.T.Press, Cambridge, Mass.1975, pp.101-123.Simantov, R.et Snyder, S.H.: Elevated levels of enkephalin in morphine- dependent rats.Nature, 262: 505-507, 1976.Waterfield, A.A., Hughes, J.et Kosterlitz, H.W.: Cross-tolerance between morphine and methionine enkephalin.Nature, 260: 624-625, 1976.552 150.151.152.153.154.155.156.157.158.159.160.161 162.163.164.165.166.167.168.169.170.171.Wei, E.et Loh, H.: Physical dependence on opiate-like peptides.Science.193: 1262-1263, 1976.Tseng, L.F., Loh, H.H.et Li, C.H.: Beta-endorphin: cross-tolerance to and cross-physical dependence on morphine.Proc.Natl.Acad.Sci.(USA), 73: 4187-4189, 1976.Van Ree, J.M., De Wied, D., Bradbury, A.F., Hulme, E.C.Smyth, D.Get Snell, C.R.: Induction of tolerance to the analgesic action of lipotropin C-fragment.Nature, 264: 792-794, 1976.Laschka, E., Teschemacher, H.J., Mehraein, P.et Herz, A.: Sites of action of morphine involved in the development of physical dependence in rats.IT.Morphine withdrawal precipitated by application of morphine antagonists into restricted parts of the ventricular system and by microinjection into various brain areas.Psychopharmacologia (Berl.), 46: 141-147, 1976.Motomatsu, T., Lis, M., Seidah, N.G.et Chrétien, M.: Cataleptic effect of 61-91 beta-lipotropic hormone in rat.Can.J.Neurol.Sci.(In Press).Motomatsu, T., Lis, M., Seidah, N.G.et Chrétien, M.: Cataleptic effect of 61-91 beta-lipotropin in rat.Clinical Research, 24: 660a, 1976.Bloom, F., Segal, D., Ling, N., et Guillemin, R.: Endorphins: profound behavioural effects in rats suggest new etiological factors in mental illness.Science, 194: 630-632, 1976.Jacquet, Y.F.et Marks, N.: The C-fragment of lipotropin: an endogenous neuroleptic or antipsychotogen?Science, 194: 632-635, 1976.Izumi, K., Donaldson, J.et Barbeau, A.: Yawning and stretching in rats induced by intraventricularly administered zinc.Life Sciences, 12: 203-210, 1973.Fog, R.: Behavioural effects in rats of morphine and amphetamine and of a combination of the two drugs.Psychopharmacologia (Berl.), 16: 305-312, 1970.Costal, B.et Naylor, R.J.: A role for the amygdala in the development of the cataleptic and stereotypic actions of the narcotic agonists and antagonists in the rat.Psychopharmacologia (Berl), 35: 203-213, 1974.Honma, T.et Fukushima, H.: Correlation between catalepsy and dopamine decrease in the rat striatum induced by neuroleptics.Neuropharmacology., 15: 601-607, 1976.Costal, B.et Naylor, R.J.: Serotoninergic involvement with the stereo- typy/catalepsy induced by morphine-like agents in the rat.J.Pharm.Phar- mac., 27: 67-69, 1975.Loh, H.H., Brase, D.A., Sampath-Khanna, S., Mar, J.B.ct Way, EL.Beta-endorphin in vitro inhibition of striatal dopamine release.Nature, 264: 567-568, 1976.Smythies, J.R.: Recent progress in schizophrenia research.Lancet, IL: 136-139, 1976.Akil, H., Mayer, D.J.et Liebeskind, J.C.: Antagonism of stimulation- produced analgesia by Naloxone, a narcotic antagonist.Science, 191: 961- 962, 1976.Ghia, J.N., Mao, W., Toomey, T.C.et Gregg, J.M.: Acupuncture and chronic pains mechanisms.Pain, 2: 285-299, 1976.Gispen, W.H., Wiegant, V.M., Bradbury.A F., Hulme, E.C.Smyth, D.G., Snell, C.R.et De Wied, D.: Induction of excessive grooming in the rat by fragments of lipotropin.Nature, 264: 794-795, 1976.Kastin, A.J., Sandman, C.A., Miller, L.H.et Schally, A.V.: Some questions related to melanocyte-stimulating hormone.Mayo Clin.Proc.SE: 632-636, 1976.Terenius, L., Gispen, W.H.et De Wied, D.: ACTH-like peptides and opiate receptors in the rat brain: structure-activity studies.Europ.J.Pharmacol.33: 395-399, 1975.Terenius, L.: Effect of peptides and amino acids on dihydromorphine binding to the opiate receptor.J.Pharm.Pharmacol., 27: 450, 1975.Terenius, L.: Somatostatin and ACTH are peptides with partial antagonist- like selectivity for opiate receptors.Europ.J.Pharmacol., 38: 211-213, 1976.L'UNION MÉDICALE DU CANADA qu por (ml qu fi fo bi \" LA BASE STRUCTURELLE POUR L'ACTIVITÉ MORPHINOMIMETIQUE DE L\u2019ENKEPHALINE Peter W.SCHILLER, Ph.D.\" et Chun F.YAM, Ph.D.INTRODUCTION En décembre 1975, apres une longue recherche d\u2019un ligand endogene pour les récepteurs morphino- philes, Hughes et coll.! ont finalement découvert deux pentapeptides doués d\u2019activité morphinomimé- tique, la [5-méthionine]-enképhaline ([Mét*]- enképhaline) (I) et la [5-leucine]-enképhaline ([Leu*]-enképhaline) (ID): H -Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH (D H -Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu OH (ID.L\u2019activité morphinomimétique de ces peptides, qui originalement avaient été isolés du cerveau du porc, se manifestait dans un bioétalonnage classique (inhibition du vas deferens de souris stimulé électriquement ir vitro) aussi bien que dans l\u2019affinité spécifique pour les récepteurs des opiacés situés dans les membranes du cerveau.L'identité de la séquence en acides aminés de la [Mét*]-enképhaline avec le segment 61-65 de la B-lipotropine a immédiatement suscité la détermination de l\u2019activité morphinomi- métique de divers segments de cette dernière protéine.Ces fragments ont été obtenus par isolement direct d\u2019un extrait de neurohypophyse- hypothalamus\u201d 35-68, par dégradation de la B-lipotropine\u201d® et par synthèse chimique*.Il était établi que tous les peptides contenant la séquence N-terminale correspondant au segment 61-65 de la B-lipotropine étaient actifs, le segment 61-91 possédant l\u2019activité morphinomimétique la plus élevée.Ce dernier peptide, nommé B-endorphine, est cinq fois plus actif que la [Mét*]-enképhaline dans le bioétalonnage classique® et démontre des propriétés analgésiques très prononcées après application par voie intraveineuse!°.L'activité analgésique de la [Mét*]-enképhaline administrée par voie intraveineuse est faible et d\u2019une durée extrêmement courte à cause de la dégradation protéolytique.En vue de l\u2019identité des séquences de la [Mét*]-enképhaline et de la B-endorphine avec des segments de la B-lipotropine il est très probable que cette dernière protéine soit le précurseur de ces peptides à activité morphinomimétique.Des travaux sur la biosynthèse ! Laboratoire de biologie chimique et des polypeptides, Institut de recherches cliniques de Montréal, 110 ouest, avenue des Pins, Montréal, Qué., Canada.H2W 1R7.TOME 106 \u2014 AVRIL 1977 des endorphines et des enképhalines sont présentement en cours dans plusieurs laboratoires.Le fait que l\u2019enképhaline constitue un analgésique endogène, rend la synthèse d\u2019analogues de ce penta- peptide extrêmement intéressante pour une application éventuelle dans l\u2019analgésie.Malgré des efforts chimiques de plusieurs décennies dans le domaine des opiacés l\u2019analgésique idéal n\u2019a pas encore été trouvé, le problème majeur étant la tolérance et la dépendance.Malheureusement l\u2019enképhaline ainsi que les endorphines sont atteintes du même pro- bleme'! et il serait donc avantageux de synthétiser des analogues caractérisés par les attributs suivants: a) résistance augmentée contre la dégradation enzymatique; b) activité morphinomimétique plus élevée; c) incorporation d\u2019éléments structurels qui éliminent le problème de la morphinomanie; d) incorporation d\u2019éléments structurels qui rendent le peptide un inhibiteur du récepteur des opiacés.L'observation que les enképhalines se fixent sur les récepteurs stéréospécifiques morphinophiles du cerveau en compétition avec la morphine et ses dérivés est unique et permet de trouver une réponse à des questions fondamentales concernant l\u2019interaction des hormones polypeptidiques avec leurs récepteurs au niveau moléculaire.Ainsi la synthèse d\u2019analogues appropriés de l\u2019enképhaline est susceptible d\u2019élucider les aspects suivants: a) les exigences conformationnelles dans cette interaction de haute spécificité; b) la topographie du récepteur des opiacés (arrangement spatial des sites ioniques, lipophiliques, etc, qui sont directement impliqués dans l\u2019interaction avec des groupes complémentaires du peptide).Du point de vue pratique, cette dernière information est aussi susceptible de faciliter la conception de nouveaux analogues de valeur potentielle dans l\u2019analgésie.Dans les pages suivantes nous décrirons l\u2019activité morphinomimétique des analogues de l\u2019enképhaline synthétisés à ce jour dans notre laboratoire et ailleurs ainsi que des aspects conformationnels de ce penta- peptide.Ces résultats nous permettent de définir la 553 base structurelle pour l\u2019activité morphinomimétique de l\u2019enképhaline.ANALOGUES DE L'ENKÉPHALINE a) Synthèse et purification La synthèse de l\u2019enképhaline peut être réalisée ou par des méthodes classiques ou par la technique de Merrifield!?.Dans la synthèse en phase solide effectuée dans notre laboratoire nous avons utilisé un protocole basé sur des couplages doubles'* et les peptides étaient libérés de la résine par traitement avec de l\u2019acide hydrofluorique.L\u2019oxydation partielle de la méthionine en sulfoxyde de méthionine, détectée dans le produit brut, nécessitait une réduction avec une solution aqueuse d\u2019acide thioglycolli- que avant la purification\u2019.Apres une chromatographie par échange d\u2019ions sur Sephadex SP-C25 etune chromatographie de partage sur Sephadex G-25, des peptides homogènes étaient obtenus qui satisfaisaient tous les critères de pureté.b) Bioétalonnage et détermination d'affinité Dans nos travaux on a utilisé le bioétalonnage basé sur l\u2019inhibition des contractions du vas deferens de souris stimulé électriquement\u2018*.Alternativement des préparations du muscle longitudinal de l\u2019iléon de cobaye!® ont aussi été employées pour des déterminations de l\u2019activité morphinomimétique.L\u2019affinité des analogues fut mesurée par détermination du déplacement de l\u2019inhibiteur *H-naloxone des récepteurs des opiacés dans une préparation de membranes du cobaye!\u201d.Les déterminations d\u2019affinité effectuées dans les différents laboratoires varient dans le genre de dérivés marqués de la morphine ainsi que dans l\u2019espèce animale fournissant les membranes de cerveau.c) Relations entre structure et activité morphinomimétique Les activités morphinomimétiques des analogues de l\u2019enképhaline synthétisés, publiées à date, sont indiquées au Tableau I.Il a été postulé que le groupe a-amino de la tyrosine dans l\u2019enképhaline correspondrait à l\u2019azote tertiaire dans la morphine et que la charge positive sur l\u2019azote serait essentielle dans l\u2019interaction avec les récepteurs morphinophiles.Cette hypothèse est supportée par l'observation que I\u2019omission du groupe amino N-terminal de I'enké- phaline rend le peptide inactif'®.De plus 1\u2019élimination de la charge positive sur ce groupe amino par acétylation engendre une chute drastique de l'activité®.Egalement la formation d'une liaison peptidi- que additionelle par extension de la chaine avec un résidu de sarcosine réduit l'activité à 1%'°.Par contre, l\u2019extension de la chaîne avec l'arginine ou la lysylarginine correspondant aux segments 60-65 et 59-65 de la B-lipotropine ne cause qu'une diminu- 554 tion de l'affinité par un facteur de 2.5 et 5 respectivement'®.Ceci pourrait s'expliquer par une conformation pliée de la chaîne latérale de l'arginine de sorte que la charge positive du groupe guanidine puisse remplacer celle du groupe a-amino de la tyrosine dans I'interaction ionique avec une charge négative sur le récepteur.L\u2019affinité de l\u2019hexapeptide H-Tyr-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met OH est similaire à celle de la [Leu*]-enképhaline.On a interprété cette observation comme preuve qu\u2019un groupe œ-amino intact n\u2019est pas requis\u201c.Mais il n\u2019est pas exclu que le deuxième résidu de tyrosine dans l\u2019hexapeptide joue le rôle de la tyrosine dans la [Leu®]-enképhaline et pour cette raison l\u2019argumentation des auteurs n\u2019est pas concluante.Évidemment le rôle du groupe a-amino reste encore a clarifier par la synthèse d\u2019autres analogues.L activité de 21% déterminée pour la [1-N-méthyltyrosine, 5-méthionine]-enképhaline ([Tyr(NMe)!, Mét*]-enképhaline)' dans le bioéta- lonnage démontre que l\u2019introduction d\u2019un groupe amino secondaire, tel que présent dans la normor- phine, n\u2019a pas beaucoup d\u2019effet sur l\u2019activité mor- phinomimétique.Ce résultat est de nouveau en faveur de l\u2019hypothèse que le groupe amino de la tyrosine correspond à l\u2019azote contenu dans le cycle de pipéridine de la morphine.La réduction drastique observée avec des analogues dont la tyrosine est substituée par la phénylalaline'*» ?!- 4 ou par la 3,4- dihydroxyphénylalanine (L-DOPA)'° indique qu\u2019un seul groupe hydroxy en position para est essentiel pour l'interaction avec le récepteur.La méthylation du groupe hydroxy de la tyrosine cause également une réduction drastique de l\u2019activité (0.2- 0.4%)?! 14, Ce résultat est en bonne corrélation avec la proportion entre les activités de la morphine (100%) et de son dérivé méthylé, la codéine (1.1%)?et également avec les activités basses des thébaines comparées à celles des oripavines.Le parallélisme observé entre les dérivés de la morphine et la [Mét*}-enképhaline en ce qui concerne la méthyla- tion de l\u2019oxygène suggère fortement que le résidu de tyrosine dans le peptide et le cycle de phénol dans le noyau de la phénanthrène des dérivés de la morphine se correspondent.En ce qui concerne le groupe hy- droxy, il n\u2019est pas clair présentement si c'est sa capacité de former une liaison hydrogène, son acidité ou sa réactivité qui le rendent essentiel pour l'activité.La tyrosine dans la position | de l'enké- phaline a aussi été substituée par le tryptophane'?, la sarcosine'® et l\u2019histidine\u201c* avec des pertes d'activité presque totales.La dégradation rapide de l'enképha- line dans le tissu est due au clivage enzymatique de la liaison peptidique entre la tyrosine et la glycine\u201d*.Cette observation suscitait la synthèse d\u2019analogues dont la glycine en position 2 est substituée par des acides aminés résistant à l'attaque protéolytique, tels L'UNION MÉDICALE DU CANADA il kil ai k fr ork nol cri Ld dur Fig pos ta ii flo gly st la a ie \u201cy Me Ma que les acides aminés de configuration D, la proline et la sarcosine.Ceci était réalisé le mieux par la synthèse de la [D-Ala®, Mét*]-enképhalinamide qui résiste à la dégradation enzymatique et qui possède encore de l\u2019affinité significative (50%) pour les récepteurs morphinophiles®.La microinjection de cet analogue dans le cerveau du rat cause une analgésie profonde de longue durée\u201c.La substitution de la valine en configuration D pour la glycine en position 2 résultait dans un analogue possédant une affinité faible (5%) pour le récepteur®*.Également les affinités relatives de la [L-Pro?, Mét°]-enképhalinamide et de la [Sar*, Mét*]-enképhalinamide n\u2019étaient que de 2.5% et 0.5% , respectivement?*.Il est intéressant de remarquer que l\u2019affinité de la [L-Ala?, Mét°]- enképhaline est fortement réduite (3%)\u201d°, ce qui nous semble indiquer que le résidu en position 2 est critique pour la formation de la conformation active.L\u2019affinité relative de moins de 1% du tétrapeptide H - Tyr-Gly-Phe-Leu - OH\u201d° indique que la présence du résidu de glycine en position 3 est essentielle pour l\u2019activité.La substitution de la glycine dans cette position par l\u2019alanine en configuration L engendre également une chute de l\u2019affinité relative à 6%\u201d et la substitution avec le mème acide aminé en configuration D réduit l\u2019activité à 4%°.Le remplacement de la glycylglycine par la L-alanyl-L-alanine dans les positions 2 et 3 cause une perte presque totale de l\u2019affinité (< 1%)®.L\u2019ensemble des résultats obtenus par des substitutions en positions 2 et 3 indique que ces deux résidus sont probablement impliqués dans la stabilisation de la conformation active du peptide.Le changement de configuration de D en L de la phénylalanine en position 4 rend le peptide entièrement inactif?\u201d.Il semble donc important que ce résidu soit en configuration L, ou pour la formation de la conformation correcte ou pour le placement spatial précis du cycle aromatique dans l\u2019interaction avec un site d\u2019attachement lipophilique dans le récepteur.Les activités significatives de la [Trp*, Mét*]-enképhaline (27%)\"* et de la [p-Chloro- phénylalanine*, Mét*]-enképhaline (69%)?! indiquent que certaines modifications du cyle aromatique sont tolérables.Par contre la substitution de la tyrosine pour la phénylalanine en position 4 réduit l\u2019affinité relative de l\u2019analogue résultant à 3%.L\u2019inactivité complète du tripeptide H-Tyr- Gly-Gly OH\" souligne l\u2019importance de la phényla- lanine en position 4.Le fait que la [Leu*]-enképhaline se trouve aussi dans la nature et qu\u2019elle possède une activité de 20-50% comparée à celle de la [Mét°]- enképhaline! °, démontre que des modifications de la chaîne latérale en position 5 sont tolérables.TOME 106 \u2014 AVRIL 1977 L\u2019oxydation de la méthionine en méthioninesulfo- xyde ne cause qu\u2019une diminution légère de l\u2019activité à 67%!% ainsi que le remplacement isostérique par la norleucine ne réduit l\u2019activité que par un facteur de 21, Ce dernier résultat indique que le soufre n\u2019est pas nécessaire pour l\u2019activité biologique.Un changement plus drastique dans cette position, tel que la substitution par la thréonine cause une perte significative d\u2019affinité pour les récepteurs morphinophiles (2%)'°.Les résultats de substitutions en position 5 conjointement avec l\u2019activité faible (0.1%) observée avec la [des-Mét*]-enképhaline® indiquent que la chaîne latérale en position 5 ne serait pas directement impliquée dans l\u2019interaction avec le récepteur, mais contribuerait plutôt à la stabilisation de la conformation active.Finalement, il est intéressant de remarquer que la [Mét*]-enképhalinamide possède une affinité doublée relativement à celle de la méthionine- enképhaline'°.De ce résultat on peut dériver que le groupe carboxy terminal n\u2019est pas engagé dans une interaction électrostatique.Par contre la même modification exécutée avec la [Leu*]-enképhaline diminue l\u2019affinité par un facteur de trois'®.L\u2019attachement d\u2019un résidu de thréonine à la méthionine C-terminale correspondant à la séquence 61-66 de la B-lipotropine, réduit l\u2019affinité relative pour les récepteurs morphinophiles à 20%.] ANALOGIE TOPOGRAPHIQUE ENTRE L\u2019ENKEPHALINE ET LES DERIVES DE LA MORPHINE Les activités observées apres modification de la tyrosine dans l\u2019enképhaline suggèrent que le résidu de phénol et le groupe œ-amino de cet acide aminé jouent des rôles identiques à ceux du cycle phénol et de l\u2019azote tertiaire dans la morphine.Parmi les dérivés de la morphine les oripavines possèdent une activité supérieure à celle de la morphine elle-même.Dans la série des 7a-(1-R-hydroxy-1- méthylphénylalcoyl)-6,14 endoéthénotétrahydro- oripavines (III) HO 555 9ss VOYNVO NO 31VOI03W NOINN.T TABLEAU 1 L'ACTIVITE MORPHINOMIMETIQUE DES ANALOGUES DE L'ENKEPHALINE 1 2 3 4 5 CH, 1 OH | 1 1 | i | i i i S ; | | | | i | | i ; | 53 | | | | \u2014 | 1 1 ! | 55 CH | RE : : 1 = > 1 t 1 1 £3 (a a a ' t I | 1 .a | | 21% HaC 1 i | | 3 | 1 1 I 1 t I 1 .1 3.5 100% Hi N CH CT MST SE NH CH, NH CH ¢ NH CH c OH 100% 9 1 | | ' 1 1 ' b 19 activité faible Ac! H Ï ! : i 0 | i | ; NH, 200% ! 19 21 14 20 ! 20 ! 2 : 5 ! bye sar | Phe 2:9.24 ly Lata D3 ,o 1 des-6ly be 1% | D-Phe inactive | des-Met °0.1% i Thr b 204 °° 1 20 | 21 | 19 gop !° Lo | Lona Po.ax 1, 1 oema ®Psox Cb Lema Doers | phe(p-C1)%o0% | Leu \u201c20-50% ' i ! 20 |! 14 us 19} Tyr(OMe) P-Poas 21 D-var Dstt bo pe 3 4 | Tyr Pa rew(0) fern |! 20¢ Lys-Arg | Trp by.083 sar Posy ' Trp 227% | Nle 250% 51001 2° | Hi DA n.004 1 L-Pro Pos\u201d | b vo 100% Tyr | s : n.Is : -Pro .! ! Thr 2% ! | Sar 0.2% | i L-AT L-Ata P< 14°\" | -Ala \u2014\u2014 L-Ala \u201c< 1% a Bioétalonnage; b affinité relative pour les récepteurs morphinophiles.(( Mét*]-enképhaline = 100%).= Te oS = = \u2014_ =.= une activité analgésique maximale est observée avec la 7o-(1-R-hydroxy-1-méthyl-3-phénylpropyl)-6, 14 endoéthénotétrahydrooripavine (Illa) (n = 2).Le fait que le raccourcissement et l\u2019allongement de la chaîne phénylalcoylique (n =1,3) dans le composé III cause une perte d\u2019activité drastique a suscité la proposition d\u2019un second site d\u2019attachement lipophi- lique dans le récepteur morphinophile?.Un modèle de la structure à trois dimensions de l\u2019enképhaline a été proposé\u201d, qui placerait le cycle de phénol, le groupe amino terminal, le groupe méthyle de la chaîne latérale de la méthionine et le résidu de phé- nylalanine du peptide dans une disposition topographique analogue à celle qui est observée avec les groupes correspondants dans l\u2019oripavine IIIa: le groupe de phénol, l\u2019azote tertiaire, le substituant méthoxy en position 6 et le substituant phényléthyle en position 19.Ce modèle implique une conformation du peptide qui est stabilisée par une liaison hydrogène entre le groupe amino de la phénylalanine en position 4 et le groupe carbonyle de la tyrosine en position 1 (« B,-turn »).Comme mentionné ci-haut les résultats obtenus avec les analogues de l\u2019enké- phaline suggèrent que l\u2019élément conformationnel joue un rôle important pour l\u2019activité biologique de ce peptide.Les résultats d\u2019expériences récentes de résonance magnétique nucléaire (RMN) indiquent l\u2019existence d\u2019une conformation préférentielle de la [Mét*]- enképhaline en solution?\u201d 293% Ces études spectroscopiques démontrent la rigidité de la chaine pep- tidique ainsi qu\u2019une liberté de rotation des chaînes latérales aromatiques en position 1 et 4 autour de la liaison CH* \u2014 CHP.Par contraste avec le modèle de Bradbury et coll.?® les résultats obtenus par RMN favorisent l\u2019existence d\u2019un pont hydrogène entre le groupe amino de la méthionine en position 5 et le groupe carbonyle de la glycine en position 2 et un « B-bend » du type I a été propose\u201d?3%.Cette dernière conformation accommode également toutes les fonctions chimiques d\u2019importance critique dans une disposition spatiale analogue à celle présente dans le composé Illa.La détermination de l\u2019efficacité de transfert d'énergie d\u2019excitation entre deux chaînes latérales fluorescentes d\u2019un polypeptide permet de calculer la distance intramoléculaire entre ces deux fluoropho- res*!, Cette technique a été utilisée avec succès dans des études conformationnelles de l\u2019hormone adréno- corticotropeS2- 3 et de l\u2019angiotensine II'*.L\u2019analogue actif [Trp*, Mét*]-enképhaline permet de mesurer la distance intramoléculaire entre la tyrosine en position 1 et le tryptophane en position 4.La distance résultante moyenne de 10.0 = 1.1 A est tres TOME 106 \u2014 AVRIL 1977 bien compatible avec le modèle « B-bend » caractérisé par un pont hydrogene 5 \u2014 2, dans lequel les chaines latérales de la tyrosine et du tryptophane sont séparées par une distance de 9-11 A, telle qu\u2019obtenue par inspection de modèles du type CPK (Fig.1).Cette observation est en faveur du modèle « M- bend » mais ne constitue pas une preuve définitive parce que la distance observée pourrait aussi être présente dans un autre type de conformation pliée, qui n\u2019est pas stabilisée par une liaison hydrogène.Le résultat important de cette expérience de transfert d\u2019énergie est l\u2019accord quantitatif entre la distance mesurée dans la [Trp*, Mét*]-enképhaline (10.0 + 1.1 Â) et la distance de 8.0-10.5 À entre le phénol et le phényle dans l\u2019oripavine Ila.Cette dernicre distance a de nouveau été déterminée par inspection d\u2019un modèle du type CPK (Fig.1).Le résultat de cette expérience fournit donc la preuve que le cycle aromatique de la chaîne latérale en position 4 correspond au substituant phényléthyle en position 19.Ce résultat conjointement avec les activités morphinomiméti- ques, qui ont été observées avec des analogues modifiés en position 1!*, constituent la première évidence expérimentale pour l\u2019analogie topographique entre la [Mét*]-enképhaline et l\u2019oripavine, telle qu\u2019illustrée Fig.| \u2014 Modèles CPK de la [Mét*]-enképhaline en conformation « B-bend » avec pont hydrogène 5 \u2014 2 (A) et de l\u2019oripavine IMa (B).Les numéros désignent les groupes suivants: 1, groupe œ-amino; 2, cycle phénol de la tyrosine; 3, groupe méthyle de la chaîne latérale de la méthionine; 4, cycle phényle de la phényla- lanine; 1°, azote tertiaire; 2\u2019, groupe phénol; 3°, substituant méthoxy en position 6; 4\u2019, substituant phényléthyle en position 19.dans la Fig.1.De plus, ce résultat est aussi entièrement compatible avec un modèle de récepteur mor- phinophile récemment publié**, qui propose l\u2019existence d\u2019un deuxième site lipophilique, éloigné environ à 10 À du site d\u2019attachement du cycle de phénol.Dans le complexe avec le récepteur ce site lipophili- 557 que serait en interaction avec le groupe phényle de l\u2019oripavine ou de la [Mét*]-enképhaline.L\u2019ensemble de ces résultats suggère que la [Mét®]-enképhaline isolée en solution existe déjà dans une conformation qui est très semblable, sinon identique, à celle présente dans le complexe avec le récepteur.CONCLUSION ET ASPECTS FUTURS Comme premier résultat important, la synthèse d\u2019analogues de l\u2019enképhaline a amené un peptide à activité morphinomimétique qui résiste à la dégradation enzymatique: la [D-Ala®?, Mét*]-enképhalin- amide.Deuxièmement, ces travaux sur les analogues des enképhalines, complétés par des études spectroscopiques, ont démontré l\u2019analogie entre la [Mét*]-enképhaline et l\u2019oripavine Illa en ce qui concerne l\u2019arrangement spatial des radicaux chimiques d\u2019importance critique.La démonstration de cette topographie analogue fournit l\u2019explication du fait que la mème activité biologique est exprimée par deux substances de classe et origine entièrement différentes.Du point de vue pratique cette analogie permet la transplantation des nombreuses modifications chimiques effectuées avec la morphine sur l\u2019enképhaline, ainsi fournissant une base pour la conception de la synthèse de nouveaux analogues peptidiques.Cette stratégie devrait permettre la synthèse d\u2019analogues possédant une activité morphino- mimétique augmentée ainsi que d\u2019un peptide avec des propriétés antagonistes à l\u2019enképhaline.L\u2019ensemble des résultats obtenus à ce jour rend aussi possible de concevoir un analogue plus lipophilique que l\u2019enképhaline, ce qui devrait faciliter son passage à travers la barrière hémo-encéphalique.Cette dernière exigence constitue un critère important dans le développement d\u2019un analgésique de valeur pratique.Finalement il est à espérer que l\u2019intuition du chimiste concevra des modifications de l\u2019enképhali- ne qui élimineront l\u2019obstacle de la dépendance.Résumé Les relations entre structure et activité morphino- mimétique des analogues de l\u2019enképhaline synthétisés à ce jour sont passées en revue.L\u2019élucidation de la conformation du pentapeptide en solution par la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire et des techniques de fluorescence (transfert d'énergie) est décrite et son importance pour l\u2019activité biologique est soulignée.L\u2019évidence expérimentale pour une analogie entre la [Mét*]-enképhaline et l\u2019oripa- vine dans la disposition topographique des fonctions chimiques d\u2019importance critique est présentée.Il est mentionné que cette analogie topographique fournit l\u2019explication du fait que les enképhalines et les opiacés sur base d\u2019alcaloides sont douées d\u2019affinité pour le méme récepteur.L\u2019implication de ces résultats 558 pour le développement d\u2019un analgésique peptidique de valeur clinique est discutée.Summary The relationships between structure and morphinomimetic activity of enkephalin analogs synthesized to date are reviewed.Conformational studies in solution performed with nuclear magnetic resonance spectroscopy and fluorescence techniques (energy transfer) are described and the importance of the conformation for biological activity is stressed.Experimental evidence for an analogous topographical disposition of critical and identical chemical functions in [Mét*]-enkephalin and in oripavine is presented.It is mentioned that the established topographical analogy provides an explanation for the observed affinities of the enkephalins and the opiates on alkaloid basis for the same receptor.The implications of these results for the development of an analgesic on peptide basis are discussed.REMERCIEMENTS Ce travail a été rendu possible par des bourses du Conseil des recherches médicales du Canada (MA-5655), du Conseil de la recherche en santé du Québec et de l'Université de Montréal (CAFIR).BIBLIOGRAPHIE !.Hughes, J., Smith, T.W., Kosterlitz, H.W., Fothergill, L.A., Morgan, B.À.et Morris, R.H.: Identification of two related pentapeptides from the brain with potent opiate agonist activity.Nature (London), 258: 577-579, 1975.2.Li, C.H.et Chung, D.: Isolation and structure of an untriakontapeptide with opiate activity from camel pituitary glands.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A, 73: 1145-1148, 1976.3.Bradbury, A.F.,Smyth,D.G., Snell, C.R., Birdsall, N.J.M.et Hulme .E.C : C fragment of lipotropin has a high affinity for brain opiate receptors.Nature (London), 260: 793-795, 1976 4.Chrétien, M., Benjannet, S., Dragon, N., Seidah, N.G.et Lis, M.: Isolation of peptides with opiate activity from sheep and human pituitaries: relationship to beta-lipotropin.Biochem.Biophys.Res.Commun., 72: 412-478, 1976.S.Li, C.H., Chung, D.et Doneen.B.A: Isolation, characterization and opiate activity of B-endorphin from human pituitary glands.Biochem.Biophys.Res.Commun., 72: 1542-1547, 1976.6.Grdf, L., Székely, J.1., Ronai, A.Z., Dunai-Koväcs, Z.et Bajusz.S.: Comparative study on analgesic effect of Met®-enkephalin and related lipotro pin fragments.Nature (London), 263: 240-242, 1976.7.Seidah, N.G., Lis, M., Gianoulakis, C., Schiller, P.W.et Chréticn, M.: Fragment of sheep beta-lipotropin with morphine-like activity.The Lancet, Vol.I for 1976, p.1017.8.Li, C.H., Lemaire, S., Yamashiro, D.¢t Doneen, B.A.: The synthesis and opiate activity of S-endorphin.Biochem.Biophys.Res.Commun., 71: 19-25, 1976.9.Ling, N.et Guillemin, R.: Morphinomimetic activity of synthetic fragments of B-lipotropin and analogs.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.T3: 3308-3310, 1976.10.Tseng.L.-F.Loh, H.H.et Li.C.H.: 8-Endorphin as a potent analgesic by intravenous injection.Nature (London), 263: 239-240, 1976.11.Lambert, A., Nirenberg, M.et Klce.W.A: Tolerance and dependence evoked by an endogenous opiate peptide.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.13: 3165-3167, 1976.12.Merrifield, R.B.: Solid phase peptide synthesis.I.The synthesis of a tetrapep- tide.J.Am.Chem.Soc.85: 2149-2154, 1963.13.Schiller, P.W.: Synthesis and solution conformation of [Trp', Val®)- angiotensin II.Can.J.Biochem.§5: 75-82, 1977 14.Schiller, P.W., Yam, C.F.et Lis.M.: Evidence for topographical analogy between methionine-enkephalin and morphine derivatives.Biochemistry (sous presse).15.Henderson, G.Hughes, J.et Kosterlitz, H.W.; A new example of a morphine-sensitive neuro-effector junction: adrenergic transmission in the mouse vas deferens.Brit.J.Pharmacol., 46: 764-766, 1972.16.Paton, W.D.M.et Zar, M.A: The ongin of acetylcholine released from guinea-pig intestine and longitudinal muscle straps.J.Physiol., 194: 13-33, 1968.17.Pasternak, G.N., Wilson, H A.et Snyder, S H.: Differential effects of protein-modifying reagents on receptor binding of opiate agonists and antagonists.Mol.Pharmacol.11: 340-351, 1975.18.Biischer, H.H., Hill, RC\", Romer, D.Cardinaux, F., Closse.A., Hauser, D.et Pless, J.: Evidence for analgesic activity of enkephalin in the mouse.Nature (London), 261: 423-425, 1976.L'UNION MÉDICALE DU CANADA Que Ie Mel; Wed, ies i lhe etl] lil Win lop ie s for 7 le nel olde real bra 19, evih SA be lgion stip 19%, ole de, LS pou pi sad ol, gens i oy ane pr ÿ Jo) gir} fa id 19.Chang, J.-K., Fong, B.T.W_, Pert, A.et Pert, C.B.Opiate receptor affinities and behavioral effects of enkephalin: structure-activity relationship of ten synthetic peptide analogues.Life Sciences, 18: 1473-1482, 1976.20.Terenius, L., Wahlstrom, A., Lindeberg, G., Karlsson, S.et Ragnarsson, U.: Opiate receptor affinity of peptides related to Leu-enkephalin.Biochem.Biophys.Res.Commun., 71: 175-179, 1976.21.Day, A.R., Lujan, M., Dewey, W.L., Haris, L.S., Radding, J.A.et Freer R.J.: Structure-activity relationships of enkephalins in the stimulated guinea-pig ileum.Res.Commun.Chem.Path.Pharm., 14: 587-603, 1976.22.Cox, B.M.et Weinstock, M.: The effect of analgesic drugs on the release of acetylcholine from electrically stimulated guinea-pig ileum.Brit.J.Pharma- col., 27: 81-92, 1966.23.Lewis, J.W , Bentley, K.W.et Cowan, A.: Narcotic analgesics and antagonists.Ann.Rev.Pharmacol., 11: 241-270, 1971.24.Pert, C.B., Bowie, D.L., Bosco, T.W.et Chang, J.-K.: Synthetic analogues of Met-enkephalin which resist enzymatic destruction, in ** Opiates and Endogenous Opioid Peptides\u2019, pp.79-85, 1976.H.Kosterlitz, S.Archer, E.J.Simon et A.Goldstein, eds., North-Holland Publishing Company, Amsterdam-New York-Oxford.25.Hambrook, J.M., Morgan, B.A., Rance, M.J.et Smith, C.F.: Mode of deactivation of the enkephalins by rat and human plasma and rat brain homogenates.Nature (London), 262: 782-783, 1976.26.Pert, C.B., Pert, A., Chang, J.K.et Fong, B.T.W.: [D-Ala?]-Met- enkephalinamide: a potent, long-lasting synthetic pentapeptide analgesic.Nature (London), 194: 330-332, 1976.27.Jones, C.R., Gibbons, W.A.et Garsky, V.: Proton magnetic resonance studies on conformation and flexibility of enkephalin peptides.Nature (London), 262: 779-782, 1976.28.Bradbury, A F., Smyth, D.G.et Snell, C.R.: Biosynthetic origin and receptor conformation of methionine enkephalin.Nature (London), 260: 165-166, 1976.29.Garbay-Jaureguiberry, C., Roques, B.P., Oberlin, R., Anteunis, M.et Lala, A K.: Preferential conformation of the endogenous opiate-like pentapeptide Met-enkephalin in DMSO-Ds solution determined by high field \"HNMR.Biochem.Biophys.Res.Commun., T1: 558-565, 1976, 30.Roques, B.P., Garbay-Jaureguiberry, C., Oberlin, R., Anteunis, M.et Lala, A .K.: Conformation of Met*-enkephalin determined by high field PMR spectroscopy.Nature (London), 262: 778-779, 1976.31.Schiller, P.W.: The measurement of intramolecular distances by energy transfer, in \u2018\u201cBiochemical Fluorescence: Concepts\u2019, Vol.1, pp.285-303, 1975.R.F.Chen et H.Edelhoch, eds., M.Dekker, New York.32.Eisinger, J.: Intramolecular energy transfer in adrenocorticotropin.Biochemistry, 8: 3902-3907, 1969.33.Schiller, P.W.: Study of adrenocorticotropic hormone conformation by evaluation of intramolecular resonance energy transfer in N\u20ac-dansyllisine?'- ACTH-(1-24)-tetrakosipeptide.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A., 69: 975-979, 1972.34.Feinberg, A.P., Creese, I.et Snyder, S.: The opiate receptor: a model explaining structure-activity relationships of opiate agonists and antagonists.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A., 73: 4215-4219, 1976.LA MALADIE DE GILLES DE LA TOURETTE Michel GONGE et André BARBEAU, F.R.C.P.(C) Département de Neuro-biologie Institut de recherches cliniques de Montréal INTRODUCTION Décrite en 1885 par Gilles de la Tourette!, la maladie des tics demeure de nos jours une entité mystérieure a maints égards.Non seulement son étiopathogénie reste-t-elle obscure, son traitement est-il délicat, mais aussi ses aspects cliniques réservent-ils des pièges multiples qui fréquemment conduisent à des diagnostics erronés.Aussi, par une revue de la sémiologie et de l\u2019importance à accorder aux différents signes, par l\u2019étude de ce que peuvent nous apporter l\u2019examen neurologique et les investigations paracliniques et enfin par l\u2019analyse des diagnostics différentiels, nous tenterons d\u2019abord de définir le cadre nosologique de la maladie de GT et d\u2019en clarifier les critères diagnostiques.Ensuite nous ferons le point sur les diverses théories psychogénétiques et organogénétiques évoquées pour expliquer cette affection.Enfin nous en reverrons les modalités thérapeutiques.LES DIFFICULTÉS DU DIAGNOSTIC Il n\u2019est pas sans intérêt d'envisager en un premier lieu les difficultés émaillant l\u2019approche diagnostique.Adresse pour correspondance et tirés-à-part Docteur André Barbeau, M.D., Institut de recherches cliniques de Montréal, 110 ouest, avenue des Pins, Montréal, Québec, Tél.: (514) 842-1481.TOME 106 \u2014 AVRIL 1977 ERP COS OOUE SE 1) La rareté Contrairement au tic banal, qui est d\u2019une grande fréquence chez l\u2019enfant, la maladie des tics se présente comme une affection rare, sinon exceptionnelle.On ne compte guère que 430 cas relevés dans la littérature mondiale entre 1810 et 19722.De ce fait, nombre de praticiens n\u2019en ont, au pire, jamais entendu parler, au mieux, jamais vu un cas.On est cependant en droit de se demander dans quelle mesure cette rareté extréme n\u2019est pas relative, conséquence en fait de la méconnaissance de l\u2019affection.2) Les erreurs d'interprétation ou l\u2019outrage des ans.Depuis le mémoire original de Gilles de la Tou- rette, se sont glissées dans la littérature médicale un certain nombre de fausses vérités, d\u2019erreurs d\u2019interprétation, de distorsions qui, au fil des publications, se sont perpétuées pour finalement aboutir à une conception clinique parfois totalement faussée de l\u2019affection.Aussi la coprolalie dont on avait fait un élément essentiel, sinon nécessaire, au diagnostic n\u2019est-elle en fait présente que chez 52 à 58% des patients\u201d 3, Gilles de la Tourette lui-même ne décrivant ce symptôme que chez S de ses 9 patients (56%).Que dire de la détérioration intellectuelle et psychologique considérée souvent comme partie intégrante du tableau évolutif si ce n\u2019est ce qu\u2019en disait 559 l\u2019élève de Charcot lui -même: « En ce qui concerne l\u2019état mental, il est parfaitement régulier et normal: les sujets sont raisonnables, en aucune manière leurs actes ressemblent-ils à ceux des fous, ils sont totalement conscients de leur état, la plupart sont très intelligents »!.3) Le diagnostic différentiel Signalons que Gilles de la Tourette en apparentant son syndrome à des désordres obscurs décrits à son époque, tels que « Latah », « Myriachit », sauteurs du Maine, a contribué à la confusion\u201c.Ainsi par analogie avec ces désordres fit-on de l\u2019écholalie un signe beaucoup plus fréquent qu\u2019il n\u2019apparaît en réalité.Nous reviendrons plus en détail sur cet aspect un peu plus loin.4) Le label « psychogénique » Un autre facteur contribuant à l\u2019erreur diagnostique est cette tendance abusive de consigner sous un label « psychogénique » les affections n\u2019ayant pas fait la preuve de leur organicité®.C\u2019est ainsi que la persistance de symptômes souvent considérés comme des habitudes ou des tics passagers de l\u2019enfance fait évoquer la possibilité de conflits psychologiques avec inhibition de l\u2019aggressivité et conduit trop rapidement au diagnostic de névrose obsessive-compulsive, d\u2019hystérie, d\u2019état limite, de psychose sous-jacente ou encore de schizophrénie.DESCRIPTION CLINIQUE Du fait de tant d\u2019imprécisions, il était important de réanalyser les aspects cliniques de l\u2019affection et d\u2019en discuter les critères du diagnostic.Ce fut là l\u2019excellent travail de deux équipes, celle de Shapiro et coll.qui a étudié un groupe de 34 patients porteurs de l\u2019affection et celle de Abuzzahab et coll.qui a analysé tous les paramètres recueillis sur les quelques 600 patients répertoriés au registre international de l\u2019Université du Minnesota.Nous rapporterons, tout au long de cette revue, les résultats de ces auteurs.Introduit en 1886 par Guinon®, un autre élève de Charcot, le terme de maladie des tics (multiple tic disorder des auteurs anglo-saxons) résume adéquatement l\u2019expression clinique de l\u2019affection.L\u2019essentiel de la symptomatologie se définit en effet par les tics (Tableau I).Il s\u2019agit de mouvements anormaux résultant de la contraction involontaire d\u2019un ou plusieurs muscles du corps.Ces contractions brusques et saccadées (durée < | seconde) se répètent à des intervalles irréguliers de fréquence variable.Bien que conscients, ces actes stériles, ces simulacres de geste se reproduisant d\u2019une façon intempestive et immotivée ne peuvent être supprimés volontaire- 560 ment pour de longues périodes de temps.Leur exécution est souvent précédée d\u2019un besoin impérieux et leur répression d\u2019un malaise.Le Tableau II figure la fréquence relative des principaux signes de la maladie*.100% des patients sont affectés d'un ou plusieurs tics simples: clignement des yeux, hochements de la tête, haussement d\u2019épaule, haut-le- corps, crispations sardoniques, etc.Ces secousses musculaires d\u2019une très grande diversité impliquent le plus fréquemment le visage (94.1%), la tête, le cou et les épaules (94.2%), puis les membres supérieurs (76.5%), les membres inférieurs (55.9%) et le tronc (52.9%).TABLEAU 1 DEFINITION DES TICS Mouvements involontaires anormaux Brefs, rapides Répétitifs, stéréotypés Discontinus Stériles D\u2019apparition inopportune Conscients Incontrolables TABLEAU II FREQUENCE RELATIVE DES PRINCIPAUX SIGNES Tics musculaires Pourcentages Simples 100 Clignement des yeux 85.3 Secousses de la tête 76.5 Haussements d\u2019épaule 55.9 Secousses des bras 52.9 Grimaces 44.1 Complexes 35.9 Mouvements répétitifs 26.5 Sauts 20.6 Coups 20.6 Echopraxie 11.8 Réactions de sursaut aux bruits 8.8 Tics vocaux 100 Grognements, aboiements 79.4 Cris aigus, perçants, glapissements 47.1 Toux, raclements de gorge 44.1 Reniflements, renaclements, soupirs 35.3 Accentuation bizarre de certains mots 20.6 Bégaiement 14.7 Mots inintelligibles 11.8 Coprolalie 52.9 Auto-mutilations 43.0 Echolalie 20.6 (Selon Shapiro et coll., 1973) La même richesse clinique caractérise les patients souffrant de l\u2019un ou l\u2019autre tic complexe.Ainsi certains sont poussés à des mouvements répétitifs, tels toucher le plancher, ajuster leur ceinture, se frotter L'UNION MÉDICALE DU CANADA lou Ji Mel i par pau de: i bu pa mi 9 de lu I li li de.let la ale (he.Ie.ses mile 0) eurs rome gs les lèvres, toucher ou embrasser les objets, lever les bras au ciel.D\u2019autres ne peuvent contrôler leur « pulsion » à sauter, gambader, s\u2019accroupir, donner des coups.ainsi la main peut frapper telle ou telle partie du corps entraînant quelquefois, par sa violence, des lésions cutanées et des déformations corporelles.Les vocalisations constituent un second groupe de symptômes essentiels au diagnostic; là encore la sémiologie est très variable d\u2019un tiqueur à l\u2019autre: l\u2019émission des sons est fréquente, le plus souvent ce sont des exclamations: « ah », « oh », « euh » qui éclatent subitement au milieu d\u2019une phrase ou d\u2019un silence.D\u2019autres fois, il s\u2019agira de toux, de râclage de gorge, de reniflements, de soupirs.Plus tardivement, ces sons peuvent imiter plus ou moins fidèlement les cris d\u2019animaux, comme des jappements, aboiements, gloussements, grognements.Chez un peu plus de la moitié des patients apparaîtra la coprolalie: il s\u2019agit de mots orduriers que le sujet profère et répète sans raison.Incontrôlable par moments, partiellement contrôlée à d\u2019autres, elle pousse certains patients à développer des symptômes de substitution hélas le plus souvent au dépens d\u2019une augmentation en intensité des mouvements et des bruits\u201d.Récemment Van Woert et coll.* ont insisté sur la fréquence élevée des auto-mutilations chez ces patients, les morsures (langue, joues, lèvres, extrémités) étant les manifestations les plus souvent rapportées.Enfin, l\u2019écholalie, répétition par le malade des dernières paroles que l\u2019on vient d\u2019émettre devant lui n\u2019est présente que dans 20% des cas.Comment ces différents symptômes s\u2019orga- nisent-ils pour donner l\u2019entité clinique qu\u2019est la maladie de Gilles de la Tourette?Trois fois plus fréquente chez les garçons, l\u2019affection débute habituellement entre 2 et 16 ans\u201c par l\u2019un ou l\u2019autre des signes que nous avons évoqués précédemment.Le symptôme inaugural, comme tout le syndrome lui-même, est excessivement variable d\u2019un patient à l\u2019autre.Cependant, si la coprolalie ou les vocalisations peuvent débuter l\u2019affection, en règle générale l\u2019attention des parents ou des éducateurs est d\u2019abord attirée par l\u2019apparition d\u2019un ou plusieurs tics musculaires simples.Commençant classiquement par le visage, les bras ou les épaules, ils peuvent se déplacer ensuite au tronc et aux extrémités des membres et prendre un caractère plus complexe.Les phénomènes vocaux s\u2019inscrivent en règle quelques années plus tard et peuvent aussi présenter cette évolution vers la complexité: d\u2019abord simples reniflements, soufflements, raclage de gorge ou exclamations, ces bruits inarticulés peuvent ensuite se formuler en interjections coprolaliques.Souvent cette coprolalie verbalisée paraît précédée d\u2019une co- prolalie mentale.TOME 106 \u2014 AVRIL 1977 D\u2019une importance particulière pour le diagnostic est le cours évolutif de la maladie, fluctuant et insidieux.Quoiqu\u2019il puisse exister des périodes variables de rémissions ou d\u2019exacerbations, les symptômes insidieusement augmentent en intensité et en fréquence.Les signes habituellement changent sur une période de 2 à 4 mois, de nouveaux tics apparaissent graduellement et remplacent ou s\u2019ajoutent aux précédents\u201c.Les tentatives d\u2019inhibition par la volonté se révèlent infructueuses, conduisant le plus souvent à l\u2019apparition paroxystique de nouveaux signes.L\u2019anxiété, la colère, le bruit ou le silence, les émotions exacerbent les tics qui disparaissent au contraire pendant le sommeil ou l\u2019excitation sexuelle intense et s\u2019atténuent avec les activités non anxioge- nes, exigeant des efforts de concentration.Deux constatations cliniques, si elles n\u2019aident pas au diagnostic semblent statistiquement significatives et parce qu\u2019elles peuvent refléter l\u2019organicité du désordre, doivent retenir l\u2019attention.D\u2019une part on note un pourcentage élevé de gauchers: 8 des 22 patients (soit 36%) examinés par Sweet étaient gauchers ou ambidextres.D\u2019autre part, le mème auteur trouve chez la moitié de ses patients des asymétries motrices mineures: trouble unilatéral des mouvements alternatifs, augmentation du tonus ou des ROT ou réduction des mouvements associés d\u2019un côté, signe de Babinski isolé ou encore phénomènes dystoniques lents distincts des tics proprement dit°.Une revue des données recueillies dans la littérature met en évidence des anomalies electroencépha- lographiques dans 40 à 50% des cas alors que le taux de telles anomalies dans une population normale n\u2019excède pas 15%.Une fois encore de telles trouvailles, aussi significatives qu\u2019elles puissent être d\u2019une certaine altération structurale ou infrastructurale du cerveau, manquent de spécificité pour aider à la définition neurophysiologique du syndrome*® 11-12, DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL Les tics banaux de l\u2019enfance constituent peut-être le problème majeur du diagnostic différentiel (Tableau IIT)'®.En effet, si à la phase d\u2019état la maladie de Gilles de la Tourette se caractérise par des tics multiples, moteurs et vocaux, dans bon nombre des cas (32.4%)*, l\u2019affection ne commence que par un tic simple isolé.À l\u2019opposé, le tic banal de l\u2019enfance, en général simple et unique peut devenir plus complexe et s\u2019accompagner de vocalisations.Dès lors, on se basera essentiellement sur le cours évolutif de la maladie.Les tics de l\u2019enfance sont dans l\u2019ensemble transitoires disparaissant spontanément avec l\u2019âge ou cédant à la suite de la levée d\u2019un forcing alimentaire, de la mise en évidence d\u2019un petit problème psychologi- 561 TABLEAU Il CLASSIFICATION DES TICS Catégories Evolution Tic aigu où transitoire Rémission en un an de l'enfance Tic simple chronique Tics persistant toute la vie sans modification notable Rémission à la fin de l'adolescence Schéma fluctuant et progressif persistant toute la vie.Tic subaigu ou persistant de l'enfance Tics multiples chroniques (maladie de Gilles de la Tourette) (Selon Sweet et coll., 1976) que, de la reconnaissance et de la déculpabilisation d\u2019une dyslexie, etc.Et si certains risquent de se fixer fâcheusement, pour persister la vie durant, ils restent stables et jamais on ne retrouve l\u2019évolution à la fois fluctuante et insidieusement progressive de la maladie de Gilles de la Tourette.Ce schéma sémiologique changeant est sans doute l\u2019argument le plus clair du diagnostic avant le développement des vocalisations et de la coprolalie.Il reste que dans les premiers temps, le diagnostic peut être délicat sinon impossible.En conséquence, tous les tics devraient faire l\u2019objet d\u2019une observation minutieuse et suivie.L\u2019un ou l\u2019autre tic viendrait-il à remplacer ou à s\u2019ajouter au symptôme d\u2019origine que le diagnostic de la maladie de Gilles de la Tourette et l\u2019indication d\u2019un traitement chimiothérapique devraient être sérieusement envisagées.D'autres désordres méritent quelque attention d\u2019abord en raison de la confusion toujours possible, ensuite parce que certaines analogies permettent d\u2019appuyer les conceptions organo-génétiques de la maladie de Gilles de la Tourette (Tableau 1V).Les mouvements chroniques se distinguent par leur type anarchique, variable, polymorphe contrastant avec le caractere répétitif et stéréotypé des tics.D\u2019autre part, les formes juvéniles de la chorée de Huntington sont extrémement rares et s\u2019expriment essentiellement par un syndrome akino- hypertonique; l\u2019histoire familiale, la détérioration mentale, les anomalies E.E.G., voir pneumoencé- phalographiques permettent enfin d\u2019écarter l\u2019hypothèse.Vu l\u2019absence possible de maladie de Bouillaud associée, la différentiation avec la chorée de Syden- ham peut poser plus de difficultés d'autant que les enfants peuvent garder des tics résiduels apres la résolution spontanée de l\u2019épisode choréique.Les manifestations chroniques de l\u2019encéphalite de Von Economo peuvent revêtir des aspects évoquant une large variété de désordres et notamment la mala- 562 die de Gilles de la Tourette.Outre le syndrome parkinsonien, ces manifestations post-encé- phalitiques peuvent en effet consister en grimaces, torticolis, myoclonies, tics faciaux et respiratoires, bruits involontaires, désordres du langage, tels écholalie, palilalie, logorrhée.Bien plus, un syndrome rare « Klazomania » décrit par Benedek'S et d\u2019autres! consiste en un épisode post-encéphalique aigu pendant lequel le patient se contorsionne, tremble, crie et peut présenter de l\u2019écholalie et de la coprola- lie.Un obscurcissement de la conscience peut advenir pendant ces épisodes qui sont souvent associés à des crises oculogyres.Ces similitudes entre certains symptômes post-encéphalitiques et ceux de la maladie de Gilles de la Tourette sont d\u2019autant plus intéressantes que dans le premier cas l'atteinte organique est clairement démontrée.Les mouvements dystoniques de la maladie de Ziehen-Oppenheim se distinguent par leur caractère plus soutenu et beaucoup plus lent.Les contractions toniques intermittentes intéressent de façon prépondérante les muscles proximaux du tronc et produisent des incurvations variées à l\u2019occasion de la station debout et de la marche.Les membres supérieurs, la face et le cou sont généralement entrepris plus tardivement.Le torticolis spasmodique peut être une manifestation de la dystonie musculaire déformante, de la maladie de Wilson, une séquelle de l\u2019encéphalite léthargique ou encore de nature idiopathique.La contraction lente, progressive ou par coups d\u2019un stemocléido mastoïdien et du splenius du côté opposé porte la tête en rotation!\u201d.D'autres affections de l\u2019enfance peuvent être invoquées, telles l\u2019athétose double, la maladie de Pelizaeus-Merzbacher, le status dysmyelinatus, la maladie d\u2019Hallervorden-Spatz.En règle générale, le mode d'apparition, le type des mouvements anormaux, les signes associés ou encore l\u2019évolution permettent la distinction entre ces entités et la maladie des tics.Au terme de cette revue, il apparaît que 5 conditions semblent essentielles au diagnostic de la maladie des tics'S.C\u2019est entre 2 et 15 ans, habituellement en dessous de 10 ans, qu\u2019apparaissent les premiers phénomènes morbides.Bien que de manière imprévisible, les tics multiples puissent croître ou décroitre en intensité et en fréquence avec parfois de rares périodes de rémissions, l'affection progresse insidieusement selon un schéma sémiologique changeant: de nouveaux tics pouvent lentement s'ajouter ou se substituer aux symptômes originaux.Enfin, un critère pronostic à propos duquel Gilles de la Tourette écrivait: « le L'UNION MÉDICALE DU CANADA x TABLEAU IV DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL Affection Maladie de Gilles de la Tourette Chorée de Huntington Chorée de Sydenham Âge de début 2-15 30-50 (1% enfance) Enfance le plus souvent 5-15 (progresse à Signes associés Vocalisations; parfois coprolalie, écholalie Histoire familiale; détérioration mentale Plus fréquente chez les femmes; 75% association avec RAA Evolution sans traitement Fluctuante, progressive Progressive; mort en 10-20 ans Résolution en quelques semaines ou mois Types des mouvements Tics multiples, simples ou complexe Choréiques Choréiques tout âge) Encéphalite Léthargique Tout âge Autre signes ou his- Amélioration, station- Tous possibles toire d\u2019encephalite; naire ou rechutes rares cas de klazomanie avec coprolalie Dystonie musculaire 5-15 Occasionelement fami- Progressive et mort Dystonies déformante liale, fréquente chez en 10-15 ans; rares les juifs Russes rémissions Torticolis spasmodique Tout âges Association possible à 50% progressive, quel- Dystonies habituellement d\u2019autres désordres ques rémissions 30-50 ans neurologiques spontanées, autres stationnaires Maladie de Wilson Habituellement Anneau cornéen de Progressive vers Tous possibles 10-25 Kayser-Fleisher, la mort en 4-5 ans cirrhose hépatique anomalies biochimiques, troubles psychiques Forme athétosique de Naissance Souvent autres déficits Stable après 3 ans Athétosiques ou la paralysie cérébrale à 3 ans neurologiques associés choréo-athétosiques (incluant l\u2019état marbré) Maladie d\u2019Hallervorden + 10 ans Familiale; association Progressive vers la Choréiques Spatz possible avec atrophie mort en 10 a 20 ans Athétosiques optique, rétinite Myoclonies pigmentaire, dysarthrie, démence Maladie de Pelizaeus Enfance Familiale, prédominant Progressive jusqu\u2019à Choréo-Athétosiques Merzbacher chez les garçons, 5-6 ans, puis rémission souvent anomalies ou stationnaire neurologiques Status Dysmyelinatus le année Mouvements anormaux, Progression vers la Athétosiques progressivement mort pendant la 2e remplacés par rigidité décade TABLEAU V CRITÈRES DU DIAGNOSTIC phénomènes (coprolalie, copropraxie) peuvent se révéler d\u2019un appui précieux mais ne sont pas des Nécessaires Âge de début entre 2 et 15 ans.Tics multiples, musculaires et vocaux conditions nécessaires.FACTEURS ETIOPATHOGÉNIQUES Évolution fluctuante et progressive Lent changement de la symptomatologie Maladie de toute une vie Accessoires Coprolalie Copropraxie Echolalie Echopraxie malade n\u2019est pas menacé dans son existence et peut mourir à un âge avancé.Cependant, il a bien des chances de conserver sa maladie toute sa vie ».Les TOME 106 \u2014 AVRIL 1977 Si la maladie de Gilles de la Tourette, telle que définie, semble bien s\u2019inscrire dans un cadre nosol o- gique propre, elle ne laisse pas de poser des problèmes quant au rôle respectif des conditions organiques ou psychologiques préludant à son déterminisme.Dans une perspective étiologique, les auteurs ont avancé simultanément des conceptions opposées d\u2019ordre psychodynamique ou organique.Et si, à l\u2019heure actuelle de plus en plus d\u2019évidences plaident en faveur de la dernière hypothèse, il n\u2019est pas moins vrai que la preuve formelle reste à découvrir.563 1) Les conceptions psychogénétiques Les conceptions psychogénétiques abondent.De nombreuses publications argumentent en faveur d\u2019une évolution psychotique de I\u2019affection en particulier vers la schizophrénie, certains patients démontrant une structure et une progression vers un processus dissociatif*® 19.Pour d\u2019autres, la maladie des tics est une névrose représentant l\u2019ultime défense d\u2019une structure déficiente et qui aurait pour rôle de défendre le Moi contre la désintégration®°.Ainsi, Meige et Feindel?! mettant en exergue la grande analogie existant entre tics et obsessions: même supériorité du besoin, même irrésistibilité de l\u2019acte et satisfaction consécutive.Souvent, on parle de variété sévère d\u2019obsession-compulsion motrice et beaucoup insistent sur l\u2019importance des tendances agressives réprimées et sur un terrain d\u2019émotivité et d\u2019instabilité.Pour Margaret Mahler®?, la maladie des tics refléterait a la fois les manifestations d\u2019une atteinte grave du Moi, mais aussi une déficience constitutionnelle du controle de la motricité.« Au cours de l\u2019évolution de la motricité, le Moi constitue le système dirigeant, sa base organique était la partie corticopy- ramidale du système nerveux central qui prend petit à petit le dessus sur l\u2019organisation psychomotrice subcorticale prédominante des premières années ».Dans la maladie des tics, 11 y aurait incapacité d\u2019intégrer le système psychomoteur dans une hiérarchie fonctionnant sous le contrôle volontaire du Moi.L'originalité de ces vues, mème si elles sont présentées dans une perspective psychosomatique réside dans l\u2019implication directe des noyaux gris centraux.Cependant, les résultats recueillis par Shapiro et coll.?3- 24 au cours d\u2019études intéressant tout spécialement la psychopathologie de l\u2019affection contredisent ces notions.Ces auteurs constatent en effet que la grande majorité des malades ne sont ni des états schizophréniques, ni des états prépsychotiques.Les traits obsessivo-compulsifs sont rares, l\u2019hypocondrie et l\u2019hystérie ne sont que des facteurs occasionnels et fortuits.L\u2019instabilité psychomotrice n\u2019est pas particulièrement exagérée chez ces patients et leur adaptation est meilleure qu\u2019on pourrait le prévoir.Il n\u2019y a pas de détérioration intellectuelle, mais il n\u2019y a pas non plus de sujets supérieurement intelligents comme on l\u2019a laissé entendre.Ces données confirment d\u2019ailleurs des rapports précédents?5- 26 et 27, Il n\u2019y aurait donc aucune caractéristique psycho- pathologique spécifique à la maladie des tics et les facteurs psychologues ne devraient être reliés ni à l\u2019étiologie, ni au diagnostic, ni au traitement de l\u2019affection.564 Pour sa part, Moldofsky?® 29, s\u2019il reconnaît aux tics simples une base neurophysiologique, considère que les facteurs psychosociaux jouent un role déterminant dans la genèse des tics complexes.Bien que dérivés des tics simples, les tics complexes seraient essentiellement et spécifiquement conditionnés par des composantes psycho-affectives, en particulier les réponses aux contraintes territoriales ou intrapsychi- ques.Ce qui pourrait rendre compte des effets inconstants et imprévisibles de l\u2019Haloperidol sur cette catégorie de mouvements.2) Les conceptions organogénétiques Parallèlement au développement des théories psy- chodynamiques de nombreux auteurs se sont employés à rechercher un substrat organique à la maladie des tics.Nous étudierons successivement ces différentes perspectives en nous attachant plus particulièrement aux aspects neuropharmacologiques.a) Hérédité La nature héréditaire de l\u2019affection a été avancée par Charcot sans qu\u2019il en donne jamais la preuve.En fait, seuls quelques rares cas familiaux pourraient plaider en faveur d\u2019un caractère héréditaire net*° 31-32 Toutefois, bon nombre d\u2019observateurs ont été impressionnés par la fréquence des tiqueurs dans les antécédents familiaux de ces patients®3-3%, Bien qu\u2019un processus d\u2019identification à l\u2019image parentale puisse être invoqué, il n\u2019est pas impossible qu\u2019il existe une prédisposition génétique à ce désordre.De multiples facteurs favorisants ou déclenchants ont été rapportés dans la littérature (dommages na- taux ou périnataux, infections, traumatismes physiques ou psychologiques), mais aucun ne revêt de signification étiologique spécifique?*.Dans l\u2019optique d\u2019une déficience constitutionnelle, ils pourraient agir en tant que révélateurs.b) Anatomo-pathologie Seuls 4 cas d\u2019autopsie sont rapportés dans la littérature.Le premier, en 1925, concerne un jeune homme en bonne santé jusqu\u2019à l\u2019apparition des tics et qui en conséquence se suicida.L'examen macroscopique, seul pratiqué, ne révéla qu\u2019un amincissement des méninges avec quelques adhérences dans la région d\u2019émergence du nerf facial*\u2018°.En 1941, De- wulf et van Bogaert ont la première observation anatomo-clinique complète, mais l'examen pratiqué 4 heures apres la mort donne un résultat négatif*!.En 1954, Clauss et Balthasar pratiquent l\u2019autopsie d\u2019un malade atteint de la maladie des tics depuis de nombreuses années.Ils constatent des cicatrices L'UNION MÉDICALE DU CANADA Bi tor Ti fl by (Hi 50 lo al on ST par Tho of de A d\u2019une méningo-encéphalite dans le cervelet, le tronc cérébral inférieur et le thalamus médian et dans le corps strié des lésions qui font penser à un arrêt de développement de cette formation: les coupes histologiques montrent un grand nombre de cellules naines, mais intactes dans leur structure.Cependant, de l\u2019avis même des auteurs, les changements dans le striatum « étaient si minimes qu\u2019en premier lieu même des pathologistes expérimentés n\u2019en tenaient pas compte »**.D\u2019autre part, le mème examinateur ne peut confirmer ses trouvailles lors de l\u2019examen post-mortem d\u2019un autre cas*.c) Les analogies avec d\u2019autres désordres Les tenants de la théorie organicité fondent également leurs conceptions sur les ressemblances existant entre certains symptômes de la maladie de Gilles de la Tourette et d\u2019autres affections dont le substrat organique est communément admis.Nous avons déjà mentionné les manifestations postencéphaliti- ques et les tics résiduels de la chorée de Sydenham.La comparaison avec le syndrome de Lesh-Nyhan repose sur plusieurs considérations.En premier, il existe des ressemblances cliniques entre les 2 affections**.Le syndrome de Lesh-Nyhan est une maladie récessive liée au sexe se manifestant chez les garçons et due en une déficience enzymatique en hypoxanthineguanine-phosphoriboyltransférase (HGPRTase).Normalement, cette enzyme joue un rôle important dans la voie métabolique de réutilisation de l\u2019acide urique et se trouve en grande concentration dans les noyaux gris centraux.Outre les symptômes goutteux, les points cardinaux de la symptomatologie consistent en un retard mental, une paralysie cérébrale spastique, des mouvements cho- réo-athétosiques, des automutilations, un comportement agressif.La composante vocale est elle aussi caractéristique: grognements, cris et obscénités**.Une histoire d\u2019automutilations est présente chez 43% des Gilles de la Tourette®.De plus, le taux de l\u2019acide urique est parfois élevé dans la maladie des tics® 46 et l\u2019histoire familiale de ces patients révèle souvent des antécédents de goutte.Ce rapprochement entre les 2 affections a ouvert de nouvelles perspectives étiologiques et thérapeutiques dont nous reparlerons plus loin.Enfin, Critchley et coll.ont décrit en 1968 un nouveau syndrome caractérisé par la présence d\u2019acanthocytes dans le sang périphérique et du point de vue neurologique par de l\u2019aréflexie, un retard mental et des mouvements involontaires moteurs et vocaux rappelant ceux de la maladie de Gilles de Tourette\u201d.À ce jour, aucune anomalie globulaire n\u2019a pu être démontrée chez nos patients.TOME 106 \u2014 AVRIL 1977 ghaitioduibiiiibhiutiisidiaididaddsi d) Investigations neuropsychiatriques Les divers modes d\u2019investigation neuropsychia- trique argumentent aussi en faveur de l\u2019organicité de la maladie de Gilles de la Tourette.Vingt-trois des 30 patients (76.7%) étudiés indépendamment par 2 psychologues au moyen d\u2019une batterie de tests (Wais ou Wice, Bender-Gestalt; Rorschach) présentaient des anomalies suggestives d\u2019une atteinte organique**.Plaide dans le même sens la fréquence élevée des anomalies trouvées à l\u2019examen neurologique et à l\u2019électroencéphalographie.Malheureusement, aucune de ces trouvailles n\u2019oriente vers le mécanisme spécifique responsable de l\u2019affection.e) Neuropharmacologie Depuis longtemps envisagée, l\u2019hypothèse d\u2019un dysfonctionnement des noyaux gris centraux dans la maladie des tics s\u2019est trouvée éminemment renforcée par les succès thérapeutiques obtenus avec un buty- rophenone, l\u2019haldoperidol*8- 4- 50.Cette substance possède la propriété majeure de bloquer les récepteurs catécholaminergiques post- synaptiques, spécialement ceux de la dopamine (DA)*!.Dès lors, la voie était tracée qui ouvrait de nouvelles perspectives de recherches et allait conduire à la conception actuelle de l\u2019affection: celle d\u2019un dysfonctionnement biochimique impliquant plus particulièrement les neurotransmetteurs des noyaux gris centraux.Les approches sont multiples et nous tenterons de faire une synthèse de l\u2019état actuel des connaissances.La Fig.1 donne une représentation schématique des principales voies réunissant les diverses formations des noyaux gris centraux et les neurotransmetteurs impliqués aux différents niveaux.Par exemple, la voie dopaminergique nigro-striée, les voies GABA-ergiques strio-nigrales et strio-pallidales, la PHYSIOLOGIE SCHEMATIQUE DES NOYAUX GRIS CENTRAUX CORTEX THALAMUS NORADRENALINE ET/OU SEROTONINE Fig.1 \u2014 Agencement des principales voies à l\u2019intérieur des noyaux gris centraux avec indication de la nature du ou des neurotransmitteurs postulés.565 voie cholinergique cortico-striée, etc.Le tout réalise un système intégré normalement en équilibre et qui fonctionne essentiellement par un mécanisme de dis- inhibition (inhibition de l\u2019inhibition).Ainsi la voie dopaminergique nigro-striée inhibe la voie strio- pallidale GABA-ergique avec pour conséquence la levée de l\u2019inhibition pesant sur le globus pallidus et une activité efférente plus grande.Les interférences mutuelles ou réciproques entre les différents neurotransmetteurs sont telles que tout dérangement dans un chaînon neurohormonal va se traduire par une rupture de l\u2019équilibre, avec pour corollaire l\u2019apparition de signes cliniques.Ainsi une légion de la substance noire ou des voies nigro-striées causera une déficience dans la production de dopamine surtout au niveau du striatum.Ce dernier, privé du contrôle dopaminergique inhibiteur, pourra alors exercer de façon non modulée toute son action inhibitrice sur le pallidum, ce qui cliniquement se manifestera par de l\u2019akinésie.À l\u2019inverse, la stimulation démesurée des récepteurs dopaminergiques striés associée à une atteinte des fibres GAB A-ergiques et à un dysfonctionnement du système cholinergique, produira une diminution de l\u2019inhibition striée sur le pallidum, ce qui entraînera l\u2019apparition de mouvements anormaux stéréotypés ou choréiques.Ce concept de débalancement dans l\u2019activité des transmetteurs et des récepteurs est schématisé dans la Fig.2, où chorée de Huntington et maladie de ACTIVITÉ DES RECEPTEURS DANS LES MALADIES EXTRA PYRAMIDALES A ATA ARTANE HALOPERIDOL \\ PHYSOSTIGMINE PRÉPONDERANCE ETAT NORMAL PREPONDERANCE CHOLINERGIQUE DOPAMINERGIQUE LINE 72 DOPAMINE DOPAMINE (PARKINSON) (CHOREE) [OJ ACETYLCHOLINE Fig.2 \u2014 Illustration schématique du principe de la « balance » biochimique expliquant la neuropharmacologie des deux poles des désordres des noyaux gris centraux.(Voir texte pour ex plica- tions plus détaillées).Parkinson apparaissent comme les 2 pôles opposés d\u2019un dysfonctionnement extrapyramidal.Dans la maladie de Parkinson, on note un déficit en dopamine et en corollaire une hyperactivité cholinergi- que que l\u2019on corrige soit par la dihydroxyphenylala- nine (L-Dopa), soit par les anticholinergiques.Au contraire, dans la chorée, il existerait une hyperacti- vité dopaminergique relative devant une hypoacti- 566 vité cholinergique.La correction se faisant alors par la physostigmine ou l\u2019haloperidol.Un tel débalan- cement entre les neurotransmetteurs est à l\u2019heure actuelle postulé pour expliquer les symptômes de la maladie des tics.i) Hypothèse catécholaminergique La suppression des tics du syndrome de Gilles de la Tourette peut être obtenue par diverses médications possédant en commun la propriété de bloquer les récepteurs dopaminergiques.Il en est ainsi de l\u2019halopéridol, des phenothiazines**.spécialement les composés ayant une chaîne piperazine (perphé- nazine) et du pimozide (diphenybutylpipéridine)**.Ce blocage pharmacologique des récepteurs suggère l\u2019existence d\u2019un excès d\u2019influences dopaminer- giques dans le cerveau de ces patients*°.Cet excès d\u2019influence pouvant se concevoir dans le sens d\u2019une hyperactivité dopaminergique ou d\u2019une hypersensibilité des récepteurs.Si tel que postulé, il existe une hyperactivité des neurones dopaminergiques, elle devrait se refléter par une augmentation de la concentration en acide homovanillique (HVA) du liquide céphalo-rachidien (LCR).HV A est le métabolite majeur de la dopamine et sa concentration dans le LCR est un indice du métabolisme dopami- nergique dans le cerveau, plus particulièrement dans le striatum.Van Woert et coll.® entreprirent une telle étude chez 5 patients atteints de la maladie de Gilles de la Tourette versus 14 patients psychiatriques servant de contrôle.La valeur moyenne de l\u2019HV dans le LCR était approximativement le double de celle des contrôles.Ces résultats concordent d\u2019ailleurs avec des dosages semblables effectués auparavant dans les urines*é 57-58, Cependant, d\u2019autres groupes! 5% 69 ne confirment pas ces faits, l'HVA étant en concentration normale pour les uns, voire diminuée chez un autre patient\u201c.Les maladies extrapyramidales peuvent aussi être approchées par le biais de la pharmacologie clinique: l\u2019étude des effets des drogues pouvant procurer des renseignements indirects sur les mécanismes impliqués.Ainsi les mécanismes cholinergiques de la maladie de Parkinson furent-ils investigués par l\u2019emploi de la physostigmine qui potentialise les effets cholinergiques et aggrave les parkinsoniens et par la benztropine qui antagonise l\u2019acétylcholine et améliore la symptomatologie\u201c'.Dès lors une telle approche se devait d'être essayée dans la maladie de Gilles de la Tourette.En effet, si une décharge excessive des neurones dopa- minergiques est responsable de la maladie des tics, on conçoit que ces patients devraient être aggravés L'UNION MÉDICALE DU CANADA êlr Ii ar Ie là (4: Ur ent hé id ins eh as par les substances augmentant l\u2019activité de la dopamine et devraient s\u2019améliorer par les agents pharmacologiques agissant en sens inverse.Évidemment, l\u2019une des premières substances à être testées fut la L-Dopa, précurseur de la dopamine (DA) et de la noradrénaline (NA).D\u2019autant que l\u2019on savait que des mouvements anormaux pouvant ressembler aux tics peuvent constituer un effet secondaire du traitement de la maladie de Parkinson par la L-Dopa.Administrée à 3 patients, la L-Dopa n\u2019augmenta la fréquence et l\u2019intensité des tics que chez l\u2019un d\u2019eux'*.L\u2019inefficacité de la L-Dopa (mais associée a de la chlorpromazine) avait déja été rapportée par Di Giacomo et coll.Deux autres agonistes de la DA, l\u2019apomorphine et le piribédil reconnus comme activateurs des récepteurs dopaminergiques\u201c* $ n\u2019entraînent pas l\u2019aggravation attendue et même plutôt une légère réduction des tics sans doute explicable par un effet placebo\u201d*.Golden, pour sa part, a décrit le cas d\u2019un garçon de 9 ans chez qui la maladie de Gilles de la Tourette se développa après un traitement de 8 semaines au méthylphénidate®.Cette substance accélere la libération des catécholamines et inhibe leur reprise pré- synaptique.Chez 1.3% des enfants souffrant de « minimal brain dysfunction », elle peut d\u2019ailleurs faire apparaitre des tics ou aggraver les tics préexistants®?.Enfin, Meyerhoff et Snyder constaterent chez une fillette hyperactive une aggravation plus marquée des tics avec l\u2019isomère D de l\u2019amphétamine qu\u2019avec la forme L.Leurs travaux expérimentaux suggèrent que si les formes D et L sont des agonistes équipotents de la DA , par contre la D-amphétamine est dix fois plus puissante comme agoniste de la NA.Ces auteurs concluent dès lors que la NA joue peut-être un rôle plus important que la DA dans la maladie des tics®.Envisageons à présent l\u2019autre versant de l\u2019approche neuropharmacologique: les antagonistes.L\u2019a- methyl-para-tyrosine (a-MPT) inhibe la tyrosine- hydroxylase, I\u2019enzyme limitant de la synthèse des catécholaminesS°.La moitié des 6 patients ainsi traités furent améliorés et même chez l\u2019un d\u2019eux les tics disparurent.Toutefois, les effets secondaires marqués (akinésie, akathisie, sédation, crystalliurie) limitent l\u2019emploi de cette drogue en pratique courante!*.Un autre moyen d\u2019antagoniser les catécholamines est d\u2019interférer avec leur stockage dans les terminaisons nerveuses.La réserpine est une de ces substances, mais ses effets sur les neurones sympathiques TOME 106 \u2014 AVRIL 1977 rE RntaS MLN EG a et iittala Liisi périphériques, puissants assez pour produire de l\u2019hypotension orthostatique, rendent son emploi difficile.Par contre, la tétrabénazine agit spécifiquement au niveau du SNC et a été utilisée avec succès dans la chorée\u201d° et les dyskinésies tardives\u201d!.Des 10 patients ainsi traités, la moitié répondit favorablement\u201d.La tétrabénazine et l\u2019a-MPT agissent indistinctement sur les neurones dopaminergiques et no- radrénergiques.Dès lors, dans le but de différencier leurs effets un inhibiteur de la dopamine-bêta- hydroxylase, le disulfiram fut utilisé.L\u2019inhibition de la dopamine bêta hydroxylase devrait entraîner une déplétion en NA et donc diminuer ses effets; à l\u2019inverse la DA devrait s\u2019accumuler et augmenter ses effets.Les résultats obtenus à date chez 2 patients ne permettent cependant aucune conclusion quant au rôle respectif des 2 amines!$.(ii) Hypothèse cholinergique Nous l\u2019avons vu, une balance existe entre les systèmes dopaminergiques et catécholaminergiques dans le néo-striatum.La symptomatologie de la chorée de Huntington s\u2019améliore après physostigmine par voie intraveineuse et s\u2019aggrave après benztro- pine, un agent anticholinergique?.La encore les résultats actuels dans la maladie de Gilles de la Tourette n\u2019autorisent aucune conclusion definitive!3.(iii) Hypothése sérotoninergique La sérotonine est contenue dans des neurones dont les corps cellulaires sont situés dans les noyaux médians du tronc cérébral et qui se projettent dorsale- ment vers l\u2019hypothalamus et le système limbique.Elle aurait un rôle de neurotransmetteur et jouerait un rôle sur l\u2019affectivité, le sommeil et le comportement sexuel\u201d*.Nous avons déjà signalé les analogies entre les syndromes de Gilles de la Tourette et de Lesch- Nyhan.Les auto-mutilations de cette dernière affection sont diminuées par le L-5-hydroxytryptophane (L-SHTP), le précurseur de la sérotonine\u201d*.La base de cet essai thérapeutique était l\u2019observation que les rats développaient un comportement agressif du bulbe olfactif aux amygdales.Ce comportement pouvait être supprimé par l\u2019administration de L-5SHTP qui augmente le taux cérébral de sérotonine\u2019s- 7 Le L-5-hydroxytryptophane en combinaison avec la carbidopa s\u2019est révélé un traitement efficace des myoclonies\u201d8, qui ont des similitudes cliniques et électromyographiques avec les tics simples de la maladie de Gilles de la Tourette**.Pour ces raisons, la combinaison L- 5-HTP-Carbidopa fut essayée dans la maladie de GT 567 ge mA x et conduisit a une réduction des tics et des automutilations8.Se basant sur cette amélioration, sur les analogies cliniques et biochimiques des 2 syndromes, Van Woert émet la possibilité que le syndrome des tics puisse résulter d\u2019un désordre génétique du métabolisme des purines qui à son tour entraînerait un débalancement des neurotransmetteurs, par exemple une augmentation du « turn-over » de la DA.Cette hypothèse de travail mérite confirmation d\u2019autant que les taux de 5-hydroxy- indole-acétic-acid (SHIAA), le métabolite principal de la sérotonine, sont rapportés normaux dans le LCR?13.De plus, L-tryptophane, un autre précurseur de la sérotonine, s\u2019est avéré inefficace sur les tics\u2019®.Enfin, le dosage de l\u2019activité enzymatique de l\u2019hypoxanthineguanine-phosphoribosyltrans- férase, l\u2019enzyme déficient du syndrome de Lesh- Nyhan, a été trouvé normal chez 2 patients atteints de la maladie des tics®.Dans une étude actuellement en cours, nous avons obtenu une amélioration notable de nos patients avec le clonazepam.Cette substance augmenterait la concentration cérébrale en sérotonine chez l\u2019animal et est aussi efficace dans les myoclonies® 8\".(iv) Hypothèse Gaba-ergique L\u2019acide gamma-aminobutyrique est un transmetteur inhibiteur notamment mis en évidence dans les projections neuronales du néo-striatum vers le pallidum et la substance noire?8.Ainsi dans la chorée de Huntington a-t-on pu démontrer au niveau du néo-striatum une faible concentration en GABA® et en GAD (décarboxy- lase de l\u2019acide glutamique) qui permet la synthese du GABA®.Le GABA ne passe pas la barrière hémato- encéphalique et dans la chorée les divers essais pharmacologiques pour vaincre cet obstacle (blocage métabolique du GABA, emploi d\u2019analogues) se sont montrés infructueux (pour revue, voir réf.86).Récemment, dans la maladie de Gilles de la Tou- rette, Miller*\u201d a utilisé avec succès un congénère du GABA, la bêta-chlorphényl-GABA (Lioresal*, Ba- clofen®) utilisé dans le traitement de la spasticité®S.v) Discussion Que retenir de ces observations parfois contradictoires ou trop parcellaires?Le mérite de ces travaux réside essentiellement dans le vaste champ de recherches des a présent ouvert par l\u2019implication directe des noyaux gris centraux dans la pathogénie de la maladie des tics.568 Sans négliger pour autant l\u2019impact des facteurs psycho-pathologiques, l\u2019organicité de l'affection apparaît de plus en plus évidente.La confirmation ou l\u2019infirmation des études préliminaires rapportées devraient permettre des approches thérapeutiques nouvelles et peut-être plus spécifiques que présentement.En attendant, nous reverrons les modalités pratiques du traitement actuel.TRAITEMENT Pour les 430 cas colligés par Abuzzahab et coll, en 19732, on ne dénombre pas moins de 600 essais thérapeutiques, allant de la psychothérapie, à l\u2019inhalation de CO, en passant par la neurochirurgie ou les cures de Sakel.Cinquante et une drogues furent essayées seules ou en association.Cette revue démontre à souhait non seulement les divergences des conceptions étio-pathogéniques, mais surtout l\u2019inefficacité de la plupart des approches proposées.En contrepartie, elle met en exergue le rôle de choix de l\u2019Haloperidol.Avec cette thérapeutique introduite par Seignot*$, 90% des patients sont améliorés?5°.Au début, on augmente progressivement les doses par paliers de 0.5 a | mg par jour.En général, l\u2019amélioration est spectaculaire dès les premiers jours du traitement.Après 2 à 6 jours, comme les patients développent une tolérance aux effets sédatifs et akinétiques, les signes réémergent et la posologie doit être augmentée en conséquence.À la phase active du traitement, les symptômes perdent leur fixité, les éléments les plus récents disparaissant les premiers.Il faut en général de ! à 3 mois pour atteindre le plateau thérapeutique, c\u2019est-à-dire, le meilleur compromis entre bénéfices et effets secondaires (essentiellement akathisie, akinésie, dyskiné- sie, mydriase, constipation, sédation).Selon les patients, les doses peuvent varier entre 6 et 180 mg.Enfin lentement il faut réduire la posologie, la plupart des patients pouvant être stabilisés avec 2 à 4 mg.par jour*°.Cependant, en raison de la fréquence des effets adverses, cette modalité thérapeutique est délicate.Les signes extrapyramidaux sont si fréquents qu\u2019un antiparkinsonien, tel l\u2019AkinetonË (bi- péridène) ou le Cogentin® (Benztropine) est donné systématiquement.Enfin les traitements psychothérapiques doivent venir en complément de la thérapeutique médicamenteuse ne serait-ce que pour aider le patient à faire face aux troubles psychologiques légitimement induits par les conséquences socio-affectives, scolaires, professionnelles de cette grave invalidité.Il ne s\u2019agit pas, en effet, de réintroduire ce dualisme corps-esprit aujourd'hui dépassé, mais plutôt d'aborder la maladie des tics selon une approche L'UNION MÉDICALE DU CANADA hg fon ge Indie de a d'in qui pan.Fi pal ti di hse and i i es al pluridimensionnelle considérant les aspects neurologiques, psychiatriques et sociologiques de l\u2019affection\u201d.Résumé Nous présentons les aspects cliniques, étiopatho- géniques, biochimiques et thérapeutiques de la maladie de Gilles de la Tourette sur la base d\u2019une revue de la littérature.Nous concluons qu\u2019il s\u2019agit bien d\u2019un désordre organique des noyaux gris centraux qui répond le mieux à l\u2019Halopéridol ou au Clonaze- pam.Summary From a full review of the literature, we present the clinical, pathogenetic, biochemical and therapeutic aspects of multiple tic disease (Gilles de la Tourette\u2019s disease).We conclude that this entity is effectively an organic discorder of the basal ganglia and that it responds best to Haloperidol and/or Clonazepam.BIBLIOGRAPHIE .Gilles de la Tourette, G.: Etude sur une affection nerveuse caractérisée par de l\u2019incoordination motrice accompagnée d\u2019écholalie et de coprolalie (jumping, latah, myriachit).Arch.Neurol., 9: 158-200, 1885.2.Abuzzahab, F.S.et Anderson, F.O.: Gilles de la Tourette's syndrome: cross- cultural analysis and treatment outcome.Clin.Neurol.Neurosurg., 1: 66-74.3.Shapiro, A.K., Shapiro, E.et Wayne, H.L.: The symptomatology and diagnosis of Gilles de la Tourette\u2019s syndrome.J.Amer.Acad.Child Psychiat.12: 702-723.4.Chapel, Y.L.: Latah, myrachit, and jumpus revisited.N.Y.State J.Med., 70: 2201-2204, 1970.5.Shapiro, A.K.et Shapiro, E.: Clinical dangers of psychological theorizing: the Gilles de la Tourette syndrome.Psychiat.Quart., 45: 159-171, 1971.6.Guinon, S.: Sur la maladie des tics convulsifs.Rev.de Med., 1: 50-80, 1886.7.Alliez, J.et Audon, S.: La maladie des tics de Gilles de la Tourette.Ann.Med.Psychol., 2: 489-522.1905.8.Van Woert, M.H., Jutkowitz, R., Rosenbaum, D.et Bowers, M.B.(Jr.): Gilles de la Tourette's syndrome: Biochemical approaches.Presented at the Basal Ganglia Symposium, Association for Research in Nervous and Mental Diseases, December 1975, Raven Press, New York, in press.9.Sweet, R.D., Solomon, G.E., Wayne, H., Shapiro, E.et Shapiro, A.K.: Neurological features of Gilles de la Tourette\u2019s syndrome.J.Neurol.Neuro- surg.Psychiat., 36: 1-9, 1973, 10.Lucas, A.R.: Gilles de la Tourette's disease.An overview.N.Y.St.J.Med., 70: 2197-2200, 1970.11.Lucas, A.R.et Rodin, E.A.(1973).Electroencephalogram in Gilles de la Tourette\u2019s disease.Dis.Nerv.Syst, 34: 85-89, 1973.12.Shapiro, A.K., Shapiro, E., Wayne, H.et Clarkin, Y.: Organic factors in Gilles de la Tourette\u2019s syndrome.Brit.J.Psychiat., 122: 659-664, 1973.13.Sweet, R.D., Bruun, R.D., Shapiro, A.K.et Shapiro, E.: The pharmacology of Gilles de la Tourette\u2019s syndrome (chronic multiple tic).In: Clinical Neuro- pharmacology, Vol.I.14.Bruun, R.D.et Shapiro, A.K.: Differential diagnosis of Gilles de la Tourettes syndrome.J Nerv.Ment.Dis., 155: 328-334, 1972.15.Benedek, L.: Zwangsmassiger schreieu in aufablen als postence phalitische hyperkinese.Z.Ges.Neurol.Psychiat., 98: 17-26, 1925.16.Wohlfart, G., Inguar, D.H.et Hellberg, A.: Compulsory shouting (Benedek\u2019s klazomania ) associated with analogic spasm in chronic epidemic encephalitis.Acta.Psychiat.Scand., 36: 369-377, 1961 17.Rondot, P.et De Recondo, J.: Maladie de Parkinson et syndromes parkinsoniens.Brocades Belga, Bruxelles, 1973.18.Bruch, H.et Thum, L.C.: Maladie des tics and maternal psychosis.J.Nerv.Ment.Dis., 155: 328-334, 1968.19.Mahler, M.S.: A psychoanalytic evaluation of tic in psychopathology of children (sympomatic and tic syndrome).Psychoanalyt.Shed.Child, 3: 279-310, 1949.20.Heuscher.J.E.: Intermediate states of consciousness in patients with generalized tics.J.Neurol.Ment.Dis., 117: 29, 1953.21.Meige, H.et Feindel, E.: L'état mental des tiqueux.Cong.Med.Alien.Neurol.France, 11: 424-432, 1901 22.Mahler, M.S.et Rangell, L.: A psychosomatic study of maladie des tics (Gilles de la Tourette's disease).Psychiat.Quart., 17: 579-603, 1943.23.Shapiro, A.K., Shapiro, E., Wayne, H.et Clarkin, J.: The psychopathology of Gilles de la Tourette\u2019s syndrome.Amer.J.Psychiat.129: 427-434, 1972.TOME 106 \u2014 AVRIL 1977 24.25.26.27.28.29.30.31.32.33.34, 35.36.37.38.39.40.41.42.43.44.45.46.47.48.49.50.51.52.53.54.55.56.57.58.Shapiro, E., Shapiro, A.K.et Clarkin, J.: Clinical psychological testing in Tourette\u2019s syndrome.J.Pers.Assess, 38(5): 464-478, 1974.Lucas, A.R., Kauffman, P.E.et Morris, E.M.: Gilles de la Tourette\u2019s disease: A clinical study of fifteen cases.J.Amer.Acad.Child Psychiat., 6: 700-722, 1967.Feild, J.R., Corbin, K.B., Goldstein, N.P.et Klass, D.W.: Gilles de la Tourette's syndrome.Neurology, 16: 453-462, 1966.Kelman, D.H.: Gilles de la Tourette's disease in children: A review of the literature.J.Child.Psychol.Psych., 6: 219-226, 1965.Moldofsky, H.: A psychophysiological study of multiple tics.Arch.Gen.Psychiat., 25: 79-87, 1971.Moldofsky, H., Tullis, C.et Lamon, R.: Multiple tic syndrome (Gilles de la Tourette\u2019s syndrome).J.Nerv.Ment.Dis., 159(4): 282-292, 1974.Friel, P.B.: Familial incidences of Gilles de la Tourettes disease with observation of aetiology and treatment.Brit.J.Psychiat., 122: 655-658, 1973.Sanders, D.G.: Familial occurrence of GTS.Arch.Gen.Psychiat., 28: 326-328, 1973.Abuzzahab, F.S.(Sr.), Anderson, F.O.et Sekhon, S.M.: Multiple tic disorder: Gilles de la Tourette\u2019s syndrome.Practical Psychology for Physicians, 2: 58-60, 1975.Aischer, E.: Psychodynamic considerations in Gilles de la Tourette\u2019s disease (maladie des tics).Am.J.Psychiat., 105: 267-276, 1948.Salmi, K.: Gilles de la Tourette's disease: The report of a case and its treatment.Acta Psychiat.Scand., 36: 157-162, 1961.Robin, W.G.et Reinhart, J.B.: Tic Gilles de la Tourette.Am.J.Dis.Child, 101: 778-783, 1961.Michael, R.P.: Treatment of a case of compulsive swearing.Br.Med.J., 1506-1508, 1959.Corbin, K.B.: GTS: Common neurophysiologic factors reported in literature.N.Y.St.J.Med., 70: 2193-2197, 1970.Corbett, J.A., Mathews, A.M., Connell, P.H.et Shapiro, D.A.: Tics and GTS: A follow-up study and critical review.Brit.J.Psychiat., 115: 1229- 1241, 1969.Woodrow, K.M.; Gilles de la Tourette's disease.A review.Am.J.Psychiatry, 131: 1000-1003, 1974.Bing, R.: Local spasms of muscles with remarks on origin of « psychogeny ».Schweiz.Med.Wochenschr., 55: 993-1000, 1925.De Wulf, A.et Van Bogaert, L.Etudes anatomo-cliniques des syndromes hypercinétiques complexes, III: Une observation anatomo-clinique de maladie des tics (Gilles de la Tourette).Mschr.Psychiatr.Neurol., 104: 53-61, 1941.Clauss, J.L.et Balthazar, K.: Zur kenutnis der generalisierten tic-Krankheit (maladie des tics, Gilles de la Tourette\u2019sche krankheit).Arch.Psychiatr, Nervenkr., 191: 398-418, 1954.Balthazar, K.: Uber das anatomische substriat du generalisiciten tic-kraukheit (maladie des tics, Gilles de la Tourette): Entwickluugohemmung des corpus striatum.Arch.Psychiat.Nervenk., 195: 531-549, 1957.Seeghiller, J.E.: The discussion of pathology and pathologic physiology of Lesh-Nyhan syndrome.Feb.Proc., 27: 1044-1046, 1968.Nyhan, W.L.: Clinical features of the Lesh-Nyhan syndrome: Introduction - Clinical and genetic features.Feb.Proc., 27: 1027-1033, 1968.Pfeiffer, C.C., Iliev., V., Nichols, R.E.et Sugerman, A.A.: The serum NA level reflects degrees of stress.J.Clin.Pharmacol., 9: 384-392, 1969.Critchley, E.M.R., Clark, D.B.et Wikler, A.: Acanthocytosis and neurological disorder without bétalipoproteinemia.Arch.Neurol., 18: 134-140, 1968.Seignot, J.N.: Un cas de maladie des tics de GT guéri par le R-1695.Ann.Medico-Psychol., 119: 578, 1961.Chapel, J.L., Brown, N.et Jenkins, R.L.: Tourette\u2019s disease: Symptomatic relief with Haloperidol.Am.J.Psychiatry, 121: 608-610, 1964.Shapiro, A.K., Shapiro, E.et Wayne, H.: Treatment of Tourette's syndrome with Haloperidol, Review of 34 cases.Arch.Gen.Psych., 28: 92-97, 1973.Van Rossum, J.M.: The significance of dopamine receptor blockade for mechanism of action of neuroleptic drugs.Arch.Int.Pharmacodyn.Ther., 160: 492-494, 1966.Barbeau, A.: Maladies du systeme extrapyramidal.Dans: Pathologie Médicale (H.Péquignot, ed.), Masson, Paris, pp.1446-1453, 1975.Levy, B.S.et Ascher, E.: Phenothiazines in the treatment of GT's disease.J.Nerv.Ment.Dis., 146: 36, 1968.Abuzzahab, F.(Sr.): Dans: Round Table Discussion on Gilles de 1a Tourette\u2019s syndrome, New York, May 31, 1975.Snyder, S.H., Taylor, K.H., Coyle, J.T.et Meyerhoff, J.L.: The role of brain dopamine in behavioral regulation and the action of psychotropic drugs.Amer.J.Psychiat., 127: 199-207, 1970.Yvonneau, M.et Bezard, P.: Sur un cas de maladie des tics bloquée par la sulfiride: Étude psycho-biologique.Encéphale, 5: 439-459, 1970.Yvonneau, M.: Etude biologique de deux cas de maladie de Gilles de la Tourette.Rev.Neurol., 126: 65-70, 1972.Messiha, F.S., Knopp, W., Venecko, S., O\u2019Brien, V.et Corson, S.A.Haloperidol therapy in Tourette's syndrome: Neurophysiological biochemical and behavioral caudates.Life Sci., 10: 449-458, 1971.569 59.Cohen, D.J., Shaywitz, B.A., Johnson, W.T.et Bowers, M.(Jr.): Biogenic amines in autistic and atypical children.Arch.Gen.Psychiat., 31: 845-853.1974.60.Johansson, B.et Roos, B.-E.: S-hydroxyindoleacetic acid and homovanillic acid in cerebrospinal fluid of patients with neurological diseases.Eur.Neu- rol., 11; 37-45, 1974.61.Duvoisin, R.: Cholinergic-anticholinergic antagonismin parkinsonism.Arch.Neurol., 17: 124-136, 1967.62.Barbeau, A.: L-Dopa therapy in Parkinson diasese: A critical review of nine years\u2019 experience.Can.Med.Ass.J., 101: 791-800, 1969.63.Digiacomo, J.N., Fahn, S., Glass, J.B.et Westlake.R.J.: À case with GTS treated with haloperidol: Recurrent refractoriness to haloperidol and unsuccessful treatment with L-Dopa.J.Nerv.Ment.Dis., 152: 115-117, 1971.64.Anden, N.E., Ruben, A., Fuxe, K.et Hokfelt, Evidence for dopamine receptor stimulation by apomorphine.J.Pharm.Pharmacol., 19: 627-629, 1967.65.Butterworth, R.F., Poignant, J.C.et Barbeau, A.: Apomorphine and piribe- dil in rats: biochemical and pharmacologic studies.Dans: Advances in Neurology, Vol.9(D.Calne, T.N.Chase et A.Barbeau, eds.).Raven Press, New York, pp.307-326, 1975.66.Golden, G.S.: Gilles de la Tourette's syndrome following methylphenidate administration « chemically induced ».Dev.Med.Child Neurol., 16: 76-78, 1974.67.Denckla, M.B., Bemporad.J.R.et Mackay, M.C.: Tic following methylphe- nidate administration.JAMA, 235: 1349, 1976.68.Meyerhoff, J.L.et Snyder, S.H.: Gilles de la Tourette's disease and minimal brain dysfunction: Amphetamine isomers reveal catecholamine caudates in an affected patient.Psychopharmacologia, 29: 211-220, 1973.69.Spector, S., Sjoerdoma, A.et Udenfriend, S.Blockade of endogenous norepinephrine synthesis by alpha methyl tyrosine, on inhibitor of tyrosine hydroxylase.J.Pharmacol.Exp.Ther., 147: 86-95, 1965.70.Pakkenberg, H.: The effect of tetrabenazine in some hyperkinetic syndromes.Acta Neurol.Scand., 44: 391, 1968.71.Kazamatsuri, H., Chien, C.P.et Cole, J.: Long-term treatment of tardive dyskinesia with haloperidol and tetrabenazine.Am.J.Psychiat., 130: 479- 483, 1973.72.Sweet, R.D., Bruun, R., Shapiro, E.et Shapiro, A K.: Presynaptic catecho- lamine antagonists as treatment for Tourette syndrome.Effects of alpha methyl para tyrosine and tetrabenazine.Arch.Gen.Psychiatry, 31(6): 857- 861, 1974.73.Klawans, H., et Rubovits, R.: Central cholinergic-anticholinergic antagonism in Huntington's chorea.Neurology, 22: 107-116.1972.74.Sjoerdsma, A: Serotonin now: Clinical implications of inhibiting its synthesis with para-chlorophenylalanine.Ann.Intern.Med., 73: 607-629, 1970.75.Mizumo, T.et Yugari, Y.: Self-mutilation in Lesch-Nyhan syndrome.Lancet, 1: 761, 1974.76.Di Chiara, G., Camba, et Spano, P.F.: Evidence for inhibition by brain serotonin of mouse killing behavior in rats.Nature, 233: 272-273, 1971.77.Kulkarni, A.S., Rahwan, R.G.et Bocknik, S.E.: Muricidal block induced by 5-hydroxytryptophan in the rat.Arch.Intern.Pharmacodyn.Therap.201: 308-313, 1973.78.Van Woert, M.H.et Sethy.V.H.: Therapy of intention myoclonus with L-S-hydroxytryptophan and a peripheral decarboxylase inhibitor, Mk-486.Neurology, 25: 135-140, 1975.79.Gonce, M.et Barbeau, À .: 7 cases of Gilles de la Tourette's syndrome.Partial relief with Clonazepam.En préparation.80.Jenner, P., Chadwick, D., Reynolds, E.H.et Marsden, C.D.: Altered 5-HT metabolism with clonazepam, diazepam and diphenyl-hydantoin.J.Pharm.Pharmac., 27: 707-710, 1975.81.Chadwick, D., Harris, R., Jenner.P., Reynolds, E.H.et Marsden.C.D.Manipulation of brain serotonin in the treatment of myoclonus.Lancet, Sept.6: 434-435, 1975.82.Okada, Y., Nitsch-Hassler, C., Kim, J.S., Bak, I.J.et Hassler, R.: Role of GABA in the extrapyramidal motor system, |: Regional distribution of GABA in rabbit, rat, guinea pig and baboom.Exp.Brain Res., 13: 517-518.1971.83.McGeer, P.L., Fibiger, H.C.Maler, L., Hattori, T.et McGeer, E.G: Evidence for descending pallidonigral GAB A containing neurons.Adv.Neu- rol., 5: 153-160, 1974.84.Perty, T.L., Hansen, S.et Kloster, M.: Huntington's chorea: Deficiency of gamma-aminobutyric acid in brain.N.Engl.J.Med., 288: 337-342, 1973.85.Stahl, W.L.et Swanson, P.D.: Biochemical abnormalities in Huntington's chorea brains.Neurology, 24: 813-819, 1974.86.Barbeau, A.: Progress in understanding Huntington's chorea.Can.J.Neurol.Sci, 2: 81-85, 1975.87.Miller, E.: Dans: Round Table Discussion of Gilles de la Tourette's syndrome, New York, May 31, 1975.88.Burke, D., Andrews, C.J.et Knowles, L.: The action of GABA derivates in human spasticity.J.Neurol.Sci, 14: 199-208, 1971.LA PROLACTINE, LES PROSTAGLANDINES ET LA MEDECINE D.F.HORROBIN! Bien que les recherches qui se déroulent dans la laboratoire de physiopathologie endocrinienne soient essentiellement fondamentales, l\u2019orientation des efforts de notre groupe est vers la médecine clinique.Nous nous intéressons à découvrir les faits fondamentaux de la physiopathologie et de la pharmacologie et à stimuler les cliniciens à mettre en pratique les idées que nous suggérons.Jusqu'ici nous avons dans ce domaine trois réussites principales: 1.Le syndrome prémenstruel a été appelé la maladie la plus fréquente du monde.Durant la semaine qui précède la menstruation, bien des femmes éprouvent des symptômes physiques comme la rétention des fluides, la distension abdominale, et des troubles psychologiques comme la dépression mentale et l\u2019ir- ! Laboratoire de physiopathologie endocrinienne.Institut de recherches cliniques de Montréal.570 ritabilité.Le traitement symptomatique avec les diurétiques ou avec des tranquillisants n\u2019a pas réussi.À cause de notre travail sur l'effet de la prolactine sur l\u2019équilibre des liquides et des électrolytes et son effet sur les tissus nerveux, nous avons proposé que des niveaux élevés de prolactine pourraient être la cause fondamentale du syndrome prémenstruel.Nous avons réussi un traitement du syndrome en utilisant le nouveau supprimant de la sécrétion de prolactine: la bromocriptine.Notre réussite a été confirmée par le travail d\u2019autres chercheurs!» ?.2.Il est bien connu que la prolactine est une hormone qui est sécrétée dans les deux sexes à n\u2019importe quelle forme de force psychologique ou physique.Nous avons trouvé que des niveaux bas de l'hormone potentialisent les effets de vasoconstriction, alors que des niveaux élevés inhibent les agents presseurs*.Les phases caractéristiques de vasoconstriction et de vasodilatation d\u2019une migraine L'UNION MÉDICALE DU CANADA ffa Use nous ont fait suggérer que les variations dans le niveau de prolactine pourraient dans certains cas aider à contrôler les attaques de migraines*.En conséquence l\u2019effet de la bromocriptine a été mis à l\u2019épreuve et il a eu du succès avec ces malades®.3.Les prostaglandines paraissent jouer un rôle décisif dans la persistance du canal artériel.Notre découverte que la drogue anti-malariale chloroquine est un antagoniste des prostaglandines, nous a amené à suggérer que cette drogue pourrait être utilisée pour fermer le canal artériel des enfants souffrant du syndrome de la persistance du canal artériel.Une épreuve préliminaire de ce traitement a été réussies.POURQUOI LA PROLACTINE?C\u2019était en 1970 que je me suis tout d\u2019abord intéressé à la prolactine.J\u2019étais alors le professeur de physiologie de l\u2019École médicale de Nairobi au Kenya.Le Kenya a un grand nombre de lacs dont la salinité diffère d\u2019un lac à un autre.Des poissons du genre Tilapia vivent dans les lacs et peuvent s\u2019adapter à vivre dans des milieux de salinités variables.Le Professeur Mohammed Hyder du Département de Zoologie de l\u2019université avait démontré que, comme les anguilles et les saumons, les Tilapias s\u2019adaptent aux variations de la salinité en changeant leur niveau de sécrétion de prolactine.I] paraît que la prolactine est l\u2019hormone la plus importante dans la régulation des liquides et des électrolytes chez les poissons et peut-être aussi chez tous les vertébrés inférieurs\u201d.J\u2019ai tendance à croire que les mécanismes physiologiques très efficaces ne disparaissent pas en montant l\u2019échelle évolutive.Ils sont peut-être cachés et modifiés par le développement de nouveaux mécanismes mais ils ne disparaissent pas.Inspiré par le travail des zoologistes, j'ai donc décidé d\u2019étudier l\u2019effet de la prolactine sur les liquides et les électrol y- tes chez l\u2019homme.J'ai obtenu de la prolactine de Mohammed Hyder et j'ai convaincu les membres de mon département de subir des expériences dans lesquelles nous nous sommes tous injectés avec la prolactine.À notre grande surprise et à notre grand plaisir, la prolactine a causé une réduction prolongée dans l\u2019excrétion rénale du sodium, du potassium et de l\u2019eau, modèle d\u2019action très différent d\u2019autres hormones agissant sur les reins®.Ainsi a commencé une longue série d\u2019études dans lesquelles nous avons démontré que la prolactine, en plus de ses effets connus, potentialise les effets rénaux de la vasopressine et de 1\u2019aldostérone® 10-11.Récemment nous avons démontré qu\u2019elle paraît jouer un rôle important dans la régulation du mouvement des liquides à travers la membrane amniotique!?, TOME 106 \u2014 AVRIL 1977 LA PROLACTINE ET LE SYSTÈME CARDIOV ASCULAIRE Plusieurs substances qui agissent sur les reins agissent aussi sur le système cardiovasculaire.En niveau bas la prolactine potentialise l\u2019action des agents vasoconstricteurs mais en concentrations élevées elle l\u2019inhibe, un modèle d\u2019action qui, tel que mentionné ci-dessus, pourrait avoir une certaine importance dans la migraine.Ce sont les actions cardiaques de la prolactine qui ont une importance spéciale.La prolactine engendre des changements de rhythme dans les coeurs des animaux.Cependant cela se manifeste seulement chez les mâles et non chez les femelles'#.Le rapport entre la différence de sexe et l\u2019effet du stress dans l\u2019infarctus du myocarde donne à cette action de la prolactine une importance particulière.PROLACTINE ET PROSTAGLANDINES Le concept de Sutherland que les hormones agissent sur les cellules en relächant un « second messager », souvent sous forme de calcium ou d\u2019AMP cyclique, qui est le vrai initiateur de la réponse biologique, a été généralement accepté.Nous avons cherché le deuxième messager de la prolactine et nous avons obtenu de l\u2019évidence convaincante que dans les tissus vasculaires la prolactine agit en contrôlant la production intracellulaire des prostaglandines'#.Rillema indépendamment a trouvé que les prostaglandines jouent un rôle important comme deuxième messager de la prolactine dans les glandes mammaires'.On n\u2019a pas encore démontré si tous les effets de la prolactine dépendent des prostaglandines.En 1971 il y eut un progrès majeur dans la recherche sur les prostaglandines, quand Vane a trouvé qu\u2019une des propriétés communes de l\u2019aspirine et d\u2019autres drogues similaires était l\u2019inhibition de la production des prostaglandines!®.Cependant en dépit des propriétés puissantes contre l\u2019inflammation du cortisol et d\u2019autres stéroïdes, ces substances ne paraissent pas inhiber la production des prostaglandines.Dans nos préparations vasculaires nous avons trouvé aussi que le cortisol n\u2019avait aucun effet sur les niveaux de base de production des prostaglandines.Par contre, même des niveaux physiologiques de cortisol bloquaient les actions de la prolactine dans la stimulation de la production de prostaglandines.Nous avons alors suggéré que l\u2019action anti- inflammatoire des stéroïdes dépend de leur capacité à bloquer la stimulation de la production des prostaglandines par la prolactine et certaines autres hormones\u2018\u201d.Ce mécanisme récemment découvert de l\u2019action du cortisol fournit une explication pour certains usages médicaux des stéroïdes.571 PROSTAGLANDINES ET ACTION DES MÉDICAMENTS Les populations de plusieurs endroits de l\u2019 Afrique possèdent une immunité à la malaria.Cette immunité a une tendance à disparaître durant la période de gestation.Souvent une attaque de malaria est un signe avancé de grossesse! Nous nous sommes intéressés à la possiblité que la prolactine, dont le niveau s\u2019élève durant la gestation, puisse être une cause de cette perte d\u2019immunité.Nous avons démontré que la prolactine peut en effet inhiber la sensibilité in vitro des lymphocytes\"8.La chloroquine est l\u2019un des médicaments anti- malaria les plus efficaces.Nos travaux sur les interactions entre la proclactine et la malaria nous ont mené à nous demander s\u2019il y a aussi une interaction entre la prolactine et la chloroquine.Nous avons acheté une bouteille de chloroquine qui est restée intacte durant des mois sur une étagère de notre laboratoire.Puis un jour en avril 1976 docteur M.S.Manku, mon associé en recherches, n\u2019ayant rien de spécial à faire à ce moment-là, s\u2019est décidé d\u2019étudier l\u2019action de la chloroquine sur quelques-unes des préparations de muscles lisses qui se trouvaient dans notre laboratoire.Il fut bientôt évident que la chloro- quine possédait les caractéristiques d\u2019un antagoniste de prostaglandines!?.Ainsi un médicament qui avait été utilisé pendant 30 ans pour d\u2019autres raisons est plus efficace que toutes les nouvelles drogues qu\u2019on avait essayées au cours des recherches récentes.Nous tentons toujours de clarifier la signification de cette découverte.La chloroquine fait partie d\u2019un grand groupe de médicaments dont l\u2019action fondamentale n\u2019est pas tout à fait comprise.Tout d\u2019abord ce sont des agents stabilisateurs des membranes.Ils ont tous une action d\u2019anesthésie locale et une action antiarythmique cardiaque.Plusieurs d\u2019entre eux ont un effet marqué au niveau du cerveau.Ils ont été utilisés dans l\u2019état de choc, dans l\u2019asthme essentiel, dans la polyarthrite chronique et dans d\u2019autres maladies inflammatoires.Si ces substances ont ces effets parce qu\u2019ils sont des antagonistes des prostaglandines cela veut dire que le rôle joué par les prostaglandines dans la physiologie et la médecine est beaucoup plus vaste qu\u2019on ne l'avait d\u2019abord cru.Un trouble du métabolisme des prostaglandines pourrait jouer un rôle important dans des maladies comme les désordres nerveux et les anomalies du rythme cardiaque.Les agents stabilisateurs des membranes jouent sur toutes les membranes biologiques, qu\u2019elles soient membranes extérieures de la cellule, ou membranes des mitochondries, des lysosomes et du réticulum sarcoplasmique.572 Résumé La prolactine agit sur le système rénal et le système vasculaire par la stimulation de la synthèse des prostaglandines.Cette action est importante dans le syndrome pré-menstruel et la migraine.Les médicaments employés dans le traitement de la malaria et l\u2019arythmie ainsi que les anesthésiques locaux agissent en s\u2019opposant à l\u2019action des prostaglandines.Cette constatation révèle la grande importance probable des prostaglandines en médecine clinique.Summary Prolactin acts on the kidneys and vascular system by stimulating prostaglandin synthesis.This action is important in the premenstrual syndrome and in migraine.Anti-malarial, tocal anesthetic and anti-arrhythmic drugs act by antagonising the actions of prostaglandins indicating that prostaglandins are probably very important in clinical medicine.BIBLIOGRAPHIE I.Cole, E.N., Evered, D., Horrobin, D.F., Manku, M.S., Mtabaji, J.P., et Nassar, B.A: Is prolactin a fluid and electrolyte regulating hormone in man?J.Physiol., 252: 54 p., 1975.2.Benedek-Jaszmann, L.J.: Premenstrual tension and functional infertility.Lancer, 1: 1095-8, 1976.3.Manku, M.S., Nassar, B.A, et Horrobin, D.F.: Effect of prolactin on the responses of rat aortic and arteriolar smooth muscle preparations to noradrena- line and angiotensin.Lancer, 2: 991-4, 1973.4.Horrobin, D.F.: Prevention of migraine by reducing prolactin levels.Lancet, 1: 177, 1973.5.Hockaday, J.M., Peet, K.M., et Hockaday, T.D.: Bromocriptine in migraine.Headache, 16: 109-14, 1976.6.Collins, G., Outerbridge, E., Manku, M .S., et Horrobin, D.F.: Chloroquine as a prostaglandin antagonist in the treatment of patent ductus arteriosus.Lancet, 2: 810, 1976.7.Bern, H.A., et Nicoll, C.S.: The comparative endocrinology of prolactin Recent Progr.Hormone Res., 24: 681-720, 1968.8.Horrobin, D.F., Lloyd, 1.J., Lipton, A.Burstyn, P.G., Durkin, N.et Muiruri, K.L.: Actions of prolactin on human renal function.Lancer, 2: 352-4, 1971.9.Horrobin, D.F.: Prolactin: Physiology and Clinical Significance.Medical and Technical Publishing, Lancaster, England, 1973.10.Horrobin, D.F.: Prolactin 1974, Eden Press, Montreal, 1974.11.Horrobin, D.F.: Prolactin 1975, Eden Press, Montreal, 1975.12.Manku, M.S., Mtabaji, J.P.et Horrobin, D.F.: Effect of cortisol, prolactin and ADH on the amniotic membrane.Nature, 258: 78-9, 1975.13.Nassar, B.A., Horrobin, D.F., Tynan, M., Manku, M.S.et Davies, P.A _.Seasonal and sexual variations in the responsivencss of rabbit hearts to prolactin.Endocrinology, 97: 1008-13, 1975.14.Mtabaji, J.P., Manku, M.S.et Horrobin, D.F.: Vascular actions of furose- mide and bumetanide on the rat superior mesenteric vascular bed: interactions with prolactin and prostaglandins.Canad.J .Physiol.Pharmacol., 84: 357-66, 1976.15.Rillema, J.A.: Possible role of prostaglandin F2a in mediating effect of prolactin on RNA synthesis in mammary gland explants in mice.Nature, 253: 466-7, 1975.16.Vane, J.R.: Inhibition of prostaglandin biosynthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs.Nature New Biol., 238: 104-7, 1971.17.Horrobin, D.F.Mtabaji, J.P.et Manku, M.S.: Cortisol in physiological concentrations acts within minutes to modify effects of prolactin and growth hormone on prostaglandin secretion.Med.Hypotheses, 2: 217-24, 1976.18.Karmali, R.A.et Horrobin.D.F.: The action of prolactin on the response of human lymphocytes to phytshacmogglutinin.Brit.J.Obstet.Gynaec., 83: 904-7, 1976.19.Manku, M.S.et Horrobin, D.F.: Chloroquine, quinine, procaine, quinidine, tricyclic antidepressants and methyl xanthines are prostaglandin agonists and antagonists.Lancet, 2: 1115-7, 1976.L'UNION MEDICALE DU CANADA I he cl he D iy i, À FACTEURS TESTICULAIRES INFLUENÇANT LA SECRÉTION DE LA FOLLITROPINE M.R.SAIRAM\" INTRODUCTION Le testicule du mammifère se divise en deux zones très bien définies et indépendantes quant à leur fonction: les cellules de Leydig et les tubules séminifè- res.Ces deux structures sont respectivement responsables des fonctions testiculaires androgène et gamé- togène.La régulation des cellules de Leydig se fait directement par l\u2019hypophyse et c\u2019est la lutropine, ou LH, ou hormone lutéinisante, qui en est responsable tandis que la régulation des tubules séminifères se fait principalement par la follitropine ou FSH ou hormone folliculo-stimulante.La régulation rétroactive par les produits finaux des tissus cibles est une des caractéristiques principales du contrôle qu\u2019exercent les hormones tropiques dans le système endocrinien.Quant aux gonadotropines, c\u2019est un fait bien connu que les androgènes testiculaires ou leurs métabolites exercent une rétro-action négative sur la sécrétion de la lutropine hypophysaire.Cependant, ni les androgènes ni les sécrétions estrogéniques du testicule ne sont d\u2019emblée impliqués dans la régulation rétro-active de la follitropine.Les mécanismes par lesquels le testicule régularise la follitropine chez le mâle, sont peu connus.Différents travaux, tant expérimentaux que cliniques, ont émis comme hypothèse l\u2019existence d\u2019une substance testiculaire qui régulariserait de prime abord par une rétroaction négative, la sécrétion de la follitropine chez le mâle.Malgré le fait que cette hypothèse ait été émise il y a environ quarante ans par McCullagh® qui I\u2019avait nommée inhibine, ce n\u2019est que tres récemment que des expériences directes et convaincantes nous ont confirmé cette hypothèse.Avec l\u2019arrivée de méthodes de dosage des gonadotropines de plus en plus fiables et sensibles, il a été possible de mettre en évidence l\u2019existence d\u2019inhibine dans des extraits aqueux de testicule.Cet article traitera de travaux récents effectués sur l\u2019inhibine.! Laboratoire des recherche sur la reproduction, Institut de recherches cliniques de Montréal, 110 ouest, avenue des Pins, Montréal, Canada H2W IR7.TOME 106 \u2014 AVRIL 1977 EVIDENCE DE L\u2019EXISTENCE D\u2019INHIBINE La premiere évidence suggérant la présence de l\u2019inhibine testiculaire est apparue à la suite d\u2019expériences et autres manipulations expérimentales; ces dernières, croyait-on, résultaient en dommages sélectifs aux cellules germinatives testiculaires et étaient responsables des changements observés dans l\u2019hypophyse (voir 2 pour références antérieures).On est ainsi parvenu à cette explication des changements observés dans l\u2019hypophyse de ces animaux car à ce moment, on ne soupçonnait pas encore l\u2019existence d\u2019une substance produite par l\u2019épithélium.Plusieurs évidences cliniques existent suggérant quelque rôle de l\u2019épithélium germinatif dans la régulation de la follitropine.En effet, dans les cas de destruction d\u2019éléments germinatifs ou d\u2019insuffisance dans le développement de l\u2019épithélium germinatif, on observe une élévation des niveaux plasmatiques et urinaires de la follitropine alors que la lutropine demeure inchangée.En laboratoire, des manipulations telles que l\u2019irradiation, la cryptorchidie, la chaleur ou un traitement antispermatogénique causent une dégénérescence des éléments germinatifs tubulaires entraînant ainsi une diminution de la sperma- togénèse.Cependant, comme les cellules de Leydig sont très résistantes à de telles manipulations, à moins d\u2019être de très longue durée, la fonction andro- génique du testicule demeure relativement inchangée.Voici des exemples qui illustrent cette assertion.Paulsen* a démontré qu\u2019après irradiation du testicule humain, l\u2019épithélium germinatif subissait temporairement des dommages sélectifs et qu\u2019après, le titrage de la follitropine augmentait tandis que le niveau de lutropine demeurait sensiblement le même.Le même phénomène se retrouve chez les hommes ayant reçu de la radiothérapie intensive pour lymphome\u201c.Chez la majorité de ces hommes qui présentaient une azoospermie et une destruction complète de leurs éléments germinatifs, on observait une augmentation de la follitropine plasmatique si on les comparait avec des hommes dont la spermatogé- nèse était normale.Encore ici, chez ces patients, les niveaux de testostérone et de lutropine ne différaient 573 pas des valeurs normales, suggérant une forte relation entre l\u2019atrophie de l\u2019épithélium germinatif et l\u2019augmentation de la follitropine plasmatique.De son côté, Franchimont® a aussi observé que, dans les cas d\u2019oligospermie et d\u2019azoospermie dus à un dérangement du processus spermatogénique, les niveaux de follitropine étaient d'habitude plus hauts que la normale.Des rapports essentiellement semblables ont été publiés chez les animaux de laboratoire.En effet, après une destruction sélective de l\u2019épithélium sémi- nifère par des procédés tels que la chaleur locale, l\u2019irradiation testiculaire, la cryptorchidie et l\u2019administration d\u2019antispermatogéniques, les niveaux de follitropine hypophysaires et/ou plasmatiques du rat augmentaient de façon substantielle °7>8-$.Il est évident qu\u2019une perte partielle ou complète de la fonction spermatogénique du testicule, qu\u2019elle soit provoquée ou non, entraîne une augmentation significative de la follitropine plasmatique sans augmentation simultanée de lutropine en autant que les cellules de Leydig sont intactes.Dans tous ces cas, on suppose que l\u2019hypophyse répond à cette diminution de la fonction de l\u2019épithélium germinatif en augmentant sa sécrétion de follitropine, laquelle se déverse dans le plasma et éventuellement dans l\u2019urine.Ainsi ces observations confirment le fait que la sécrétion de l\u2019inhibine par les tubules séminifères affecte la sécrétion de follitropine.Par ailleurs, l\u2019administration d\u2019extraits testiculaires chez des animaux de laboratoire ayant entrainé une diminution de follitropine circulante, a prouvé l\u2019existence de l\u2019inhibine.On a trouvé que des concentrés de liquides du réseau testiculaire'® !! de béliers et de verrats inhibaient chez le rat la sécrétion endogène de follitropine telle que mesurée par l\u2019augmentation réactionnelle de l\u2019hormone chorio- nique gonatropine du rat par essais radiormmunolo- giques.Des infusions d\u2019extraits aqueux de testicules bovins à des béliers'?ou à des rats mâles 3 impubères et castrés, diminuent le taux de follitro- pine plasmatique sans modifier celui de la lutropine.On a aussi pu identifier une activité semblable à celle de l\u2019inhibine dans le liquide séminal* '*>'®, l\u2019éjacu- lat, des extraits de spermatozoïdes'\u201d et dans le liquide ovarien folliculaire!'®.Dans la plupart de ces études, des dosages radioimmunologiques ont démontré l\u2019inhibition de la follitropine plasmatique.ORIGINE CELLULAIRE DE L'INHIBINE Il n\u2019y a rien qui nous prouve quelle(s) cellule(s) précise(s) est(sont) responsable(s) de la production de l\u2019inhibine dans les testicules.Nous savons seulement qu\u2019elle provient de sécrétions des tubules sé- minifères.Si nous appliquons le principe de la régulation rétroactive du système endocrinien, nous 574 sommes en mesure d'anticiper que les tissus-cibles de la follitropine dans les testicules seraient aussi la source de l\u2019inhibine.Nous avons tout lieu de croire que les cellules de Sertoli des tubules séminifères seraient un des principaux sites d\u2019action de la folli- tropine!®.En conséquence, l\u2019inhibine pourrait très bien originer des cellules de Sertoli.D'ailleurs, les études de Steinberger et Steingerger\u201d° ont prouvé la production d\u2019une substance semblable à l\u2019inhibine par les cellules de Sertoli.Is ont pu démontrer chez des rats, lorsque les cellules de l\u2019hypophyse étaient cultivées avec des cellules de Sertoli, une diminution importante de sécrétion de follitropine; par contre, la sécrétion de lutropine dans ces mêmes cultures demeurait la mème.De plus, l\u2019inhibition de la sécrétion de follitropine a aussi été démontrée dans une culture ne comprenant que des cellules de Sertoli.Leurs expériences ont aussi démontré qu\u2019au moinsin vitro, une substance semblable à l\u2019inhibine des cellules de Sertoli peut agir directement sur l'hypophyse.Toutefois, la production d'inhibine par d'autres structures tubulaires ne peut pas être exclue en se basant sur l\u2019étude ci-haut mentionnée.Même si les cellules de Sertoli isolées de testicules de rats étaient d\u2019un grand degré de pureté (> 80%) elles n'étaient pas totalement exemptes d\u2019autres structures cellulaires.11 semble aussi possible que les cellules germinatives puissent produire une substance semblable à l\u2019inhibine.Cette conclusion est inévitable si nous nous fions aux études antérieures qui ont démontré que la destruction des cellules germinatives par diverses manipulations éliminerait probablement la source de production d\u2019inhibine, empêchant ainsi sa rétroaction inhibitrice sur la follitropine hypophysaire.On ne doit pas oublier par ailleurs le fait que, chez des rats auxquels il ne reste que les cellules de Sertoli (I'épithélium ayant été détruit par irradiation), les taux plasmatiques de follitropine sont demeurés élevés, ce qui prouve une fois de plus que les cellules germinatives pourraient grandement contribuer à la production de l\u2019inhibine.L'identification exacte de la ou des cellule(s) qui produit(sent) l'inhi- bine dans les tubules séminifères ne se fera qu'après l\u2019isolation de l\u2019inhibine sous sa forme pure par d'éventuelles méthodes de détection par immuno- fluorescence.Dans l'ovaire, la cellule granulaire'* serait le site le plus probable de production de I'inhi- bine.Puisqu\u2019une activité semblable a I'inhibine a été démontrée dans le liquide du réseau testiculaire et puisque ce réseau est le site de réabsorption d'une grande partie des sécrétions testiculaires\u201d', on a suggéré que ce dernier ainsi que le plasma de la veine spermatique interne seraient les voies les plus importantes qui conduiraient I'inhibine vers la circulation générale.L'UNION MÉDICALE DU CANADA les il In in NATURE DE L\u2019INHIBINE Même si nous avons démontré la présence d\u2019activité semblable à l\u2019inhibine dans plusieurs sécrétions, le principe actif n\u2019a pas encore été isolé dans une forme pure du point de vue biochimique, permettant une caractérisation complète.Toutefois, nous possédons quelques indices quant à la nature de l\u2019inhi- bine.La plupart des chercheurs qui ont voulu démontrer l\u2019activité de l\u2019inhibine dans le testicule ont employé des extraits aqueux de cet organe.Ceci indique au moins que l\u2019inhibine est soluble dans l\u2019eau et, pour éliminer toute contamination par des stéroides, on a inclu une phase d\u2019extraction avec des solvants lipidiques!?'®, Franchimont et ses coll.ont pu obtenir une purification partielle de l\u2019inhibine à partir du liquide séminal'* '*.Dans leurs études, les protéines présentes dans le liquide séminal de taureau étaient concentrées par précipitation à l\u2019éthanol et soumises au tamisage moléculaire sur séphadex G-100.Ce procédé donne deux fractions dont la plus tardive (appelée AcII) possède l\u2019activité de l\u2019inhibine.L\u2019électrophorèse sur gel de polyacry- lamide a démontré que l\u2019AclI était hétérogène.Des doses aussi faibles que 200 ug sont capables de supprimer de façon significative la follitropine sérique chez des rats sans affecter la lutropine!*.Lorsqu\u2019on l\u2019administrait à des rats mâles ou femelles, un antisérum anti AclI de lapins provoquait une augmentation significative de follitropine plasmatique.Dans ces expériences, l\u2019antisérum anti Acll neutralisait l\u2019inhibine endogène et annulait ainsi son action inhibitrice sur la follitropine hypophysaire.Les effets de l\u2019antisérum furent différents chez les rats femelles matures ou immatures comparés à ceux observés chez les rats mâles.Chez la rate, il est surprenant d\u2019observer une augmentation tant de la follitropine que de la lutropine.Lugaro et ses coll .2 ont obtenu une fraction peptidique d\u2019un extrait de spermatozoïde bovin qu\u2019ils ont purifiée sur une colonne de cellulose DEAE et ils ont trouvé qu\u2019elle contenait une activité semblable à l\u2019inhibine.Il semble à peu près certain que l\u2019inhibine est une substance de nature protéinique.Son activité est détruite quand on l\u2019expose à des enzymes protéolytiques!* ?, L\u2019inhibine est aussi thermolabile.Si on place une solution dans l\u2019eau bouillante, elle perd complètement son activité inhibitrice?®% 22, Toutefois, on a rapporté que des extraits bruts aqueux de testicules retenaient l\u2019activité après avoir été chauffés à 56°C pendant 30 minutes!*, indiquant ainsi que l\u2019inhibine est partiellement thermostable.Son poids moléculaire semble se situer entre 10,000 et 70,000.L\u2019inhibine n\u2019est pas apparentée à la protéine liant les androgènes qui est aussi produite par TOME 106 \u2014 AVRIL 1977 AA SE bi GALI ALL SOM SAM A SL I ASHE SLIM UL LM, Ll Mt eth CEE les cellules de Sertoli sous l\u2019influence stimulatrice de la follitropine (voir 19).Comme on le disait plus haut, nous devons attendre l\u2019isolation de l\u2019inhibine dans sa forme pure d\u2019une ou plusieurs de ces sources pour posséder les renseignements définitifs et fiables sur ses propriétés.Il reste encore à vérifier si l\u2019inhibine ne possède qu\u2019une forme moléculaire ou si l\u2019inhibine trouvée à partir de sources différentes présente d\u2019autres conformations moléculaires.Nous espérons que des observations importantes dans ces domaine seront rapidement découvertes.L\u2019isolation de l\u2019inhibine sous sa forme pure permettra l\u2019élucidation de sa structure et l\u2019exploration détaillée de ses possibilités biologiques.COMMENTAIRES Récemment on a confirmé et élargi les conclusions auxquelles étaient arrivés des travaux anciens publiés dans la littérature qui étaient restés lettre morte pendant un long moment.L'intérêt renouvelé dans ce domaine confirme l\u2019hypothèse que le testicule sécrète en effet une substance capable d\u2019inhiber la sécrétion de follitropine; de plus, cette substance serait en premier lieu responsable du contrôle de la sécrétion de cette hormone, à tout le moins chez le mâle.Puisque nous la trouvons aussi dans l\u2019ovaire, il est logique de penser qu\u2019elle aurait quelque rôle à jouer sur la sécrétion de la follitropine hypophysaire de la femelle.Même s\u2019il est bien accepté que la testostérone est d\u2019emblée responsable du contrôle de la sécrétion de la lutropine, ce stéroide ne semble pas capable d\u2019exercer ce méme controle sur la sécrétion de la follitropine.On doit noter que l\u2019administration de testostérone a des rats castrés entraine un effet différentiel sur la synthese et la relache de la lutropine et de la follitropine.La synthese et la relache de la lutropine sont toutes deux inhibées en réponse a l\u2019administration de testostérone qui produit une augmentation de la follitropine hypophysaire sans apporter de changement dans sa concentration sérique.Ceci nous a amenés à conclure que la testostérone affecte la mise en circulation de la follitropine déjà formée.Même si les oestrogènes jouent aussi un rôle, leur influence sur la sécrétion de la follitropine chez le mâle ne semble pas primordiale\u201d.La relation qui existe entre le niveau de l\u2019activité de l\u2019épithélium séminifère et la follitropine hypophysaire et plasmatique semble assez convaincante du rôle régulateur que joue l\u2019inhibine.Pendant un certain temps, on avait proposé une hypothèse alternative appelée de « non-utilisation » pour expliquer l\u2019association de l\u2019activité réduite de l\u2019épithélium germinatif et une augmentation de l\u2019excrétion urinaire de follitropine.On croyait que les niveaux 575 plasmatiques de follitropine restaient alors élevés parce qu\u2019elle n\u2019était pas utilisée et qu\u2019elle était inactivée par une dégénérescence de l\u2019épithélium sémi- nifère?8.Au contraire, l\u2019inhibine dont nous avons brièvement discuté l\u2019évidence dans le présent rapport, est un composé macro-moléculaire du testicule responsable du contrôle de la sécrétion de la follitro- pine.Ceci n\u2019exclut pas cependant la participation d\u2019autres agents régulateurs dans ce processus de contrôle.Il est bien connu que la gonadolibérine hypothalamique, le décapeptide (LH-RH, LRF, GnRH), peut mettre en circulation tant la lutropine que la follitropine à partir de l\u2019hypophyse\u201d\u201d.Comment la gonadolibérine et l\u2019inhibine interagissent-elles pour contrôler la sécrétion de fol- litropine?Quels sont les effets à long terme de l\u2019administration d\u2019inhibine sur la sécrétion de la lutro- pine?Dans le schéma de la régulation des gonado- tropines hypophysaires, où se situerait l\u2019inhibine si on découvrait dans l\u2019hypothalamus une hormone relâchant la follitropine?I! faudra effectuer d\u2019autres travaux avant de pouvoir répondre à certaines de ces questions.La réponse de l\u2019hypophyse à l\u2019inhibine pourrait dépendre d\u2019états physiologiques chez l\u2019animal et il est évident que nous devrons effectuer d\u2019autres expériences plus détaillées avec de l\u2019inhi- bine pure avant de sauter aux conclusions définitives.L\u2019obtention d\u2019inhibine purifiée va faciliter le développement de méthodes radioimmunologiques et l\u2019analyse de son rôle dans la puberté tant du mâle que de la femelle.Il est aussi important de se demander si l\u2019inhibine aura un rôle à jouer dans la contraception chez l\u2019homme.Vu que la follitropine peut jouer un rôle important dans la spermatogénèse, il est logique de penser qu\u2019une réduction des taux circulants de cette hormone pourrait altérer la spermatogénèse et conséquemment réduire la fertilité sans affecter la sécrétion de la lutropine ni la libido.Evidemment, bien des facteurs dépendent du fait que la spermato- génèse peut être supprimée ou complètement ou effectivement à des niveaux d\u2019infertilité chez l\u2019animal adulte par l\u2019administration d'agents tels que l\u2019inhibine qui inhibe la follitropine.Un point important qui reste aussi à clarifier est: jusqu\u2019à quel point devrons-nous supprimer la follitropine pour observer une réduction de la spermatogénèse?La clé de la réponse à bien des questions repose sur l\u2019isolation et la caractérisation de l\u2019inhibine.Une fois obtenue dans sa forme pure, nous pourrons envisager les expériences définitives à effectuer pour fournir des réponses concluantes à ces questions.Mème si l\u2019in- hibine n\u2019avait aucune valeur contraceptive en soi, on croit cependant que la compréhension complète de la régulation de la sécrétion de la follitropine et de 576 ses effets sur la spermatogénèse s\u2019avérerait utile dans le contrôle de la fertilité chez l'homme.Résumé Le concept de l'inhibine est revenu à la surface lors d\u2019expériences récentes effectuées tant chez l\u2019homme que chez l\u2019animal.Cette seconde hormone du testicule semble être impliquée principalement dans la régulation de la follitropine chez le mâle.On la retrouve aussi chez la femelle où elle doit avoir une influence sur la sécrétion des gonadotropines hypophysaires.L\u2019inhibine est sécrétée dans le testicule et plus particulièrement le tubule séminifère, principal tissu cible de l\u2019action de la follitropine.Les cellules de Sertoli et les éléments germinatifs semblent aussi tous les deux capables de produire l\u2019inhi- bine.À part le testicule, on a aussi trouvé une activité semblable à l\u2019inhibine dans les composés s\u2019y rattachant tels que, le réseau testiculaire, les extraits de spermatozoïdes et le liquide séminal.L'inhibine n\u2019a pas encore été isolée et purifiée.On sait que c\u2019est une protéine.Dans des expériences effectuées chez l\u2019animal, on a observé que l\u2019inhibine inhibe la sécrétion de la follitropine mais peut aussi inhiber la sécrétion de la lutropine dans l\u2019hypophyse.L'obtention d\u2019inhibine pure sera un outil très utile pour définir avec certitude le rôle de la follitropine dans la spermatogénèse.Elle nous aidera aussi à développer des méthodes de contrôle de fertilité chez la mâle ayant pour but de supprimer la spermatogénèse.Summary Recent investigations in man and experimental animals have revived the inhibin concept.This second hormone of the testis appears to be primarily involved in the regulation of follitropin secretion in the male.It has also been found in the female and obviously must have some influence on pituitary gonadotropin secretion.In the testis, the primary target of follitropin action namely the seminiferous tubule, secretes the inhibin.The Sertoli cells and the germinal elements both appear to be capable of producing inhibin.Besides the testis, inhibin-like activity is also found in components associated with it viz the rete testis, sper- matozoal extracts and seminal plasma.Inhibin has not yet been isolated in pure form.It is reported to be a protein.In certain ex perimental situations in animals inhibin, in addition to inhibiting follitropin secretion.can also affect lutropin secretion from the pituitary.Availability of pure inhibin might prove useful in defining with certainty the role of follitropin in spermatogenesis and aid in approaches to development of male fertility control methods which aim at suppressing spermatogenesis.REMERCIEMENTS L'auteur tient à remercier les personnes suivantes: Lorraine D.Bielmann, qui a traduit ce texte et Christine Gervais qui l'a dactylographié.BIBLIOGRAPHIE 1.McCullagh, D.R.: Dual endocrine activity of the testes.Science, 76: 19-20, 1932.2.Setchell, B.P.et Main, S.J.: Inhibin.Biblphy.Reprod.24: 245-252 ct 361-367, 1974.L'UNION MÉDICALE DU CANADA le js 3.Paulsen, C.A.: In Gonadotropins.E.Rosemberg, Editor, Geron X-Inc., Los Altos, Calif.p.163, 1968.4.VanThiel, D.H., Sherins, R.J., Myers, G.H.et DeVita, V.T.: Evidence for a specific tubular factor affecting follicle stimulating hormone secretion in man.J.Clin.Invest., 51: 1009-1019, 1972.5.Franchimont, P.: Human gonadotrophin Secretion.J.Roy.Coll.Phycns., Lond.6: 283-298, 1972.6.Swerdloff, R.S., Walsh, P.C., Jacobs, H.S.et Odell, W.D.: Serum LH and FSH during experimental maturation in the male rat: effect of castration and cryptorchidism.Endocrinology, 88: 120, 1971.7.Debeljuk, L.and Mancini, R.E.: Pituitary gonadotrophin activity in male rats with damage of the germinal epithelium induced by busulphan.J.Reprod.Fert.26: 247-250, 1971.8.Debeljuk, L., Arimura, À.et Schally, A.V.: Pituitary and serum FSH and LH levels after massive and selective depletion of the germinal epithelium in the rat testis.Endocrinology, 92: 48-54, 1973.9.Bain, J.et Keene, J.: Further evidence for inhibin: change in serum lutenizing hormone and follicle stimulating hormone levels after x-irradiation of the rat testis.J.Endocr., 66: 279-280, 1975.10.Setchell, B.P.et Srinathsinghji, D.J.: Antigonadotrophic activity in the rete testis fluid, a possible inhibin.J.Endo., 53: 1x, 1972.11.Setchell, B.P.et Jacks, F.: Inhibition-like activity in rete testis fluid.J.Endocr., 62: 675-676, 1974.12.Keogh, E.J., Lee, V.W.K., Rennie, G.C., Burger, H.G., Hudson, B.et DeKretser, D.M.: Selective suppression of FSH by testicular extracts.Endocrinology, 98: 997-1004, 1976.13.Nandini, S.G., Lipner, H.et Moudgal, N.R.: A model system for studying inhibin.Endocrinology, 98: 1460-1465, 1976.14.Franchimont, P., Chari, S., Schellen, A.M.C.M.et Demoulin, A.: Relationship between gonadotropins, spermatogenesis and seminal plasma.J.Steroid Biochem., 6: 1037-1041, 1975.15.Franchimont, P., Chari, S., Hagelstein, M.T.et Duraiswami, S.: Existence of a follicle stimulating hormone inhibiting factor « inhibin » in bull seminal plasma.Nature, 257: 402-404, 1975.16.Fachini G.etLupo-Rossi, V.: Ipofisoinhibizione di ovigine gametica: thermo- labilita e resistenza alla lisi enzimatica.Boll.Soc.Ital.Boil.Sper., 41: 1206-1208, 1965.17.Lugaro, G., Carrea, G., Casellato, M.M., Mazzola, G.et Fachini, G.: Evidence for a peptide factor inhibiting the ovarian maturation.Biochim.Biophys.Acta, 304: 719-724, 1973.18.Delong, F.H.et Sharpe, R.M.: Evidence for inhibin-like activity in the bovine follicular fluid.Nature, 236: 71-72, 1976.19.Means, A.R.: Biochemical actions of follicle stimulating hormone on the testis.In Handbook of Physiology, eds.R.O.Greep and D.H.Hamilton, section 7, vol.5, p.203, 1975.Amer.Physiol.Soc.Wash., D.C.20.Steinberger, A.et Steinberger, E.: Secretion of FSH inhibiting factor by cultured Sertoli cells.Endocrinology, 99: 918-921, 1976.21.Setchell, B.P.: Secretions of the testis and epididymis.J.Reprod.Fertil., 37: 165-177, 1974.22.Baker, H.W.G., Bremner, W.J_, Burger, H.G., DeKretser, D.M., Dulma- nis, A., Eddie, L.W., Hudson, B., Keogh, E.J., Lee, V.W.K.et Rennie, G.C.: Testicular control of follicle stimulating hormone secretion.Reg.Prog.Hormone Res., 32: 429-469, 1976.23.Lugaro, G., Casellato, M.M., Mazzola, G., Fachini, G.et Carrea, G.: Evidence for the existence in spermatozoa of a factor inhibiting the follicle stimulating hormone releasing hormone synthesis.Neuroendocrin., 15: 62- 68, 1974.24.Steinberger, E.et Chowdhury, M.: Control of pituitary FSH in male rats.Acta Endocr., 76: 235-241, 1974.25.Chowdhury, M.et Steinberger, E.: Differences of the effects of testosterone propionate on the production of LH and FSH.Acta Endocr., 82: 683-690, 1976.26.Heller, C.G., Paulsen, C.A., Mortimore, G.E., Junck, E.C.et Nelson, W.O.: Urinary gonadotropins, spermatogenic activity and classification of testicular morphology: their bearing on the utilisation hypothesis.Ann.N.Y.Acad.Sci., 55: 685-705, 1952.27.Schally, A.V., Kastin, A.J.et Arimura, A.: Hypothalamic follicle stimulating hormone (FSH) and luteinizing hormone (LH) \u2014 releasing hormone: structure, physiology and clinical studies.Fertil.& Steril., 22: 703-721, 1971.28.Steinberger, E.: Hormonal control of mammalian spermatogenesis.Physiol.Revs., 51: 1-22, 1971.VIRUS A RNA ONCOGENES: QU\u2019EN SAVONS-NOUS?QUE NOUS ONT-ILS APPRIS?Paul JOLICOEUR, Ph.D.Notre propos n\u2019est pas d\u2019écrire une revue sur les virus a RNA oncogenes, Nous aimerions tout simplement les présenter au lecteur qui s\u2019intéresse a l\u2019étiologie virale des maladies et aux leucémies.Après avoir situé ces virus, nous parlerons (a) de leur morphologie et de leur organisation génétique, (b) de leur mode de réplication intracellulaire, (c) des gènes viraux et de la façon de déterminer leur homologie.(d) Nous illustrerons la complexité des rétravirus, en décrivant un peu plus en détail les mieux connus d\u2019entre eux, les virus de la souris, (e) eten mentionnant les éléments de contrôle qui modulent leur réplication.(f) Enfin nous donnerons un bref aperçu de la recherche d\u2019un virus à RNA oncogène humain.Les rétravirus forment une classe bien homogène de virus.Ce sont des virus qui possèdent une molé- * Laboratoire de biologie moléculaire, Institut de recherches cliniques de Montréal, 110 ouest, avenue des Pins, Montréal (Québec) et Département de microbiologie et d'immunologie, Université de Montréal.TOME 106 \u2014 AVRIL 1977 cule d\u2019acide ribonucléique (RNA) comme information génétique pour se reproduire, et un enzyme (transcriptase réverse) capable de transmettre l\u2019information contenue dans le RNA en synthétisant de l\u2019acide déoxyribonucléique (DNA).Aussi les appelle-t-on rétravirus parce qu\u2019ils sont capables de transmettre l\u2019information génétique à rebours (ré- tra), c\u2019est-à-dire du RNA au DNA (Fig.1).On les appelle aussi « virus à RNA oncogène ».Oncogène parce que plusieurs virus \u2014 mais pas tous \u2014 causent le cancer; et parce qu\u2019historiquement cette caractéristique les distinguait facilement d\u2019autres virus à RNA (virus de la rougeole, de la poliomyélite, etc.) qui lysent la cellule-hôte (virus lytiques).Fig.1 \u2014 Différents modes de transmission de l\u2019information génétique.a) DNA \u2014\u2014\u2014 RNA \u2014\u2014 Protéine « Dogme central » b) RNA Transeriptase py, Rétravirus réverse c) RNA \u2014\u2014 RNA Virus lytiques 577 C\u2019est la découverte toute récente de la transcrip- tase réverse par Baltimore! et Temin et Mizutani?qui a enfin permis de regrouper un nombre considérable de virus aux propriétés parfois diverses mais dont le cycle de reproduction est similaire.Le Tableau 1 donne un aperçu de la variété des virus de cette catégorie et indique très bien leur ubiquité.Selon leur morpohologie au microscope électronique, ces virus peuvent être classifiés en type C si leur structure nucléoïde interne, d'aspect dense, est centrale; et en type B si cette structure est excentrique.Les particules de type C (comme on les appelle parfois) ont été isolées chez un nombre considérable d\u2019animaux incluant les primates, à l\u2019exception tout à fait notable de l\u2019homme.Car aucun rétra- virus infectieux n\u2019a encore été isolé chez l\u2019homme avec certitude (voir section plus loin).TABLEAU 1 CLASSIFICATION DES RETRAVIRUS?A) Type C 1 - Virus aviaire: Virus de la leucémie et du Sarcome Virus de la réticuloendothéliose 2 -Virus des mammifères: a) Souris Virus murin de la leucémie et du sarcome b) Chat Virus félin de la leucémie et du sarcome c) Hamster: Virus de la leucémie et du sarcome d) Rat Virus de la leucémie e) Primate : Virus de la leucémie et du sarcome (gibbon) Virus de babouin f) Cochon : Virus de la leucémie g) Cochon d'Inde : Virus de la leucémie h) Boeuf Virus de la leucémie 3 - Virus des reptiles: Virus de la vipère B) Type B Virus murin du cancer mammaire C) Autres Virus de Mason-Pfizer Virus \u2018lents\u2019 Virus à syncytium 8 Modifiée d'après Hehlmann (3).MORPHOLOGIE ET ORGANISATION GÉNÉTIQUE Tous ces virus ont une structure à peu près semblable (Fig.2).Une membrane externe irrégulière et hérissée de projections (gp 70)° les recouvre.Leur très grande instabilité à la chaleur, aux variations de pH et de sels, aux forces physiques, tient en partie à cette membrane.À l'intérieur, dans une structure nucléoïde formée des protéines structurales (p30, p15, p12, p10)* on retrouve le génome RNA et probablement la transcriptase réverse.Dans le virus, le RNA est sous forme de sous-unités identiques attachées par liens non covalents et formant un complexe d\u2019une longueur de 70S°.Chaque sous- unité mesure environ 35S de longueur ayant une 578 capacité d\u2019information pour environ 7 ou 8 protéines de poids moléculaire normal\u201d.On connaît à peu près toutes les protéines codées par le virus.D'abord les protéines de structure synthétisées sous forme d\u2019un précurseur (p76) * scindé subséquemment (p30, -pl5, p12, pl0), puis la transcriptase réverse et une glycoprotéine de surface (gp70).Puisque ces virus transforment la cellule et qu'il existe des virus mutants thermolabiles pour cette fonction transformante®'2, il doit exister une autre protéine dite « transformante » codée par un gene viral (ONC ou SARC, respectivement pour oncogène et sarcome).Cette protéine n\u2019a pas encore été isolée mais le gène SARC été très bien caractérisé'3.La détection, la caractérisation et la purification de cette protéine est l\u2019une des tâches urgentes de l\u2019oncologie virale actuelle.Car cette protéine qui dérègle la croissance cellulaire nous aidera peut-être à en comprendre la physiologie normale.La Figure 3 illustre l\u2019organisation génétique d'un rétravirus.subunits {hexagonal structure } \u201cknobs\u201d viral membrane viral envelope core shell ad.> core membrane | nucleoid (nucleocapsid?) © 740 - 800 A bus 1060 A _\u2014__ Fig.2 \u2014 Structure générale d'un rétravirus (d'après Tooze)* Genome 29 one env pal pre 76 ?gp 70(gp 45) p60 NN pO pis Proteins P30 pi2 Virion Fig.3 \u2014 L'organisation génétique d'un rétravirus (d'après Baltimore)?* Les chiffres indiquent le poids moléculaire (10 *) et gp indique qu'il s'agit d\u2019une glycoprotéine.L'UNION MÉDICALE DU CANADA ele sde le re?a LE CYCLE VIRAL Pour infecter une cellule, ces virus ont besoin d\u2019un récepteur sur la membrane cellulaire.Il semble que ce soit une glycoprotéine (gp 70) à la surface de la membrane virale qui reconnaisse ce récepteur**.Après fusion des membranes virales et cellulaires, le matériel génétique (RNA) et certaines protéines virales sont incorporés dans la cellule par un phénomène encore assez mal élucidé.Le matériel génétique (+) est alors recopié sous forme de DNA complémentaire (\u2014) par la transcriptase réverse.Une seconde branche de DNA (+) est ajoutée à la première par une activité DNA polymérase liée à la transcriptase réverse, tandis que le RNA s\u2019en détache.Cette structure de DNA à double branche se retrouve dans la cellule sous forme linéaire ou circulaire\u2019®?°.L une de ces formes \u2014 et peut-être les deux \u2014 migre au noyau et, par un mécanisme inconnu, s\u2019intègre au DNA cellulaire, c\u2019est-à-dire s\u2019y lie par un lien covalent!*?5, C\u2019est l\u2019acquisition d\u2019un gène nouveau par la cellule.Comme tous les autres gènes, ce gène viral (provi- rus) sera transcrit sous forme de RNA viral servant soit comme RNA messager sur les polyriboso- mes?- 26.27, soit comme génome dans les virus nouvellement produits® (Fig.4).Fig.4 \u2014 Le cycle d'un rétravirus.a) Intégration d\u2019un DNA proviral.b) Transcription du gène viral.La caractéristique unique de ces virus, qui les distingue de tous les autres virus à RNA, est l\u2019étape intermédiaire de la synthèse du DNA proviral (Fig.5).Il n\u2019a pas fallu beaucoup de temps, après la découverte de la transcriptase réverse, pour en voir son utilité en biologie moléculaire.En synthétisant un cDNA (\u2014) viral radioactif in vitro (« Probe »)?%5! (Fig.6), il est possible de détecter le RNA (+) du génome du virus, le RNA (+) viral cellulaire et une des branches (+) du DNA proviral intégré.Il est aussi possible, en purifiant la transcriptase réverse et TOME 106 \u2014 AVRIL 1977 + RNA VIRAL TRANSCRIPTASE REVERSE + RNA A TTT PTT PTT pha DNA POLYMERASE \\ \u2014 cDNA HILL LILI LILI LI OM T ~ cDNA + DNA FORME LINEAIRE Ch Je INTEGRATION FORME CIRCULAIRE Fig.5 \u2014 La synthèse intracellulaire du DNA proviral.FL TT IT TTT TT 11 un RNA quelconque, d\u2019obtenir une copie complémentaire DNA de ce RNA, ou en d\u2019autres termes de synthétiser un gène in vitro3* 3, + RNA VIRAL Mg** TRANSCRIPTASE dATP REVERSE dCTP dete [3H]TTP + RNA LL LTT TTT TET TTT pa | NaOH, 100°C * - [3H] cDNA Fig.6 \u2014 La synthèse in vitro d\u2019un DNA viral complémentaire (cDNA) radioactif.ISOLATION ET HOMOLOGIE DES RÉTRAVIRUS Cette méthode de détection de séquences virales par hybridation avec un cDNA (\u2014) radioactif a aussi permis de quantifier le nombre de gènes viraux dans une cellule infectée!*-?, et surtout a permis de constater que des genes viraux (séquences similaires a certains rétravirus) sont présents dans chaque cellule normale des poulets\u201c!?°, des souris** 3 et des primates*6-88, Ces virus endogènes, comme on les appelle, sont présents sous forme de gènes dans le DNA cellulaire normal et leur rôle est absolument inconnu.Dans certains cas, le gène viral est complet et identique au DNA du virus\u201c.Il peut alors être induit par rayons-X3°, par divers agents chimiques\u201c +! ou tout 579 simplement spontanément**.Et cette cellule, qui n\u2019a jamais été infectée, produit des virus.Dans d\u2019autres cas, seulement une portion de l\u2019information virale est présente comme gène**.Induite ou non, cette cellule ne peut produire dé virus, mais peut produire une protéine structurale par exemple\".Ce concept de virus endogène est important parce qu\u2019il laisse voir qu\u2019un animal peut être virémique sans jamais avoir été infecté de façon exogène par un virus.Pourquoi ces virus endogènes?Ont-ils un effet néfaste ou bénéfique?Servent-ils durant le développement normal?Quel est leur rôle?Autant de questions encore sans réponse.Cette méthode d\u2019hybridation de séquences virales avec un cDNA viral radioactif a aussi permis de déterminer l\u2019homologie des séquences du RNA génomique des différentes classes de rétravirus (Tableau II).TABLEAU II HOMOLOGIES DE QUELQUES RETRAVIRUS* ainsi la présence des séquences homologues au virus murin dans certaines leucémies humaines\u201c.LA COMPLEXITÉ DES RÉTRAVIRUS: L'EXEMPLE DU VIRUS MURIN DE LA LEUCEMIE ET DU SARCOME Le Tableau II donne une classification des rétra- virus murins.Un simple coup d\u2019oeil laisse voir la complexité d\u2019une telle classification.Selon la morphologie, il existe des virus de type C ou de type B.Il existe deux grandes catégories de virus de type C (virus murin de la leucémie): complets si leur génome RNA contient toute l\u2019information et incomplets s\u2019il en contient une partie seulement.Les virus dont le génome est incomplet ne peuvent se reproduire seuls et ont besoin pour leur réplication d\u2019un autre virus complet.Parmi les virus à génome complet, il existe des virus qu'on trouve naturellement chez la souris ou d\u2019autres virus RNA VIRAL Poulet Souris Primate Autre Chat [PH]cDNA Cancer Leucémie Leucémie mammaire RD-114 Babouin (Visna) Poulet (Leucémie) 100