L'union médicale du Canada, 1 février 1978, Février

[" par L'UNION |.MEDICALE DU CANA 1872-1978 Livraison spéciale Les maladies hrombo-emboliques A = (+0 Embolie pulmonaire massive avec coeur pulmonaire aigu 4 Vm **/©CIBA Mise au point: François Jobin m.d.et Pierre F.Leblond m.d.° QUE XeH *D'd \u201cTe9d7UOH sTUdG-75 snd \u2018Q0LT sonbrpotugd sop quowoyarday \u2018TeZIT qodap np novaryy-0[uuO pyvu onbguqFOTLAIE } DS cor ES SEE ae 4] AUGMENTANT LA POSOLOGIE LU EWE DE DEUX COMPRIMÉS DE 300 2 GY LL pau \u2018 EFFICACITÉ i , 1 \u2019 TE Parce que l\u2019ibuprofène / | \" .\"4 Ph semble produire un effet} .TN T6 thérapeutique dès le / wr .début du traitement, si Lo une posologie quotidiennà oo 4 de 1200mg ne procure Mpremremes 20e oo pas un soulagement rapide, '.l\u2019auteur recommande qu\u2019on administre au patient une dose quotidienne de 1800 à 2000mg (ou même à 2400 mg) pendant quelques jours.Une posologie élevée est également recommandée dans les cas d\u2019affections très douloureuses, et aux malades déjà en traitement ¢ souffrant d\u2019attaques aigués d\u2019arthrite chronique.! - .\u201d \u201d / = 4 4 a SECURITE 22 \u201cMalgré la posologie plus élevée administrée SEY \u2018 To au cours de cette étude de quatre e\u201c vw semaines, on n\u2019a observé aucune différence # ; \\ significative d\u2019effets défavorables chez fé les patients recevant 2400 mg au \u2014\u2014 lieu de 1200 mg par jour, ni J dans les résultats de oe * laboratoire\u201d?| / * nh J 1.Levernieux, J.(1874).Sem.8 * / Hop.Paris (Ther).50:497.2.Godfrey, R.G.& De La Cruz, S.\u2018 (1975).Arthritis & Rheumatism, ; 18:135.4 a RAVE DEPOSEE.MOTHIN moy LA COMPAGNIE UPJOHN DU CANADA 4 865 YORK MILLS ROAD DON MILLS, ONTARIO Voir page 114 TOME 107 \u2014 No 2 MONTRÉAL \u2014 FÉVRIER 1978 UNION MEDICALE DU CANADA 1872-1978 SYMPOSIUM SUR LES MALADIES THROMBO-EMBOLIQUES LIMINAIRE LE SYMPOSIUM SUR LES MALADIES THROMBO- EMBOLIQUES DU 11 MARS 1977 À QUÉBEC François Jobin et Pierre F.Leblond, responsables de ce numéro spécial ÉDITORIAL LES THROMBO-EMBOLIES HIER, AUJOURD'HUI ET DEMAIN François Jobin TRAVAUX SCIENTIFIQUES: | LA PATHOGÉNIE DES THROMBOSES Alexander G.G.Turpie, M.D., M.R.C.P.(G), M.R.C.P.(Lond.), F.R.C.P.(C) LES MEDICAMENTS ANTIPLAQUETTAIRES Frangois Jobin, D.Phil, D.Phil.(Oxon), F.R.C.P.(C) LES ANTICOAGULANTS ET AUTRES MEDICAMENTS CONTRE LA THROMBOSE Jack Hirsh * PRÉVENTION ET TRAITEMENT DES THROMBO-EM- BOLIES D'ORIGINE CARDIAQUE Edward Genton DISCUSSION: 1ère partie LES THROMBO-EMBOLIES ARTÉRIELLES François Jobin, Edward Genton, Jack Hirsh, Alexander G.G.Turpie et Denis Simard Tome 107 \u2014 Février 1978 TRAVAUX SCIENTIFIQUES: Il LE DIAGNOSTIC DES THROMBO-EMBOLIES VEINEUSES Jack Hirsh LA PREVENTION PHARMACOLOGIQUE DES THROM- BO-EMBOLIES VEINEUSES Edward Genton LES METHODES PHYSIQUES DE PREVENTION DES THROMBO-EMBOLIES VEINEUSES Alexander G.G.Turpie LE TRAITEMENT DES THROMBO-EMBOLIES VEI- Jack Hirsh DISCUSSION: 2ème partie LES THROMBO-EMBOLIES VEINEUSES Jack Hirsh, François Jobin et Alexander G.G.Turpie NOUVELLES NÉCROLOGIE SUPPLÉMENT HISTORIQUE BIOGRAPHIES DE MÉDECIN DU QUÉBEC Edouard Desjardins 218 9 Vous êtes nouveau diplômé\u2014 ou vous exercez votre profession depuis un certain temps déjà?Un bon coup \u20ac de pouce vous serait utile?- À la BCN, nous avons conçu S pour vous une formule de crédit | Que ce soit pour réunir vos emprunts scolaires, pour aménager votre cabinet ou vous - constituer un fonds de roulement, pour vous meubler ou acheter une voiture, venez nous voir.Un prêt BCN aux professions libérales saura sûrement répondre à vos besoins.Son taux d'intérêt est fort avantageux et ses conditions de remboursement particulièrement souples! 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OA TOME 107 \u2014 No 2 MONTREAL \u2014 FEVRIER 1978 L\u2019UNION MÉDICALE DU CANADA 5064, avenue du Parc, Montréal H2V 4G2 \u2014 Tél.: 273-3065 SYMPOSIUM ON THROMBO EMBOLISM DISEASES INTRODUCTION SYMPOSIUM ON THROMBO EMBOLISM DISEASES HELD IN QUEBEC CITY, MARCH 11, 1977 145 François Jobin and Pierre F.Leblond, guest editors EDITORIAL HUMAN THROMBO EMBOLISM YESTERDAY, TODAY AND TO-MORROW 146 François Jobin SCIENTIFIG PAPERS: | PATHOGENESIS OF THROMBOSIS Alexander G.G.Turpie PLATELET INHIBITING DRUGS François Jobin A wd » \u201cA ot » Ex Fr CX he, Gs FF à Ÿ 54 7 æ So A > ¥ 3, j qu Pad?ow + pes a av 4 g 5 Fret à qe à Ru ç < & % fo JA rE wd eZ sb es Fa f x Se PR $ Nr dr sa 7 CG Fa \u2026 4% & SE ik.où %8 Grâce à An franil, lavie a repris son cours normal.Anafranil procure au patient: 1.une amélioration de l'humeur (souvent en 3 a 5 jours)\u2019 2.un soulagement des symptômes somatiques* , 3.un apaisement de l'anxiété liée à la dépression ç Anafranil.Dorval, PQ.H9S 181 To G-7004R Le numéro de page de prescription figure dans ta liste des Éditorial LIMINAIRE LE SYMPOSIUM SUR LES MALADIES THROMBO-EMBOLIQUES DU 11 MARS 1977, À QUÉBEC Quelque 250 médecins généralistes, spécialistes ou étudiants ont pris part en mars 1977 à un symposium sur le diagnostic, la prévention et le traitement des maladies thrombo-emboliques.Cette journée fut tenue sous l'égide du département de l'Éducation médicale continue de la faculté de médecine de l\u2019université Laval et du Centre d'hématologie et d'immunologie clinique de l'hôpital du Saint-Sacrement.Le comité d'organisation était formé des Drs François Jobin et Pierre F.Leblond, hématologues à l'hôpital du Saint-Sacrement et du Dr Denis Simard, neurologue attaché au département des sciences neurologiques de l'hôpital de l'Enfant- Jésus.Cette journée fut rehaussée par la participation de trois des plus éminents scientifiques médecins oeuvrant à l'heure actuelle dans ce domaine de recherche clinique: les Docteurs Edward Genton, interniste et cardiologue américain, Jack Hirsh, hématologue originaire d'Australie et Alexander G.G.Turpie, interniste d'origine écossaise.Tous trois sont présentement professeurs à la faculté de médecine de l'université McMaster à Hamilton en Ontario.L'organisation de cette journée, la traduction et l'édition de ces conférences dans ce numéro spécial de l'Union médicale du Canada ont été rendues possibles grâce à la collaboration dévouée et à une généreuse subvention de la Maison Geigy, Produits pharmaceutiques.Nous tenons à les en remercier vivement.Francois JOBIN m.d.et Pierre F.LEBLOND m.d., responsables de cette édition spéciale.Tome 107 \u2014 Février 1978 INTRODUCTION LES THROMBO-EMBOLIES HIER, AUJOURD'HUI ET DEMAIN François JOBIN, M.D., D.Phil.(Oxon), F.R.C.P.(C)* LE XIXème SIÈCLE Les maladies thrombo-emboliques et artérielles ont acquis leurs lettres de noblesse au siècle dernier, grâce aux travaux des Von Virchow, Von Rokitansky, Zahn, Bizzozero, Hayem, Wright et plusieurs autres.Nous devons à Virchow la triade classique de la pathogénie des thromboses (stase sanguine, hypercoagulabilité du sang et lésion de la paroi vasculaire) et aussi ses travaux fondamentaux sur l\u2019artériosclérose.Ces derniers travaux avaient suscité une polémique avec l\u2019école de Rokitan- sky, lequel a eu le mérite de souligner la dimension inflammatoire de l\u2019artériosclérose et le rôle des phénomènes thrombogènes dans le développement de cette pathologie artérielle.Dès la fin du XIXème siècle, le rôle des plaquettes dans l'hémostase primaire et dans la genèse de thrombi avait déjà été clairement démontré par les observations de Bizzozero, Hayem, et Zahn.* Professeur agrégé, Département de médecine, Faculté de médecine de l\u2019Université Laval; Hématologue, Centre d\u2019hématologie et d\u2019immunologie clinique, Hôpital du Saint-Sacrement 1950 À 1975: L'ANALYSE Fortes des grands progrès de la technique, les années 50 ont permis de déchiffrer finement la biochimie de la coagulation et des mécanismes de limitation physiologique de la coagulation intravasculaire.La décennie des années 1960-1970 a réhabilité le rôle des plaquettes dans les phénomènes d'hémostase et de thromboses artérielles, et s\u2019est soldée par une connaissance approfondie de la physiologie et de la pharmacologie pla- quettaires.Concurremment, les travaux de pathologie expérimentale ont précisé les rôles de la stase sanguine et d'autres propriétés rhéologiques du sang circulant en regard de la genèse de thrombo-embolies et de l\u2019artériosclérose.Parallèlement à ces travaux, l'étude du rôle des plaquettes dans l\u2019a- thérogénèse a été reprise, guidée notamment par le leadership vigoureux de plusieurs chercheurs canadiens, dont les docteurs Harker, Haust, Mustard, More, Moore, Packham et autres.Ces chercheurs ont eu le mérite de démontrer l'importance de la dimension inflammatoire et le rôle des plaquettes sanguines dans la genèse de l\u2019athérome.Une percée méthodologique d'acquisition récente, soit la technique de culture de cellules endothéliales in vitro, provoque maintenant l\u2019éclosion du savoir concernant les rapports intimes existant entre les facteurs sanguins et l'endothélium artériel dans la pathogénie de ces maladies.L'UNION MEDICALE DU CANADA a PRE EEE EE EE EE MS HEURES Rt a titi] 1970 ET APRÈS LA SYNTHÈSE Enrichie par cette fructueuse démarche analytique, l'étude de la pathogénie des maladies thrombo-emboliques s'emploie de plus en plus maintenant à faire la synthèse de ces divers processus: nature des interactions entre la coagulation et les plaquettes sanguines, rôle des facteurs rhéologiques en regard des réactions plasmatiques, plaquettaires ou éry- throcytaires, nature précise des interactions pathogènes ou protectrices survenant entre les constituants de la paroi vasculaire d'une part et les cellules et facteurs plasmatiques sanguins d'autre part.Il en a déjà résulté une meilleure compréhension des diverses combinaisons pathogènes de ces mécanismes, en regard des thrombo-embolies et des maladies artérielles, au cours des maladies humaines.Ainsi a-t-on acquis les fondements de l\u2019hétérogénéité et de la personnalité distincte, quant à leur pathogénie et quant à leur expression clinique des maladies thrombo-emboliques de l'homme.L'APPLICATION AUX MALADES Plusieurs découvertes méthodologiques récentes ont amélioré la qualité des traitements des maladies thrombo-emboliques: développement de méthodes diagnostiques objectives, telles que la veinographie, le dépistage des thromboses veineuses à l\u2019aide du fibrinogène radio-actif, et la plé- thysmographie par impédance; mise au point de techniques isotopiques permettant l'étude de la physiopathologie des mécanismes thrombogènes in vivo chez l'humain, par marquage des plaquettes ou de facteurs de coagulation, et amélioration des méthodes de contrôle biologique des traitements anticoagulants, de l\u2019héparinothérapie en particulier.L'ère des essais thérapeutiques prospectifs a débuté dans ce domaine il y a une dizaine d'années et elle marquera sans doute aussi les dix prochaines années.Pour les malades, les questions à résoudre restent de taille, même si de premières récoltes justifient un certain optimisme.Entre- temps, l'espérance de vie de la femme occidentale a été haussée à 76 ans et plus, tandis que celle de l'homme occidental plafonne à 69 ans approximativement,! à cause particulièrement de l\u2019'artériosclérose et des maladies thrombo-emboliques?.À quand l'émancipation \u2018\u2019biologique\u201d\u2019 de l\u2019homme occidental d'âge mûr?.François JOBIN, D.PHIL.(Oxon.) BIBLIOGRAPHIE 1.Statistiques démographiques 1974, catalogue 84-206, Statistiques Canada.2.Waldron, T.: Why do women live longer than men?J.Hum.Stress 2: 2-13, 19-30, 1976.D Tome 107 \u2014 Février 1978 147 NÉCROLOGIE LE DOCTEUR CHARLES-EUGÈNE ANGERS Le docteur Charles-Fugène Angers est décédé à Neuville, Comté de Portneuf, le 9 août 1977, à l\u2019âge de 54 ans.Diplômé en 1951 de l\u2019Université Laval, il pratiqua sa profession à cet endroit jusqu\u2019à sa mise à la retraite.LE DOCTEUR EUGÈNE BALANGERO Le docteur Eugène Balangero est décédé subitement à la Nouvelle Orléans, le 23 novembre 1977, à l\u2019âge de 62 ans.Il a fait ses études de médecine à l\u2019Université Laval de Québec où il a obtenu son doctorat en 1942.Il a fait un stage de résident à l\u2019Hôtel-Dieu de Montréal, puis ses études post-scolaires aux États-Unis.Il a été admis dès son retour à l\u2019Hôpital Ste-Jeanne d\u2019Arc où il fit sa carrière dans le service de chirurgie.Il fut le chef du service de chirurgie de l\u2019Hôpital Saint-Mi- chel pendant plusieurs années.Il fut président de la Section Canadienne du Collège International des Chirurgiens et il était secrétaire de la Fédération Nord-américaine du Collège International.Il faisait aussi partie du bureau de direction du Musée International des Sciences chirurgicales de Chicago.Il était également membre associé de l\u2019American College of Surgeons et il fut certifié en 1950 spécialiste en chirurgie générale du Collège des Médecins et Chirurgiens du Québec.Il était un des correspondants canadiens du Collège International des Chirurgiens.(suite à la page 150) sinemet {association de lévodopa et de carbidopa) INDICATIONS: Traitement du syndrome parkinsonien à l'exception du parkinsonisme d'origine médicamenteuse.CONTRE-INDICATIONS: Quand l'administration d'une amine sympathomimétique est contre-indiquée.Avec les inhibiteurs de la mono-amine-oxydase: il faut interrompre l'administration de ces derniers deux semaines avant d'entreprendre un traitement au moyen de SINEMET*; en présence de maladies non compensées de nature cardio-vasculaire, endocrinienne, hématologique, hépatique, pulmonaire ou rénale, de glaucome à angle fermé et chez ceux qui présentent des lésions cutanées douteuses non diagnostiquées ou des antécédents de mélanome.MISE EN GARDE: Quand SINEMET* est administré à des malades qui recevaient déjà de la levodopa seule, cette dernière doit être interrompue au moins 12 heures avant l'administration de SINEMET* et être administrée selon une posologie qui correspond à 20 p.c.environ de la posologie antérieure de lévodopa.SINEMET* n'est pas recommandé pour le traitement des réactions extra-pyramidales d'origine médicamenteuse; il est contre- indiqué pour le traitement des tremblements intentionnels et de la chorée de Huntington.Pendant un traitement combiné, les mouvements involontaires anormaux dus aux effets de la lévodopa sur le système nerveux central peuvent se présenter plus tôt et à des doses plus faibles et le phénomène du commutateur peut se produire plus tôt.Observer attentivement tous les malades afin de déceler chez eux tout changement de l'état psychique, tout signe de dépression avec tendance au suicide et tout autre changement important de comportement.Surveiller la fonction cardiaque à l'aide d'un moniteur pendant la période initiale de réglage de la posologie chez les patients qui présentent des arythmies.Il y à possibilité d'hémorragie dans la partie supérieure du tube digestif chez les malades qui ont des antécédents d'ulcère gastro-duodénal.L'innocuité de SINEMET* pour les jeunes de moins de 18 ans n'est pas encore établie.Grossesse etlactation: L'administration de SINEMET* chez les femmes en âge d'enfanter exige que l'on soupèse les avantages du produit en regard des risques dans l'éventualité d'une grossesse.Son effet sur la grossesse et la lactation est inconnu.PRÉCAUTIONS: Précautions générales: On recommande de procéder à des évaluations périodiques de la fonction hépatique, hématopoiétique, cardio-vasculaire et rénale pendant un traitement prolongé.User de prudence chez les patients qui ont déjà souffert de convulsions.Activité physique: Les malades dont l'état de santé s'améliore pendant un traitement avec SINEMET* devraient augmenter leur activité physique avec prudence et de façon graduelle en tenant compte des autres problèmes d'ordre médical.G/aucome.En présence de glaucome à angle ouvert, administrer SINEMET* avec beaucoup de précautions et à condition que la pression intraoculaire soit bien stabilisée et qu'une surveillance médicale soit exercée pendant le traitement.Pendant un traitement antihypertensif: Comme de l'hypotension orthostatique symptomatique a été rapportée à l'occasion, les malades recevant des antihypertenseurs en même temps que SINEMET* doivent faire l'objet d'une surveillance attentive afin que l'on puisse relever tout changement du rythme cardiaque ou de la tension artérielle.I! peut être nécessaire de modifier la posologie des antihypertenseurs au cours du traitement avec SINEMET*.Avec des médicaments psychoactifs.Si l'administration simultanée de produits psychoactifs est jugée nécessaire, administrer ces derniers avec beaucoup de prudence et surveiller attentivement les malades afin de déceler chez eux toute réaction défavorable inhabituelle.Avec vne anesthésie: Interrompre SINEMET* la nuit précédant l'intervention chirurgicale et reprendre le traitement dès que le malade peut recevoir ses médicaments par voie buccale.RÉACTIONS DÉFAVORABLES: Les plus courantes: Mouvements involontaires anormaux.ils sont habituellement amoindris par une réduction de la posologie: mouvements choréiformes, mouvements dystoniques et autres mouvements involontaires anormaux.Les petites contractions musculaires et le blépharospasme sont les signes précoces d'une posologie excessive.Réactions graves: Oscillations de la capacité fonctionnelle: variations diurnes, oscillations indépendantes sous forme d'akinésie et de dyskinésie stéréotypée, crises akinétiques soudaines reliées à la dyskinésie, akinésie paradoxale (blocage akinétique hypotonique) et phénomène du commutateur.Troubles psychiatriques: idéation paranoïde, épisodes de psychose, dépression avec ou sans tendance au suicide et démence.Administrée régulièrement à des malades souffrant de dépression bipolaire, la lévodopa peut provoquer de l'hypomanie.Des convulsions se sont présentées rarement {la relation de cause à effet n'est pas établie).Arythmies cardiaques et palpitations, épisodes d'hypotension orthostatique, anorexie, nausées, vomissements et étourdissements.Autres réactions défavorables qui peuvent se présenter: Troubles psychiatriques: augmentation de la libido et grave comportement antisocial, euphorie, léthargie, sédation, stimulation, fatigue, malaise, confusion, insomnie, cauchemars, hallucinations et délire, agitation et anxiété.Troubles neurologiques.Ataxie, sensation de malaise, instabilité posturale, céphalée, tremblements accrus des mains, épisodes d'akinésie, akinésie paradoxale, augmentation de la fréquence et de la durée des oscillations de la capacité fonctionnelle, torticolis, trismus, raideur de la bouche, des lèvres ou de la langue, crise oculogyre, faiblesse, engourdissement, bruxisme, priapisme.Troubles gastro-intestinaux: constipation, diarrhée, gêne et douleur épigastriques et abdominales, flatulence, éructation, hoquet, ptyalisme, difficulté à avaler, goût amer, sécheresse de la bouche, ulcère duodénal, saignement gastro-intestinal, glossodynie.Troubles cardio-vasculaires: arythmies, hypotension, changements non spécifiques de l'électrocardiogramme, bouffées de chaleur, phlébite.Troubles hématologiques: anémie hémolytique, leucopénie, agranulocytose.Troubles dermatologiques: sudation, oedème, perte des cheveux, pôleur, éruption, odeur désagréable, sueurs foncées./roubles de l'appareil locomoteur: lombalgie, spasme musculaire et clonisme, douleur musculo-squelettique.Troubles respiratoires: sensation d'oppression dans la poitrine, toux, enrouement, rythme respiratoire bizarre, écoulement post-nasal.Troubles génito-urinaires.fréquence urinaire, rétention, incontinence, hématurie, urine foncée, nocturie.On a rapporté un cas de néphrite interstitielle.7roub/es des sens: vision brouillée, diplopie, pupilles dilatées, déclenchement du syndrome de Horner latent.Troubles divers.bouffées de chaleur, perte ou gain de poids.Pendant l'administration de lévodopa seule, on a rapporté certaines anomalies dans les épreuves de laboratoire; ces anomalies peuvent aussi survenir pendant l'administration de SINEMET*: élévation du taux d'urée sanguine, des SGOT, SEPT, de la LDH, de la bilirubine, de [a phosphatase alcaline ou de l'iodémie protéique; réduction occasionnelle des leucocytes, de l'hémogiobine et de (hématocrite; élévation de l'acide urique relevée au moyen de la colorimétrie.On a rapporté la positivité de l'épreuve de Coombs pendant l'administration de SINEMET* et de la lévodopa seule.L'anémie hémolytique s'est cependant très rarement manifestée.RÉSUMÉ POSOLOGIQUE: Afin de réduire la fréquence des réactions défavorables et d'obtenir les meilleurs résultats, un traitement au moyen de SINEMET\" doit être adapté à chaque ces particulier et son administration doit constamment répondre aux besoins du malade et être appropriée à son degré de tolérance.Du fait qu'il s'agit d'une association médicamenteuse, l'indice thérapeutique de SINEMET\" est plus étroit que celui de la lévodopa seuls.En offet, Is puissance du produit par milligramme est plus élevée.C'est pourquoi les ajustements de doses doivent se faire petit & petit et les limites posologiques recommandées ne doivent pas être dépassées.Toute manifestation de mouvements involontaires doit être considérée comme un signe de toxicité provoquée par une trop forte dose de lévodopa; on réduira la posologie en q Le trait t doit donc viser à procurer au malade un maximum de soulagement et à éviter la survenue de dyskinésie.Amorce du traitement chez les malades n'ayant pas déjà reçu de la lévodopa Au début, administrer 1% comprimé une ou deux fois par jour; augmenter de \u201c comprimé tous les trois jours, si nécessaire.La dose optimale est de 3 à 5 comprimés par jour, administrés en 4 à 6 prises.Amorce du traitement chez les malades avant déjà reçu de la lévodopa interrompre l'administration de la lévodopa seule au moins 12 heures avant d'amorcer le traitement au moyen de SINEMET*; puis, administrer 20 p.c.environ de la posologie quotidienne préalable de lévodopa en 4 à 8 prises.POUR OBTENIR DES RENSEIGNEMENTS DÉTAILLÉS, NOTAMMENT SUR LA POSOLOGIE ET LE MODE D'EMPLOI, SE REPORTER À LA MONOGRAPHIE DU PRODUIT OFFERTE SUR DEMANDE.PRÉSENTATION Ca 8804 \u2014 Le comprimé SINEMET* 250 est bleu tacheté, ovale, biconvexe, sécable et porte l'inscription MSD 654.il renferme 25 mg de carbidopa et 250 mg de lévodopa.Flacons de 100 et de 500.Marque déposée SHARP & DOHME CANADA LIMITÉE POINTE-CLAIRE.QUEBEC SNM-7-487a~JA-F L'UNION MEDICALE DU CANADA Wigs ly Ly ting Tei gay lit.high Epis Sines Bp Ws ; ages ten, tty, Wii Sher line cadionsat ne, son ls leve afin mals dine nee of ests: ato | aid oles BUSH 0 ng ele SE, poner Hits dons arr et dé anes sins do alse, sis of fy, Ure mél nn pe aie sl Ieee.endl ir (2 Apne du te, 088 fos S01.pois.ine fque es payer pssst pa fie firma ps et canne Hi paint és Nbr, if fe À DA arque déposée ait (NÉCROLOGIE .(suite de la page 148) LE DOCTEUR EDMOND BARIL Le docteur Edmond Baril est décédé à Montréal le 19 novembre 1977, à l\u2019âge de 61 ans.Il avait fait ses études au Collège Jean de Brébeuf et à l\u2019Université de Montréal où, en 1941, il obtint son doctorat en médecine.Après un stage d\u2019internat à l\u2019Hôtel-Dieu, il suivit des cours post-universitaires en pédiatrie qui, en 1950, lui permirent de recevoir du Collège des Médecins et Chirurgiens de la Province de Québec un certificat de spécialiste en pédiatrie.Le docteur Edmond Baril faisait partie du service de pédiatrie de l\u2019Hôpital Sainte-Jeanne d\u2019Arc.Il contribua à L'Union Médicale du Canada plus d\u2019une douzaine d\u2019articles sur la pédiatrie.Il était le fils du regretté professeur de chimie Georges-Hermile Baril, le beau-frère du docteur Paul Letendre et l\u2019oncle des docteurs Letendre.À la famille éprouvée, L\u2019Union Médicale du Canada offre ses plus sincères sympathies.ÉDOUARD DESJARDINS LE DOCTEUR EDWIN BINET Le docteur Edwin Binet est décédé à Montréal le 11 septembre 1977, à l\u2019âge de 72 ans.Il avait fait ses études de médecine à l\u2019Université Laval où il obtint en 1930 son doctorat en médecine.Il a fait carrière en hygiène publique.Il fut membre du département provincial d\u2019hygiène publique, secteur de Montréal.LE DOCTEUR RÉGINALD BOURGAULT Le docteur Réginald Bourgault est décédé le 15 novembre 1977, à Saint-François du Lac, comté d\u2019Yamaska, à l\u2019âge de 69 ans.Il avait fait ses études médicales à l\u2019Université Laval de Québec et obtenu en 1935 son droit de pratique.LE DOCTEUR N.RICHARD BOUZIANE 2 Le docteur N.Richard Bouziane est décédé à Montréal le 9 avril 1977, à l\u2019âge de 70 ans.Docteur en médecine de l\u2019Université de Montréal en 1935, il fit carrière dans les sciences de laboratoire.Il obtint trois certificats de compétence du Collège des Médecins du Québec, l\u2019un en 1951 en pathologie clinique, le second en hématologie en 1960 et le dernier en biochimie en 1957.Il fit partie des laboratoires de l\u2019Hôpital Sainte- Justine et de l\u2019Hôpital Sainte-Jeanne d\u2019Arc.Il avait obtenu les titres suivants: M.Sc, Rh.D., F.C.I.C., 150 F.I.S.H.; de plus, il fut directeur des laboratoires de recherche et de radioisotopes à l\u2019Hôpital Sainte- Jeanne d\u2019Arc et professeur de clinique pathologique et de biochimie à l\u2019Université de Montréal.Il publia six articles de 1942 à 1968 dans L\u2019Union Médicale du Canada.Le dernier travail portait sur un cas d\u2019hépatite lupoide, observé par les pédiatres de l\u2019Hôpital Sainte-Jeanne d\u2019Arc.LE DOCTEUR LOUIS BERNARD Le docteur Louis Bernard est décédé subitement à Montréal le 7 novembre 1977, à l\u2019âge de 75 ans.Il fit ses études secondaires au Collège de Montréal et universitaires à l\u2019Université de Montréal où il obtint son doctorat en médecine en 1929.Après un stage d\u2019interne-résident à l\u2019Hôtel-Dieu de Montréal, il décida d\u2019opter pour la chirurgie.Avec son collègue Charles Lefrançois, il s'embarqua en 1930 pour la France.Il se perfectionna en chirurgie auprès des maîtres de Strasbourg et de Paris.De retour au pays en 1934, il accueillit l\u2019offre du docteur Pierre-Zéphir Rhéaume d\u2019entrer dans son service de l\u2019Hôpital Saint-Luc de Montréal qui venait d\u2019être amélioré et modernisé.En 1936, il succéda à son patron Rhéaume qui venait de mourir, comme chef du service.Le docteur Louis Bernard obtint en 1952 son certificat de spécialiste en chirurgie générale et en gynécologie du Collège des Médecins et Chirurgiens du Québec.Il prit part à l\u2019enseignement clinique de la chirurgie.Atteint par la maladie, il décida de démissionner, après plusieurs mandats successifs, pour accepter la charge de directeur de la Clinique du cancer à St-Luc.Il y a quelques années, il coupa tous les liens avec la Faculté et il fit valoir ses droits à la retraite.Le docteur Bernard collabora à l\u2019Union Médicale du Canada.La rédaction de notre revue prie la veuve du docteur Bernard et les membres de sa famille d\u2019accepter l\u2019expression de ses plus sincères condoléances.ÉDOUARD DESJARDINS LE DOCTEUR DOLLARD CORMIER Le docteur Dollard Cormier est décédé à Monc- ton récemment, à l\u2019âge de 52 ans.Il était diplômé de l\u2019Université Laval de Québec, promotion de 1956 et il avait fait des études postscolaires en gynécologie-obstétrique qui lui valurent un «fellowship» du Collége Royal des Médecins et Chirurgiens du Canada.(suite à la page 152) L'UNION MEDICALE DU CANADA Wl eo Ur Til a, lira di 50 con tid Te [ens ait.ik l\u2019inflammation restreint ' Lorsque les mouvements (acétate de méthylprednisolone) restitue au patient sa mobilite injection dans le coude injection dans la gaine tendineuse L\u2019inflammation causée par l\u2019arthrite, la bursite et la tendinite peut sérieusement limiter les activités de votre patient.Une injection locale de Depo-Medrol procure une forte concentration de corticoïde au siège de l\u2019inflammation, soulage la douleur et favorise le rétablissement de la mobilité.Le soulagement est rapide, et une seule injection a un effet de longue durée, qui persiste souvent Posologie et mode d\u2019administration Arthrite rhumatoïde, ostéo-arthrite Voici une posologie pouvant servir de guide: Grosse articulation (genou, cheville, épaule) 20 à80 mg Articulation moyenne (coude, poignet) .10440 mg Petite articulation (métacarpo-phalangienne, inter-phalangienne, sterno-claviculaire, acromio-claviculaire) 4à10 mg Au besoin, le traitement peut être répété à intervalles de une à cinq semaines ou pius, selon le soulagement obtenu lors de l'injection initiale.Bursite sous-deltoide, bursite prérotulienne, bursite de l'olécrâne.À injecter directement dans les bourses séreuses.\u2026.\u2026.\u2026.4à30 mg Dans la plupart des cas aigus, il n'est pas nécessaire de répéter l\u2019injection.Tendinite, téno-synovite 4à30mg dans la gaine tendineuse Mise en garde: Les précautions et contre-indications inhérentes à la corticothérapie générale et locale doivent être respectées.Faire les injections intramusculaires profondément dans le muscle fessier.Les injections intrasynoviales doivent être faites avec soin, après localisation anatomique précise.Prendre bien garde d'éviter les principaux nerfs et vaisseaux.Pour éviter une administration intravasculaire accidentelle, ne pas néglier d'aspirer avant d'injecter.Ne pas ad- Tome 107 \u2014 Février 1978 jusgu\u2019a cing semaines.ministrer superficiellement ou par voie sous-cutanée les doses indiquées par voie intramusculaire.Ne pas utiliser le Depo-Medrol avec lidocaine par voie intraveineuse ou intra-rachidienne, ni chez les sujets pouvant être allergiques à un anesthésique local.Les injections dans les articulations, les bourses séreuses et les gaines tendineuses sont contre-indiquées en présence d'infection aiguë.Effets secondaires: Des atrophies cutanées et sous-cutanées ont été associées à l'injection de corticoïdes.Monographie envoyée sur demande.Présentation: Sous forme d'acétate de méthylpredni- soione a 20 mg/ml, en fioles de 1 et § ml; a 40 mg/ml, en fioles de 1,2 et 5ml; a 80 mg/ml, en fioles de 1 et ml.MEMBRE de la recherche - Upjohn 776 MARQUE DEPOSEE: MEDROL MARQUE DE COMMERCE: DEPO-MEDROL CF 9220.1 LA COMPAGNIE UPJOHN DU CANADA 865 YORK MILLS ROAD, DON MILLS, ONTARIO sur les stéroides injection dans la bourse séreuse injection dans le genou (NÉCROLOGIE .(suite de la page 150) LE DOCTEUR LOUIS-PHILIPPE DUBÉ Le docteur Louis-Philippe Dubé est décédé le 29 juillet 1977, à Saint-Sylvestre, comté de Lotbinière, à l\u2019âge de 80 ans.Il obtint à l\u2019Université Laval son diplôme de médecine en 1924 et exerça sa profession au lieu de son décès.LE DOCTEUR GÉRARD DUCHARME Le docteur Gérard Ducharme est décédé le 11 décembre 1977, à l\u2019âge de 66 ans.Il obtint son doctorat en médecine en 1932 de l\u2019Université de Montréal et, en 1951, son certificat de spécialiste en obstétrique.Il était médecin de l\u2019Hôpital Sainte- Jeanne d\u2019Arc et clinicien adjoint à temps partiel de la Faculté de Médecine de l\u2019Université de Montréal.LE DOCTEUR RÉJEAN GAUTHIER Le docteur Réjean Gauthier est décédé à Montréal le 21 octobre 1977 à l\u2019âge de 41 ans.Né à Montréal, issu d\u2019une famille de 9 enfants, il fit ses études au Séminaire de Joliette et à la Faculté de médecine de l\u2019Université de Montréal, où il obtint son doctorat en 1963.Après ses études postdocto- rales en psychiatrie aux hôpitaux Maisonneuve, Ste- Justine et St-Jean-de-Dieu, il réussit ses examens de spécialité de la Corporation des médecins du Québec et du Collège Royal du Canada en 1967.Travaillant au service de recherche de l\u2019Hôpital St-Jean-de-Dieu, il fut nommé professeur adjoint de clinique du département de psychiatrie de l\u2019Université de Montréal en 1969, puis professeur régulier à l\u2019Institut National de la recherche scientifique en 1972, où il occupa les postes d\u2019adjoint au directeur et membre du comité de la direction.Membre de plusieurs sociétés savantes dont les associations des psychiatres du Québec, du Canada et des États-Unis, il est auteur de plusieurs articles concernant la psychopharmacologie et la thérapie de milieu en psychiatrie.Il fut président de l\u2019Association des psychiatres du Québec en 1975-76 et responsable d\u2019une réforme des structures de cette association.Depuis deux ans le docteur Gauthier était en pratique privée où ses malades bénéficiaient de sa compétence de clinicien et de chercheur.Le docteur Gauthier laisse une femme dévouée et deux enfants; et un beau-frère, le docteur Louis- Philippe Durocher.Son décès précoce à la suite d\u2019une courte maladie a interrompu une trop courte vie professionnelle pourtant déjà bien remplie tant au point de vue scientifique, académique, que médico-administrative.Ses confrères et collègues en ressentent d\u2019autant plus la marque.GILBERT PINARD (PROPRANOLOL) Agent bloqueur des récepteurs béta-adrénergiques dans le traitement de l'angor INDÉRAL.administré quotidiennement, à titre prophylactique.réduit la fréquence des douleurs angineuses et les besoins en nitrogiycérine.L'activité physique et la tolérance à l'exercice sont augmentées.Chez de nombreux sujets, ces avantages sont accompagnés d'un ralentissement du pouls.La posologie doit être adaptée à chaque cas particulier.afin de réaliser les meilleurs résultats possible avec un minimum d'incidents toxiques (voir sous la rubrique «MESURES DE PRÉVOYANCEn}.Posologie et administration: Premier jour.20 mg.augmenter les doses de 20 mg par jour pendant une semaine jusqu'à ce quelles atteignent 40 mg 4 fois par jour, avant chacun des repas et au coucher.Dans certains cas résistants.on peut administrer en toute sécurité et avec de bons résultats des doses de 320 à 400 mg par jour.Lorsqu'on prévoit l'arrét du médicament, on doit diminuer graduellement la posologie pendant environ deux semaines (voir sous la rubrique «MESURES DE PRÉVOYANCE)), Mise en garde: Interruption brusque du traitement chez les angineux On a rapporté quelques cas d'exacerbation grave de l'angor et un certain nombre d'infarctus du myocarde chez les sujets angineux, suite à l'interruption brusque de l'administration d'INDÉRAL.Lorsqu'on prévoit l'arrêt du médicament, on doit diminuer graduellement la posologie pendant environ deux semaines et le malade doit demeurer sous contrôle.Maintenir la même fréquence des doses.En cas d'urgence, procéder au retrait par paliers et sous observation plus stricte encore.Si l\u2019'angor s'aggrave de façon marquée ou que le sujet fait de l'insuffisance coronarienne aigué.reprendre promptement le traitement, au moins temporairement.Mettre le malade en garde contre l'arrêt brusque du médicament.N.B.La MISE EN GARDE au sujet de larrét brusque du traitement de l'ANGOR (voir plus haut) ne s'applique pas nécessairement dans le cas des hypertendus qui ne font pas d'angor.Contre-indications: L'asthme, la rhinite allergique au cours de la saison potlinique.la bradycardie sinusale et le bloc cardiaque du second ou du troisième degré.le choc cardiogénique, la défaillance du ventricule droit secondaire à l'hypertension pulmonaire, l'insuffisance cardiaque à moins que l'insuffisance ne soit secondaire à une tachyarythmie justiciable du traitement avec INDERAL et enfin I'anesthesie au chioro- forme ou a I'éther.Précautions: A l'occasion, l\u2019administration d'INDÉRAL a causé de la bradycardie sinusale par suite de l'activité non opposée du vague: cet effet a été corrigé avec l'atropine.Un pouls au repos de 55 à 60 est fréquemment associé au traitement.On a rapporté.occasionnellement, que des sujets, pourtant sans antécédents de défaillance cardiaque, ont manifesté ce symptôme ou d'autres qui pouvaient être en instance de défaillance y ont été précipités consécutivement à une cure avec INDÉRAL.Dans ces cas, si la réponse n'est pas satisfaisante, l'administration d'INDÉRAL doit être interrompue immédiatement.Si la réponse est bonne, le sujet doit être digitalisé et suivi de près.Si la défaillance persiste, INDÉRAL doit être supprimé.Le nombre de sujets qui manifestent des troubles de cet ordre est minime si l'on considère le nombre total des sujets traités.La sécurité d'INDÉRAL en cas de grossesse n'a pas été établie.On doit donc peser les risques pour la mère et le foetus avant d'instaurer le traitement.On doit aussi procéder avec circonspection chez les enfants, les hypoglycémiés.les personnes traitées avec des hypoglycémiants, en présence d'insuffisance rénale ou hépatique, de diabète non maîtrisé, de choc.d'acidose métabolique ou dans les cas de chirurgie non urgente.D'autre part, les sujets traités avec des substances déprimant la catécholamine telles que la réserpine doivent être observés de près en cas de traitement concomitant avec INDÉRAL.Réactions indésirables: Malaises épigastriques, sécheresse de la bouche, diarrhée bénigne, constipation, vertiges, étourdissements.Quelques cas d'hypotension, de défaillance cardiaque et de bradycardie marquée, allant jusqu'à l'arrêt sinusal ont été signalés.Des broncho-spasmes et dans quelques rares cas, des troubles respitatoires et des spasmes laryngés ont été rapportés particulièrement en présence d'asthme.En cours d'anesthésie, l'administration d'INDÉRAL peut causer de la bradycardie due à l'activité non opposée du vague, mais qui se corrige avec l'atropine.Quelques cas de bradycardie marquée sont survenus par suite de l'administration d'INDÉRAL en présence d'hypovolémie et d'agents vasoconstricteurs.D'autres réactions indésirables rares sont décrites dans la Tonographie du produit.Présentation: Comprimés de 10 et de 40 mg en flacons de 100 et de 1000; comprimés de 80 mg en flacons de 100.Aussi en nécessaire pour doses d'attaque contenant les prises correspondant à la 1ère semaine de thérapeutique en monoalvéoles déchirables par pression.Une monographie du produit est délivrée sur demande.Il n'y a pas de substitut A , pour la qualité LABORATOIRES AYERST division de Ayerst, McKenna & Harrison, Limitée Montréal, Canada Fabrication canadienne selon accord avec IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LIMITED \u201cdepose L'UNION MEDICALE DU CANADA -\u2014 = 2 2 2-2 Eo o 3 a = 4 = 2e Be = ey 2 fy i = \u201c for À a nus + a x Eg - 5 = AE i 5 a Li a Lu = & so x ï = ri FE 4, a 3 ét fie 3 + 2 # je oo ie i Br Prhpguens HE Be i, a a = =.in hy Th ci i Een ue RS wv = pa Ww = ih i Iv i # # EE à oh By que = rl E i ii = a, w 7 Æ# # a 5 rt an A ë 2 = = a as = Sr oF ne i pe né af * ii 4 si LE 5% # # Eu ei =.A a Eo 5 F a à ES & Ÿ i & 2 ba oF = 5 A # Z 2 = = i = = a Si 7 se hi oe = = ir & SG pré 5 HL oy 5 ir ol de + alt i = # i A & a He Hi: i i it agg 1 PS = jt bo = Les) Ee Eo he = sa 5 i 5 dr SE = eee We Fr ¥ * i & sos Len - ann oF 2 > ae 5 i = À = he i = i LE = es = = i hk rh erm ane co le = ca _ = = 2 cr vas is ee iS = 2% Eo a Be 3; y ke 5 = J = \u2019 2 Lis .i i; s Ie se 2e ir = 2 = % ge # A A = ; = : ; = : mens + ee cmimbar bb ai Tr : oy: = i io a 2 daz on : 2 La \u2026 EN oo pu ns io {Beh ee =, Boras EE 5 fe, > rg, Ey = cs i FrERRaTE ia ERA Iee TI I cE poe cas ve = ERROR aa Le = ARR] ox a = a ita Le Al gi qu ge 7 sre nt i aa er pa i oh Fi rr = De CES Es rR at Pa x = = F2 rT Lies Se = Ss Tae a i Gan ss I EE - Set LE ss ar LL i nae TN Riles x rls ie sie ; ts si TE at + ie ee ide oie CE rs ers Rr Sr Hr TR Tes Dire TERRE AIRE = es STERN Hs rns Las = ma Res CT Tee = RE i DRE a kX és Si a fist Br Th oy LÉ GE i = Xe Les = = Gi Indéra I ) {PROPRANOLOL le premier bloqueur des recepteurs béta-adrenergiques un important progres dans le traitement médical de l'angor INDÉRAL procure une nouvelle manière d'aborder le traitement des angineux.suivants: INDERAL assure une nouvelle stabilité à la plupart des sujets angineux; il protège le coeur de la stimulation adrénergique excessive et aide le malade à mener une vie normale.Le blocage des récepteurs bêta- adrénergiques par INDERAL ralentit la fréquence du coeur et réduit le débit cardiaque diminuant ainsi les exigences du myocarde en oxygène.|| en résulte une amélioration marquée de la tolérance à l'exercice et le malade peut voir améliorer ses conditions de vie.@ il diminue la fréquence et la gravité des crises angineuses Les avantages d'INDÉRAL sont remarquables dans le traitement prophylactique de l\u2019angor.Les résultats obtenus avec INDÉRAL chez des milliers de malades au cours des dix dernières années ont fait d'INDÉRAL l\u2019un des médicaments anti-angineux les plus prescrits.INDÉRAL procure les avantages © il réduit les besoins de nitroglycérine @® il améliore la tolérance à l'exercice © il augmente la capacité de travail indéra MEMBRE PAAB spose LCCPP réduit la fréquence et la gravité des crises angineuses.LABORATOIRES AYERST Fabrication canadienne selon accord avec IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LIMITED Renseignements servant à la rédaction des ordonnances sur la page suivante division de Ayerst.McKenna & Harrison, Limitée Montréal, Canada il n'y a pas de substitut pour la qualité Ayerst val if con {in sa qe san log pro a ls cal % fn & ces Travaux scientifiques: | LA PATHOGÉNIE DES THROMBOSES Alexander G.G.TURPIE, M.B., MRCP(Lond.), FRCP(Glasg.), FACP, F.R.C.P.(C) L\u2019occlusion par thrombose des artères et des veines se produit fréquemment; malgré des études approfondies, la cause exacte de ce phénomène n\u2019a pas encore été identifiée.La plupart des biologistes connaissent la triade de Virchow qui veut que la thrombose relève d\u2019anomalies de la paroi des vaisseaux, du sang circulant et de la circulation.Bien que des percées aient été effectuées dans la connaissance de certains des facteurs impliqués dans l\u2019étiologie de la thrombose, notre compréhension de ce processus, est encore assez primitive.Nos connaissances viennent de différentes sources.L\u2019étude de l\u2019épidémiologie des maladies artérielles et veineuses d\u2019une part, a fourni certaines indications dans l\u2019orientation des recherches sur la cause de la thrombose et d\u2019autre part, la recherche fondamentale sur le mécanisme de l\u2019hémostase et de la thrombose a donné une connaissance du processus thrombotique.LES FACTEURS DÉCLENCHANTS ET LES MÉCANISMES DE COMMANDE L\u2019hémostase et la thrombose sont des réactions multifactorielles qui impliquent des interactions entre les parois des vaisseaux, les plaquettes et le mécanisme de coagulation du sang.Il existe cependant des différences importantes entre les deux phénomènes.Le clou hémostatique est surtout extravascu- laire et surgit toujours à la suite de brèches de la paroi vasculaire alors que le thrombus se produit à l\u2019intérieur des vaisseaux; les stimuli qui déclenchent leur formation peuvent comprendre l\u2019un des trois processus suivants: une lésion de la paroi vasculaire, l\u2019activation de la coagulation sanguine et la stimulation de l\u2019agrégation et de l\u2019adhésivité des plaquettes.Remerciements au docteur J.Fraser Mustard pour les illustrations parues dans: «Transactions of the American Clinical and Hematological Association», vol.87, 1976, p.104-107, The Gordon Wilson Lecture, Function of Blood Platelets and their role in Thrombosis.» Professeur agrégé, Département de pathologie, Hamilton, Ontario L8L 2X2.Tome 107 \u2014 Février 1978 Il existe plusieurs mécanismes protecteurs importants qui empêchent la formation de thrombi intra- vasculaires et qui retardent leur propagation.Ces mécanismes protecteurs incluent l\u2019instabilité des facteurs activés de coagulation, les inhibiteurs cir- culants de ces facteurs, l\u2019épuration par le foie et le système réticulo-endothélial de ces mêmes facteurs, le mécanisme de la fibrinolyse et finalement l\u2019instabilité inhérente des agrégats plaquettaires.La formation d\u2019un thrombus représente probablement un déséquilibre entre les facteurs thrombogé- niques et les mécanismes protecteurs.Bien que les thromboses artérielles et veineuses ne soient pas fondamentalement différentes, il n\u2019en n\u2019existe pas moins des caractéristiques structurales qui reflètent des distinctions dans le rôle que chaque facteur joue dans la formation de ces thrombus.La coupe histologique d\u2019un thrombus artériel typique montre une tête blanche formée de plaquettes, de leucocytes et de fibrine qui peut représenter la masse entière.D'autre part, un thrombus veineux montre une petite composante plaquettaire alors que tout le reste est composé de fibrine et de globules rouges captés dans le réseau.Le Tableau I montre les contributions respectives de la stase, de la lésion vasculaire, de l\u2019interaction entre les plaquettes et de la coagulation sanguine dans l\u2019origine des thromboses veineuse et artérielle.Du côté veineux, la stase et l\u2019activation des processus de coagulation jouent un rôle important alors que du côté artériel, la lésion vasculaire et l\u2019interaction plaquettaire assument le rôle principal.Soulignons cependant que selon toute probabilité, chacun des facteurs participe à la thrombose tant veineuse qu\u2019artérielle.TABLEAU I PATHOGENIE DE LA THROMBOSE VEINEUSE ARTERIELLE STASE ++ + LESION A LA PAROI VASCULAIRE + ++ ADHESION, AGREGATION PLAQUETTAIRE ++ COAGULATION FIBRINOLYSE DEFECTUEUSE LES FACTEURS QUI ENDOMMAGENT L\u2019ENDOTHÉLIUM Les facteurs de la coagulation sanguine et les plaquettes ne réagissent pas avec un endothélium normal intact.De plus, l\u2019endothélium normal et en particulier les cellules de l\u2019endoveine contiennent une source abondante d\u2019activateur du plasminogène et ce facteur contribue à la nature non thrombogé- nique de l\u2019endothélium intact.Le processus de la thrombose est cependant déclenché lorsque la paroi vasculaire subit une lésion.Plusieurs facteurs sont capables d\u2019endommager l\u2019endothélium, notamment les traumatismes physiques, les éléments figurés du sang, les germes et leurs toxines, les complexes immuns et enfin les médicaments et les produits chimiques.Il a été prouvé expérimentalement que les traumatismes physiques sont thrombogéniques.Les traumatismes mécaniques appliqués de l\u2019extérieur aux artères et aux veines peuvent produire des thromboses murales et il semble que ce facteur soit à l\u2019origine de thromboses veineuses chez l\u2019humain à la suite de lésions aux tissus mous, de fractures, et chez les malades grabataires exposés à une compression prolongée de veines des extrémités inférieures.Les thromboses veineuses qui compliquent le tableau clinique des grands brûlés ou des hyperpyrétiques sont probablement causées par une lésion thermique de l\u2019endothélium.Les perturbations du flux laminaire normal entraînent des turbulences aux embranchements des vaisseaux, autour des valves et aux segments vasculaires dilatés ou rétrécis.On a observé des changements de la tunique interne dans ces régions et l\u2019on croit que les plaquettes et les globules rouges et blancs endommagent l\u2019endothélium directement ou par la libération d\u2019enzymes de lysosomes et de substances qui augmentent la perméabilité de la paroi vasculaire.À ces endroits de flux perturbé, comme par exemple aux bifurcations ou à l\u2019origine des vaisseaux tributaires, la formation de vortex favorise ce processus et l\u2019augmentation de la perméabilité de la paroi vasculaire contribue aux lésions endothéliales.Les bactéries et les virus peuvent endommager l\u2019endothélium directement et les endotoxines sécrétées par les bactéries gram négatives provoquent des lésions endothéliales étendues.Ce serait là le facteur déclenchant de la thrombose intravasculaire disséminée qui complique fréquemment les septicémies à gram négatif.L\u2019endothélium des vaisseaux peut être endommagé par les réactions immunologiques.Ainsi, les anticorps peuvent endommager l\u2019endothélium directement ou les complexes anticorps-antigènes peuvent déclencher la libération de substances des plaquettes ou des leucocytes qui provoquent des lésions endothéliales.Enfin, celles-ci peuvent survenir à la suite de perfusion intraveineuse d\u2019adrénaline, de fortes 156 Fig.1a LIBERATION ADP AMINES PROTEINES CATIONIQUES ENZYMES DES LYSOSOMES 4 MUCOPOLYSACCHARIDES PERTE DE THROMBOXANES + \u2014\u2014\u2014reme ADHESION PLAQUETTAIRE MICROFIBRILLES | \u201ccoLLacene MEMBRANE BASALE REACTIONS THROMBOGENES DES PLAQUETTES doses de vitamine D et aussi chez les sujets qui prennent des anticonceptionnels oraux.L\u2019 INTERACTION ENTRE LES PLAQUETTES ET LA PAROI VASCULAIRE Le rôle principal joué par les plaquettes dans la thrombogénie a été longuement étudié.Les plaquettes contribuent à la thrombose en adhérant aux surfaces et entre elles par agrégation, formant ainsi des foyers sur lesquels se dépose la fibrine.La figure 1 (a, b, et c) résume visuellement les réactions thrombogènes des plaquettes.Lorsque la surface d\u2019un vaisseau sanguin est lésée (fig.1a) les plaquettes entrent en contact avec le collagène et les structures subendothéliales.Les plaquettes adhèrent au collagène et libèrent l\u2019adénosine diphosphate et la sérotonine en réserve dans les granulations denses, des enzymes des lysosomes et du facteur plaquet- taire 4 ainsi que des mucopolysaccharides provenant d\u2019autres granulations.De plus, lorsque les plaquettes sont stimulées par le collagène, elles produisent des intermédiaires du métabolisme de l\u2019acide arachi- Fig 1b FACTEUR XII ACTIVE FACTEUR XI ACTIVE REACTIONS THROMBOGENES DES PLAQUETTES L'UNION MEDICALE DU CANADA | de i 0 al du | qu i i Brg A ui h le aux Las e La ions urace et sie il oh 208$, que al qu tis! ali ATV Fig.1c ADHESION PLAQUETTAIRE (SANS LIBERATION) THROMBINE 7\" POLYMERISATION DE LA FIBRINE REACTIONS THROMBOGENES DES PLAQUETTES donique qui comprennent des endoperoxides, de la thromboxane A2 et d\u2019autres prostaglandines.Les plaquettes s\u2019agrègent en réponse à l\u2019adénosine diphosphate (fig.1b) et à la thromboxane et activent le facteur XII dans la voie endogène de la coagulation.De plus, lorsque les plaquettes réagissent avec le collagène, le facteur XI peut être activé directement.Ces réactions sont connues sous le nom d\u2019actions coagulantes des plaquettes.La masse plaquet- taire agit donc comme un foyer d\u2019accélération de la coagulation du sang (fig.1c) menant à la formation de la thrombine.La thrombine peut entraîner une augmentation de l\u2019agrégation plaquettaire, libérer le contenu des granulations et précipiter la production d\u2019autres intermédiaires du métabolisme de l\u2019arachidonate comme la thromboxane A2.De plus, la thrombine entraîne la coagulation du sang par transformation du fibrinogène en fibrine.La fibrine en formation cimente la masse plaquettaire car les agrégats pla- quettaires sont instables et facilement réversibles.Les plaquettes adhèrent à la fibrine en voie de polymérisation.La fibrine qui se dépose autour de la masse pla- quettaire capte les globules rouges et blancs et amorce ainsi la propagation du thrombus.Ce phénomène se produit surtout dans les régions où la circulation sanguine est ralentie.Il est intéressant de noter que l\u2019adhérence des plaquettes cesse lorsque la fibrine est complètement polymérisée; ce serait là un facteur limitatif à la croissance du thrombus.LÉSION ENDOTHÉLIALE Il est important de noter que lorsqu\u2019une lésion endothéliale se produit, les plaquettes forment un mince revêtement aux structures subendothéliales sans former de gros agrégats à moins que le flux ne soit perturbé ou que la lésion ne se répète.Tome 107 \u2014 Février 1978 Ainsi, Baumgartner a conçu une expérience au cours de laquelle il produit une blessure unique à l\u2019intima de l\u2019aorte d\u2019un lapin.Dix minutes plus tard, l\u2019examen histologique de la lésion montre que la brèche est colmatée par une masse de plaquettees et de fibrine.Un second examen à 40 minutes ne révèle qu\u2019une seule couche de plaquettes dégranu- lées tapissant la lésion.Par contre, dans une autre expérience au cours de laquelle des lésions furent produites à répétition dans l\u2019artère carotide de lapins, on observa une thrombose considérable dans le vaisseau.Chez des animaux thrombocytopéniques, la même expérience ne provoque aucune thrombose.Chez l\u2019humain, les facteurs suivants peuvent endommager l\u2019endothélium et contribuer à l\u2019étiologie des thromboses: les bactéries, les endotoxines, les virus, les complexes immuns, les forces hémodynamiques, les plaquettes et les leucocytes, les hormones, l\u2019homocystine, le gaz carbonique, l\u2019usage du tabac et l\u2019hypercholestérolémie.AUTRES CONSÉQUENCES BIOLOGIQUES DES RÉACTIONS PLAQUETTAIRES La réaction entre les plaquettes et leurs stimuli provoquent l\u2019exposition de phospholipides à la surface des plaquettes et favorise la coagulation à plusieurs de ses étapes.Ce phénomène est illustré au Tableau.II, en plus d\u2019autres formes d\u2019activités coagulantes des plaquettes, comme Jl\u2019activation des facteurs XII et XI.Ces propriétés représentent un lien important entre l\u2019agrégation plaquettaire et la coagulation du sang.Il existe un autre effet de l\u2019interaction des plaquettes avec l\u2019endothélium vasculaire qui assume une importance croissante.L\u2019interaction plaquette- endothélium peut contribuer à l\u2019athérome par l\u2019augmentation de la perméabilité des parois vasculaires TABLEAU II ACTIVITE COAGULANTE DES PLAQUETTES XII Plaquettes et Collagène XI Plaquettes et ADP IX VIII vx +\u2014\u2014\u2014 Phospholipides plaguettaires II 157 aux lipides et la formation de thrombi pariétaux à l\u2019emplacement des lésions endothéliales, et par la libération d\u2019une substance qui stimule la prolifération des cellules musculaires lisses venant de la média des artères.Ce sujet nécessiterait à lui seul un long exposé.FONCTION OU COMPORTEMENT DES PLAQUETTES La relation qui existe entre une fonction anormale des plaquettes et la crase hémorragique est reconnue depuis de nombreuses années et il n\u2019est donc pas surprenant qu\u2019on ait cherché une relation causale entre une augmentation de la fonction plaquettaire et une prédisposition à la thrombose.On a souvent cherché à établir un rapport entre les modifications de la fonction plaquettaire in vitro et la formation de thromboses in vivo.La thrombocytémie essentielle ou la thrombocy- tose secondaire à des syndromes myéloprolifératifs prédisposent à la thrombose tant artérielle que veineuse.Il existe un syndrome bien connu d\u2019agrégation plaquettaire spontanée qui se produit dans la circulation des extrémités, à la suite d\u2019agrégation pla- quettaire intravasculaire qui accompagne la throm- bocytose dans ces syndromes cliniques.Une augmentation de l\u2019adhésivité des plaquettes dans les colonnes de billes de verre et une sensibilité accrue aux agents agrégants ont été rapportées en post-partum et post-opératoire chez les sujets atteints de maladie thromboembolique veineuse et artérielle, et chez les coronariens.On n\u2019a cependant pas démontré d\u2019une manière prospective qu\u2019il existe une relation de cause à effet entre une augmentation de la fonction plaquettaire in vitro et la formation de thromboses.Cependant, on a découvert in vivo chez certains groupes de malades faisant des thromboses artérielles et veineuses, une survie plaquettaire abrégée découlant d\u2019un renouvellement accéléré.Le Tableau III donne une liste des affections au cours desquelles une survie plaquettaire diminuée a déjà été rapportée.TABLEAU III AFFECTIONS DANS LESQUELLES ON A TROUVÉ UNE DIMINUTION DE LA SURVIE PLAQUETTAIRE Thrombo-embolie artérielle Homocystinémie Cardiopathie valvulaire chronique Prothèse valvulaire du coeur Greffes de prothèses artérielles Thrombose des dérivations artério-veineuses Thromboses veineuses récidivantes Maladie ischémique du coeur Parmi ces états, on a établi un rapport entre une survie abrégée des plaquettes et la formation de thrombo-embolies dans les groupes suivants: les maladies cardiaques valvulaires chroniques, les pro- 158 thèses cardiaques valvulaires et les thromboses des dérivations aorto-coronariennes.Les sujets dans ces groupes qui ne font pas de maladies thrombotiques ont un temps de survie plaquettaire dans les limites de la normale.Par ailleurs, une constante de renouvellement plaquettaire augmentée peut refléter une augmentation du nombre des jeunes plaquettes en circulation qui sont fonctionnellement plus actives que les vieilles et conséquemment peut-être plus thrombogènes que normalement.On a décrit une autre épreuve de la fonction plaquettaire par laquelle on peut déterminer un index des agrégats plaquettaires en circulation.On a établi une corrélation entre un résultat anormal de ce test et l\u2019avènement dc la maladie thrombotique chez les malades atteints d\u2019ischémie cérébrale transitoire, d\u2019angine de poitrine, d\u2019infarctus aigu du myocarde, d\u2019insuffisance artérielle et de thromboses veineuses récidivantes.La portée étiologique de cette constatation demeure inconnue.Il découle donc des études pathologiques que les plaquettes jouent un rôle de premier plan dans le processus thrombotique et qu\u2019elles peuvent contribuer à amorcer ce processus de diverses manières.À l\u2019examen pathologique, on a constaté que la contribution plaquettaire est beaucoup plus importante dans le thrombus artéricl que dans le thrombus veineux.Fig.2 PATHOGENIE DE LA THROMBOSE thrombose veineuse expérimentale stase seule aucune thrombose stase et lésion endothéliale: thrombose Le a, ase \u20ac facteurs activés de la coagulation: thrombase L'UNION MEDICALE DU CANADA I LA COAGULATION SANGU|NE ET LA THROMBOGÉNIE La coagulation du sang représente une contribution importante à la formation de thrombus.Le processus de coagulation sanguine est composé d\u2019une cascade de réactions enzymatiques qui activent les facteurs de la coagulation avec formation de fibrine insoluble.À l'instar d\u2019une fonction plaquettaire anormale, la déficience de l\u2019un ou l\u2019autre des facteurs de la coagulation entraîne un état d\u2019hypocoagulabilité qui amène un retard dans la formation de fibrine et déclenche l\u2019hémorragie.Comme de faibles concentrations des facteurs de coagulation sont reliées à l\u2019hypocoagulabilité et au saignement, il existe une hypothèse voulant que des taux élevés de facteurs de coagulation puissent entraîner une hypercoagula- bilité et prédisposer à un état thrombotique.Les taux élevés de facteurs de la coagulation accélèrent la formation de fibrine in vitro mais il existe peu de preuves que la même chose se produise in vivo.La figure 2 illustre la production expérimentale d\u2019une thrombose veineuse.La coagulation ne se produit pas dans une colonne de sang statique lorsque l\u2019endothélium est intact.Par ailleurs, si la stase sanguine est accompagnée d\u2019une lésion endothéliale quelconque, la coagulation se produit.Le troisième exemple nous montre que la stase en présence de facteurs activés de coagulation prédispose fortement à la thrombose veineuse.L\u2019enchaînement des étapes de la coagulation sanguine peut être accéléré par des agents qui activent l\u2019une ou l\u2019autre d\u2019entre elles (Tableau IV).En général, l\u2019activation du facteur XII ne produit pas de thrombose à moins qu\u2019elle ne soit associée à de la stase ou à une fibrinolyse diminuée, alors que l\u2019injection de facteurs activés de la coagulation ou d\u2019activateurs des étapes plus tardives de la chaîne, comme par exemple celles de la thromboplastine tissulaire et de la thrombine, déclenche une thrombose sans stimulation supplémentaire.Un certain TABLEAU IV ACTIVATION DE LA COAGULATION SANGUINE COAGULATION SANGUINE ACTIVATION XII XIIa endotoxine XI a XIa collagene surfaces etrangeres IX 47 qua 9 VIII VII x 7 Xa pa thromboplastine tissulaire ESS veine trypsine I I Ila I 7 Mibrine Tome 107 \u2014 Février 1978 nombre de substances activent le facteur XII.Elles comprennent le collagène, les acides gras et plusieurs surfaces diverses comme par exemple celle des prothèses.La stimulation du facteur XIT peut être l\u2019un des moyens par lesquels les prothèses vasculaires peuvent provoquer une thrombose locale.L'activité principale du facteur XII activé se manifeste par la voie intrinsèque de la coagulation; il accélère aussi la coagulation sanguine par la voie extrinsèque et de plus il stimule d\u2019autres systèmes biologiques y compris celui des kallikréines, le système fibrinolytique et le système du complément.La stimulation du facteur XII semble donc servir de lien entre la coagulation du sang, la fibrinolyse et la réaction inflammatoire.On a aussi la preuve tirée d\u2019expériences sur les animaux que le facteur XII est activé à la suite d\u2019une injection d\u2019endotoxine.Cette stimulation est probablement secondaire aux lésions endothéliales diffuses produites par l\u2019endotoxine.Le facteur X joue un rôle important dans la cascade de la coagulation puisqu\u2019il est activé tant par la voie intrinsèque que par la voie extrinsèque.Il est aussi activé par la trypsine et la mucine qui sont peut-être responsables des thromboses que l\u2019on retrouve dans les affections du pancréas et dans l\u2019épithélioma glandulaire muci-sécrétant.Ainsi, le mucus bronchique humain purifié et la mucine produite par les épithéliomas glandulaires activent le facteur X in vitro et produisent une défibrination ainsi que la consommation des plaquettes lorsqu\u2019ils sont injectés chez l\u2019animal.Le facteur X activé est l\u2019activateur normal de la prothrombine.La conversion en thrombine est potentialisée par les phospholipides et le facteur V.Combiné à la stase, le facteur X activé est throm- bogène alors que des concentrations même beaucoup plus élevées de facteur X non activé ne sont pas thrombogènes.Le pouvoir thrombogène du facteur X activé est potentialisé et la durée de l\u2019hypercoa- gulabilité qu\u2019il provoque est augmentée par la perfusion de phospholipides.L\u2019activation de la voie extrinsèque de la coagulation requiert la présence de thromboplastine tissulaire.Les poumons, le cerveau et le placenta sont particulièrement bien pourvus de facteurs tissulaires.Au début des années 1900, on a prouvé que la perfusion d\u2019extraits tissulaires chez l\u2019animal entraîne des thromboses et dans une série d\u2019expériences, on a démontré que des injections de thromboplastine rendaient le sang incoagulable en raison de la consommation du fibrinogène.La libération de thromboplastines tissulaires dans la circulation de l\u2019homme peut posséder une importance étiologique dans la production des thrombo-embolies veineuses et dans celle de la coagulation intravasculaire disséminée qui complique les accidents obstétricaux, la chirurgie, les traumatismes, la carcinomatose, l\u2019infection et l\u2019infarctus du myocarde.La thrombine joue un rôle prépondérant dans la 159 TABLEAU V MECANISMES D'INHIBITION ET DE PROTECTION 1+ INSTABILITE INHERENTE DES FACTEURS ACTIVES DE LA COAGULATION 2- INACTIVATION DES FACTEURS ACTIVES DE LA COAGULATION PAR DES INHIBITEURS NATURELS 3- ADENOSINE -DIPHOSPHATASES PLASMATIQUES 4- INACTIVATION ET EPURATION HEPATIQUES DES FACTEURS ACTIVES DE LA COAGULATION 5- EPURATION DES COMPLEXES DE FIBRINE PAR LE SYSTEME RETICULO-ENDOTHELIAL 6- LE SYSTEME FIBRINOLY TIQUE thrombogénie.En plus de transformer le fibrinogène en monomère de fibrine, elle favorise l\u2019activation des facteurs VIII et V, elle active le facteur XIII et provoque l\u2019agrégation plaquettaire, la libération de diphosphate d\u2019adénosine et la formation de thromboxane.Lorsqu\u2019on injecte de la thrombine chez un animal expérimental, il se produit des thromboses massives.TI existe cependant des inhibiteurs prompts et puissants de la thrombine dans le sang qui la rendent pratiquement impossible à dépister in vivo.Il existe un certain nombre de méthodes indirectes pour déterminer l\u2019augmentation de la production de thrombine; on en a trouvé une augmentation chez les femmes qui prennent des anticonceptionnels oraux, chez les malades récemment opérés et chez les accouchées en post-partum.Le risque de thromboses veineuses dans ces états est augmenté, et même aussi celui de thromboses artérielles.LES MÉCANISMES D\u2019INHIBITION ET DE PROTECTION L\u2019organisme est probablement exposé, en de nombreuses occasions, à des stimuli capables de mettre en branle la coagulation sanguine; cependant les thromboses d\u2019importance clinique sont habituellement prévenues par une série de mécanismes protecteurs bien intégrés dont la liste apparaît au Tableau 5.Les facteurs activés de la coagulation perdent rapidement leur activité en raison de leur instabilité inhérente et aussi de l\u2019action inactivante des inhibiteurs circulants.La plasma possède des taux élevés d\u2019enzymes qui dégradent le diphosphate d\u2019adénosine.Le foie est le principal organe d\u2019inactivation des facteurs activés de la coagulation et le système réti- culo-endothélial contribue largement à épurer le sang des produits de transformation du fibrinogène.Enfin, le système enzymatique fibrinolytique peut dissoudre la fibrine insoluble en la fractionnant en portions solubles.Les facteurs activés de la coagulation perdent rapidement leur activité in vitro.Il existe un certain nombre d\u2019inhibiteurs naturels dans la circulation qui comprennent l\u2019antithrombine III, une globuline alpha 2, une macroglobuline alpha 2 et une anti- trypsine alpha 1.160 L\u2019ANTITHROMBINE III L\u2019insuffisance des mécanismes régulateurs est l\u2019une des causes possibles de thromboses; on a en effet observé des taux insuffisants d\u2019antithrombine III chez certains malades souffrant d\u2019affections thrombotiques.Les taux d\u2019antithrombine III sont bas dans un certain nombre de familles comportant des antécédents de thromboses veineuses récidivantes.On a récemment observé cette carence chez un enfant qui faisait des thromboses veineuses et artérielles diffuses.On sait de plus que l\u2019antithrombine IIT se retrouve a des taux inférieurs a la normale chez des malades qui font une cirrhose, une coagulation intravasculaire disséminée, et aussi chez les femmes qui prennent des anticonceptionnels oraux.Les taux insuffisants d\u2019antithrombine III que l\u2019on retrouve dans certaines familles sont probablement causés par une insuffisance de synthèse héréditaire qui prédispose les sujets à la thrombose alors que chez les malades qui font de la coagulation intravasculaire disséminée, la déficience est probablement un phénomène secondaire.Chez les cirrhotiques et les enfants prématurés, l\u2019insuffisance d\u2019antithrombine III dépend probablement d\u2019une synthèse déficiente.On n\u2019est pas encore fixé sur la raison des taux insuffisants d\u2019antithrombine III observés chez les femmes qui prennent des anticonceptionnels oraux.LE FOIE ET LE SYSTÈME RÉTICULO-ENDOTHÉLIAL Le foie est un organe important dans l\u2019épuration des facteurs activés de la coagulation.Il a déjà été démontré que l\u2019activité thrombogène du sérum est diminuée par passage à travers le foie et que cette diminution est due à une diminution en facteurs IX et XI.Le foie peut retirer le facteur X activé, mais n\u2019a aucun effet sur les taux du facteur X non activé.La thrombine est épurée par les cellules réticulo- endothéliales du foie.Théoriquement, une épuration hépatique insuffisante des facteurs activés de la coagulation pourrait prédisposer à la thrombose.Ainsi, en présence de stase comme dans l\u2019état de choc ou dans l\u2019insuffisance cardiaque, la coagulation intra- vasculaire disséminée peut se produire lorsque la stase et l\u2019ischémie hépatiques causées par des micro- thromboses se conjuguent pour diminuer l\u2019épuration hépatique des facteurs de la coagulation.L\u2019abaissement de l\u2019épuration hépatique peut résulter de toute affection diffuse du parenchyme hépatique; cependant la thrombose ne se produit pas nécessairement en raison de la synthèse diminuée des facteurs de la coagulation qui compense l\u2019hypercoagulabilité induite par une épuration insuffisante des facteurs activés.Le système réticulo-endothélial joue un rôle important dans la pathogénie de la thrombose.Chez l\u2019animal, l\u2019effet thrombotique de l\u2019injection intraveineuse d\u2019endotoxine, de thrombine, de complexes L'UNION MEDICALE DU CANADA immuns et d\u2019autres agents déclenchants est augmenté considérablement par le blocage du système réticulo- endothélial.On a déjà supposé que l\u2019épuration par le système réticulo-endothélial est diminuée chez les cirrhotiques et que cette diminution peut augmenter chez ces malades, lorsqu\u2019ils font une septicémie, le risque de subir une coagulation intravascu- laire disséminée.LA FIBRINOLYSE Le rôle du système d\u2019enzymes fibrinolytiques dans la préservation de la béance vasculaire a suscité beaucoup d\u2019intérêt.On sait que l\u2019activateur du plas- minogène est conservé ou élaboré dans les cellules endothéliales et libéré par ces cellules en réponse à différentes provocations.L\u2019activateur du plasmino- gène de l\u2019endothélium représenterait un mécanisme protecteur important contre la thrombose et il disparaîtrait lorsque l\u2019endothélium est endommagé.On a déjà décrit une activité endothéliale diminuée chez les malades qui font des thromboses veineuses idiopathiques ou récidivantes et chez les malades qui ont suivi un traitement aux oestrogènes ou aux cor- ticostéroïdes.L\u2019inhibition de l\u2019activité fibrinolytique par des taux élevés d\u2019antiplasmine et d\u2019antiactivateur augmente la capacité thrombotique d\u2019un certain nombre de stimuli thrombogènes.Ainsi, une activité fi- brinolytique diminuée causée par un abaissement des taux d\u2019activateurs ou une augmentation des taux d\u2019antiplasmine a déja été rapportée dans des circonstances reconnues pour être reliées à une augmentation du risque de thrombose.Ces circonstances se retrouvent chez les femmes qui prennent des anticonceptionnels oraux, chez les cancéreux, les obèses, les femmes enceintes, et les opérés récents.LA STASE SANGUINE La stase comporte un potentiel thrombogène à plusieurs titres.Elle retarde l\u2019épuration des facteurs activés de la coagulation, de la thromboplastine et des complexes solubles de fibrine par le foie et le système réticulo-endothélial.Elle empêche la dilution des facteurs activés de coagulation et leur contact avec les inhibiteurs, en plus de favoriser une acidose locale qui augmente la coagulabilité du sang.La stase revêt une importance clinique dans l\u2019étiologie de la thrombose veineuse dans plusieurs circonstances.La stase se produit chez les malades qui sont immobilisés, pendant la chirurgie, au cours de la grossesse, de la défaillance cardiaque, dans le choc et dans les états d\u2019hyperviscosité.Tome 107 \u2014 Février 1978 La stase se produit aussi chez les femmes prenant des anticonceptionnels oraux et chez les vieillards.Rappelons que la stase ne déclenche pas la thrombose à moins qu\u2019elle ne soit combinée à un état d\u2019hypercoagulabilité ou à une lésion endothéliale comme il a été fait mention précédemment.CONCLUSION Il existe de nombreuses corrélations cliniques qui attribuent un rôle étiologique à plusieurs des facteurs qui ont été décrits dans la thrombose.Ceux dont l\u2019importance est la mieux démontrée sont les traumatismes veineux suite à une compression prolongée des tissus, la stase sanguine, la septicémie ou l\u2019endotoxinémie et la libération dans la circulation de substances thromboplastiques telle qu\u2019elle se produit dans les accidents obstétricaux.Les preuves que nous possédons à l\u2019effet que plusieurs autres stimuli entrent en cause doivent être consolidées; la complexité du processus thrombotique et les nombreuses voies par lesquelles il peut être stimulé demeurent à élucider.Résumé L\u2019auteur fait dans ce travail une synthèse de la physiopathologie des thrombo-embolies artérielles et veineuses chez l\u2019humain.Le rôle respectif des lésions vasculaires, des facteurs sanguins et des propriétés rhéologiques du sang circulant est discuté, et les rapports existant entre ces divers mécanismes sont précisés.L\u2019auteur s\u2019attarde de façon particulière aux facteurs qui modifient l\u2019endothélium des vaisseaux, et aux répercussions thrombogènes de ces lésions endothéliales.Il passe en revue le rôle des plaquettes et de la coagulation sanguine.Dans une dernière partie, il discute des mécanismes d\u2019inhibition et de protection que possède l\u2019organisme contre les phénomènes thrombogènes, et des circonstances qui conduisent à une défaillance de ces mécanismes.Summary The pathogenesis of arterial and venous thrombo-em- bolism in man is reviewed.The respective roles of the alterations of the vessel-wall, of blood components, and of the rheological properties of the circulating blood are discussed, and the inter-relationships between these various mechanisms are further defined.The author pays special attention to the alterations of the endothelium by various agents in human diseases, and to the thrombogenic consequences of these intimal lesions.The role of blood platelets and of plasma coagulation is also discussed.Finally, the author reviews the various protection mechanisms of the human organism against the thrombogenic processes, and explains the circumstances leading to the failure of these protection mechanisms in diseases.161 Dans le traitement de l\u2019a sthme bronchique | i 5 & I fl fh Jn fi il $0 all 0 i ge d §0 \\ m \u201c=, < nts Sr qe A se sé sme Sa RY L A Aan on Da Zp en, » 1 SN Bm pr eS WW i we \\ {f Tx * 9 N fo T fo a pt porn ® » il | Jeu plus is n \u2014e i 4 \\ # li He 4 sert & i | il à 7 4° caps = or qare qars\u201c\"\u2026éophylline) di fi \u201cUne a2 a supstance simple, commode, i renfermant 200 mg de théophylline libre de CGOopen Î Laboratoires Cooper Limitée, Boisbriand, Québec Monographie du produit offerte sur demande ou consulter le Compendium 162 L'UNION MEDICALE DU CANADA | A LES MEDICAMENTS ANTIPLAQUETTAIRES?Francois JOBIN,2 D.Phil.(Oxon), F.R.C.P.(C) Nous discuterons principalement dans ce travail: 1) des objcetifs thérapeutiques visés; 2) des méthodes d\u2019évaluation pharmacologique et clinique des médicaments inhibant les plaquettes; 3) de leurs mécanismes d\u2019action sur les plaquettes et sur les thrombo-embolies; 4° de leur efficacité; et, 5) de leurs effets secondaires.Il existe un très grand nombre de drogues et de produits chimiques apparentés qui inhibent les réactions plaquettaires in vitro.La majorité d\u2019entre eux sont inhibiteurs à des concentrations qu\u2019on ne peut atteindre chez l\u2019humain pour des raisons de toxicité ou de pharmacocinétique.Nous nous intéresserons essentiellement dans cette communication aux médicaments pour lesquels on a observé chez l\u2019humain soit une inhibition des plaquettes sanguines, soit une modification de processus thrombo-emboliques.OBJECTIFS THÉRAPEUTIQUES Les thrombo-embolies artérielles vues en perspective: Sans suggérer que les antiplaquettaires n\u2019ont aucune utilité pour la prévention des thrombo-embolies veineuses (consultez l\u2019article du docteur Genton), c\u2019est du côté artériel et cardiaque que l\u2019on fonde le plus d\u2019espoir sur ces médicaments.Les lignes de force de la pathogénie des thrombo-embolies artérielles, tel que l\u2019a expliqué le docteur Turpie, nous font comprendre aisément le bien-fondé de cette attente.Mais il faut garder une juste perspective: si les plaquettes sanguines, en regard des thrombo- embolies artérielles, prennent le pas sur la coagulation, il n\u2019en est pas de même par rapport à la paroi vasculaire.En effet, dans la très grande majorité des cas, les thrombo-embolies plaquettaires surviennent aprés interaction du sang avec une paroi artérielle malade ou artificielle, ou avec une valve cardiaque anormale ou étrangère.De toutes ces maladies artérielles ou cardiaques, la plus fréquente et en même temps la plus importante comme prédis- 1 Ce travail a été mis à jour en octobre 1977.?Professeur agrégé, Départment de médecine, Faculté de médecine, Université Laval, et Hématologue, Centre d\u2019hématologie et d\u2019immunologie clinique, Hopital du Saint- Sacrement, Québec.Tome 107 \u2014 Février 1978 position aux thrombo-embolies artérielles est sans contredit l\u2019artériosclérose.Par conséquent, au tandem coagulation-et-stase sanguine qui prévaut en règle générale dans la pathogénie des thrombo-embolies veineuses, il faut opposer du côté artériel non pas les plaquettes seules, mais le couple intima-anormal-et-plaquettes sanguines.Les diverses contributions des plaquettes à la pathogénie des maladies artérielles et de leurs complications peuvent être résumées en énumérant les conséquences de l\u2019activation des réactions plaquettaires par une plaque artérioscléreuse dont le collagène est dénudé.Les plaquettes adhèrent au collagène qui déclenche en même temps la sécrétion et l\u2019agrégation plaquettaire.Il en résultera: 1) soit un thrombus oblitérant, qui provoque l\u2019occlusion totale de l\u2019artère.L'arrêt total de la circulation artérielle est susceptible de provoquer des lésions ischémiques dans la microcir- culation distale, lesquelles peuvent y provoquer une agrégation secondaire; soit un thrombus mural, lequel peut s\u2019incruster dans la paroi, ou encore devenir un foyer d\u2019embolies d\u2019agrégats plaquettaires; soit des réactions secondaires à des substances secrétées par les plaquettes: vasospasme provoqué par la thromboxane A2, inflammation vasculaire provoquée par un ensemble de substances libérées par les plaquettes, et formation de plaques athéromateuses riches en cellules musculaires lisses.L'état fonctionnel des plaquettes est susceptible en principe d\u2019influencer le taux de leur participation aux processus thrombogènes.En réalité, l\u2019hyper- fonctionnement plaquettaire constitue un mécanisme pathogène d\u2019exception: dans la plupart des cas, la capacité fonctionnelle des plaquettes est normale ou à peine augmentée.Si elles entrent en jeu, c\u2019est qu\u2019elles subissent l\u2019action d\u2019un stimulus intempestif et souvent de forte intensité: leur réaction normale suffit amplement à produire la thrombose.La plaque artérioscléreuse occasionne fréquemment une sténose de la lumière de l\u2019artère, provoquant une augmentation du taux de cisaillement du flux sanguin à l\u2019endroit de la sténose, et une turbu- 2) 3) 163 EE DE OR AGO RRR 2 lence accrue dans le segment artériel post-sténotique.Ces facteurs rhéologiques accélèrent le rythme des réactions plaquettaires, et précipitent les récidives * Ce travail a été mis à jour en octobre 1977.au même endroit.Un cercle vicieux est ainsi créé, quant aux déterminants rhéologiques, que seule une correction chirurgicale, ou la régression de la plaque artérioscléreuse peut briser.STRATÉGIE DE L\u2019ACTION ANTIPLAQUETTAIRE L'utilisation des médicaments inhibant les plaquettes cherche à prévenir les réactions plaquettaires thrombogènes.Il s\u2019agit soit de prévention primaire d\u2019une thrombose, soit de prévention secondaire d\u2019accidents thrombo-emboliques additionnels chez un malade (par exemple après un infarctus du myocarde), puisque la maladie thrombo-embolique artérielle associée à l\u2019artériosclérose se caractérise par la répétition des accidents thrombo-emboliques, qu\u2019ils soient silencieux ou manifestés cliniquement.On peut tenter de contrecarrer la participation des plaquettes à la thrombogénie soit premièrement en inhibant directement les plaquettes, soit deuxièmement en inhibant la génération ou l\u2019activité du stimulus qui déclenche les réactions plaquettaires.Par exemple, l\u2019héparine peut inactiver la thrombine, et l\u2019empêcher ainsi d\u2019activer les plaquettes, tandis qu\u2019une médication anti-inflammatoire est susceptible de réduire le pouvoir activateur de l\u2019intima inflammé sur les plaquettes.MÉTHODES D\u2019ÉVALUATION DES ANTIPLAQUETTAIRES Lorsqu\u2019un médicament est administré à des humains, on peut recourir à trois grands types de méthodes pour mettre en évidence et évaluer une action antiplaquettaire: premièrement, des tests de fonctions plaquettaires visant à démontrer un dysfonctionnement plaquettaire; deuxièmement, des tests démontrant une correction d\u2019un comportement plaquettaire anormal in vivo; troisièmement, des essais thérapeutiques cliniques démontrant une diminution de la morbidité ou de la mortalité thrombo- embolique.INHIBITION DE FONCTIONS PLAQUETTAIRES Elle s\u2019apprécie par les techniques conventionnelles d\u2019étude des fonctions plaquettaires: allongement du temps de saignement, inhibition de l\u2019adhésion, de la sécrétion ou de l\u2019agrégation plaquettaire.Lorsque l\u2019inhibition fonctionnelle provoquée par le médicament est suffisamment importante, elle peut se traduire par un syndrome hémorragique.Cette approche méthodologique évalue directement l\u2019effet pharmacologique recherché (du moins d\u2019après nos connaissances actuelles).Toutefois, les méthodes utilisées sont identiques à celle par lesquelles on effectue un bilan des fonctions d\u2019hémostase primaire.Il y a lieu de se demander si ces techniques sont valides intégralement et sans faille lorsqu\u2019il s\u2019agit 164 d\u2019étudier le rôle des plaquettes dans des processus thrombogènes plutôt que dans les réactions hémostatiques.Par exemple, il n\u2019est pas certain que l\u2019adhésion des plaquettes à des surfaces thrombogènes se produise selon des déterminants biochimiques et rhéologiques identiques à ceux de l'adhésion des plaquettes au collagène dans l\u2019hémostase primaire.CORRECTION DU COMPORTEMENT PLAQUETTAIRE Lorsqu\u2019il y a formation de nombreux thrombi plaquettaires dans l\u2019organisme, on peut mettre en évidence une entrée en jeu excessive des plaquettes sanguines par des techniques particulières.Le docteur Genton et ses collaborateurs, et le docteur Harker et ses collègues ont démontré que la méthode la plus intéressante pour évaluer le comportement plaquettaire in vivo dans ces maladies est la détermination de la durée de vie des plaquettes sanguines marquées avec un radio-isotope, et le calcul du taux de renouvellement plaquettaire quotidien.À l\u2019heure actuelle, cette méthode est la plus utile pour évaluer les processus artériels et sanguins générant ou associés à des thrombo-embolies, et elle est en même temps la plus appropriée pour mesurer la participation plaquettaire à ces processus et pour apprécier l\u2019effet de traitements antithrombo- tiques.Ainsi, cette technique permet de déterminer dans quelle mesure l\u2019administration d\u2019un antipla- quettaire a corrigé la durée de vie plaquettaire raccourcie observée chez un malade.Cette approche méthodologique a l\u2019avantage d\u2019être centrée sur le processus thrombogène de consommation des plaquettes.Toutefois, la correction d\u2019une durée de vie des plaquettes raccourcie qu\u2019on observera après l\u2019administration d\u2019un médicament peut être due soit à une inhibition directe des plaquettes par le médicament, soit à une action indirecte de celui-ci sur la participation plaquettaire: par exemple, par inhibition du processus générant le stimulus activateur des plaquettes.Cette méthode renseigne donc plus directement sur la pathogénie, mais elle est moins spécifique quant au mode d\u2019action du médicament.ESSAIS THÉRAPEUTIQUES CLINIQUES D\u2019un point de vue médical, il est évident que l\u2019évaluation de l\u2019efficacité de ces médicaments contre les thrombo-embolies constitue l\u2019objectif ultime et primordial, et l\u2019arbitrage final.Par contre, les essais thérapeutiques ne permettent pas de déterminer par quelle action pharmacologique les médicaments ont été efficaces: ces méthodes doivent donc être complétées par les méthodes précédentes.Les essais thérapeutiques contrôlés comportent de très grandes exigences d\u2019ordre méthodologique.Pour les maladies cardiovasculaires les plus importantes, c\u2019est-à-dire les accidents coronariens et cérébro- vasculaires, il faut en pratique étudier des centaines ou des milliers de malades pendant quelques années.L'UNION MEDICALE DU CANADA \u201cSU 0st.i.0s qe ls of lS Hi, ARE tomb I oq Jieteg i ely : porté Wh lis ih quoi à ps Ig De plus, il est trés important de choisir judicieusement les catégories de maladies qui sont les plus aptes à démontrer un bénéfice d\u2019une médication anti- plaquettaire, sans quoi on risque d\u2019obtenir des résultats négatifs parce qu\u2019on n\u2019a pas posé la bonne question.Ce problème de la sélection des domaines d'investigation clinique privilégiés demeure sans solution satisfaisante encore aujourd\u2019hui, car nous ne possédons pas tous les critères nécessaires au choix judicieux des maladies à étudier en priorité.Par exemple, la médication dont nous disposons est-elle particulièrement apte à prévenir une deuxième thrombose oblitérante d\u2019une artère coronaire, ou est-ce trop lui demander?Faudrait-il plutôt tenter de prévenir les micro-embolies d\u2019agrégats pla- quettaires générées à partir de thrombi muraux non oblitérants?Quelle est l\u2019importance du vasospasme artériolaire provoqué par la thromboxane A2 se- crétée par les plaquettes dans tel phénomène ischémique?Cette dernière cible devrait-elle être retenue de façon privilégiée?Voilà autant de questions non résolues qui freineront certes le progrès de nos connaissances sur la valeur clinique de ces médicaments.MÉDICAMENTS INHIBANT LES PLAQUETTES Tel que l\u2019illustre le Tableau 1, il existe de nombreux médicaments pour lesquels on a démontré une inhibition des fonctions ou du comportement plaquettaires in vivo ou ex vivo après administration à des humains.Nous avons retenu pour ce tableau vingt-deux (22) médicaments, et cette liste est incomplète.Ceux-ci appartiennent à des classes pharmacologiques très variées: antibiotiques, anti-inflammatoires, hypolipémiants, vasodilatateurs, uri- cosuriques, diurétiques, etc.Il est important de noter que presque tous ces médicaments sont utilisés en clinique en raison de propriétés pharmacologiques autres que leur action sur les plaquettes.Cela confirme ce vieil adage pharmacologique qui énonce qu\u2019il n\u2019existe pas de médicament possédant une seule action pharmacologique.Cette donnée est très importante: lorsqu\u2019une action antithrombotique a été démontrée pour l\u2019un de ces médicaments, il reste à démontrer que cette action est due à leur pouvoir d\u2019inhiber les plaquettes, plutôt qu\u2019à une autre action pharmacologique (par exemple, action anti-inflammatoire sur la paroi vasculaire, ou effet vasodilatateur etc.), ou encore à l\u2019effet conjugué de plusieurs actions pharmacologiques.Autrement dit, le postulat que la propriété antithrombotique d\u2019un tel médicament est due à leur action antiplaquettaire reste à démontrer pour tous ces médicaments.INHIBITION DES FONCTIONS PLAQUETTAIRES Les réactions plaquettaires hémostatiques ou thrombogènes peuvent être résumées ainsi: adhésion des plaquettes à des substances conjonctives du sous-endothélium ou de la paroi vasculaire; activa- Tome 107 \u2014 Février 1978 tion de réactions biochimiques au niveau de la membrane plasmatique et du cytoplasme plaquettaires, conduisant à la sécrétion par les plaquettes d\u2019une série de constituants particuliers, Les substances ainsi libérées ont des propriétés hémostatiques (par exemple l\u2019ADP qui provoque l\u2019agrégation plaquet- taire, et le facteur plaquettaire 3 qui accélère la coagulation plasmatique), inflammatoires, ou vasoconstrictrices (par exemple la thromboxane A2).L\u2019ADP et certaines autres substances libérées par les plaquettes provoquent l\u2019agrégation plaquettaire.Les agrégats plaquettaires, d\u2019abord instables et réversibles, sont stabilisés notamment par la génération de thrombine et la formation de fibrine dans l\u2019environnement immédiat.Lorsque l\u2019on ajoute de l\u2019ADP ou de l\u2019adrénaline à du plasma riche en plaquettes, l\u2019agrégation se développe en deux vagues consécutives dans le temps: la première vague, appelée agrégation primaire, est due à l\u2019action directe de ces stimuli sur la membrane plaquettaire, et ne nécessite pas la mise en branle du processus de sécrétion de constituants plaquettaires.Par contre, la deuxième vague, appelée agrégation secondaire, est provoquée par la sécrétion préalable par les plaquettes d\u2019adénosine di- phosphate et de dérivés de prostaglandines plaquet- taires.L\u2019inhibition des fonctions, plaquettaires produite par l\u2019administration d\u2019un médicament peut être évaluée de trois façons: 1) par l\u2019étude ex vivo des diverses fonctions des plaquettes: adhésion, sécrétion, agrégation primaire, agrégation secondaire, principalement; 2) par la démonstration d\u2019un allongement du temps de saignement: cette méthode évalue l\u2019hémostase de façon globale in vivo: en pratique, l\u2019allongement du temps de saignement signale habituellement une inhibition fonctionnelle des plaquettes plus importante que celle présente lorsqu\u2019on observe seulement un déficit des fonctions pla- quettaires ex vivo, 3) par l\u2019appréciation de la gravité des manifestations hémorragiques, lorsqu\u2019elles existent; celles- ci ont habituellement les caractères cliniques des hémorragies observées lorsqu\u2019il existe un déficit de l\u2019hémostase primaire: purpura cutanéo- muqueux, et hémorragies des petits vaisseaux, survenant dès le traumatisme.On trouvera au Tableau 1 une appréciation semi- quantitative du degré d\u2019inhibition fonctionnelle des plaquettes observée avec ces divers médicaments: la constatation la plus importante est que l\u2019action inhibitrice observée varie entre un effet plus ou moins nul et une action d\u2019intensité modérée.Nous ne possédons pas à l\u2019heure actuelle d\u2019antiplaquet- taires très puissants, équivalant quant à leur puissance à la capacité anticoagulante de l\u2019héparine.Ces médicaments ont des modes d\u2019action variés sur les plaquettes: l\u2019étude des fonctions ex vivo permet de 165 distinguer divers types d\u2019inhibition fonctionnelle, dont les principaux sont les suivants: 1) inhibition de l\u2019adhésion plaquettaire (principalement): c\u2019est le cas du dextran, par exemple, et possiblement de la sulfinpyrazone; 2) inhibition de l\u2019agrégation primaire et de l\u2019agrégation secondaire: il en est ainsi pour plusieurs antibiotiques (pénicilline G, carbénicilline, etc\u2026), et pour le nitroprusside de soude; 3) inhibition de la sécrétion plaquettaire et de l\u2019agrégation secondaire qu\u2019elle déclenche: l\u2019aspirine et les médicaments anti-inflammatoires de la famille de l\u2019aspirine agissent de cette façon.Étant donné les interactions importantes des diverses étapes des réactions plaquettaires entre elles, ces divers antiplaquettaires inhibent généralement plusieurs fonctions plaquettaires telles qu\u2019évaluées par les tests utilisés présentement ex vivo.Les caractéristiques distinctives des mécanismes d\u2019action de ces médicaments ne pourront être connues avec plus de précision que lorsque l\u2019on aura précisé leurs mécanismes d\u2019action au niveau moléculaire: ceux-ci demeurent en grande partie inconnus, exception faite du mode d\u2019action de l\u2019aspirine et des composés apparentés.INHIBITION DU COMPORTEMENT PLAQUETTAIRE Les résultats colligés dans le Tableau 1 résument les études publiées pour lesquelles on a recouru à la mesure de la durée de vie des plaquettes marquées avec le chrome 51 pour rechercher une éventuelle correction du comportement plaquettaire in vivo, c\u2019est-à-dire un allongement d\u2019une durée de vie plaquettaire raccourcie.CORRELATION ENTRE L\u2019INHIBITION DES FONCTIONS ET LA CORRECTION DU COMPORTEMENT ANORMAL DES PLAQUETTES = L\u2019analyse du Tableau II à cet égard révèlera, même si les données sont encore incomplètes, l\u2019absence de corrélation positive entre ces deux modes d\u2019évaluation de l\u2019action antiplaquettaire.Ainsi, l\u2019aspirine est l\u2019un des inhibiteurs les plus puissants des fonctions plaquettaires, tandis qu\u2019elle est incapable de corriger la durée de vie plaquettaire raccourcie des plaquettes dans la plupart des études qui ont été publiées, et qu\u2019elle la corrige faiblement dans deux études.Par contre, le dipyridamole et la sul- finpyrazone exercent une inhibition plus ou moins nulle des fonctions plaquettaires ex vivo, tandis qu\u2019ils corrigent nettement le comportement plaquettaire in vivo.Cette discordance entre ces deux types d\u2019évaluation des antiplaquettaires signale soit une insuffisance de nos méthodes, soit une interprétation erronée des résultats.On peut formuler au moins deux hypothèses pour tenter d\u2019expliquer cette absence de corrélation positive: premièrement, les tests de fonctions plaquettaires que nous utilisons sont soit 166 incomplets, soit sans grande validité lorsqu\u2019il s\u2019agit d\u2019évaluer l\u2019inhibition des réactions plaquettaires dans la thrombogénie plutôt que dans les réactions hémostatiques.Deuxièmement, on peut avancer l\u2019hypothèse contraire que l\u2019évaluation des fonctions pla- quettaires par la batterie de tests utilisés est adéquate: cela suggèrerait que le dipyridamole et la sulfinpyrazone, entre autres, modifieraient le comportement plaquettaire in vivo et préviendraient les phénomènes thrombo-emboliques par l\u2019inhibition d\u2019un autre processus thrombogène dans l\u2019organisme, et non pas par une action directe sur les plaquettes.Si tel était le cas, il faut convenir que nous ignorons la nature de ce processus thrombogène qui serait inhibé: il pourrait s\u2019agir d\u2019une action sur la paroi vasculaire ou sur le tonus vasculaire, par exemple.Bien plus, advenant qu\u2019il y ait un tel processus que nous méconnaissons, nous ignorons totalement avec quelle puissance inhibitrice ces médicaments contrecarrent ledit processus.Une meilleure efficacité dans la prévention des thrombo-embolies artérielles découlera peut-être d\u2019une meilleure compréhension de ces mécanismes encore obscurs: car le fait est que ces médicaments sont efficaces comme antithrombotiques chez l\u2019humain dans certaines circonstances cliniques.Il importe donc de démontrer plus précisément leur mécanisme d\u2019action.Ce domaine de recherche est riche en promesses.LES ANTIBIOTIQUES Plusieurs antibiotiques, principalement de la famille des pénicillines, inhibent de façon assez importante les fonctions plaquettaires lorsqu\u2019ils sont administrés à fortes doses chez l\u2019humain.La pénicilline G, à la dose de quelque 40 millions d\u2019unités par 24 heures, et la carbénicilline, à la dose de quelque 400 à 500 mg par kilo par 24 heures, sont les deux antibiotiques qui provoquent les déficits fonctionnels les plus marqués des plaquettes: l\u2019atteinte fonctionnelle se traduit par un allongement du temps de saignement aux doses les plus élevées, et par l\u2019apparition d\u2019un syndrome hémorragique plus ou moins important.Le déficit clinique de l\u2019hémostase est plus marqué dans certains cas particuliers: premièrement, lorsque le malade est en insuffisance rénale, il existe habituellement un dysfonctionnement plaquettaire sous-jacent dû au syndrome urémique, et les taux plasmatiques des antibiotiques sont souvent beaucoup plus élevés que normalement: il en résulte avec ces antibiotiques un allongement du temps de saignement et des manifestations hémorragiques plus marqués et observés à plus fabiles doses que chez des sujets dont la fonction rénale est normale.Deuxièmement, on a observé dans certains cas une altération de certains tests de la coagulation plasmatique: la principale à signaler est la survenue d\u2019une hypovitaminose K.Celle-ci est susceptible de se développer surtout chez les grands malades gardés L'UNION MEDICALE DU CANADA fag Mi con ' ly.5 ph- dé.Uh {on 11 Jy big lige, es, tig Sena rei Ik, CSS Ement men fig a my car le ame S CI voter 2 do bf LI soll is se de sont sci lat open 12e, que ne fers SE el iis io jan A d pré doses or = ei gion one ok les 0A 1a/gré les progrés techniques les plus récents réalisés héses valvusifres et malgré un traitement antic de moyen absolument sûr de LEA AU Vapparit IE LES pa rho fl a PYRITE A phgi hv > AY Ele 2 a s\u2019agréger?et le temps de survie SRI MS NN LA chez Us malades CULE de protheses \\k- QUEEN LUI 3 Tr * æ *\u201c + \u2018oy ® ., 100 2d AS (0 (EX 0 0Y6 1/0 5 7\u201c rl - re\u2019 -y = - ay roloK d DL 14 4 80 a ISSOC.é=/1(0 72 3 - Just AI GO Survie plaquettaire 51Cr en % 40 W \u201cven 20 10 AINSI je +.a- oi ais normale- py - sony 4 SS Temps de survie plaquettaire pit EC EC EE M RTC DR tC attire ta bt die Ir SEE i ELA THES { LA (had I AMICES NS ELLE y ANTDIGANM VON Yr /rteur adhesion et de | Te TNs }= 1 AES ISRETRETR di mu k aahele CSTs an GR El > C i | Ra t Yo JA NPCS ren TT mem res Teo SIAC » traite Ua ~ an ErutecsmnEifadigengs sent lak ag > Ste ne ge opt free a 5 > [ac® tsb = = JO 1:Ep 21 + murale * QuattucS Représentation schématique de la mesure du temps de survie plaquettaire oc 1 8 Ep PERCEPTION Dipyridamotie rersänñtim à Inhibiteur de 'adnésion et de l\u2019agrégation paquetaies Pour conclure: \u201cCompte tenu de l\u2019efficacité, du cout, de \\a tac\\mne d'administration et de la tolérance évidente durant an Wvakement à | Jong terme, I'association dipyridamole (Persantine)-ARAS se révèle comment étant, de nos jours, la préparation \\a mieux apptOPpRÈE pour les essais cliniques portant sur la prévention de Y accide: thrombo-embolique.\u201d\u2019® Persantine® dipyridamole GUIDE THERAPEUTIQUE CATEGORIE THERAPEUTIQUE OU PHARMACOLOGIQUE 1.Inhibiteur de I'adhésion et de I'agrégation plaquettaires 2.Vasodilatateur coronarien MÉCANISME D'ACTION Fonction des plaquettes 1) Études sur la fonction plaquettaire Divers travaux ont démontré les effets de Persantine sur la fonction et le métabolisme plaquettaires.Des investigations portant sur l\u2019agrégation plaquettaire \u2018in vitro\u2019 ont démontré qu\u2019à forte concentration, Persantine inhibe l'agrégation pla- quettaire provoquée par l'ADP ou le collagène.Par contre, aux concentrations plus faibles, Persantine potentialise ies effets inhibiteurs exercés par l'adénosine et la prostaglandine E4 sur l'agrégation plaquettaire.De plus, Persantine inhibe la captation plaquettaire de l'adénosine, de la sérotonine et du glucose et augmente les taux de l'AMP cyclique dans les plaquettes.Chez l'homme, l'administration de Persantine normalise l'hyperadhésivité plaquettaire et la tendance des plaquettes à former un agrégat (méthode de Hellem).2) Survie plaquettaire Des études ont montré que la survie plaquettaire était diminuée chez les porteurs de prothèses valvulaires.D'autres études ont également montré que chez ces mêmes malades il existait une corrélation entre l'incidence d'accidents thrombo- emboliques et la survie plaquettaire; ainsi, plus la survie plaquettaire est courte, plus l'incidence des accidents thrombotiques est élevée.Les travaux de Harker et de ses collaborateurs ont démontré que Persantine augmente, en fonction de la dose, la survie piaquettaire chez les malades porteurs de prothèses valvulaires.L'administration de 400 mg/jour de Persantine normalise ce paramètre.L'acide acétylsalicylique, à la dose de 3 grammes par jour, produisait peu d\u2019effet.Cependant, I'emploi concomitant de 100 mg par jour de Persantine et de 1 gramme par jour d'acide acétylsalicylique s'est avéré aussi efficace que l'administration de 400 mg par jour de Persantine seule.Aas et Gardner ont mis au point une méthode d'évaluation de la durée de vie pla- quettaire sur des plaquettes marquées par le chrome radioactif (51Cr), cette méthode, en mesurant le temps de demi-disparition de la radioactivité liée aux plaquettes marquées, a permis de montrer que Persantine peut normaliser la survie plaquettaire abrégée par un processus pathologique.3) Maladie thrombo-embolique Malgré les nombreuses innovations et améliorations techniques réalisées dans le domaine des prothèses valvulaires, il est reconnu que les malades porteurs de valves cardiaques artificielles sont plus fréquemment exposés à des accidents thrombo-emboliques.Les résultats de diverses études ont montré que Persantine, administrée à la dose de 400 mg par jour, diminue de façon significative le nombre d'accidents thrombo-emboliques consécutifs à la mise en place de prothèses valvulaires cardiaques.Cette diminution a été démontrée après remplacement prothétique de la valvule mitrale et/ou aortique.Au cours d'une étude à double insu, on a démontré que, chez des malades porteurs de prothèses valvulaires, recevant une dose de 400 mg/ jour de Persantine associée a des anticoagulants, l'incidence des accidents thrombo-emboliques était de 1,3 p.cent comparée à 14,3 p.cent chez le groupe témoin, traité uniquement aux anticoagulants.Il n'y avait pas de différence entre les deux groupes quant aux complications hémorragiques.Sur le débit sanguin du myocarde Par voie intraveineuse ou orale, l'administration de Persantine augmente le débit sanguin du myocarde.Les augmentations du débit sanguin myocardique sont fonction de la dose administrée; ces débits s'élèvent à 170 p.cent et même plus, au-dessus de la valeur normale.Des études sur la corrélation entre les taux sériques et l'augmentation du débit coronarien ont démontré que les augmentations maximales étaient atteintes à des taux sériques de 2 mcg/ml; le seuil se situant à environ 0,8 mcg/ml.L'effet maximal est obtenu suite à l\u2019administration par voie orale d'une dose unitaire de 150 mg.Persantine, aux doses thérapeutiques recommandées, ne produit pas de modification importante de la tension artérielle systémique, du rythme cardiaque ou de la circulation périphérique.INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE Maladie thrombo-embolique Persantine est indiquée pour la prévention des complications thrombo-emboli- ques postopératoires associées au remplacement prothétique de valvules cardiaques.Angine de poitrine chronique Persantine a été employée avec succès pour le traitement à long terme de divers états causés par une diminution du débit coronarien.Dans l'angine de poitrine chronique, Persantine peut souvent éliminer ou espacer les attaques angineuses, augmenter la tolérance à l'effort et même permettre de réduire la consommation de nitroglycérine.Persantine n'est pas indiquée pour arrêter une attaque aiguë d\u2019angine.Cependant, Persantine peut être utile aux malades après la phase aiguë d'un infarctus du myocarde, en leur procurant les avantages des effets vasodilatateurs de ce médicament sur les coronaires et la possibilité d'améliorer la circulation collatérale dans le myocarde.À des doses thérapeutiques, Persantine ne provoque pas de chute de la tension 212WTranscanadienne Imprimé au Canada artérielle ou d'accélération du rythme cardiaque.Cependant, au cours de li phase aiguë de l'infarctus du myocarde, la tension artérielle peut devenir asse instable; les risques possibles associés à l'administration de Persantine dans ce circonstances n'ont pas encore été complètement déterminés.Dans le traitemen de l'infarctus du myocarde, à la phase aiguë, l'administration de Persantine n'es pas recommandée.CONTRE-INDICATIONS À ce jour, on ne connaît pas de contre-indication particulière à Persantine.PRÉCAUTIONS À PRENDRE Des doses excessives de Persantine pouvant provoquer une vasodilatation péri phérique, il faut administrer cette substance avec précaution aux malades attein d'hypotension.EFFETS SECONDAIRES Aux doses généralement recommandées pour le traitement de l\u2019angine de pot trine, les effets secondaires nuisibles sont faibles et transitoires.Au début du trai tement on a parfois observé des éruptions cutanées et parmi les autres rare effets indésirables, des céphalées, des étourdissements, des nausées, des bouf fées de chaleur, une syncope ou de la faiblesse.Des légers malaises gastrique peuvent survenir de temps à autre; on peut les éviter par la prise des comprimé: avec un verre de lait.Une dose élevée du médicament peut parfois provoque de l'irritation gastrique, des vomissements et des crampes abdominales.De rare cas de ce qui semblait être une aggravation de l'angine de poitrine ont été observés, habituellement au début du traitement.Même si ces réactions adverses 8 présentent rarement, l'arrêt de la médication entraîne rapidement la disparitio des symptômes indésirables lorsque ceux-ci s'avèrent persistants ou intolérable pour le malade.Aux doses plus élevées généralement recommandées pour le traitement de malades porteurs de prothèses valvulaires cardiaques, il peut y avoir augment tion dans la fréquence des réactions adverses.SYMPTOMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE L'hypotension, si elle se produit, est en général transitoire; le cas échéant, de médicaments vasopresseurs peuvent être administrés.POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Maladie thrombo-embolique La dose orale recommandée est de 100 mg q.i.d., une heure avant les repas.Un dose quotidienne moindre de 100 mg de Persantine administrée en même temps qu'une dose quotidienne de 1 g d'AAS, prolonge de façon identique la survi plaquettaire.(ll est souvent plus commode pour le malade d'administrer les comprimés Persantine et ceux d'acide acétylsalicylique au coucher).Angine de poitrine chronique La dose orale recommandée est de 50 mg t.i.d., prise au moins une heure avant les repas.Dans certains cas, des doses plus élevées peuvent être nécessaires.La réaction clinique est progressive, atteignant son effet maximal dans les troi mois suivant un traitement ininterrompu.PRÉSENTATION Comprimé à 25 mg: un comprimé rond, dragéifié, de couleur orange sur lequel est imprimée la tour d'Ingelheim.Comprimé à 50 mg: un comprimé rond, dragéifié, de couleur corail sur lequel est imprimée la tour d'ingelheim.Les deux concentrations sont présentées en flacons de 100 et 500 comprimés.La monographie Persantine est disponible, sur demande.BIBLIOGRAPHIE 1.ARRANTS, J.E., et al.Use of dipyridamole (Persantine) in preventing thromboembo- lism following valve replacement.Chest 58:275, 1970.(Abstr) 2.ARRANTS, J.E., et al.Use of Persantine in preventing thromboembolism following valve replacement.Am J Surg 38:432, 1972.3.EMMONS, P.R., et al.: Etfect of dipyridamole on human platelet behaviour.Lancet 1:603, 1965.4.EMMONS, P.R, et al.Effect of pyrimido-pyrimidine derivative on thrombus formation in the rabbit.Nature 208:255, 1965.5.FIORENTINI, EL.SILVA IRIBARREN, C.O.Clinical control of patients with cardiac valve prosthesis by administering Persantine and acetylsalicylic acid.4th Nat Congr Cardiol Mendoza, Argentina, 1972.6.GENTON, E., et al.: Platelet-inhibiting drugs in the prevention of clinical thrombotic disease.(Part |) N Engl J Med 293(23):1174-8.December 4, 1975.7.HARKER, L.A., et 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patients with substitute heart valves.N Engl J Med 290 534, 1974 \"Boehringer Ingelheim (Canada) Ltée 8-31 an tes Wig LF RW Oi iy tou o {Geer NME da Sle gy lg érsantine datation Wade a angine da udébutdy S allies £8, est ses gas des comp Tis prove nae Der on él Is adverse Li dispa 0 infor ralemen ai gré thé 5 epas| nme ue fa Ier les: je heuie à : CESS dans ls\u201d ge Sr sur qu como TABLEAUI MÉDICAMENTS INHIBANT LES FONCTIONS OU CORRIGEANT LE COMPORTEMENT DES PLAQUETTES CHEZ L'HUMAIN Inhibition de Fonction(s) Correction Degré Médicaments (0 à 4+) ANTIBIOTIQUES* Pénicilline G, carbénicilline, ampicilline ++ Céphalotine, méthicilline, nitrofurantoin, ticarcilline FAMILLE DE L\u2019ASPIRINE Aspirine Indométhacine, naproxène Flurbiprophène Clofibrate Dextran (40,000-70,000) Diazepam Furosemide Dipyridamole Halofénate Hydroxychloroquine Nitroprusside de soude Propranolol Sulfinpyrazone Suloctidil du Comportement** (in vivo) Fonctions Allongement du temps (ex vivo) de saignement Oui Agrégation primaire et Non secondaire Qui Sécrétion et Oui agrégation Non secondaire \u2014 Non Adhésion et agrégation Oui Adhésion et agrégation Non Sécrétion et agrégation secondaire Non Agrégation primaire et secondaire Non Agrégation ?\u2014 Sécrétion et agrégation secondaire ?Agrégation Agrégation primaire et secondaire Agrégation Adhésion Agrégation secondaire Non (ou faible) Légende: + effet léger, plus ou moins certain + ++ * >» à fortes doses inhibition sans allongement du temps de saignement inhibition avec allongement du temps de saignement évaluée par l\u2019étude de la durée de vie des plaquettes marquées au 51 Cr.à jeun pendant plusieurs jours: l\u2019administration d\u2019antibiotiques provoque plus facilement chez ces personnes une hypovitaminose K qui se traduit par une diminution de la synthèse des facteurs vitamino-dé- pendants, soit les facteurs II (prothrombine), VII, IX et X.La plupart des antibiotiques mentionnés (Tableau 1) inhibent à la fois l\u2019agrégation primaire et l\u2019agrégation secondaire.Leur mécanisme d\u2019action au niveau biochimique est essentiellement inconnu.Toutefois, on sait que de nombreuses molécules de l\u2019antibiotique se fixent à la membrane plasmatique des plaquettes.I! est possible que leur inhibition soit due à des modifications membranaires.La lésion fonctionnelle des plaquettes provoquée par l\u2019administration des antibiotiques persiste aussi longtemps que les plaquettes continuent à circuler dans le sang, c\u2019est-à-dire quelque trois (3) à sept (7) jours après la disparition de l\u2019antibiotique du plasma.LE DEXTRAN Le dextran est un polymère du glucose synthétisé Tome 107 \u2014 Février 1978 par diverses bactéries à partir du sucrose.Par dé- polymérisation, on peut obtenir des fractions de poids moléculaires variables.Les deux fractions principales utilisées en clinique chez l\u2019humain ont des poids moléculaires moyens de 40,000 et 70,000 daltons respectivement.L'administration de l\u2019un ou de l\u2019autre de ces dextrans à la dose de 500 à 1000 ml par 24 heures provoque un déficit fonctionnel de l\u2019hémostase primaire d\u2019importance modérée chez l\u2019être humain.Le temps de saignement peut s\u2019allonger légèrement ou modérément.L\u2019étude des fonctions plaquettaires révèle principalement une inhibition de l\u2019adhésion des plaquettes.Mais l\u2019agrégation plaquettaire et la libération du facteur plaquettaire 3 sont également inhibées dans une certaine mesure.De plus, le dextran exerce sur l\u2019hémostase et la coagulation d\u2019autres effets dont l\u2019importance demeure imprécise: modification des propriétés rhéologiques du sang, et entrave à plusieurs réactions de la coagulation plasmatique.Le mécanisme de l\u2019action du dextran sur les plaquettes demeure obscur: on sait toutefois que le BEND RI dextran est capable de se fixer à la membrane plasmatique des thrombocytes, et que son action inhibitrice augmente progressivement dans les 8 heures qui suivent l\u2019injection intraveineuse de ce polymère.LE DIPYRIDAMOLE ET LA SULFINPYRAZONE Ces deux médicaments ont fait l\u2019objet de plusieurs essais thérapeutiques contrôlés étant donné leurs propriétés de prévenir les thrombo-embolies dans des conditions expérimentales, et leur efficacité clinique dans certaines maladies particulières.Le dipyrida- mole et la sulfinpyrazone illustrent très bien la discordance observée entre les méthodes d\u2019évaluation des antiplaquettaires qui reposent soit sur la démonstration de l\u2019inhibition de fonctions plaquettaires soit sur la correction d\u2019un comportement plaquettaire anormal in vivo.Aux doses habituelles administrées aux humains, les tests ex vivo révèlent soit l\u2019absence d\u2019effet sur les fonctions plaquettaires, soit une action très discrète.Par contre, la durée de vie raccourcie des plaquettes est corrigée régulièrement par l\u2019administration de 400 mg de dipyridamole par vingt- quatre (24) heures ou de 800 mg de sulfinpyrazone.De plus, l\u2019association de 100 mg de dipyridamole par jour à un gramme d\u2019acide acétylsalicylique corrige également la durée de vie raccourcie des plaquettes sanguines.Le mécanisme d\u2019action du dipyridamole et de la sulfinpyrazone sur les plaquettes demeure en grande partie inconnu.Le premier est capable d\u2019inhiber la phosphodiestérose plaquettaire qui catabolise AMP cyclique et le second inhibe la biosynthèse de prostaglandines plaquettaires.Toutefois, il n\u2019est pas démontré que ces actions biochimiques sont responsables de l\u2019inhibition fonctionnelle observée in vitro et des modifications du comportement plaquettaire obtenues in vivo.AUTRES MÉDICAMENTS Le Tableau 1 résume les observations faites pour plusieurs autres médicaments dont les propriétés pharmacologiques sont variées.Plusieurs d\u2019entre eux sont habituellement prescrits à des malades souffrant de maladies cardiovasculaires: médicaments hypo- tenseurs et vasodilatateurs comme le nitroprusside de soude, le suloctidil, et le dipyridamole, médicaments hypolipémiants, comme le clofibrate et l\u2019halo- fénate, et autres comme le propranolol et la furosémide.D\u2019autres encore ont des propriétés pharmacologiques variables, comme le diazepam et l\u2019hyroxychloroquine.Les mécanismes d\u2019action de ces médicaments demeurent très mal connus.Le suloctidil et le clofibrate corrigent le comportement plaquettaire anormal in vivo; l\u2019halofénate exerce possiblement une faible action similaire.MÉDICAMENTS DE LA FAMILLE DE L\u2019ASPIRINE L\u2019acide acétylsalicylique, l\u2019indométhacine, et plu- 172 sieurs autres anti-inflammatoires non stéroïdiens inhibent les fonctions plaquettaires.Ils ont également en commun un mode d\u2019action pharmacologique semblable sur les divers tissus de l\u2019organisme sur lesquels ils exercent habituellement une action anti- inflammatoire, analgésique ou antipyrétique.Les travaux des dernières années suggèrent très fortement que le principal mécanisme d\u2019action anti-inflammatoire de ces médicaments, à l\u2019échelon moléculaire, est l\u2019inhibition de la biosynthèse et de la sécrétion cellulaire de prostaglandines.Cette inhibition est obtenue à des concentrations qui sont atteintes dans l\u2019organisme humain dans les conditions habituelles d\u2019administration de ces drogues.Le blocage de la synthèse des prostaglandines est causé par l\u2019inhibition d\u2019une prostaglandine synthétase, la cyclooxygénase, que l\u2019on retrouve pratiquement dans tous les tissus de l\u2019organisme: il en résulte l\u2019inhibition de la synthèse des prostaglandines Es, Fa a, D», et de certains dérivés de ces prostaglandines, comme la thromboxane A,.Chez l\u2019être humain, les principaux anti-inflammatoires de la famille de l\u2019aspirine pour lesquels on a observé une inhibition des fonctions plaquettaires sont l\u2019acide acétylsalicylique, l\u2019indométhacine, le na- proxène, et le flurbiprophène.Les trois premiers provoquent un allongement léger à modéré du temps de saignement, et occasionnent chez certains malades un syndrome hémorragique léger ou modéré.Le déficit fonctionnel des plaquettes est dû à une inhibition du processus de la sécrétion plaquettaire; il en résulte une inhibition de la deuxième vague d\u2019agrégation, c\u2019est-à-dire de l\u2019agrégation secondaire.Les doses nécessaires pour provoquer ce déficit fonctionnel des plaquettes sont relativement faibles: par exemple, l\u2019administration de 600 mg d\u2019acide acétylsalicylique par voie orale provoque régulièrement le déficit fonctionnel des plaquettes et un allongement du temps de saignement chez les sujets normaux.La durée de l\u2019action inhibitrice est de quelques heures pour tous ces médicaments, à l\u2019exception de l\u2019aspirine: dans ce dernier cas, la lésion biochimique des plaquettes est irréversible et l\u2019effet persiste aussi longtemps que la plaquette demeure dans la circulation sanguine, soit trois à sept jours environ.L\u2019étude plus approfondie des diverses réactions plaquettaires inhibées par l\u2019aspirine apporte des renseignements intéressants: on a pu ainsi constater que certaines réactions inhibées par l\u2019aspirine le sont très fortement, l\u2019inhibition ne pouvant être surmontée par une stimulation plus importante des plaquettes: tel est le cas de l\u2019inhibition de la deuxième phase de l\u2019agrégation induite par l\u2019adrénaline et de la sécrétion de dérivés des prostaglandines par les plaquettes stimulées par l\u2019adrénaline, le collagène, l\u2019ADP ou la thrombine (par exemple, la sécrétion de la thromboxane A»).D\u2019autre part, tel que l\u2019illustre la figure 1, plusieurs autres réactions plaquettaires inhibées par l\u2019aspirine L'UNION MEDICALE DU CANADA Cig ét bi UE su 0 ag.8 ta ling nm.Ui, Tin ne $ dits lly & h iilon i, i 2 90 2 dé x h ing: 0 ies 3 LES cs Jades tf ion ll gion, doses mel fem ge fio : du a IS ip des isd i ons BF qe il FIGURE 1 AGREGATION PLAQUETTAIRE AVANT ET APRES INGESTION DE 600MG D\u2019ASPIRINE Avant Jaspirine ADP LT - Avant l'aspirine 75 75 Apres l'aspuine 60 + 60 ADP 3uM ADP 7.5 uM 45 + 45 30 Apres l'aspirine 30 15 15 TT TTT 0 1 2 3 4 5 min.0 1 2 3 4 5 min.Avant l'aspirine COLLAGÈNE avant Faspiine 75 75 + 60 Collagène fun.60 45 + 45 Collagéne 6un 30 Apres l'aspirine 30 15 15 0 1 2 3 4 5 min.0 1 2 3 a 5 min.Fig.1 \u2014 Agrégation plaquettaire induite par l\u2019ADP ou le collagène avant et après l\u2019ingestion de 600 mg d\u2019aspirine.Étude de plasma citraté riche en plaquettes avec un agrégomètre.Le collagène est indiqué en unités arbitraires et l\u2019'ADP en molarité finale.La réaction est faite à 37° + 1°C., avec agitation à 1100 tours par minute.La deuxième prise de sang fut faite 2 à 3 heures après l\u2019ingestion d\u2019aspirine.peuvent être ramenées tout près des valeurs normales si l\u2019on augmente suffisamment la dose du stimulus plaquettaire utilisé.Ainsi, l\u2019inhibition de la sécrétion et de l\u2019agrégation plaquettaires induites par le collagène, et l\u2019inhibition de la sécrétion et de l\u2019agrégation secondaire provoquées par l\u2019ADP sont vaincues si l\u2019on augmente suffisamment la concentration de l\u2019un ou l\u2019autre activateur.De même, l\u2019aspirine inhibe la libération du facteur plaquettaire 3 provoquée par l\u2019ADP et le collagène, et du facteur plaquettaire 4 provoquée par le collagène: ces inhibitions sont surmontées si l\u2019on a recours à des doses plus grandes de ces stimuli.PHARMACOLOGIE MOLÉCULAIRE Les recherches sur la physiologie plaquettaire en général et sur le mode d\u2019action de l\u2019aspirine à l\u2019échelon moléculaire en particulier ont permis de préciser la nature des réactions biochimiques décisives des processus de la sécrétion plaquettaire.Tel que l\u2019illustre la figure 2, on a pu mettre en évidence deux voies biochimiques d\u2019activation des plaquettes lorsque celles-ci sont stimulées par l\u2019ADP ou le collagè- FIGURE 2 BIOCHIMIE DE LA SÉCRÉTION ET DE L'AGRÉGATION PLAQUETTAIRES ASPIRINE Ode synthèse de _ thromboxane A; prostaglandines ADP cvetoormmst \u2019 y ov VASOSPASME Collagéne voie _, libération | D citerne d'ADP Ÿ AGRÉGATION Tome 107 \u2014 Février 1978 ne.Pour la thrombine, il semble exister une troisième voie en plus.Ces deux voies biochimiques évoluent en parallèle et sont capables de fonctionner indépendamment l\u2019une de l\u2019autre.Toutefois, elle agissent habituellement en interdépendance, et s\u2019influencent mutuellement, ce qui concourt à amplifier le processus d\u2019activation.La première voie est celle de la synthèse de prostaglandines par les plaquettes.À l\u2019état de repos, les plaquettes ne synthétisent pas de prostaglandines.Dès qu\u2019elles sont stimulées par l\u2019un de leurs activateurs, elles synthétisent plusieurs prostaglandines à partir de l\u2019acide arachidonique qui est libéré de phospholipides de la membrane plaquettaire.Ces synthèses mettent en jeu plusieurs prostaglandines synthétases, dont la cyclooxygénase.Ces prostaglandines sont transformées en partie en dérivés très actifs, et sont également secrétées en dehors de la plaquette.Les prostaglandines et leurs dérivés possèdent d\u2019importantes propriétés biologiques: certaines sont à caractère inflammatoire, comme la capacité d\u2019augmenter la perméabilité vasculaire, et d\u2019autres facilitent les réactions hémostatiques ou thrombogènes: c\u2019est le cas de la thromboxane A, qui exerce de multiples actions importantes: déclenchement de la sécrétion d\u2019ADP plaquettaire, agrégation plaquettaire et production d\u2019un vasospasme artériolaire.L\u2019aspirine inhibe les plaquettes en agissant sur la voie de synthèse des prostaglandines.Son action s\u2019explique par l\u2019inhibition irréversible de la cyclo- oxygénase qui est acétylée par la portion acétyle de la molécule d\u2019aspirine.Comme les plaquettes ne sont pas capables de synthétiser de nouvelles protéines une fois parvenues dans la circulation sanguine, la lésion biochimique est irréversible et persistera jusqu\u2019à la fin de la vie de la cellule.Cette inhibition enzymatique est obtenue presque complètement avec une dose unique de 300 mg d\u2019aspirine chez les sujets normaux.Ces connaissances approfondies sur le mode d\u2019action de l\u2019aspirine sur les plaquettes nous incitent à tirer des conclusions d\u2019ordre pratique.Ainsi, premièrement on comprend mieux maintenant pourquoi l\u2019action de l\u2019aspirine sur l\u2019hémostase est d\u2019intensité modérée, et rarement plus: étant donné la double voie d\u2019activation de la sécrétion plaquettaire et de l\u2019agrégation secondaire qui en résulte, le déficit fonctionnel provoqué par l\u2019aspirine peut être surmonté par une stimulation puissante des réactions plaquettaires, qui, à ce moment-là, utiliseront à plein régime la deuxième voie d\u2019activation (voie alterne).Deuxièmement, ces données suggèrent qu\u2019il y aurait avantage à recourir à une bichimiothérapie dans le but d\u2019inhiber plus complètement le processus de sécrétion plaquettaire: il faudrait associer à l\u2019aspirine un médicament inhibant la voie alterne d\u2019activation des plaquettes.Nous avons comparé (figure 3) l\u2019efficacité relative de la sulfinpyrazone et du dipy- ridamole ajoutés in vitro à un plasma riche en 173 a I Bs FIGURE 3 ; INHIBITION DE L'AGRÉGATION PLAQUETTAIRE PAR L'ASPIRINE COM BINÉE AU DIPYRIDAMOLE OU À LA SULFINPYRAZONE.APRÈS L'ASPIRINE Tampon LT AVANT L'ASPIRINE Minutes Minutes S : Sulfinpyrazone D > Dipyridamoie Fig.3 \u2014 Comparaison de l'efficacité du dipyridamole et de la sulfinpyrazone avant et après l\u2019ingestion de 600 mg d\u2019aspirine.Même méthodologie générale que celle expliquée à la première figure.Des solutions isotoniques et tamponnées à pH 7.4, contenant soit de la sulfinpyrazone (S), soit du dipyridamole (D), sont ajoutées au plasma riche en plaquettes pour donner une gamme de concentrations finales de l\u2019un ou de l\u2019autre de ces médicaments.Avant l\u2019ingestion d\u2019aspirine (figure de gauche) les tracés représentés pour l\u2019agrégation induite par le collagène sont ceux inhibant à 50% l'agrégation produite lorsque du tampon remplace la solution de médicament.Après l\u2019ingestion d\u2019aspirine la concentration de collagène utilisée est beaucoup plus forte, afin de vaincre l\u2019inhibition due à l\u2019aspirine.Dans ces conditions, une concentration de dipyridamole 24 fois plus élevée qu\u2019avant l\u2019aspirine inhibe la réaction à 50%, tandis que 8 fois plus de sulfinpyrazone inhibe à peine l'agrégation.plaquettes chez des sujets normaux avant et ensuite après la prise de 600 mg d\u2019acide acétylsalicylique par voie orale.Tel qu\u2019on peut s\u2019y attendre, les doses d\u2019ADP et de collagène nécessaires, après l\u2019administration de l\u2019aspirine, pour obtenir une agrégation plaquettaire assez importante sont plus fortes que celles qui suffisaient avant l\u2019ingestion d\u2019aspirine.L\u2019étude des concentrations de sulfinpyrazone et de dipyridamole nécessaires in vitro pour inhiber à 50% l\u2019agrégation plaquettaire révèle qu\u2019après l\u2019administration d\u2019aspirine, la concentration de dipyrida- mole nécessaire est relativement beaucoup moindre que celle de la sulfinpyrazone.L\u2019on sait que le dipyridamole n\u2019inhibe pas la synthèse des prostaglandines plaquettaires: il est donc possible qu\u2019il agisse en inhibant la voie alterne.Ce résultat expérimental est intéressant étant donné les observations de correction du comportement plaquettaire anormal in vivo par l\u2019association de dipyridamole et d\u2019aspirine, et de certains essais thérapeutiques cliniques avec cette combinaison de médicaments (Tableau IN).Troisièmement, il y a lieu désormais de rechercher des indications spécifiques pour l\u2019administration d\u2019aspirine comme antiplaquettaire: les maladies où la contribution des plaquettes dépendrait essentielle- 174 ment de la synthèse et de la sécrétion des prostaglandines plaquettaires constitueraient des cibles de choix pour l\u2019acide acétylsalicylique.Celui-ci en effet inhibe totalement la synthèse des prostaglandines plaquettaires, et cette inhibition est irréversible.Ainsi, si la sécrétion plaquettaire de thromboxane A, conduisait dans des circonstances particulières à un vasospasme artériolaire d\u2019importance déterminante dans la pathogénie d\u2019une maladie, on pourrait espérer de l\u2019aspirine une efficacité antithrombotique très grande.COMPLICATIONS HÉMORRAGIQUES Les antiplaquettaires qui inhibent essentiellement le comportement plaquettaire mais qui ne provoquent pas d\u2019inhibition des fonctions plaquettaires n\u2019occasionnent pas de manifestations hémorragiques à eux seuls.Tel est le cas du dipyridamole et de la sulfin- pyrazone.Par contre, on a pu établir une corrélation positive assez étroite entre le degré d\u2019inhibition des fonctions plaquettaires d\u2019une part et l\u2019importance du syndrome hémorragique d\u2019autre part.Lorsque le médicament antiplaquettaire provoque un allongement du temps de saignement, un syndrome hémor- ragiuge léger ou modéré peut être observé.En général, lorsque le temps de saignement pratiqué par une méthode sensible n\u2019est pas allongé par la prise d\u2019un médicament antiplaquettaire, les manifestations hémorragiques spontanées ne se produisent pas.L\u2019atteinte fonctionnelle de l\u2019hémostase provoquée par les antiplaquettaires est en moyenne d\u2019intensité légère lorsqu\u2019elle existe.Toutefois, dans certaines circonstances particulières, les manifestations hémorragiques peuvent être plus importantes: par exemple, on a signalé précédemment le danger de l\u2019administration à fortes doses de divers antibiotiques chez les malades souffrant d\u2019insuffisance rénale ou particulièrement susceptibles de développer une hypovita- minose K.De même, l\u2019administration d\u2019un antipla- quettaire inhibant les fonctions des thrombocytes révèlera des déficits de l\u2019hémostase qui existaient au préalable, mais qui étaient demeurés silencieux: thrombopénie modérée, anomalies constitutionnelles de l\u2019hémostase primaire.De plus, l\u2019administration combinée de plusieurs médicaments antiplaquettaires peut conduire à un déficit assez marqué de l\u2019hémostase: par exemple association de l\u2019aspirine et du dextran.Enfin, l\u2019association d\u2019un antiplaquettaire avec une médication anticoagulante (héparine ou anti-vitami- ne K) peut provoquer un syndrome hémorragique sérieux: deux mécanismes peuvent y conduire: soit l\u2019association d\u2019un déficit de la coagulation et d\u2019un déficit fonctionnel de l\u2019hémostase, par atteinte des fonctions plaquettaires, soit encore la potentialisa- tion par le médicament antiplaquettaire de l\u2019action antagoniste de la vitamine K de l\u2019anticoagulant \u201coral\u201d.Par exemple, la sulfinpyrazone déplace le coumadin de son site de liaison de l\u2019albumine plas- L'UNION MEDICALE DU CANADA si [oi Sd «ff ig ii À, in Tale Ep lige el et 0 ey Uf.ation 1 ae Ii le ng 0 né ar prise dons quée mit ites mor Ik, in rls 1d: ie pi ss jan I les fon its hé di ue jé sl jun EFFICACITÉ CLINIQUE DES MÉDICAMENTS INHIBANT LES PLAQUETTES DANS LES MALADIES THROMBO-EMBOLIQUES TABLEAU II Dextran Aspirine el ; (40,000- Hydroxychlo- Sulfinpyra- Aspirine dipyridamole Dipyridamole Clofibrate 70,000) roquine zone Accidents cérébro- Efficace \u2014 Négatif mais Négatif mais \u2014 \u2014 Négatif vasculaires (perma- (1, 2) essais im- essais in- (analyse pré- nents et transi- parfaits (1) complets (1) liminaire (1) toires) Amaurose fugace (efficace ?) \u2014 \u2014 Efficace (à reconfir- mer ?) (1) Cardiopathies Prometteur \u2014 (3) Négatif mais Négatif (1) \u2014 \u2014 Prometteur ischémiques (légère amé- pas très con- mais à con- lior.); a con- cluant (1) firmer (1, 3) firmer (1, 2, 3) Canules artério- Efficace mais \u2014 \u2014 \u2014 \u2014 \u2014 Efficace (1) veineuses (hemo- à confirmer dialyse) (1) Prothèses valvu- ; 2 laires cardiaques anticoagula- a confirmer tion) (1) (1) tion) (1) Cathétérisation Négatif (1) \u2014 \u2014 cardiaque Thrombo-embolies veineuses 1.En chirurgie gén.Négatif (1) a confirmer peu con- (1) cluant (1) 2.Après chir.de la hanche Prometteur: à Négatif (1) \u2014 confirmer (1, 2) 3.En médecine \u2014 \u2014 \u2014 Efficace: a) diabéti- \u2014 \u2014 ques (avec an- ticoag.) (1) b) thrombo- cytémie avec agrêg.spontanée (2) Microangiopathies ?(2) thrombotiques Personnes âgées Maladies artérielles périphériques ?(2) \u2014 Négatif mais essai impar- \u2014 \u2014 fait (1) Efficace mais Négatif mais Efficace (avec Efficace mais Efficace (avec \u2014 \u2014 \u2014 \u2014 anticoagula- \u2014 Efficace mais Efficace mais \u2014 résultats in- essais im- constants parfaits (1, (1) 2) \u2014 Efficace (1) \u2014 \u2014 Prometteur mais non concluant (1, 2) \u2014 ?(2) \u2014 \u2014 Efficace mais essai imparfait (1) Légende: Bilan de l'analyse critique des principaux essais thérapeutiques d\u2019après l\u2019auteur.Consulter la bibliographie.1.Essai(s) thérapeutique(s) prospectif(s) avec tirage au sort.2.Autres types d\u2019essais thérapeutiques.3.Essai thérapeutique prospectif avec tirage au sort en cours.matique: ce faisant, la fraction libre du coumadin est augmentée dans le plasma, et il en résulte une augmentation de son activité pharmacologique au foie.Il en est de même pour la phenylbutazone, les salicylates à fortes doses, et pour de nombreux autres médicaments.Il faut noter que le bilan présenté dans le tableau synoptique ci-joint (Tableau IX) a été mis à jour par l\u2019auteur en octobre 1977.Tome 107 \u2014 Février 1978 EFFICACITÉ ANTITHROMBOTIQUE DES MÉDICAMENTS ANTIPLAQUETTAIRES Le but ultime de la médication antiplaquettaire, d\u2019un point de vue médical en 1977, est de prévenir les accidents thrombo-emboliques et d\u2019autres conséquences circulatoires des réactions plaquettaires.Ce dernier aspect est donc capital.Il a fait l\u2019objet au cours des récentes années d\u2019analyses critiques très sérieuses des recherches cliniques faites à ce sujet jusqu\u2019alors.Mais les essais thérapeutiques cliniques 175 continuent à s\u2019accumuler, si bien que le verdict de l\u2019efficacité de ces médicaments est en évolution constante.Nous suggérons au lecteur de consulter la bibliographie s\u2019il désire y faire une analyse approfondie des études publiées.De plus, nous lui recommandons de consulter les articles des autres conférenciers qui ont pris part à ce symposium.Le Tableau II énumère la grande majorité des maladies qui ont fait l\u2019objet d\u2019études cliniques.Avant d\u2019analyser ce tableau synoptique, il est important de faire la distinction entre les résultats provenant d\u2019essais thérapeutiques prospectifs conduits selon toutes les règles de l\u2019art (tirage au sort, etc.) et les résultats provenant d\u2019études cliniques d\u2019une autre nature (études rétrospectives, études ne comportant pas de groupes témoins, études de cas particuliers, etc.).D\u2019un point de vue scientifique, ces dernières ont surtout une valeur d\u2019orientation, tandis que les premières permettent de tirer des conclusions plus fermes.L\u2019étude du Tableau IL montre que l\u2019aspirine est le médicament qui jusqu\u2019à maintenant a donné des résultats positifs dans le plus grand nombre de maladies différentes.Toutefois, pour les maladies throm- bo-emboliques artérielles les plus importantes, c\u2019est-à-dire les accidents cérébro-vasculaires et les cardiopathies ischémiques, les résultats positifs obtenus jusqu\u2019à maintenant, tantôt significatifs d\u2019un point de vue statistique, tantôt non significatifs, n\u2019apportent qu\u2019une amélioration légère (modérée par contre dans certaines maladies cérébro-vasculaires) au pronostic de morbidité et de mortalité thrombo-embo- liques de ces malades.De plus, l\u2019analyse plus poussée des données recueillies dans les études chez les malades souffrant de maladies cérébro-vasculaires suggère que certains sous-groupes bénéficient davantage de l\u2019action de l\u2019aspirine: par exemple, les malades qui ont fait plusieurs accidents d\u2019ischémie cérébrale ou rétinienne transitoire avant le commencement de la médication, le malade normotendu, et le sujet mâle âgé de plus de soixante ans.L\u2019analyse des résultats obtenus avec le dextran, le dipyridamole, l\u2019hydroxychloroquine et la sulfinpy- razone suggère que ces médicaments sont efficaces dans des maladies particulières et parfois distinctes de celles où l\u2019aspirine se montre bénéfique.Une autre donnée intéressante de cette compilation est l\u2019efficacité de l\u2019association de l\u2019aspirine avec le dipyridamole dans certaines maladies partciulières, ou d\u2019un antiplaquettaire avec un anticoagulant.D\u2019autres combinaisons de traitements ont semblé efficaces chez certains malades souffrant de micro- angiopathies thrombotiques.Vu la nature de cette maladie, ces études n\u2019ont pu être faites avec tirage au sort des malades.On a toutefois semblé obtenir des résultats positifs lorsque un ou des antiplaquet- taires étaient utilisés seuls, ou en association avec un anticoagulant, ou avec une splénectomie, ou des 176 corticostéroïdes, ou avec des exsanguino-transfu- sions ou des plasmaphérèses.DISCUSSION Il serait prématuré de prononcer un verdict final sur l\u2019efficacité des antiplaquettaires dans les maladies thrombo-emboliques, les études demeurant fragmentaires et incomplètes dans bien des cas.Toutefois, certaines données ressortent clairement de l\u2019analyse du mécanisme d\u2019action et de l\u2019efficacité clinique de ces médicaments variés.Ces drogues sont différentes les unes des autres de multiples façons: inhibition ou non des fonctions plaquettaires, modes d\u2019inhibition variables de ces fonctions lorsqu\u2019elle se produit, mécanismes d\u2019action différents à l\u2019échelon moléculaire sur les plaquettes sanguines, propriétés pharmacologiques générales (autres que sur les plaquettes) très différentes, efficacité anti-thrombotique variable selon les médicaments et les maladies.Il est donc important d\u2019éviter des généralisations non justifiées de ces résultats, en particulier quant aux indications respectives de l\u2019un ou de l\u2019autre de ces antiplaquettaires.Dans la même ligne de pensée, il y a lieu de chercher à mieux définir les domaines d'investigation clinique qui seraient les plus appropriés pour tel ou tel médicament antiplaquettaire.L\u2019hétérogénéité qui caractérise les propriétés des divers médicaments antiplaquettaires trouve sa contrepartie avec les maladies thrombo-emboliques, surtout artérielles.Les connaissances actuelles de ces accidents thrombo-emboliques nous amènent à conclure que leur pathogénie est passablement hétérogène, dominée tantôt par un, tantôt par un autre processus thrombogène.La découverte de sous-groupes parmi les malades atteints d\u2019accidents cérébro-vascu- laires qui bénéficient davantage de l\u2019acide acétylsalicylique illustre à sa façon l\u2019hétérogénéité souvent méconnue de ces maladies et de leur pathogénie.Dans l\u2019élaboration des stratégies de prévention pharmacologique des thrombo-embolies artérielles, il faut garder a l\u2019esprit que la pathogénie de ces maladies est due à l\u2019interaction de la paroi artérielle anormale et des plaquettes sanguines, dans la plupart des cas, et non pas simplement aux réactions pla- quettaires seules.Le Tableau III énumère une série de cibles qui méritent d\u2019être considérées au moment de définir les stratégies de prophylaxie.Il serait logique de diriger l\u2019attaque pharmacologique non TABLEAU III CIBLES POUR LA PREVENTION PHARMACOLOGIQUE DES THROMBO-EMBOLIES ARTERIELLES Blessure de l\u2019endothélium Adhésion des plaquettes à l\u2019intima altéré Agrégation plaquettaire Sécrétion plaquettaire de substances à propriétés inflammatoires Coagulation et génération de kinines Réactions inflammatoires de l'intima L'UNION MEDICALE DU CANADA 1 fa ~~ = oy on ~~ sh.fi) ld Ten, eat att so jou: 0s lee en 6 le ue fons lant des con Sur a con êe- gr ps le gi vent mit pas seulement sur une ou plusieurs des réactions pla- quettaires, mais aussi sur les processus pathogènes de l\u2019intima artériel malade.Les lésions intimales déterminantes sont soit de nature inflammatoire, de type exsudatif ou de type prolifératif (comme la prolifération des cellules musculaires lisses dans le développement précoce des plaques athéromateuses), soit de nature dégénérative lorsque la plaque d\u2019athérome s\u2019est compliquée de sclérose et de thésaurose lipidique.De telle sorte qu\u2019on peut ajouter aux raisons bio- chimiques qui conduisent à proposer une bi- ou une polychimiothérapie antiplaquettaire d\u2019autres arguments nous incitant à proposer une polychimiothé- rapie à visées à la fois artérielle, plaquettaire et sanguine.Quoi qu\u2019il en soit, il faut garder à l\u2019esprit que la cible artérielle numéro un est l\u2019artériosclérose, et il est probable que l\u2019on ne pourra escompter au mieux qu\u2019une efficacité limitée des médicaments à action antiplaquettaire utilisés seuls, à moins d\u2019accepter un syndrome hémorragique sévère causé par une éventuelle médication antiplaquettaire extrêmement puissante.L\u2019artériosclérose doit donc demeurer la véritable préoccupation fondamentale pour la prévention des complications thrombo-emboliques des maladies artérielles.Celle-ci est un fléau qui, d\u2019après les études épidémiologiques, se développe en association étroite avec ce qu\u2019il est convenu d\u2019appeler la \u201csociété du bien-être\u201d, et que Stormoken a appelé, à propos de l\u2019artériosclérose, le \u201cIllfare State\u201d.En effet, plusieurs études ont montré que les complications thrombo-emboliques étaient nettement moins fréquentes dans les pays subissant la guerre, comme si le temps de guerre était pacifique pour les artères (modifications de la diète, de l\u2019usage de la cigarette, du stress, de l\u2019exercice physique, et autres).De telle sorte que l\u2019on est conduit à proposer une approche à composantes multiples, soit sur le tabac, la diète, le stress, le métabolisme des lipides, les plaquettes, et autres facteurs sanguins et vasculaires.D'ailleurs faut-il vraiment proposer essentiellement une polychimiothérapie à visées anti-artérielle et antithrombotique?Personnellement, je crois qu\u2019il faut retenir cette pensée qu\u2019énonçait Yvan Illich dans \u201cNémésis Médicale\u201d: \u201cNotre politique ne peut reposer sur l\u2019usage continu de médicaments pour réparer nos fautes\u201d.Résumé L\u2019auteur discute dans ce travail des médicaments qui ont été utilisés chez l\u2019humain pour inhiber les fonctions plaquettaires, modifier leur comportement in vivo, ou prévenir les thrombo-embolies.Les diverses méthodes d\u2019évaluation de ces médicaments sont discutées, en soulignant leurs avantages et leurs limitations.L'auteur établit une distinction entre les médicaments capables d\u2019inhiber Tome 107 \u2014 Février 1978 les fonctions plaquettaires chez l'humain et ceux qui modifient le comportement plaquettaire in vivo, sans atteinte significative des fonctions plaquettaires.Le mode d\u2019action de ces médicaments sur les plaquettes est discuté dans une deuxième partie, une atention spéciale étant accordée à la pharmacologie moléculaire de l\u2019action de l\u2019aspirine sur les plaquettes.Dans une troisième partie l\u2019auteur fait le bilan de l\u2019efficacité de ces médicaments pour la prévention des thrombo-embolies chez l'humain, en se fondant sur les résultats des essais thérapeutiques prospectifs et des autres études cliniques qui ont été publiés jusqu'à ce jour.Summary The author reviews platelet inhibiting drugs which have been used in man either for inhibiting platelet function or for preventing human thrombo-embolism.In the first part, the various methods of evaluating these drugs when administered to humans are explained and the respective advantages and limitations of each of these methods are discussed.The author distinguishes drugs which inhibit platelet function when administered to humans and other drugs which correct abnormal platelet behaviour in vivo without significant alteration of platelet function tests.In the second part, the mechanism of action of these drugs on human platelets is discussed, a special attention being paid to the molecular pharmacology of the action of aspirin on platelets.In a third part, the author summarizes the clinical efficacy of these drugs for preventing human thrombo-embolism, as assessed by the prospective clinical trials and other clinical studies which have been published so far.The side effects of these drugs are also discussed.BIBLIOGRAPHIE Revues générales .Gallus, A.S., et Hirsh, J.: Prevention of venous thrombo-em- bolism.Seminars in thrombosis and hemostasis, 2: 232-290, 1976.2.Genton, E., Gent, M.et coll.: Platelet-inhibiting drugs in the prevention of clinical thrombotic disease.New Eng.J.Med, 293: 1174-1178, 1236-1240 et 1296-1300, 1975.3.Harker, L.A., Hirsh, J.et coll.: Critical evaluation of platelet inhibiting drugs in thrombotic disease.Progr.Haematol, 9: 229-254, 1974.4.Hirsh, J., Gent, M.et Genton, E.: The current status on platelet suppressive drugs in the treatment of thrombosis.Throm- bos.Diathes.Haemorrh., 33: 406-416, 1975.5.Jobin, F.,: Plaquettes sanguines et maladies cardiovasculaires.IV.Médicaments inhibant les plaquettes et antithrombotiques.L\u2019Union médicale du Canada, 105: 1159-1173, 1976.6.Jobin, F.: Acetylsalicylic acid, hemostasis and human thrombo- embolism.Seminars in Thrombosis and Hemostasis, Janvier 1978.7.Verstraete, M.: Are agents affecting platelet functions clinically useful?Amer.J.Med.61: 897-914, 1976.8.Weiss, H.J.: Antiplatelet drugs.A new pharmacologic approach 10 ene prevention of thrombosis, Amer.Heart J., 92: 86-102, = Publications récentes d'intérêt particulier 9.Andrassy, K., Scherz, M., et coll.: Hemostasis disorder under penicillin G therapy.Thrombosis and Haemostasis, 38: 310, 1977.10.Brown, C.H., Bradshaw, W., Natelson, E.A., et coll.: Defective platelet function following the administration of penicillin compounds.Blood, 47: 949-956, 1976.11.Carvalho, A.C., Colman, R.W., et coll.: Effect of diazepam on platelet function, Thrombosis and Haemostasis, 38: 65, 1977.12.Chohan, LS., Singh, I, et coll.: Furosemide and platelet functions.Thrombosis and haemostasis, 38: 250, 1977.13.de Gaetano, G., Miragliotta, G., Roncucci, R., et coll.; Suloc- tidil: A novel inhibitor of platelet aggregation in human beings.Thrombosis Research, 8: 361-371, 1976.14.Drouet, F.H., Davies, T., Lederer, D.A., et coll.: The effect of ticarcillin on the haemostatic mechanism, J.Pharm.Pharma- col, 27: 964-966, 1975.15.Steele, O., Rainwater, J., Ellis, Jr.,, J., et coll.: Circulation, 53-54: 11-124, 1976 (abstract).16.Fields, W.S., Lemak, N.A., Frankowski, R.F., et coll: Controlled trial of aspirin in cerebral ischemia, Stroke 8: 301-316, 977.17.Natelson, B.A., Brown, C.H., Bradshaw, W., et coll.: Influence of cephalosporin antibjotics on blood coagulation and platelet function.Antimicrobial agents and chemotherapy, 9: 91-93, 1976.18.Saxon, A., Kattlove, H.E., Platelet inhibition by sodium nitro- prusside, a smooth muscle inhibitor.Blood, 47: 957-961, 1976.19.Steele, P., Rainwater, J., et Genton, E.: Controlled trial of sulfinpyrazone in rheumatic heart disease.Thrombosis and hae- mostasis, 38: 194, 1977.20.The Coronary Drug Project Research Group.: Aspirin in coronary heart disease, J.Chron.Dis., 29: 625-642, 1976. ACTION DE L\u2019HEPARINE , ; N DOSE INFIME FORMATION DE LA XII \u2014 XIIa Z D\u2019HEPARINE THROMBINE z | XI > XIa + { IX \u2014» IXa : \\ + VIII ANTITHROMBINE III ¢ / + ç HÉPARINE ; X \u2014 Xa \u2014 { f Vv : DOSE ACTION DE LA II \u2014 Ila (thrombine) ; THÉRAPEUTIQUE THROMBINE ; D\u2019HÉPARINE FIBRINOGÈNE \u2014 FIBRINE :L activation méme modeste de la coagulation.Apres l\u2019intervention, la coagulation se poursuit à la surface Fig.3 - du thrombus ce qui conduit à l\u2019extension du throm- Héparinémie en fonction du temps après: a) per- L bus et au danger d\u2019embolie pulmonaire.fusion continue; b) injections intraveineuses Ja Comme illustre la figure 1, il est important de !Ntermittentes.M 3 faire une distinction entre la prévention du petit SÉRFUSION CONTINUE il ä thrombus initial et celle de l\u2019extension du thrombus.3 sou i Comme il faut moins d\u2019héparine pour empécher la = w i i formation de la thrombine que pour inhiber son .£58 Lo Ç ee 4 noué Ss.£F% pa .= ie Rs, 45 + EN 0 a Fa Ÿ wi} a ® I 2 Jed ue se 4 = ES a) A 8 A | 4 a af ® ir vey » 4 .i 78 745 Ga 5 nis.re 7 ste Cu ; wal Lan A 4 2.Ga 7 7 cé cu A bes aire Jr Crm frudy = 1 4 Hon Pr à Gp a a a Be vu 2 .A = pour traverser la menopause et les années subséquentes ll est rassurant de songer que depuis plus de 35 ans et dans 37 pays, des millions de femmes ont profité et profitent toujours des avantages de Prémarine \\ & A £ DCRR A FAN RCE N ta ls A 0 ur N - 3H Agr fu 4 ENTRE Po Sy JP 7 a AY A eiesivdn 44 A) ed = i il RIT ve Ea gere\u201d ice ¥ ~~ x.P| 4 ne CT a Ww\u2019 > 2 # \u2014 XY Lr : * Ree FFE 2 A 4 + = >e A Le 7 : \u201cA > +.a 8 N Depuis le traitement des symptômes physiques et émotifs génants de la ménopause \u2026 jusqu\u2019au soulagement de l\u2019atrophie vaginale postménopausique\u2026 et à la régression de l\u2019ostéoporose œstrogéno-carentielle\u2026 les avantages de la thérapeutique substitutive sont appréciés à travers le monde.Le produit d\u2019œstrogènes de loin le plus prescrit est Prémarine, un composé de source naturelle.En administration cyclique, et selon une posologie appropriée, Prémarine peut fournir une thérapeutique substitutive efficace rarement accompagnée d'effets secondaires et d\u2019hémorragies non anticipés.Les données expérimentales et cliniques fournies dans \u20ac une bibliographie de plus de 1000 titres ont confirmé de façon irréfutable la valeur de XL l\u2019œstrogénothérapie substitutive avec Prémarine.Aucun autre œstrogène voit son usage fondé sur une Ë E bibliographie aussi impressionnante.Aucun autre produit est une réplique quantitative fidèle de + Prémarine.Les œstrogènes conjugués servant à la fabrication de Prémarine sont extraits exclusivement EB » da de sources naturelles sans substituts ou suppléments synthétiques.Prémarine est généralement mieux tolérée que les œstrogènes synthétiquestet elle soulage littéralement 5 des millions de femmes carencées en œstrogènes en leur redonnant ce qu'elles ont perdu.Les i tranquillisants ne produisent pas un effet de cette nature.ki 1 Prémarine, l\u2019œstrogénothérapie de tous les stades de carence œstrogénique prescrite par des centaines ph: de milliers de médecins dans le monde entier.Prémarine est un produit de la recherche canadienne, un ir produit d\u2019Ayerst, pourvoyeur du monde entier.fl pour traverser la ménopause et les années subséquentes.x ) Prémarine {comprimés d\u2019œstrogènes conjugués D N.C.tConsensus de la recherche sur la ménopause, juin 1976, pages 44 à 46. l\u2019œstrogénothérapie de tous les stades de carence œstrogénique\u2026 Prémarine, œstrogènes conjugués, D.N.C.ACTION.Effets métaboliques et somatiques.Les œstrogènes ont pour fonction de favoriser la croissance et le maintien des voies génitales et des caractères sexuels secondaires de la femme.Ainsi, ils stimulent la croissance du vagin, de l'utérus et des trompes de Fallope de même que celle des seins.indirectement, ils contribuent à la formation du squelette, au maintien du tonus et de l'élasticité des structures urogénitales, produisent des modifications des épiphyses des os longs déterminant les poussées et la fin de la croissance, la poussée des poils axillaires et pubiens et la pigmentation des mamelons et des organes génitaux.Les œstrogènes affectent le métabolisme du calcium et du phosphore et sont impliqués dans le maintien de la structure osseuse normale.Aussi, dans les états de carence œstrogène prolongée.l'administration d'œstrogènes est susceptible de modifier les changements de la structure osseuse associés à la dégénérescence.Effets sur la menstruation.Le flux et le reflux de l'hormone gonadique féminine produit le cycle cataménial normal.Au cours du cycle pré- et anovulatoire, les œstrogènes déterminent le déclenchement des règles.lls ne stimulent pas l'ovulation.Les taux d'cestrogénes s'élèvent au cours de la première moitié du cycle menstruel.Au milieu de la seconde moitié du cycle.le corps jaune sécrète des taux élevés d'œstrogènes et de progestérone, Le déclin de l'activité œstrogène à la fin du cycle menstruel déclenche les règles bien que l'interruption de la sécrétion de progestérone constitue le facteur le plus important de cette phase de maturation du cycle ovulatoire.Effets sur le système nerveux.Les œstrogènes affectent également les aspects psychologiques et émotifs du comportement féminin.À mesure qu'augmentent les taux d'oestrogènes au cours du cycle menstruel, la femme ressent une sensation de bien-être et de vigueur.En postménopause, alors que décline la production endogène d'oœstrogènes, l'administration de l'hormone féminine contribue à soulager les symptômes nerveux tels que l'angoisse, la dépression et Firritabilité.INDICATIONS.Thérapeutique substitutive des états carentiels survenant spontanément ou provoqués par une opération chirurgicale et associés au climatère et aux syndromes ménopausique et postménopausique; vaginite sénile et kraurosis vulvaires accompagnés ou non de prurit; hypogonadisme chez la femme; aménorrhée; insuffisance ovarienne primaire; et en thérapeutique de l'ostéoporose induite par une carence en œstrogènes, associée à d\u2019autres mesures importantes telles que régime alimentaire équilibré, apport calcique, physiothérapie et les pratiques courantes visant à conserver un bon état général.Dans les hémorragies utérines anormales dues à un déséquilibre hormonal en l'absence de lésion organique telle que fibromes sous- muqueux ou cancer utérin.En cas de cancer progressif inopérable de la prostate (traitement palliatif seulement lorsque la prostatectomie ne peut être pratiquée ou que la résection n\u2019a pas suffi et que le néoplasme ne semble pas répondre au tarissement de la source d'androgènes); cancer du sein (traitement uniquement palliatif chez les femmes en ménopause depuis cinq ans et porteuses d'un cancer évolutif inopérable Ou résistant à la roentgenthérapie).CONTRE-INDICATIONS.Prémarine est contre-indiquée en présence d'insuffisance hépatique, particulièrement du type occlusif; chez les sujets qui ont des antécédents personnels de cancer du sein ou de l'endomètre sauf dans des circonstances spéciales; chez les femmes atteintes d'hyperplasie de l\u2019endomètre à moins d'administration concomitante d'une progestinogène.Prémarine est aussi contre-indiquée en présence des situations suivantes: * hémorragie vaginale d\u2019origine non déterminée * antécédents d'accident cérébrovasculaire, de thrombose coronarienne ou de migraine classique antécédents de thrombophlébite ou d'affection thromboembolique * perte partielle ou totale de la vue ou dipiopie causées par une affection vasculaire ophtalmique © en présence de grossesse.AVERTISSEMENT.Avant l\u2019instauration d\u2019un traitement à la Prémarine, procéder à un examen général comportant une détermination de la tension artérielle, un examen des seins et des voies génitales et une cytologie ou épreuve de Papanicolaou.Après six mois de traitement, puis tous les ans par la suite, procéder à un examen de revision comprenant les mesures décrites plus haut.En cas de chirurgie, l\u2019anatomopathologiste doit être averti que la patiente reçoit de la Prémarine.Etablir périodiquement un bilan hépatique en présence d'une affection du foie avérée ou lorsqu'on soupçonne la présence d'une telle affection.En cas d'hémorragie vaginale intempestive en cours de traitement, on doit procéder à un curetage Ou à une biopsie diagnostique par aspiration afin de dépister éventuellement le cancer de l'utérus.Bien que la teneur en cestrogénes des anticonceptionnels oraux ait été associée à l'accroissement des risques de maladies thromboembolique, thrombotique et vasculaire, on n\u2019a pas constaté jusqu'ici une augmentation du risque chez les postmonopausées prenant des œstrogènes.Cependant, le médecin doit surveiller les manifestations précoces de troubles de cet ordre (thrombophiébite, thrombose rétinienne, embolies cérébrale ou pulmonaire).Interrompre l'oœstrogénothérapie dès qu'apparaissent les premiers symptômes ou qu'il en soupçonne la manifestation.Procéder avec circonspection en présence de carcinome avec métastases et d'hypercalcémie.Trois études rétrospectives indépendantes 23 ont associé l'œstrogénothérapie postménopausique et l'augmentation des risques de carcinome de l'endomètre.Les auteurs de ces travaux, cependant ne possédaient pas tous les renseignements pertinents concernant certains facteurs intrinsèques importants (entre autre sur l\u2019état hormonal endogène avant le traitement) et le mode d'administration des œstrogènes.La possibilité qu'il existe une relation entre les œstrogènes et le carcinome de l'endomètre doit être pesée en clinique.On ne peut établir en ce moment, cependant, et à partir des données existantes, un lien de cause à effet entre le traitement aux œstrogènes et le carcinome de l'endomètre.PRECAUTIONS.Les cestrogénes peuvent causer la rétention sodique et hydrique.La circonspection s'impose donc chez les sujets atteints de troubles cardiaques ou rénaux fonctionnels, d'épilepsie ou d'asthme pour qui la rétention est indésirable.La croissance soudaine, la douleur Ou la sensibilité de fibromes utérins exigent l'arrêt immédiat du traitement.L'élévation de la tension artérielle chez des sujets préalablement normo- ou hypertensifs signe le retrait de la médication, On doit suivre de près les sujets diabétiques ou prédisposés au diabète, afin de dépister les modifications du métabolisme des hydrates de carbone susceptibles de survenir.En cas d'examen des fonctions hépatique ou endocrinienne, on ne peut prendre pour acquise la véracité des résultats à moins que le traitement n'ait été interrompu de 2 à 4 mois.PAAB]| CCPP MEMBRE Il n'y a pas de substitut FA TS LABORATOIRES AYERST division de Ayerst, McKenna & Harmison Limiter Montréal.Canada Prémarine les années subséquentes.RÉACTIONS INDÉSIRABLES.Un certain nombre de réactions indésirables ont été rapportées à la suite de traitements aux œstrogènes.Certaines d'entre elles (indiquées ci-après entre parenthèses) ont été décrites spécifiquement en rapport avec des contraceptifs oraux et n'ont pas jusqu'à ce jour été associées à l'œstrogénothérapie cyclique de la ménopause ou de la postménopause.Gastro-intestinales.Nausées (anorexie, vomissements, spasmes abdominaux, ballonnement) ictère cholestatique et aug mentation de poids.Génito-urinaires.Rétention hydrique et sodique, hémorragies perthérapeutiques, hémorragies de sevrage.mouchetures sanguines, augmentation des sécrétions cervicales, hyperplasie de l'endomètre, réactivation de l'endométriose (syndrome pseudo-cystitique).Endocriniennes et métaboliques.OEdéme et sensibilité mammaire, hyperglycémie, baisse de la tolérance au glucose.chez les hommes, gynécomastie, impuissance, féminisation.Systéme nerveux central.Céphaiées, augmentation ou diminution de la libido, (dépression mentale, nervosité, étourdissements, fatigue, irritabilité), Dermatologiques-allergiques.Allergie, erythème, chloasma (chute des cheveux, éruption hémorragique, prurit, érythème noueux et multiforme, pigmentation de la peuu).Cardiovasculaires.Aggravation de migraines et élévation de la tension artérielle Chez les sujets sensibilisés.Hématologiques.On a démontré un lien statistiquement significatif entre l'usage des anticonceptionnels renfermant des œstrogènes et les réactions graves suivantes: la thrombophilébite.l\u2019embolie pulmonaire et la thrombose cérébrale.Bien que ces incidents semblent associés aux anticonceptionnels œstrogéniques, on n'a jamais confirmé ou infirmé leur relation directe aux réactions graves suivantes: thrombose coronarienne ou lésions neuro- oculaires (par exemple, thrombose rétinienne et névrite optique); troubles de coagulation (augmentation de la prothrombire et des facteurs VII, VIII, IX et X).SYMPTOMES ET TRAITEMENT DE '.'INTOXICATION.Le surdosage peut produire des nausées, des vomissements et des spasmes abdominaux, des céphalées.des étourdissements et des malaises généraux.On doit procéder à l'irrigation gastrique et au traitement symptomatique.POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.On administre généralement les œstrogènes en traitement cyclique de 21 à 25 jou:s avec pauses intermédiaires de 5 à 7 jours; dans certains cas, on ajoute de la proge:!inogène ou des androgènes afin de prévenir la stimulation indue des seins et de l'endomètre.L'addition de progestinogènes en quantités suffisantes pour favoriser la conve.sion de l'endomètre s'impose chez les sujets qui reçoivent les œstrogènes non opposés en quantité suffisante pour provoquer des hémorragies vaginales ou l'hyperplisie de l'endomètre.I est évident que les hémorragies vaginales de cet ordre appelient les mesures diagnostiques promptes.On doit adopter la posologie la plus faible pussible et réévaluer périodiquement les indications de I'cestrogénothérapie.Syndréme ménopausique\u20141,25 mg par jour en traitement cyclique.Ajuster la posologie selon ia gravité des symptômes et la réponse du sujet.En cure d'entretien, adopter la plus faible posologie efficace.Chez la femme qui n\u2019a pas eu de règles depuis deux mois ou plus, :astaurer le traitement sans égard à la date.Chez la femme réglée, commencer l'administration du médicament le Bième jour des règles.En présence d'hémorragie perthérapeutique, augmenter la dose jusqu'au niveau suffisant pour tarir le saignement.Administrer la posologie majorée également au cycle suivant puis diminuer graduellement jusqu'au Niveau requis pour supprimer les symptômes.Dans certains cas, il peut être préférable d'administrer la Prémarine cyclique associée au méthyltestostérone.On provoque l'hémorragie périodique au besoin par l'addition d'une progestinogène pendant les 5 à 10 derniers jours du régime Prémarine.Postménopause\u2014à titre de mesure protectrice contre les lésions de dégénérescence (par exemple, l\u2019ostéoporose, la vaginite atrophique, le kraurosis vulvaire): 0,3 à 1,25 Mg par jour en administration cyclique.Ajuster la posologie au plus faible niveau efficace.Hypogénitalisme\u2014dans la recherchu de la maturation sexuelle et somatique: 2,5 à 7,5 mg par jour, divisés en prises égales, pendant 21 jours.Observer un repos intermédiaire de 10 jours avant de reprendre le traitement.Si les règles ne sont pas déclenchées.répéter le traitement.Le nombre des traitements cycliques nécessaires varie selon la réponse de l'endomètre.Si les règles commencent avant la fin de l'intervalle de 10 jours, on reprend un régime cyclique de Prémarine \u2014 progestinogéne de 20 jours comme dans les cas d'aménorrhée.Aménorrhée- pour reproduire le tableau hormonal ovarien, c'est: à-dire l'hémorragie d'un endomètre progestationnel, instaurer un régime cyclique de Prémarine-progestinogène de 20 jours à raison de 2.5 à 7,5 mg par jour divisés en prise égales.Au cours des cinq derniers jours d'œstrogénothérapie, ajouter une pro- gestinogène orale.Si les règles surviennent avant la fin du traitement, interrompre le survenant plus de 5 ans après la ménopause): on suggère des doses de 10 mg.trois fois par jour pendant au moins trois mois.Carcinome prostatique (à titre palliatif | prostatectomie ne peut être pratiquée, que la résection n'a pas suffi ou que le néoplasme ne répond pas au tarissement de la source d'androgènes)\u20141,25 à 2,5 mg trois fois par jour.On peut évaluer l'efficacité du traitement par un dosage de la phosphatase alcaline ou par l'amélioration de l'état du malade.PRÉSENTATION No 865 comprimés dosés à 2,5 mg (violets).Flacon de 100.No 866 comprimés dosés à 1,25 mg (jaunes).Flacons de 100, 1000, en PREM-PAC (4 » 21) et 100 PAC (6 x 100).No 867 comprimés dosés à 0,625 mg (marron).Flacons de 100, 1000.PREM-PAC (4 x 21) et 100 PAC (6 x 100).No 868 comprimés dosés à 0,3 mg (verts).Flacon de 100.No 864 comprimés dosés à 0,9 mg (roses).Flacon de 100.BIBLIOGRAPHIE ; 1.Smith, D.C., Prentice, R., Thompson, D.J.et Hermann, W.L., Association of Exogenous Estrogen and Endometrial Carcinoma, N.Engl.J.Med.293: 1164-1167, 1975.2.Ziel, H.K., et Finkle, W.D., Increased Risk of Endometrial Carcinoma Among Users of Conjugated Estrogens.N.Engl.J.Med.293: 1167-1170, 1975.3.Mack, T.M., Pike, MC.Henderson, B.E., Pfeffer, R.I., Gerkins, V.R., Arthur, M., et Brown, S.Estrogens and En- dometrial Cancer in a Retirement Community, N.Engl.J.Med.294: 1262-1267, 1976.pour traverser la ménopause et fi | Me | (is kl | morts de leur infarctus sont passées de 60 à moins de 25 p.100, et les embolies pulmonaires de 30 à environ 5 p.100.Les effets sur les lésions périphériques ont été moindres sinon nuls.On peut conclure de ceci que les thrombo-embolies de la circulation veineuse ou artérielle ne sont pas une complication rare dans l\u2019infarctus aigu du myocarde et que les anticoagulants oraux peuvent en diminuer la fréquence avec efficacité sans toutefois les éliminer.La morbidité d\u2019un traitement aux anticoagulants oraux chez un malade hospitalisé a été étudiée dans un certain nombre de travaux portant sur plus de 10,000 cas et comportant des séries comptant moins de 100 et jusqu\u2019à 8,000 malades dans chaque étude.La fréquence des grandes hémorragies s\u2019établit à environ 4 p.100 et la mortalité qui en résulte est de l\u2019ordre d\u2019environ 0,1 p.cent, chiffre qui se retrouve avec assez de constance d\u2019une étude à l\u2019autre.À la lumière de ces faits, il est intéressant de constater la diminution dans l\u2019utilisation des anticoagulants, mais je crois que les médecins n\u2019emploient pas habituellement les anticoagulants oraux dans la maladie coronarienne en raison de la nécessité de suivre la maladie de près et d\u2019ajuster la posologie régulièrement; ces exigences sont devenues inacceptables au médecin en raison de la faible fréquence des complications d\u2019origine thrombo-embolique.Vu le nombre des infarctus et la fréquence des complications qu\u2019un médecin peut voir en clientèle, on ne doit pas s\u2019attendre à ce qu\u2019il rencontre souvent une attaque d\u2019apoplexie ou une embolie pulmonaire massive; mais si l\u2019on considère le nombre de malades qui font un infarctus du myocarde, on s\u2019aperçoit que des milliers de malades meurent chaque année de complications thrombo-emboliques qui théoriquement, si elles étaient prévenues, pourraient assurer la survie d\u2019entre 4 et 5,000 sujets.Il faudrait une très vaste étude portant sur plus de 20,000 ou 30,000 malades pour démontrer statistiquement l\u2019influence sur la mortalité et même si le traitement s\u2019avérait efficace à 75 ou 80 p.100, ce nombre de cas serait nécessaire pour démontrer l\u2019avantage du traitement.Mais comme je l\u2019ai déjà souligné, toutes les études ont montré une diminution des thrombo-embolies.Il est donc permis de penser que s\u2019il existait une autre forme de traitement elle serait particulièrement utile et acceptée par le corps médical.TABLEAU III PRÉVENTION DES THROMBOSES VEINEUSES (TVP) PAR L'HÉPARINOTHÉRAPIE À PETITES DOSES EFFET DANS L\u2019INFARCTUS DU MYOCARDE Nombres de TVP (%) Auteurs sujets Témoins Traités Handley* Gallus 212 23 9 Warlow (50-114) (18-29) (3-23) *p > 0.05 Tome 107 \u2014 Février 1978 Le Dr Hirsh nous a décrit ce matin le concept de l\u2019héparinothérapie à faibles doses qui a été appliqué au cours de plusieurs études à des malades avec infarctus du myocarde.Dans trois d\u2019entre elles portant sur plus de 300 malades (Tableau III) on a observé une diminution dans la fréquence des thromboses veineuses profondes d\u2019une moyenne de 23 à moins de 10 p.100.Bien que l\u2019étude de Hanley n\u2019ait révélé aucun avantage, celles de Gallus et de Warlow ont montré un avantage et il est intéressant de constater que la diminution de fréquence des thromboses veineuses profondes était du même ordre que celles observées chez les malades soumis à la chirurgie non urgente, domaine dans lequel on possède une expérience beaucoup plus grande de cette forme de traitement.Il importe de se rendre compte que le résultat chez les malades ayant fait un infarctus du myocarde était essentiellement le même.2) Thérapeutique thrombolytique Le but de l\u2019héparinothérapie à faibles doses est évidemment de prévenir la thrombose veineuse.Comme nous l\u2019avons mentionné, la fréquence des thrombo-embolies ayant leur origine dans un thrombus pariétal est importante chez les malades qui ont fait un infarctus du myocarde mais il n\u2019existe pas de données suffisantes sur l\u2019effet de l\u2019héparinothéra- pie à faibles doses sur les thrombi pariétaux et l\u2019embolisation pour affirmer avec quelque certitude que cette forme de traitement est aussi efficace que l\u2019anticoagulothérapie orale dans la réduction de cette complication.Il y a quelques années une étude de Stephenson a montré que des doses sous-thérapeuti- ques d\u2019héparine réduisaient efficacement la fréquence des thrombi pariétaux mais comme il faut évidemment se fier à l\u2019autopsie pour obtenir une confirmation de ces résultats, toute étude clinique pouvant fournir un nombre suffisant de sujets à l\u2019autopsie atteint des proportions immenses malgré son importance, cet aspect du sujet demeure très difficile à prouver.Une autre considération attrayante depuis quelques années a été la conduite du traitement des malades ayant fait un infarctus du myocarde fondé sur la thérapeutique thrombolytique.La streptoki- nase et l\u2019urokinase ont été étudiées dans plusieurs essais cliniques.Les premières études au cours desquelles on avait traité des malades avec des infarctus aigus du myocarde dans les salles de médecine générale avaient conclu à une diminution importante de la mortalité avec l\u2019usage de la streptokinase.Mais des études plus récentes au cours desquelles cette question fut examinée chez des malades en traitement dans des unités coronariennes ont conclu qu\u2019il n\u2019y avait aucune réduction significative de la mortalité chez les malades traités par rapport aux malades témoins.Nous devons donc nous rendre à l\u2019évidence que la preuve n\u2019a pas été faite que ces agents peu- 191 vent réduire la mortalité et comme ils n\u2019ont été employés que pendant de courtes périodes de temps (de 12 à 24 heures) ils n\u2019ont pas diminué la fréquence des complications thrombo-emboliques au cours de l\u2019évolution de 2 à 4 semaines par comparaison à l\u2019usage des anticoagulants oraux seuls.3) Prévention secondaire Laissons maintenant la conduite du traitement des malades avec infarctus du myocarde à la phase aiguë pour nous tourner vers la prévention des récidives d\u2019infarctus du myocarde.Je ne commenterai pas l\u2019usage chronique des anticoagulants oraux.Cette question a été souvent débattue et les études laisseraient entendre qu\u2019il peut y avoir une légère diminution dans la fréquence des récidives d\u2019infarctus particulièrement chez les malades de moins de 60 ans pour une période d\u2019environ 1 an.Encore ici, l\u2019usage prolongé d\u2019anticoagulants oraux n\u2019est pas pratique et peu de médecins, c\u2019est-à-dire moins de 5 p.100, aux E.U.y ont recours.4) Les antiplaquettaires L\u2019infarctus récidivant du myocarde revêt certainement un intérêt très important aux yeux des cliniciens de sorte que le concept d\u2019agents capables de modifier l\u2019activité plaquettaire dans la prévention secondaire a suscité un grand intérêt.D\u2019après les données présentées précédemment, illustrant le rôle des plaquettes dans la thrombose artérielle et les complications de l\u2019artériosclérose, l\u2019emploi de médicaments supprimant l\u2019activité -plaquettaire semble reposer en théorie sur une base parfaitement raisonnable.Nous avons obtenu la preuve, comme bien d\u2019autres, que la survie des plaquettes est souvent diminuée dans la maladie coronarienne, et de fait, dans plus de la moitié de ces cas on découvre une survie plaquettaire plus courte que celle que l\u2019on trouve Fig.1 EFFET DE LA MEDICATION ANTIPLAQUETTAIRE SUR LA MALADIE CORONARIENNE 4 2 *p J xX 3f EF ° © 2 ë 88 gs ?| 2 § © ?N°: 35 3 1r p< 0.001 v © i Occlusion du Béance du greffon greffon Survie plaquettaire chez des patients symptômatiques après pontage aorto-coronarien.Un raccourcissement significatif de la demi-vie n'est observe que chez les patients chez qui on a démontré , par artériographie, l'existence d'une obstruction du greffon.quettaires dans l\u2019occlusion des greffons de pontage a été présenté par MacEnamy et coll.de Boston qui ont fait une étude sur environ 150 malades randomisés entre le traitement au placebo, à l\u2019aspirine ou à la warfarine sur des périodes variant de un à deux ans.Les résultats montrent que, comparé au placebo dont la fréquence d\u2019occlusion s\u2019élevait à 28 p.100, le traitement à l\u2019aspirine ne produisait aucune diminution importante de l\u2019occlusion de la greffe.Cependant, il est intéressant de constater que la warfarine a apporté une diminution de cette fréquence.Encore ici, il me faut dire qu\u2019on ne peut conclure que les anticoagulants sont efficaces dans l\u2019occlusion des greffes ni que les antiplaquettaires, dans ce cas l\u2019aspirine, sont inefficaces dans la prévention de ces occlusions.Ce sujet nous intéresse et nous avons entrepris une étude de la sulfinpyrazo- ne et l\u2019occlusion des greffes.La randomisation de ces patients est fondée sur le temps de survie de leurs plaquettes qui me semble un aspect important à évaluer.Nous cherchons à savoir si l\u2019abrègement de la survie plaquettaire peut contribuer à identifier le risque d\u2019occlusion chez les malades et si par modification de cette survie plaquettaire par l\u2019usage d'agents antiplaquettaires, il est possible d\u2019améliorer le devenir de ces greffes.En conclusion, à l\u2019égard de la maladie coronarienne, je dirais que dans l\u2019infarctus du myocarde en phase aiguë, la thrombo-embolie est une complication importante qui affecte tant la circulation veineuse qu\u2019artérielle et que l\u2019anticoagulation est efficace et 193 indiquée chez les malades à haut risque.Il a été démontré que les coumarines diminuent la fréquence des thromboembolies artérielles et l\u2019héparinothérapie à faibles doses, celle des thrombo-embolies veineuses.À mon avis nous ne pouvons nous prononcer avec certitude à l\u2019heure actuelle sur l\u2019effet de l\u2019héparino- thérapie à faibles doses sur les thrombo-embolies artérielles.Dans le cas des dérivations aorto-coronaires, bien que le rôle de la thérapeutique antithrombotique soit présentement très attrayant, il n\u2019en demeure pas moins que l\u2019efficacité de ces agents reste encore à être démontrée.LA MALADIE CARDIAQUE VALVULAIRE 1) Les valves prothétiques Dans le cas du remplacement des valves cardiaques particulièrement à l\u2019aide de prothèses valvulaires artificielles, depuis 25 ans que cet abord chirurgical a été rendu possible, la complication qui a le plus retardé le progrès dans ce domaine est la thrombo-embolie qui se manifeste après la mise en place de ces prothèses.Si l\u2019on s\u2019arrête au décompte de l\u2019embolisation suivant la pose des valves plus anciennes faites de substances plus thrombogéniques, nous constatons qu\u2019environ deux tiers de toutes les embolies se dirigeaient dans la circulation cérébrale, 15 p.100 dans la circulation coronarienne et que les autres se dispersaient ici et là dans l\u2019organisme.Lorsqu\u2019une embolie de ce genre se produisait, environ 9 p.100 de celles qui entraient dans la circulation cérébrale entraînaient la mort et dans les autres cas, la morbidité prolongée provoquée par cette catastrophe était peut-être encore plus significative.Environ un tiers des malades subissant une embolie coronarienne en mouraient; je crois que nous convenons tous que c\u2019est là une complication très indésirable et dont les conséquences sont dévastatrices.Selon Dvorjan, environ 30 p.100 des patients qui portent une prothèse valvulaire aortique font une thrombo-embolie; chez les porteurs de prothèses valvulaires mitrales la fréquence est à peu près du même ordre alors qu\u2019elle est légèrement moins élevée chez les porteurs de valves multiples.Même lorsque traités aux anticoagulants, les patients porteurs de prothèses valvulaires mitrales continuent à subir des embolisations à une haute fréquence comme si ces valves étaient si thrombo- géniques en dépit de l\u2019effet protecteur des anticoagulants, ces médicaments étant insuffisants pour supprimer cette complication.L\u2019anticoagulation cependant semble très efficace dans la diminution de la fréquence des embolies chez les patients qui portent une prothèse valvulaire aortique.Comme preuve de l\u2019actualité de ce problème, les données récentes de Cleland sur des prothèses encore en usage montrent qu\u2019il y a toujours une fré- 194 quence d\u2019embolisation de 20 p.100 chez les malades porteurs de valvules aortiques non traités aux anticoagulants et, même chez ceux qui reçoivent des anticoagulants, l\u2019embolisation qui suit l\u2019intervention pour valvule mitrale s\u2019élève encore entre 15 et 20 p.100 des cas.La série de 6300 observations accumulées par York, Sharley & Starr Edwards suggère que l\u2019embo- lisation se produit moins fréquemment lorsqu\u2019on emploie des anticoagulants.Dans quelques autres études au cours desquelles les anticoagulants avaient été supprimés chez ces malades, on a observé dans les six à 12 mois qui suivirent un taux d\u2019embolisa- tion cinq fois plus élevé qui suggère fortement l\u2019efficacité de la thérapeutique anticoagulante.De même dans le cas de la valve aortique, les malades traités aux anticoagulants peuvent être assez bien protégés contre les embolies surtout lorsqu\u2019on les compare à ceux chez qui l\u2019anticoagulation n\u2019a pas été pratiquée et qui montrent une fréquence d\u2019embolisation de 3 à 5 p.100 par année.Le taux demeure beaucoup plus élevé chez les malades mitraux sans anticoagu- lation et même en présence de ces médicaments, le taux est encore de l\u2019ordre de 3 à 4 p.100 par année.Je dois donc conclure que nous devons accepter la thérapeutique anticoagulante et antithrombotique chez les malades à qui on pose une valve prothétique à moins qu\u2019il n\u2019existe une contre-indication majeure à cette forme de traitement.Je dois souligner immédiatement que les malades chez qui on pratique une homogreffe se comportent différemment.Ces valves de tissu organique, qu\u2019il soit d\u2019origine porcine ou obtenu d\u2019homogreffes, entraînent une fréquence de thromboembolies beaucoup moins élevée et la plupart des auteurs sont d\u2019avis que l\u2019anticoagulation est superflue dans ces cas.À l\u2019heure actuelle, nous arrivons au point où nous croyons que les dangers de l\u2019anticoagulation sont presque aussi importants que ceux de l\u2019embolisation.Et si je déclare que de 15 à 20 p.100 des mitraux font une embolie cela signifie évidemment que 85 p.100 n\u2019en font pas.Le clinicien fait donc face à la prescription de ces médicaments et au contrôle qu\u2019il doit exercer pendant toute la vie du malade tout en reconnaissant que dans 75 à 80 p.100 des cas ces mesures ne sont pas nécessaires.Si la thérapeutique comportait quelque option à l\u2019anticoagulation, celle-ci nous serait fort utile.Le genre de valve qui est greffée a son importance; dans le cas d\u2019un malade qui ne peut tolérer l\u2019anticoagulothérapie, le choix d\u2019une homogreffe est évidemment logique et important.La possibilité que d\u2019autres formes de traitements comme la médication antiplaquettaire puissent être efficaces présente certains attraits si l\u2019on considère que les complications de ce genre de traitement sont moindres que celles des anticoagulants.Se fondant encore sur les données de la survie des plaquettes chez les malades ayant une valve de remplacement (figure 3) on se rend compte que les porteurs de L'UNION MEDICALE DU CANADA sourm rode Ae murvie es Gimauetues V3 V7 rer Paris -tes clan mar Vies Cher D piaquettes lady af {dg tl ant fi ols i Fig.3 \u201d 4 [ 2 p< 0.001 = * - 3F 2 + 3 x = a oh £ 2 1b N=41 N:32 8 5 PVM & TE pas de TE Mesure de la demi-vie plaquettaire chez les patients porteurs de prothèses valvulaires mitrales (PVM).Malgr: les surfaces artificielles moins thrombogenes des nouveaux implants, on observe.chez les patients ayant des antecédents d'accidents thromboemboliques (TE), une demi-vie raccourcie alors gue chez les patients sans accident préalable ( Pas de TE) la demi-vie pla- quettaire est pratiquement normale nouvelles valves mitrales fabriquées de matériaux faiblement thrombogéniques ont des plaquettes dont le temps de survie est essentiellement normal.Par ailleurs, les patients chez qui l\u2019on implante ces mêmes valves mais qui présentent des antécédents de thrombo-embolies montrent constamment une survie plaquettaire abrégée et ce groupe de malades possè- Fig! EFFET DES AGENTS ANTIPLAQUETTAIRES CHEZ LES PORTEURS DE PROTHESES VALVULAIRES 4 *p< 0.01 $ s 3} + g Q § of B 85 1y $= n- 28° n=10* So dr Sulfinpyrazone Dipyridamole AAS Effet des agents antiplaquettaires sur la survie des plaquettes chez les patients porteurs de prothèses valvulaires.Dans un cas (Sulfinpyrazone) comme dans l'autre (Dipyrida- mole + ASA) on observe un allongement significatif de la demi-vie plaquettaire chez ces patients (colonne de droite) comparativement aux valeurs obtenues avant le traitement (colonne de gauche).Tome 107 \u2014 Février 1978 de une espérance de vie notamment plus brève que la normale.Essentiellement, il existe une corrélation entre la survie moyenne des plaquettes et la fréquence de l\u2019embolisation pour une valve donnée.Nous avons constaté que les effets des agents antiplaquettaires sur la survie des plaquettes chez les porteurs de valves prothétiques traités à la sulfinpyrazone et au dipyridamole combiné à l\u2019aspirine améliorent la durée de survie et même parfois la rend normale (figure 4).Une évaluation clinique du rôle de la médication antiplaquettaire sur la fréquence de l\u2019embolisation des valves prothétiques a été entreprise par un certain nombre d\u2019auteurs mais il n\u2019existe qu\u2019une seule étude avec témoins qui a été rapportée il y a quelques années par Sullivan et ses collaborateurs.Ces derniers ont comparé la fréquence de l\u2019em- bolisation chez un groupe de patients traités avec la coumadine seule avec un autre groupe comparable traité à la coumadine combinée au dipyridamole.Les résultats ont montré une diminution significative de la fréquence d\u2019embolisation à moins de 2 p.100 sur une période d\u2019un an sans influencer le taux de mortalité.Les auteurs soulignent cependant que deux des malades du groupe témoin sont morts des suites d\u2019une embolie par opposition à aucun des onze malades du groupe traité.Les mortalités dans ce deuxième groupe relevaient d\u2019autres causes que l\u2019embolie.2) Les valves non opérées Les malades atteints de sténose mitrale font des thrombus à différents endroits dont la valve, l\u2019oreillette et son auricule qui servent de source d\u2019embolie dans la grande circulation.Dans les articles qui traitent de ce problème, on relève que de 10 à 20 p.100 des malades atteints de sténose mitrale font des embolies au cours de leur évolution.Dans environ 60 p.100 des cas l\u2019embole se loge dans la circulation cérébrale et, dans 15 à 20 p.100 des cas, entraîne la mort du malade dès la première embolie.Chez les survivants, la récidive est la règle plutôt que l\u2019exception et plus de la moitié d\u2019entre eux font de ces récidives; les 24 d\u2019entre elles se produisent dès la première année.Dans la plupart des séries de malades étudiés il est intéressant de constater que les embolies récidivantes sont rares dans la première ou la deuxième semaine mais qu\u2019elles deviennent très fréquentes après deux semaines et jusqu\u2019à environ trois mois.Ces constatations ne se limitent pas a la sténose mitrale comme Iindique un rapport de Coulshed qui a comparé la sténose mitrale à l\u2019insuffisance mitrale pour conclure que les malades qui font de l\u2019insuffisance mitrale pure ou primaire subissent des embolies à une fréquence comparable à celle des malades qui font de la sténose mitrale.On ne peut en conclure sur cette seule étude que 195 affranchis de cette complication bien que je crois que vous conviendrez tous que la fréquence dans ce cas est moins élevée que dans celui de la sténose mitrale.Parmi les facteurs qui prédisposent aux embolies dans la sténose mitrale, l\u2019âge assume une grande importance.Alors que la fréquence de l\u2019embolisation dans la troisième décennie est très basse, elle augmente progressivement au cours de la sixième et de la septième décennie au point où environ 40 p.100 des malades, si l\u2019on en croit au moins une étude sur le sujet, font des embolies.Le rythme cardiaque possède aussi son importance.Le rythme sinusal n\u2019entraîne pas souvent d\u2019embolisation (moins de 1 p.100 par malade par année) mais la fréquence dans la fibrillation auriculaire est environ cinq fois plus élevée.On ne doit pas en conclure pour autant qu\u2019un malade qui fait de la sténose mitrale et qui possède un rythme sinusal soit à l\u2019abri de cette complication.En réalité on a plusieurs fois rapporté dans la littérature médicale qu\u2019environ 20 p.100 des malades qui font des embolies ont un rythme sinusal lorsque se produit cette complication.Enfin, le débit cardiaque semble exercer une influence puisque les malades en défaillance cardiaque sont sujets à une plus haute fréquence d\u2019embolisation que ceux qui sont bien compensés.Un des points les plus importants est peut-être de souligner que la gravité de la sténose ne fournit aucune corrélation avec la fréquence des complications thromboembo- liques.Plusieurs médecins ont été témoins de la tragédie que présente par exemple une jeune femme avec une sténose mitrale moyenne, foudroyée par une embolie cérébrale massive.En ce qui concerne la thérapeutique anti-throm- bique chez les malades avec sténose mitrale, arrê- tons-nous à la question qui est toujours posée, à savoir: quand devons-nous administrer des anticoagulants à un malade qui présente des signes cliniques de l\u2019embolie cérébrale?Le danger naturellement dans ces cas tient au fait que les accidents cérébro- vasculaires de natures emboliques peuvent être hémorragiques et qu\u2019alors, l\u2019emploi d\u2019anticoagulants risque d\u2019agraver le saignement.Ce n\u2019est pas là une bonne réponse à la question mais je crois que les auteurs qui se sont penchés sur le problème ont conclu qu\u2019il n\u2019existe pas de danger important chez ces malades et qu\u2019on doit envisager l\u2019usage des anticoagulants surtout si l\u2019ictus semble progresser.Évidemment, en présence de liquide céphalo-rachidien hémorragique ou d\u2019une hypertension grave, on doit s\u2019abstenir.Les preuves de l\u2019avantage qu\u2019on peut retirer de l\u2019anticoagulation à longue échéance dans l\u2019embolisa- tion cérébrale sont quelque peu plus persuasives et dans les études randomisées avec témoins, les données montrent constamment qu\u2019il y a une diminution importante dans le taux de récidives de l\u2019embolisa- 196 les malades qui font de l\u2019insuffisance mitrale sont tion lorsque les anticoagulants sont employés.Il faut donc en venir à la conclusion que la plupart des malades devraient recevoir cette forme de traitement.En terminant, disons un mot des agents antipla- quettaires dans la maladie cardiaque rhumatismale.Encore ici, le malade qui fait une sténose mitrale avec thromboembolie a une survie plaquettaire inférieure à la normale et à celle des malades qui ne font pas de thrombo-embolie.On peut corriger cette survie plaquettaire abrégée par l'administration d'agents antiplaquettaires et nous sommes en ce moment à étudier le rôle de la sulfinpyrazone dans la prévention des embolies récidivantes chez les malades atteints de sténose mitrale.En conclusion, en ce qui a trait à la maladie cardiaque valvulaire et aux valves prothétiques, il semble que la thérapeutique anti-thrombique est efficace et indiquée chez la plupart des malades; la durée du traitement cependant reste à déterminer.Certains auteurs ont traité leurs malades pendant seulement de trois à six mois et d\u2019autres pendant seulement un an ou deux.Ces malades exigent probablement une anticoagulothérapie pour toute la vie sauf ceux chez qui on implante une valve en tissu organique ou obtenue d\u2019une homogreffe.Les malades porteurs de lésion valvulaire non opérée représentent aussi une indication pour l\u2019anticoagulation particulièrement s\u2019ils dépassent l\u2019âge de 45 ans ou qu\u2019ils font de la fibrillation auriculaire.Chez tous ces malades, l\u2019étude des plaquettes et des agents antiplaquettaires est prometteuse mais rien n\u2019est encore définitif.En terminant, qu\u2019on me permette de mettre en relief une fois de plus le fait que les malades cardiaques sont uniques dans leur prédisposition à la thromboembolie et que tous les médecins doivent se tenir au courant des progrès dans le domaine de l\u2019application de nouvelles épreuves diagnostiques et des nouvelles médications anti-thrombiques que l\u2019on peut appliquer à ce groupe de malades.L'avenir du rôle des plaquettes, de leur temps de survie ainsi que des médicaments antiplaquettaires chez ce groupe de malades promet d\u2019être passionnant et plein d\u2019espoir.Lecture suggérée: 1.Genton, E., Gent, M., Hirsh, J.et Harker, L.A.: Plate- let-inhibiting drugs in the prevention of clinical thrombotic disease.N.Engl.J.Med.293: 1174-1178, 1236- 1240, et 1296-1300, 1975.2.Genton, E., Barnett, H.J.M., Fields, W.S.et coll.: XIV Cerebral ischemia: the role of thrombosis and of anti- thrombotic therapy.Study group on antithrombotic therapy.Stroke 8: 150-175, 1977.3.The Coronary Drug Project Research Group: Aspirin in coronary heart disease.J.chron.Disease 29: 625-642, 1976.4.Chalmers, T.C., Matta, R.J., Smith, H., et Kunzler, A.-M.: Evidence favoring the use of anticoagulants in L'UNION MEDICALE DU CANADA \u2018ut | de te il mb, Ire i lige le don 16 dans le jade jai acute myocardial infarction.N.Engl.J.Med.297: 1091-1096, 1977.Résumé L\u2019auteur revoit dans ce travail l\u2019efficacité des anticoagulants conventionnels, des traitements thrombolytiques, et des antiplaquettaires chez les malades souffrant d\u2019une maladie cardiaque.En premier lieu, l'efficacité des antigoagu- lants et des traitements thrombolytiques dans la phase aigë de l\u2019infarctus du myocarde est discutée.La place des antiplaquettaires dans la prévention secondaire après un premier infarctus du myocarde est ensuite analysée à la lumière des études cliniques récentes.L\u2019auteur évalue ensuite l\u2019efficacité de ces divers médicaments chez les malades qui ont subi un pontage aorto-coronaire, et chez ceux souffrant d\u2019une maladie cardiaque valvulaire, soit avec prothèse valvulaire artificielle, soit avec valvulopathie.À ce dernier chapitre, l\u2019auteur fait le bilan de l\u2019efficacité Tome 107 \u2014 Février 1978 respective des anticoagulants, des antiplaquettaires et de l\u2019association de ces deux traitements.Summary The role of anticoagulants, thrombolytic treatment, and platelet-suppressive drugs in patients suffering from a cardiac disease is reviewed.In a first part, the author discusses the efficacy of these drugs in coronary disease.The role of heparin and vitamin K antagonists, and of thrombo- lytic therapy in the acute phase of myocardial infarction is discussed.Subsequently, the efficacy of platelet inhibiting drugs in the secondary prevention in patients having suf- ferel from a first myocardial infarction is analysed.In the second and third parts of the article, the author reviews the efficacy of these drugs in patients which have had an aortocoronary bypass, and in patients suffering from a heart valve disease, either with a prothestic heart valve, or a valvulopathy. Discussion: lère partie: LES THROMBO-EMBOLIES ARTÉRIELLES CONTRE-INDICATIONS DES ANTI-AGRÉGANTS PLAQUETTAIRES.Docteur Jobin \u2014 Les anti-agrégants plaquettaires et les anticoagulants peuvent-ils causer non pas des hémorragies, mais des complications thrombo-embo- liques?Dans l\u2019infarctus du myocarde dont a parlé le Dr Genton, les statistiques montrent que même si la fréquence des thrombo-embolies diminue, le taux de décès reste le même.L\u2019étude de Sullivan et coll.sur l\u2019association des anticoagulants et des anti-agré- gants plaquettaires chez les malades porteurs de prothèses valvulaires cardiaques conclut, même si elle ne porte que sur un petit nombre de malades, que le taux de mortalité ne change pas bien que les embolies artérielles sont moins fréquentes.Même s\u2019ils permettent de diminuer la fréquence de certains problèmes thrombo-emboliques, les anticoagulants et les anti-agrégants plaquettaires peuvent-ils engendrer des complications thrombo-emboliques nouvelles?Docteur Genton \u2014 Voici une question importante, car au moment où nous nous rendons compte que certains médicaments peuvent inhiber la coagulation et les fonctions plaquettaires, il est possible que ces médicaments aient une action nuisible sur des processus physiologiques ou pathogènes que nous ne connaissons pas encore.On ne peut certes pas écarter la possibilité du déclenchement d\u2019arythmies dans l\u2019infarctus du myocarde.Je choisis cet exemple parce qu\u2019il y a quelques années l\u2019on craignait que l\u2019héparine, en facilitant la libération de la lipopro- téine-lipase n\u2019entraîne une augmentation du taux d\u2019acides gras libres dans la circulation et favorise ainsi les arythmies cardiaques.Si l\u2019on revient aux travaux dont vous parlez, les causes de décès y sont variables et la fréquence d\u2019une cause en particulier n\u2019est pas plus importante dans le groupe anticoagulé que dans le groupe non anticoagulé.Votre question est importante mais dans l\u2019état actuel de nos connaissances, je ne puis y répondre.Docteur Hirsh \u2014 Je crois aussi qu\u2019il est impossible de répondre à cette question.Dans les travaux que vous citez, au sujet de l\u2019infarctus du myocarde, le 198 nombre de malades décédés de thrombo-embolies ou d\u2019embolies diverses est tellement faible si on le compare au nombre de malades décédés des seules complications de leur maladie coronarienne, qu\u2019il ne permet aucune conclusion.Il faudrait multiplier vingt (20) ou trente (30) fois le nombre de malades inclus dans une telle étude.Le problème que vous posez est possible en principe, mais je ne connais aucune donnée permettant de confirmer ou d\u2019infirmer qui\u2019l existe vraiment.Docteur Jobin \u2014 Je crois que certaines études expérimentales tendent à démontrer que chez l\u2019animal, un thrombus coronarien obstructif est moins dangereux qu\u2019un thrombus partiel mural.Si les anticoagulants et d\u2019autres médicaments réduisent la taille des thrombi et les rendent partiels et non obstructifs, peut-être sont-ils responsables de certaines complications thrombo-emboliques?Je ne connais pas de preuves scientifiques que les anticoagulants soient la cause de telles complications, mais cette possibilité n\u2019en demeure pas moins un aspect important de la question.Docteur Genton \u2014 Nous voyons ici l\u2019importance de trouver par des études cliniques la solution à des problèmes théoriques qui sont des hypothèses de travail.Rien ne peut remplacer une étude clinique bien planifiée faite par des chercheurs aussi objectifs que possible.Ainsi dans l\u2019infarctus du myocarde, on sait que les causes de décès sont nombreuses.Si, comme le Dr Hirsh l\u2019a mentionné, le traitement choisi n\u2019agit que sur l\u2019une des causes de décès et que cette cause n\u2019est pas fréquente, le risque d\u2019erreur dans l\u2019interprétation des résultats devient tel qu\u2019il faut être très prudent.C\u2019est pour cette raison que des études comme celles qui se font actuellement avec la collaboration de plusieurs centres et qui portent sur un très grand nombre de malades sont essentielles.Même si elles sont difficiles, elles demeurent le seul moyen de résoudre certains problèmes cruciaux.Docteur Turpie \u2014 L'on soulève maintenant l\u2019hypothèse étonnante que l\u2019aspirine puisse empêcher la formation, par la paroi artérielle, de la prostacycline qui joue un rôle préventif dans la thrombose.L'UNION MEDICALE DU CANADA (ue Ji a sel Du pro gi He i ta S00 nk al qu ple lades vous Mais {in il ot 6) Question \u2014 Les médicaments anti-plaquettaires utilisés seuls ou en association peuvent-ils vraiment causer des accidents hémorragiques graves?Est-il possible de prévoir quel malade sera plus sensible que les autres à ces médicaments?Docteur Hirsh \u2014 Il n\u2019existe aucune preuve reliant la sulfinpyrazone ou le dipyridamole à une augmentation des accidents hémorragiques.Au cours des études faites avec chacun de ces médicaments, l\u2019on s\u2019attendait à trouver une tendance hémorragique chez les malades.Or le temps de saignement, utilisé comme témoin des fonctions plaquettaires n\u2019est pas allongé chez les malades qui reçoivent l\u2019un ou l\u2019autre de ces deux médicaments.L\u2019aspirine, comme vous le savez, allonge le temps de saignement.Aussi a-t-on recherché dans plusieurs études la tendance à saigner lors d\u2019interventions chirurgicales chez les malades recevant de l\u2019aspirine de façon prophylactique.On n\u2019a retrouvé aucune augmentation du besoin trans- fusionnel ou de la fréquence des hématomes dans les plaies opératoires de ces malades après chirurgie abdominale.Donc, d\u2019une façon générale et sans faire d\u2019épreuves de dépistage, il a été impossible de prouver que les médicaments anti-plaquettaires augmentent la fréquence des hémorragies post-chirur- gicales.Quant à la chirurgie de la hanche, le problème est difficile car le groupe témoin recevait de la warfarine au lieu de ne recevoir aucun traitement.À l\u2019examen des résultats, il semble y avoir moins d\u2019hémorragies graves avec les anti-agrégants pla- quettaires qu\u2019avec les anticoagulants mais le besoin transfusionnel fut le même dans les deux groupes de malades.La question reste ouverte, mais je crois que s\u2019il existe un risque d\u2019hémorragie avec l\u2019aspirine, dans la chirurgie de la hanche, ce risque doit être minime.Il existe cependant certains malades, par exemple les hémophiles, les sujets atteints de la maladie de Von Willebrand, les malades souffrant d\u2019insuffisance rénale chez qui l\u2019aspirine peut causer des hémorragies importantes.Cependant, si vous prévoyez utiliser l\u2019aspirine de façon prophylactique, je ne crois pas qu\u2019il soit indiqué de faire un dépistage de toutes ces affections car elles sont assez rares.Il est possible, en général, de savoir par des critères cliniques, qu\u2019un malade peut être en insuffisance rénale.Chez les malades sans histoire de saignement, je ne crois pas nécessaire de faire des épreuves de dépistage.Docteur Genton \u2014 Un autre point mérite attention et se rapproche des commentaires que le Dr Hirsh a faits plus tôt.Il s\u2019agit de l\u2019association des anti- agrégants plaquettaires avec les anticoagulants oraux.Si l\u2019on donne par exemple de l\u2019Anturan à des malades qui reçoivent déjà des anticoagulants oraux, il faut se rappeler que l\u2019Anturan déplace le coumadin de son site de liaison protéique et potentialise ainsi Tome 107 \u2014 Février 1978 beaucoup l\u2019action du coumadin.Il ne s\u2019agit cependant pas d\u2019un effet permanent.La dose de coumadin nécessaire pour l\u2019entretien se stabilisera à un autre niveau.Cependant, au moment de l\u2019addition d\u2019un anti-plaquettaire chez un malade qui reçoit du cou- madin, il faut une surveillance étroite.Nous diminuons systématiquement de 30 à 50% la dose de coumadin dès le deuxième jour et nous contrôlons le temps de Quick durant les sept à dix jours qui suivent afin de réajuster les doses de coumadin.INDICATIONS DES ANTI-AGRÉGANTS PLAQUETTAIRES Question Pourriez-vous préciser à l\u2019intention des praticiens généraux quelles sont les indications de l'emploi des antiplaquettaires et quel médicament nous devons choisir?Docteur Hirsh \u2014 Si l\u2019on se rapporte aux résultats définitivement concluants, la seule affection où il est démontré que l\u2019aspirine est efficace, est la throm- bocytémie avec ischémie périphérique.Et il ne s\u2019agit que de rapports anecdotiques et non d\u2019études cliniques contrôlées.Ces malades consultent d\u2019ailleurs les hématologues plutôt que les internistes.Quant aux autres états pathologiques dans lesquels on a étudié l\u2019effet de l\u2019aspirine, le Dr Genton a déjà mentionné que nous n\u2019avons actuellement aucune preuve de l\u2019efficacité de l\u2019aspirine dans l\u2019infarctus du myocarde.Les études cliniques en cours nous permettront d\u2019en connaître davantage à ce sujet.Il n\u2019existe même pas de preuve (en mars 1977) de l\u2019utilité de l\u2019aspirine dans les maladies vasculaires cérébrales.Par contre, il est démontré que l\u2019association du dipyridamole et des anticoagulants oraux est utile dans la prévention des embolies chez les malades porteurs de prothèses valvulaires.Quant à la sulfinpyrazone, elle est efficace chez les malades qui ont des fistules artéro-veineuses pour des hémodialyses à long terme.Les études cliniques contrôlées qui sont en cours devraient nous permettre d\u2019ici six (6) à douze (12) mois, d\u2019en arriver à des attitudes thérapeutiques précises dans les maladies vasculaires cérébrales et dans l\u2019infarctus du myocarde.Docteur Jobin \u2014 Chez un malade qui souffre d\u2019insuffisance coronarienne et qui fait de l\u2019angine, ou qui a fait un infarctus du myocarde, recommandez- vous, à long terme, c\u2019est-à-dire trois (3) mois après l\u2019infarctus, de donner des antiplaquettaires ou de s\u2019en abstenir, ou laissez-vous cette décision au médecin traitantt?Docteur Hirsh \u2014 Cette décision relève du médecin traitant.N\u2019oublions pas qu\u2019au sujet de l\u2019utilité de l\u2019aspirine dans la maladie coronarienne, nous avons des résultats à tendance positive dans deux (2) études, ce qui n\u2019a pas de valeur statistique.Tenant compte de cela, le médecin doit prendre sa propre 199 décision.Quant au dipyridamole, son efficacité semble prouvée dans certains états pathologiques, mais ce médicament n\u2019a pas été suffisamment étudié dans la maladie coronarienne.Enfin les résultats obtenus démontrent que la sulfinpyrazone est efficace dans les fistules artério-veineuses.Une étude sur l\u2019action de ce médicament dans la maladie coronarienne et dans la maladie vasculaire cérébrale est actuellement en cours.Nous en attendons les résultats.CIGARETTE ET THROMBO-EMBOLIES ARTÉRIELLES Docteur Simard \u2014 Le Dr Hirsh peut-il nous dire s\u2019il est vrai que la cigarette augmente l\u2019adhésivité et l\u2019agrégation des plaquettes, en particulier chez le jeune adulte?La cigarette peut-elle être en cause dans les thrombo-embolies artérielles?Docteur Hirsh \u2014 Il semble que la cigarette augmente le risque de certaines maladies thrombo-em- boliques comme le démontrent les travaux de Framingham.Dans la maladie coronarienne en particulier, les données épidémiologiques suggèrent que la cigarette est un élément important de risque.Je ne suis pas certain cependant, que le mécanisme que vous mentionnez entre en jeu.Si quelqu\u2019un me demandait de mesurer l\u2019adhésivité de ses plaquettes avant et après qu\u2019il ait fumé quelques cigarettes afin de savoir s\u2019il peut commencer à fumer la cigarette, je trouverais cet examen non pertinent.Les travaux que vous mentionnez tendent à démontrer que la cigarette modifie certaines fonctions plaquettaires mais je ne crois pas qu\u2019il existe de lien significatif avec les thrombo-embolies artérielles.ANOVULANTS ET THROMBO-EMBOLIES Question \u2014 Docteur Genton, pourriez-vous ajouter quelques commentaires sur le rapport possible entre l\u2019administration d\u2019oestrogènes à des jeunes femmes et la thrombose?Vous avez parlé du rôle des plaquettes dans les complications thrombo-emboliques qui surviennent chez ces jeunes femmes.Existe-t-il des solutions à ce problème?Docteur Genton \u2014 Je crois qu\u2019il n\u2019existe plus de doute sur le rôle des oestrogènes dans les complications thrombo-emboliques.Il est certain que les oestrogènes modifient certaines épreuves de coagulation.H faut cependant être prudent avant de conclure que les anomalies de la coagulation expliquent la fréquence des complications thrombo-emboliques.Autrement dit, l\u2019incidence des thrombo-embolies augmente chez les femmes qui prennent des oestrogènes mais les raisons de cette augmentation demeurent inconnues.Bien que nous puissions noter le degré et la fréquence des modifications des différents tests de coagulation, il ne faut pas croire que ces courbes nous permettent de déceler quelles femmes 200 sont exposées aux complications thrombo-emboli- ques, ou à quel moment le risque survient ou disparaît.Certaines complications sont survenues après quelques semaines de traitement, et d\u2019autres, après plusieurs années.Il est impossible de savoir si ces femmes avaient déjà fait des complications asymp- tômatiques.Certaines femmes tolèrent bien une forme d\u2019oestrogène et font des complications throm- bo-emboliques si elles changent de médicament.De façon pratique, dans chaque cas il faut se demander au départ s\u2019il existe des méthodes de contraception préférables à l'administration d\u2019anovulants.Si la réponse est négative, il faut alors évaluer le risque de complications thrombo-emboliques chez cette femme.Si le risque semble trop élevé, cette femme ne doit pas recevoir d\u2019anovulants oraux, même si ce traitement est la méthode de choix pour elle.Si le risque semble modéré, il faut informer la malade et décider avec elle de l\u2019administration d\u2019oestrogènes.Par la suite, si un nouvel élément de risque vient s\u2019ajouter (par exemple une intervention chirurgicale non urgente) il faut cesser les oestrogènes suffisamment tôt avant l\u2019intervention pour que les deux (2) risques ne s\u2019additionnent pas.Certains auteurs rapportent que l\u2019arrêt de la médication oestrogénique plusieurs semaines (environ un cycle complet) avant la chirurgie réduit la fréquence des complications thrombo-emboliques et même celle des scintigrammes positifs mais je me demande si ces études ont quelque valeur.La même prudence et l\u2019arrêt des anovu- lants à la moindre augmentation des risques s\u2019impose chez les femmes qui souffrent d\u2019hypertension artérielle ou de problèmes connexes.DÉPISTAGE CHEZ LES MALADES À RISQUE ÉLEVÉ Question \u2014 Existe-t-il des méthodes de dépistage capables de nous indiquer chez quelles femmes le risque de thrombose est élevé?Docteur Genton \u2014 Je crois que le dépistage est très important, mais nous ne possédons pas, en 1977, de test qui nous permette de faire ce dépistage.Bien que nous puissions étudier la coagulation de façon approfondie, doser divers facteurs de la coagulation et mesurer le taux d\u2019oestrogènes circu- lants d\u2019une malade, nous ne pouvons prédire quoi que ce soit.Le dosage de l\u2019antithrombine III semble prometteur mais sa valeur est contestée.Un bon nombre d\u2019études ont conclu que la diminution de l\u2019antithrombine III n\u2019est pas constante chez les malades sujets aux thromboses, et que les complications thrombo-emboliques ne récidivent pas seulement dans les cas où le taux d\u2019antithrombine III est abaissé.Question \u2014 Ne serait-il pas utile de mesurer la survie des plaquettes chez les malades à qui l\u2019on prévoit donner des médicaments antiplaquettaires?L'UNION MEDICALE DU CANADA fit fon fi it t tag sh Docteur Genton \u2014 Non, car la survie des plaquettes peut être tout à fait normale même chez un malade susceptible de former un thrombus de quelques milliers de plaquettes à un endroit critique de son système cardiovasculaire, cette tendance ne se manifestant pas par une utilisation plus rapide (décelable) des plaquettes.De plus, il est possible que les fonctions des plaquettes soient normales.Notre but est de diminuer la réaction des plaquettes à un stimulus comme par exemple la rupture d\u2019une plaque athéromateuse ou une sténose de la carotide.La décision du traitement à prescrire chez un malade dont le risque de thrombose est élevé ne doit donc pas s\u2019appuyer sur ce genre de critère.Que vaut alors la mesure de la survie des plaquettes?Cet examen peut nous aider à déceler parmi certains malades, par exemple des sujets atteints de maladie mitrale, ceux dont les plaquettes réagissent plus que les plaquettes normales à divers stimuli.Il nous permettrait ainsi de savoir pourquoi certains cas de maladie mitrale peuvent, malgré une demi- vie plaquettaire raccourcie, survivre vingt (20) ans pour finalement faire une complication thrombo- embolique.Il existe en effet certaines maladies comme l\u2019homocystinurie, qui est une maladie métabolique congénitale, que certains malades peuvent tolérer toute leur vie alors que d\u2019autres feront des épisodes thrombotiques dès l\u2019adolescence ou au début de l\u2019âge adulte; pourtant, l\u2019épine irritative est toujours présente.Il est probable que les complications cliniques surviennent lorsque plusieurs causes sont présentes en même temps.Comment appliquer ce raisonnement à l\u2019occlusion des vaisseaux de dérivation aorto-coronarienne par exemple?Il est fort possible que parmi les coronariens, il existe un groupe de malades dont les plaquettes réagissent davantage aux plaques athéromateuses après chirurgie qu\u2019avant.Si tel est le cas, on peut s\u2019attendre à ce que ces malades soient plus sujets à faire des thrombi plaquettaires récidivants.Si l\u2019on peut diminuer la réactivité de leurs plaquettes, il est peut-être possible d\u2019empêcher, chez ces malades, la formation itérative de thrombi plaquettaires au niveau de la lésion, et par conséquent d\u2019empêcher l\u2019occlusion du greffon.ANTICOAGULANTS ET INFARCTUS DU MYOCARDE Question \u2014 Dans l\u2019infarctus du myocarde, recom- mandez-vous de donner des anticoagulants durant la phase aiguë seulement à l\u2019hôpital, ou bien de continuer le traitement même quand le malade est sorti de l\u2019hôpital?Et alors pendant combien de temps doit-on prescrire l\u2019anticoagulothérapie?Docteur Genton \u2014 Il existe des preuves convaincantes dans certains travaux, dont ceux du Ministère des Anciens Combattants, que l\u2019anticoagulothé- rapie orale prolongée assure une certaine protection Tome 107 \u2014 Février 1978 contre l\u2019infarctus du myocarde.Cette protection n\u2019est pas très importante et elle ne dure environ qu\u2019un an.La majorité des cliniciens n\u2019adoptent généralement pas ce mode de traitement.Pour ma part, je ne prescris pas d\u2019anticoagulants pour une longue période à moins qu\u2019il ne s\u2019agisse d\u2019un cas idéal, c\u2019est-à-dire un malade intelligent, âgé de moins de soixante (60) ans et que son travail n\u2019expose pas à des risques d\u2019hémorragies.Si ce malade est d\u2019accord, il est possible de continuer l\u2019anticoagu- lothérapie durant environ un (1) an.Si l\u2019on prévoit pour un malade, une anticoagulothérapie à long terme, il est très important de commencer le traitement au cours de l\u2019hospitalisation afin de protéger ce malade contre les thromboses veineuses et contre la formation de thrombi muraux dans la zone in- farcisée, et de diminuer ainsi le risque d\u2019embolies.La plupart des malades sont soumis à une anticoa- gulothérapie de courte durée durant leur séjour à l\u2019hôpital afin d\u2019être protégés contre les thromboses veineuses et les embolies.Il s\u2019agit en particulier des malades à risque élevé dont j\u2019ai déjà parlé.Chez ces malades on doit cesser les anticoagulants à leur départ de l\u2019hôpital.Nous aborderons un autre problème, celui des embolies artérielles systémiques.Pendant combien de temps les malades doivent-ils être anticoagulés après une embolie?En général l\u2019anticoagulothérapie dure de trois (3) à six (6) mois, après quoi elle peut Être cessée, car on présume que le thrombus pariétal s\u2019est organisé et recouvert d\u2019endothélium et que le risque de nouvelles embolies a disparu.Tout comme le Dr Hirsh, je traiterais de la même façon un malade qui a fait un infarctus du myocarde compliqué d\u2019une thrombose veineuse ou d\u2019une embolie pulmonaire.Question \u2014 Docteur Genton, nous basant sur le fait que dans 50% des cas l\u2019infarctus du myocarde se complique de thrombi pariétaux et qu\u2019un pourcentage significatif de malades font des embolies, suggérez-vous de prescrire des anticoagulants durant le séjour hospitalier à tous les malades qui ont fait un infarctus transpariétal ou croyez-vous qu\u2019on doive s\u2019abstenir d\u2019anticoaguler certains malades?Docteur Genton \u2014 Cette question soulève plusieurs points importants.Tout d\u2019abord, la seule crainte du thrombus pariétal ou de l\u2019embolie ne justifie probablement pas l\u2019emploi des anticoagulants chez les malades dont l\u2019infarctus n\u2019intéresse pas toute l\u2019épaisseur du myocarde.Cependant, ces malades peuvent avoir un risque important de thrombose veineuse et pour cette raison, ils devront être anticoagulés.Quant à l\u2019importance de l\u2019infarctus du myocarde, je ne connais aucun critère qui permette de savoir quels malades feront un thrombus pariétal et lesquels feront une embolie.Si l\u2019on pousse ce raisonnement plus loin, on en conclut qu\u2019il faut anticoaguler 201 tous les malades qui font un infarctus transpariétal.Je ne trouve aucun argument contre cette opinion.Je me rends compte cependant que dans la plupart des centres hospitaliers, on ne prescrit pas les anticoagulants de façon systématique à tous les malades qui font un infarctus transpariétal; cette pratique n\u2019est peut-être pas basée sur des faits mais sur des impressions.Bref, je crois qu\u2019il est raisonnable de prescrire des anticoagulants oraux dans un but préventif, à tous les malades qui font un infarctus du myocarde.La durée moyenne du traitement peut être de quatre (4) à six (6) semaines.Docteur Hirsh \u2014 Le Docteur Genton pourrait-il compléter son commentaire en nous indiquant quel est le risque d\u2019embolie grave après un infarctus transpariétal du myocarde et quel est le degré de protection que l\u2019anticoagulothérapie apporte à ces malades?Docteur Genton \u2014 D\u2019après les constatations faites lors des autopsies, la fréquence des thrombi pariétaux diminue de 50 à 60% chez les sujets qui ont pris des anticoagulants.Selon une étude faite chez les anciens combattants, il semble y avoir aussi une diminution des embolies à partir des thrombi pariétaux.Dans cette étude, la fréquence des embolies cérébrales passe de 7% à 0% et celle des embolies pulmonaires passe de 25% à 5% ou moins.L\u2019autre aspect de la question est le risque d\u2019hémorragies durant le séjour à l\u2019hôpital.Comme je l\u2019ai déjà signalé, le danger d\u2019hémorragies qui risquent d\u2019être fatales est inférieur à 0.5%.La fréquence des hémorragies est d\u2019environ 5% mais il ne s\u2019agit généralement pas de pertes importantes.Le Dr Hirsh me demande combien de malades font des embolies.Je n\u2019en sais rien car je crois que plusieurs embolies demeurent asymptômatiques.Je ne crois pas que 60% des embolies à départ cardiaque se logent dans le territoire cérébral car seulement 20% du débit cardiaque alimente ce territoire même si j\u2019admets la possibilité de reflux.Je crois donc que la majorité des embolies se font dans la circulation générale et passent inaperçues.Hellerstein a démontré, il y a quelques années, que 35% des malades dont l\u2019infarctus se compliquait d\u2019un thrombus pariétal présentaient des signes d\u2019embolies par voie générale, si on les recherchait vraiment.Un petit infarctus splénique peut facilement passer inaperçu si le malade ne présente pas de symptôme important et si vous n\u2019entendez pas de frottement.Environ 5% des malades font des embolies cliniquement décelables, mais à l\u2019autopsie on retrouve des embolies dans plus de 15% des cas.Nous ne savons donc pas la fréquence véritable de cette complication dans l\u2019infarctus du myocarde.Docteur Turpie \u2014 Il semble que l\u2019on a beaucoup insisté sur l\u2019emploi des anticoagulants durant la phase 202 aiguë de l\u2019infarctus du myocarde.Cependant, même si l\u2019on s\u2019en tient aux chiffres les plus conservateurs, 5% des malades feront des embolies symptômati- ques et dans plus de la moitié des cas, il s\u2019agira d\u2019embolies cérébrales.S\u2019il est possible de diminuer ce nombre de 50%, c\u2019est une très bonne prophylaxie compte tenu de notre utilisation des médicaments et de ce que nous en attendons.Question \u2014 Plusieurs médecins croient qu\u2019il est dangereux d\u2019anticoaguler les malades qui présentent un frottement péricardique à la suite d\u2019un infarctus transpariétal.Le Docteur Genton est-il d\u2019accord avec cette opinion?Docteur Genton \u2014 Le commentaire du Docteur Turpie est important car certains travaux ont suggéré que chez les malades anticoagulés à la phase aiguë d\u2019un infarctus du myocarde, le risque d\u2019hémo- péricarde ou de rupture du myocarde est plus élevé que chez les malades non anticoagulés.Or des études répétées ont prouvé que la rupture du myocarde n\u2019est pas plus fréquente chez les malades anticoagulés, mais que l\u2019hémopéricarde est plus fréquent.Je crois cependant que le critère de décision pour anticoaguler un malade n\u2019est pas le frottement péricardique.Chez la plupart des malades qui font un infarctus transpariétal, il se produit une réaction inflammatoire du péricarde et il est fort possible que vous n\u2019auscultiez pas ces malades au cours des cinq (5) minutes ou des cinq (5) beures où un frottement péricardique sera présent.Il n\u2019est donc pas justifié de prétendre que l\u2019on peut anti- coaguler des malades qui n\u2019ont pas de frottement péricardique et ne pas anticoaguler ceux qui présentent un tel frottement.Cependant si vous avez prescrit des anticoagulants à un malade et que vous entendez un frottement péricardique, surveillez ce malade.En général, le frottement va disparaître comme chez les malades non anticoagulés.Si le frottement persiste ou si surviennent des risques d\u2019épanchement péricardique, vous devez cesser l\u2019anticoagulothérapie.Dans une Unité de soins coronariens où sont passés en l\u2019espace de cinq (5) ans 115 cas prouvés d\u2019infarctus du myocarde par année, je n\u2019ai vu qu\u2019un seul cas d\u2019hémopéricarde compliqué de tamponnade.ANTICOAGULANTS ET FIBRILLATION AURICULAIRE Question \u2014 Docteur Genton, les malades en fibrillation auriculaire devraient-ils tous être anticoagulés?Docteur Genton \u2014 Si on les compare aux sujets en rythme sinusal, il est probablement juste de dire que pour chacun de ces malades, le risque d\u2019embolie est élevé.Les causes habituelles de fibrillation auriculaire sont l\u2019hyperthyroïdie, l\u2019atonie myocardique, la maladie athéromateuse, l\u2019embolie pulmonaire, et L'UNION MEDICALE DU CANADA I af in lr bols a lent cils cord fur i fee res ole pi i DA la maladie mitrale.Les seuls malades dont le risque d\u2019embolie est suffisamment élevé pour justifier une anticoagulothérapie systématique sont ceux qui souffrent de maladie mitrale ou de cardiomyopathie primaire.Chez les hyperthyroïdiens et les malades qui font une fibrillation auriculaire par athéromatose la fréquence des complications emboliques ne justifie pas l\u2019emploi des anticoagulants avec le risque que ces médicaments comportent.Si ces malades font une embolie, il faut alors les anticoaguler et ne pas cesser le traitement.Je voudrais insister sur un autre aspect de la question.À moins d\u2019une contre-indication sérieuse, il faut anticoaguler les malades âgés de plus de 45 ans et atteints de maladie mitrale, même s\u2019ils sont en rythme sinusal.Il faut penser à une anti- coagulothérapie prolongée même si un sujet atteint de maladie mitrale est âgé de moins de 45 ans s\u2019il passe en fibrillation auriculaire.Doit-on anticoaguler un malade en fibrillation auriculaire chez qui on prévoit une cardioversion en pensant qu\u2019au moment du retour en rythme sinusal le risque d\u2019embolie peut s\u2019élever?Bien que le risque soit réel, il n\u2019est que d\u2019environ 0.5%.La complication ne survient donc pas assez souvent pour qu\u2019il soit nécessaire d\u2019anti- coaguler tous les malades qui auront une cardio- version.Si d\u2019autre part, il s\u2019agit de cas de maladie mitrale à qui vous croyez devoir donner des anticoagulants de façon prolongée, il faut absolument les protéger par une anticoagulothérapie commencée assez longtemps avant la cardioversion pour que le thrombus déjà présent dans l\u2019oreillette puisse s\u2019organiser et se recouvrir d\u2019endothélium.Or ce processus est long.Je suggère donc pour ce genre de malade, de commencer l\u2019anticoagulothérapie de deux (2) à trois (3) semaines avant la caridioversion.Résumé Les principaux sujets abordés dans cette discussion sont: les indications et les contre-indications des médicaments anti-plaquettaires; l\u2019effet de la cigarette et des anovulants sur les thrombo-embolies humaines; les tests de dépistage des malades à risque élevé; la place des anticoagulants dans le traitement de l\u2019infarctus du myocarde et des malades en fibrillation auriculaire.Summary The principal topics discussed are: the indications and contra-indications of platelet suppressive drugs; the effect of cigarette smoking and contraceptive pills on human thrombo-embolism; screening tests for detection of high- risk patients; the efficacy of anticoagulants in myocardial infarction; the indications for anticoagulant therapy in patients suffering from atrial fibrillation.AVIS DE CHANGEMENT D'ADRESSE (À faire parvenir UN mois avant la date d\u2019entrée en vigueur) Nom (en caractères d\u2019imprimerie) Ancienne adresse (en caractères d'imprimerie) Nouvelle adresse (en caractères d\u2019imprimerie) À partir du Prière d'expédier à: L'UNION MÉDICALE DU CANADA 5064, Avenue du Parc, Montréal H2V 4G2 Tome 107 \u2014 Février 1978 203 Travaux scientifiques: LE DIAGNOSTIC DES THROMBO-EMBOLIES VEINEUSES Jack HIRSH* M.D., F.R.C.P.(C), F.R.A.C.P.LA FREQUENCE DES EMBOLIES PULMONAIRES Avant d\u2019entreprendre l\u2019étude détaillée du diagnostic des thrombo-embolies veineuses, il serait utile de traiter de leur fréquence.Nous allons aborder cette question de trois points de vue différents.La mort par embolie pulmonaire constitue un aspect du problème.On a établi que cet accident est responsable d\u2019environ 50,000 à 150,000 morts par année aux États-Unis.Ce taux est supérieur à celui des accidents fatals de la route mais il a ceci de différent qu\u2019il touche un pourcentage important de sujets hospitalisés, atteints d\u2019une affection terminale.Un grand nombre de victimes d\u2019embolie pulmonaire étaient donc déjà atteintes d\u2019une maladie mortelle.Il reste néanmoins qu\u2019un pourcentage significatif de malades, soit environ 30 à 40%, hospitalisés pour quelque affection bénigne, auraient pu rentrer chez eux guéris s\u2019ils n\u2019avaient succombé à une embolie pulmonaire.Une deuxième façon d\u2019examiner le problème de fréquence de ces accidents consiste à étudier les données fournies par les autopsies.Si l\u2019on en considère la fréquence chez les sujets hospitalisés qui passent à l\u2019autopsie, on découvre que quelque 50 p.100 de tous les sujets morts à l\u2019hôpital étaient porteurs d\u2019embolie dont la taille permet de conclure qu\u2019ils ont été la cause ou un des facteurs causatifs de la mort dans 14 p.100 des cas (cause dans 7 p.100 des cas et facteur causal dans 7 p.100 des cas).Il est évident que l\u2019embolie pulmonaire est une des causes les plus importantes de décès chez les sujets hospitalisés.Enfin, il serait peut-être plus réaliste d\u2019étudier le problème de l\u2019embolie pulmonaire en se posant la question suivante: quelle est l\u2019étendue du risque pour un malade atteint de certaines catégories de maladies de succomber à l\u2019embolie pulmonaire?Considérons trois groupes de sujets.D'abord, si l\u2019on ne fait pas appel à la prophylaxie, qu\u2019on n\u2019emploie pas de méthode de criblage et qu\u2019on examine les patients de plus de 40 ans en chirurgie générale, la fréquence se situe alors entre 0,1 et 0,7 p.100.Ces chiffres * Professeur agrégé, Départements de pathologie et de médecine, Université MacMaster, Hamilton, Ontario, Canada L8S 4J9.204 sont très élevés.Mais si l\u2019on se reporte à l\u2019article sur I\u2019étude multi-centre mise en oeuvre par le Dr Kak- kar, le nombre des morts attribuées à l\u2019embolie pulmonaire dans le groupe témoin a atteint 0,7 p.100.Il me semble que ce chiffre est plus élevé que celui qu\u2019on constaterait aux États-Unis et au Canada dans les mêmes circonstances, c\u2019est-à-dire en chirurgie générale chez les sujets de 40 ans; celui-ci se situerait probablement à 0,1 p.100.Si l\u2019on s\u2019arréte a la chirurgie non urgente de la hanche, qui relève d\u2019une technique relativement constante, on constate que d\u2019un à 2 opérés sur 100 succomberont à une embolie pulmonaire à moins qu\u2019on utilise un traitement prophylactique ou quelque méthode de criblage.Dans les interventions pour fracture de la hanche, les chiffres sont plus élevés encore.Or, la fréquence des infarctus du myocarde par exemple se situe autour de 0,2 p.100.CIRCONSTANCES DE SURVENUE DE L\u2019EMBOLIE FATALE Comment peut-on prévenir l\u2019embolie pulmonaire fatale?Diverses stratégies peuvent être établies en se fondant sur les données de la figure 1.Le cercle représente les sujets qui succombent à une embolie pulmonaire importante.Si l\u2019on subdivise ce nombre, il appert que la moitié des victimes d\u2019embolie meurent brusquement sans aucun signe prémonitoire.Ils succombent à une embolie massive sans avoir présenté des antécédents de thrombose veineuse ou MORTALITE DE LA GRANDE EMBOLIE PULMONAIRE fig.1 PATIENTS 5 MORTS SANS AUCUN PRESENTE ANTECEDENT| DE PETITES PREMONI- TE.= PATIENTS QUI ONT 2 HEURES DE SURVIE ET PLUS L'UNION MEDICALE DU CANADA dal [au 00 oo mi hd ap lan! ins jun my den pu qu lt lea [3 re sk de lin i te ph Ei To \u2014 tar Kat Dole Wp.qe nh Turge sit: ded reve Nd à ume rile Tile fac- 1, la fil SALE gare sn ere pole nb, mel al, te Ol us | d\u2019embolie pulmonaire.Cependant, on découvre à l\u2019autopsie que quelque 90 p.100 de ces patients faisaient des caillots des membres inférieurs.Bon nombre d\u2019entre eux avaient subi des embolies pulmonaires évoluant à bas bruit.Donc, bien qu\u2019aucun incident n\u2019ait permis de prévoir la complication, une bonne moitié des malades avaient un passé de maladie thrombo-embolique veineuse muette qui a donné naissance à l\u2019embole massif.Quant a autre moitié des patients, ils présentaient des antécédents de maladie thrombo-embolique et comme nous le verrons plus tard au cours de ce colloque, il a été amplement démontré que si l\u2019on traite par l\u2019héparine une affection thrombo-embolique mineure ou de peu d'importance, spécifiquement une thrombose veineuse, on peut prévenir la catastrophe.Sur la figure 1, le triangle supérieur découpé dans le cercle représente les patients qui meurent d\u2019embolie pulmonaire mais plus de 2 heures après la libération de l\u2019embole.En d\u2019autres termes, un faible pourcentage seulement des malades auraient pu être sauvés par des méthodes telles que l\u2019embolectomie pulmonaire ou la thérapeutique thrombolytique.Même si l\u2019embolectomie possédait une efficacité à 100 p.100 et qu\u2019on puisse compter sur des installations exceptionnelles permettant de brancher le patient en dérivation presque instantanément, on ne préviendrait l\u2019exitus que chez un pourcentage relativement restreint de sujets, la majorité des décès survenant au cours de la première demi-heure après l\u2019embolie massive avant qu\u2019on puisse pratiquer une intervention chirurgicale de quelque nature ou administrer des agents thrombo- lytiques.Quelles stratégies pourrait-on utiliser pour tenter de prévenir l\u2019embolie pulmonaire fatale?Dans le groupe sans antécédent thrombotique, il faudrait recourir à la prophylaxie ou à quelque procédé de sélection permettant de déceler la thrombose veineuse muette.Chez les sujets de l\u2019autre groupe, on devrait posséder une forte dose de flair, confirmer l\u2019incident mineur par des techniques diagnostiques et traiter à l\u2019héparine.Évidemment, le groupe n\u2019existerait pas si on recourait à l\u2019héparinothérapie prophylactique ou au dépistage et au traitement des épisodes mineurs.LA FRÉQUENCE DE LA THROMBOSE VEINEUSE ASYMPTOMATIQUE Nous avons mis sur pied, il y a trois ans un protocole d\u2019étude afin de confirmer la fréquence élevée des thromboses veineuses latentes.Nous avons procédé à l\u2019évaluation des malades et des patients en postopératoire par la méthode de scintigraphie isotopique des jambes.Cette méthode, ainsi que nous le verrons dans quelques instants, permet d\u2019examiner le patient chaque jour en période postopératoire.Nous avons examiné les 100 premiers sujets porteurs de thrombose révélée par veinographie et dépistée d\u2019abord par la méthode de scintigraphie radioisoto- Tome 107 \u2014 Février 1978 pique; nous avons procédé à l\u2019examen clinique de leurs jambes avec les résultats suivants: 21 p.100 des sujets examinés présentaient des signes cliniques de thrombose veineuse et 79 p.100 n\u2019en montraient pas.Dans la plupart des cas tes thrombus confirmés par veinographie étaient de petite taille, mais occasionnellement, nous avons été étonnés du volume du thrombus révélé à la veinographie et qui nous avait échappé à l\u2019examen clinique.Cette constatation a simplement confirmé ce que nous avaient appris les autopsies au cours des années, c\u2019est-à-dire qu\u2019un thrombus veineux important dans les membres inférieurs peut demeurer cliniquement inapparent.DIAGNOSTIC DES THROMBOSES VEINEUSES Le Tableau I montre les diverses méthodes de diagnostic des thromboses veineuses.D\u2019abord, si on se fonde entièrement sur le diagnostic clinique, un grand nombre de thrombus nous échappent.Je tiens à pousser l\u2019examen des autres caractéristiques puis- qu\u2019il est évident que le diagnostic clinique est très nettement imprécis.Il importe de souligner, au sujet du diagnostic de la thrombose veineuse, que celui-ci doit comporter deux volets ou objectifs.Le premier porte sur le dépistage des malades présentant un risque élevé, et l\u2019autre, sur ceux qui offrent quelque symptôme.Dans le choix des épreuves de dépistage, on doit s\u2019arrêter à celles qui peuvent être répétées quotidiennement pendant la période de risque élevé.Ces épreuves doivent donc être simples, et non sanglantes.Lorsqu\u2019on cherche à confirmer l\u2019existence présumée d\u2019une thrombose veineuse, l\u2019épreuve est ordinairement appelée à ne servir qu\u2019une fois.Ici, l\u2019épreuve standard à laquelle les autres sont comparées est la veinographie.Certaines méthodes servent donc au dépistage et d\u2019autres à confirmer la présence présumée de thrombose veineuse.J\u2019établirai au passage la différence entre les deux genres d\u2019épreuves.DIAGNOSTIC CLINIQUE Examinons d\u2019abord la situation à laquelle on doit TABLEAU I LE DIAGNOSTIC DE LA THROMBOSE VEINEUSE 1.CLINIQUE 2.VEINOGRAPHIE 3.SCINTIGRAPHIE DES JAMBES AVEC FIBRINOGÈNE MARQUE A L'IODE 125 4.PLETHYSMOGRAPHIE PAR IMPEDANCE 5.ULTRASONS PAR EFFET DOPPLER -FIZEAU 6.AUTRES TECHNIQUES 205 faire face lorsqu\u2019on a dans son cabinet de consultation ou à l\u2019hôpital un malade qu\u2019on soupçonne être porteur de thrombose veineuse.Les signes cliniques sont les suivants: douleur dans la jambe, sensibilité particulièrement sur le trajet veineux, oedème du membre, signe de Homans positif, dilatation des veines superficielles, cyanose ou inflammation évidente de la jambe.Quelle valeur diagnostique peut- on attribuer à ces symptômes dans le dépistage des thromboses veineuses?Disons que s\u2019ils étaient absolument spécifiques, nous n\u2019aurions pas besoin de pratiquer d\u2019autres épreuves.Évidemment, en face d\u2019une phlébite bleue de Grégoire, ou phlegmasia caerulea dolens, on peut difficilement penser à autre chose qu\u2019à une thrombose veineuse.Mais malheureusement, la plupart des malades que l\u2019on soupçonne atteints de thrombose veineuse ne présentent pas des symptômes aussi évidents.Nous avons procédé, il y a quelque temps déjà à une étude dont le protocole était le suivant: lorsque nous soupçonnions qu\u2019un malade qui nous était dirigé faisait une thrombose veineuse, nous pratiquions un veinogramme si un tel risque nous paraissait réel.À l'instar de 4 ou 5 groupes qui ont publié leurs travaux sur le sujet, nous avons confirmé l\u2019existence de l\u2019affection dans seulement environ 50 p.100 des cas.Dans 49 p.cent des 130 cas de notre étude, la phlébographie n\u2019a pas confirmé la présence de thrombose.Deux questions se posent à la lumière de ces faits.La première est celle-ci: quelle certitude avons- nous que les résultats de la phlébographie sont exacts si un sujet présente des symptômes de thrombose veineuse?Nous avons choisi d\u2019accepter les résultats de la phlébographie à condition que celle-ci ait été pratiquée convenablement; nous avons suivi les sujets pendant 3 ans en nous interrogeant sur les risques TABLEAU II *] thrombose 60 q ; » 55 NS proximale 5 so [7] moet = g 45- [] aucune @ 40- ë 2 8 30+ 5 2 É | « 204 3 154 10 5 douleur douleur douleur cedème seulement et sensibilité seulement sensibilité et oedéme Étude chez 200 malades de la spécificité de trois des symptômes les plus fréquents de thrombose veineuse profonde au membre inférieur.Le diagnostic de thrombose ou d\u2019absence de thrombose veineuse profonde a été établi par la veinographie.206 TABLEAU III DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL 1- MUSCLE DECHIRE AVEC HEMATOME 2- RUPTURE D'UN KYSTE DE BAKER 3- SPASME MUSCULAIRE OU CRAMPE 4- ANTHRAX 5- COMPRESSION EXTERNE 6- DILATATION VEINEUSE/INFLAMMATION 7- THROMBO-NEVROSE que ces malades, a veinogramme négatif en dépit des signes cliniques de la maladie, reviennent présentant une thrombo-embolie veineuse vérifiée en clinique.Nous nous réjouissons du fait qu\u2019un veino- gramme exécuté selon les règles de l\u2019art soit une épreuve très fiable.La seconde question qui se pose est celle-ci: si ces malades ne faisaient pas de thrombose veineuse, qu\u2019avaient-ils et quelle était la cause de la douleur dans leurs jambes?Avant de répondre à cette dernière question, il convient d\u2019étudier les données du Tableau II qui montre l\u2019absence de spécificité de trois des symptômes les plus communs, la douleur, la sensibilité et l\u2019oedème.Nous avons cherché la réponse chez 200 sujets présentant une thrombose dans les veines poplitées ou parapoplitées ou dans les veines du mollet ou qui n\u2019avaient pas de thrombose.Si nous considérions le symptôme douleur seulement, cc critère ne permettait pas de différencier le groupe des thrombosés de l\u2019autre et ainsi de suite.Nous avons été incapables, en présence des trois symptômes les plus fréquents, de différencier, même rétrospectivement, les deux groupes.DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL Si ces malades ne présentent pas de thrombose veineuse, qu\u2019est-ce qu\u2019ils ont?Le tableau III nous fournit une liste de possibilités.Chez un malade sur pied, par exemple, qui tente de courir et qui ressent une douleur aiguë dans la jambe, on pense à un muscle déchiré; il peut s\u2019agir en fait d\u2019une petite déchirure qui a produit un hématome musculaire pouvant simuler une thrombose veineuse.Hospitaliser ce sujet et le traiter à l\u2019héparine sans avoir posé un diagnostic positif peut mener à un désastre.Et nous avons assisté à des tragédies d\u2019envergure alors qu\u2019après deux jours de traitement la jambe est littéralement gorgée de sang.La rupture d\u2019un kyste de Baker ou kyste de la région poplitée peut aussi mener à un diagnostic erroné de thrombose veineuse.On sait que cet incident se produit en cas d\u2019arthrite grave du genou, qu\u2019il peut être consécutif à un trau- L'UNION MEDICALE DU CANADA is \u20ac : i i If i if 0e Un 2e i ot in 2 i 0 te Ne, Le By i 5 2 i 24 i; Hii i i Ho Allert 7 i y ven Un ii \\E 7 ie i 2 i oo LE ES i\" ili I re i i i fe i = des 5 thi i a i i i 5) 2 i i fl i ; i 4 i i = i .i Bil i i | it i si Le Ji | oF i i bi a 2 Es i 7 i 2 | Ri ION en ; i i = it 2 es oh : ih i i i E Qu ih i a iy ii we id i ÿ ly i i: ÿ 5 2 3 Ra a ih ey i os ie \u201c; ; Il = a ; fe = ÿ i 5 A i 5 i 1 i i ii ic i i: i =.i 5 0 5 Fie) Ek él i fi jr i i : i ng i i i A i ing + À hi fe i i 2 9 de i pose be i i / i fi i = i 5h : i ih de i Ti fl: 2 i ge 0 #2 était i in li i 1 i p i i id i À 4 on is i À i i i 4 fn Qi i i A ë ii i Le i iit Ei 3 | » E 7 ni i qu 2 if i £5 su 5 i i il i ii ot 5, uv i # a 74 a ; i af 5 fer Cr oh A di bi i i 2, 2 iia R | i i ei ja ks ; 4 lati a Ne ion 2 0 .ss Hl 5 i 2) ii R fis in = ! fits je 22 Lu | ii il NS bh du i is 1 fi sen 5 se i hr is i ah 4 i 8 jt i 1 i i i 100 { i in i i i A : 4 i i ut bi po i I i fb À ; i Se i En Xe ii & i x Sc Le Ig = i; Si ÿ i: Le : a i = j 4 ls > i oh $ Mile fii is : Bs 5 i i i hs ie Ë ih, in ii .i i il it i i 5 i BS: fe 355 = 5 Le i i i i .: | ; i iH i if SA 4 i Ei 5 i = aly i i re 5 Sn Gil a i Li Ak i 1 i ; 0% .i i i : 0s i i Il fr fi ur i i A or = 4 fi i 7 i enl A 4 Ë 1 gi iH i i a {le NW à } i x i i Ri i 8 1 Hi i Wn LORELC ti Bl y au A comprimés i 8 ui i : = 3 de PROBUCOL a ths de 250 mg SE Bit Ww 5 ai i i 6 a Bt fe aide a abaisser 5; a5 un Ë AF i\" Ig ; Pi Han A lémie l\u2019'hypercholestéro = NS 5 i RH st TR RS RY in Rest se tania The rires lLORELCO PROBUCOL comprimés de 250 Ma UN NOUVEAU CHOIX POUR DIMINUER L'HYPERCHOLESTEROLEMIE e PRODUIT INÉDIT MIS AU POINT PAR LE SERVICE DE LA RECHERCHE DOW © CHIMIQUEMENT DISTINCT DE TOUT AUTRE AGENT HYPOCHOLESTEROLEMIQUE @ LORELCO A FAIT LOBJET DE RECHERCHES TRES POUSSEES e FTUDIÉ AU CANADA DEPUIS 1969 e EFFICACITÉ PROUVÉE LORS D'ÉTUDES MENÉES À DOUBLE INSU COMPORTANT LE CROISEMENT DES TRAITEMENTS Après plus de quatre années d'études en post-oloservation menées auprès de centaines de patients, des baisses significatives du taux moyen de cholestérolémie furent enregistrées pendant l'administration continue du médicament.® Ces travaux ont fait [objet de douzaines de publications et de communications aux congrès scientifiques canadiens, américains et européens.© BONNE TOLERANCE L'effet secondaire le plus fréquent est la diarrnée (1 cas sur 10).Seulement un patient sur 30 a dû interrompre le traitement à cause des effets secondaires. ORELCO p LORELCO procure une réduction significative de la n régime à faible teneur en cholestérol et en gras saturés fut dministré à deux groupes de patients canadiens.Après 12 pmaines, un des groupes a reçu du LORELCO [deux bmprimés de 250 mg bid).Ces patients ont rapidement ccusé une diminution additionnelle de leur cholestérolémie.iminution qui s'est révélée significative par rapport à celle jbtenue avec le régime seulement.[es patients de l'autre groupe ont reçu du placebo.Le régime ut Maintenu dans les deux groupes.On procéda ensuite à la ermutation des traitements chez les deux groupes.Une nette baisse de la cholestérolémie s'est manifestée chez les patients du groupe ayant reçu le LORELCO plutôt que le placebo.ar contre, les taux de cholestérol sérique ont augmenté ppidement lorsque le groupe ayant reçu antérieurement le JORELCO commença à prendre du placebo.orsqu'il sagit de réduire le taux élevé de cholestérol chez vos atients, considérez l'emploi du LORELCO.LORELCO a tété étudié | s'est avéré un agent extrêmement efficace et bien toléré.fholestérolémie en plus de celle produite par le régime seulement.aleurs calculées d'après les résultats de la dernière semaine de chaque période de l'étude.LORELCO PLUS RÉGIME* \u201413.2% Référence: Lelorier.J.MD.Ph.D.FRC.PIC).Quidoz.S.RN.Cacan.S.MSc.Huang.Yung-Sheng.Ph.D.Davignon, J.MD.MSc, FACP FRCP[C) \"Diet And Probucol in Lowering Cholesterol Concentrations.Archives of Internal Medicine, Vol.137 octobre 1977 q ol à LORELCO PROBUCOL AGENT ANTIHYPERCHOLESTEROLEMIQUE Zhimie (CH3)aC C(CH3)3 CH3 | HO sg > OH CHa (CH3)3C C(CH3)3 ORMULE MOLÉCULAIRE: C3 ] H4g07$ 01DS MOLECULAIRE: 516.84 ENOM CHIMIQUE: 4 4 [(1-methylethylidene) bis(thio)] bis 2,6-bis(1.1-dimethylethyl)-phenol} IESCRIPTION: Le probucol est une poudre cristalline blanche dont le point de sion sesitueentre 124 et 127°C.Le produit est presque insoluble dans l'eau et :s solutions aqueuses diluées d'hydroxyde de sodium; il est soluble dans éthanol ettrès soluble dans le chloroforme etle benzène.CTION: Le mécanisme par lequel le probucot provoque une diminution du holestérol sérique n'est pas connu.Les données obtenues à partir des études umaines et animales suggèrent que le médicament n'entrave pas l'absorption u cholestérol, Il n\u2019y a aucun signe indiquant que le médicament augmente les \u2018actions de desmostérol ou de 7-hydrocholestéroi chez l'animal ou chez homme: il est par conséquent possible que le probucol intervienne à une étape récoce dans la synthèse du cholestérol.L'action du probucol semble être pécifique envers la diminution du cholestéroi sérique et il n'a pas été possible e démontrer chéz l'homme un effet reproductible au niveau des triglycérides tant donné que la triglycéridémie a parfois augmenté, est demeurée inchangée ua diminué pendant le traitement.IDICATIONS ET USAGE CLINIQUE: Le LORELCO est indiqué comme adjuvant au »gime dans le traitement de l'hypercholestérolémie associée à l'augmentation es lipoprotéines de faible densité, et il peut s'avérer utile pour abaisser les taux e cholestérol élevés chez les patients atteints d'hyperlipidémie mixte (hyper- nolestérolémie et hypertriglycéridémie), forsque la composante hypercholes- rrolémigue est fa plus inquiétante.ONTRE-INDICATIONS: Hypersensibilité connue au médicament.L'innocuité u LORELCO pendant la grossesse n\u2019a pas été déterminée.Il ne faut donc pas iministrer ce produit aux femmes enceintes ni aux mères qui allaitent leur Mant car les études effectuées chez l'animal démontrent que le produit est «crété dans le lait maternel.JERTISSEMENT: ll faut prendre des mesures anticonceptionnelles rigoureuses 1ez les femmes en âge d'enfanter.En cas d'interruption du traitement au IRELCO, 1l faut poursuivre ces mesures pendant au moins six mois.En présence d'une hausse marquée et soutenue de la triglycéridémie, non Hiée au régime alimentaire, l faut envisager l'interruption du traitement au IRELCO.(Voir MISE EN GARDE).ISE EN GARDE: Avant d'amorcer un traitement au LORELCO (probucoi), on >vrait essayer de maîtriser l'hypercholestérolémie par des mesures diététi- Jes appropriées, une réduction pondérale et par le traitement de toute maladie sus-jacente qui pourrait être la cause directe de l'hypercholestérolémie.Etant donné que le LORELCO est destiné à une thérapeutique prolongée, on Jit procéder aux études de base appropriées visant à déterminer la présence un taux élevé de cholestérol sérique.H faut.par ailleurs, procéder à }valuation fréquente de la cholestérolémie pendant les premiers mois du aitement et également à intervalles réguliers par la suite.Une tendance vorable vers une baisse du cholestérol devrait se manifester dans les deux emiers mois du traitement au LORELCO.H faut poursuivre ce régime érapeutique aussi longtemps que cette tendance persiste et décider à la fin du satrième mois si la baisse obtenue est suffisante.Il faut également établir le taux basal de la triglycéridémie et mesurer la glycéridémie à intervalles réguliers.En cas d'élévation soutenue et marquée is triglycérides sériques pendant le traitement au probucol.on doit envisager possibilité d'améliorer la fidélité au régime alimentaire, l'abstinence d'al- ol, des restrictions caloriques plus poussées ou des modifications de la santité d'hydrates de carbone ingérés.Si l'hypertriglycéridémie persiste, ne is poursuivre letraitement au probucol.Lors de I'administration simultanée du LORELCO et du clofibrate, l'expé- nce limitée accumulée à partir des études cliniques indique qu'une augmen- tion de la triglycéridémie peut parfois se manifester sans pour cela entraîner 1 effet additif apparent sur le cholestérol sérique.Ainsi, l'association du JRELCO et du clofibrate est déconseillée.L'efficacité et I'innocuité du LORELCO chez les enfants n'ont pas été terminées.\u2018FETS SECONDAIRES: Les effets secondaires associés au LORELCO (probucol) nt généralement de courte durée et d'intensité légère ou modérée.Le système le plus souvent impliqué est le tractus gastro-intestinal.La arrhée se manifeste chez environ l patient sur 10.Les autres réactions stro-intestinales par ordre de fréquence décroissante sont: flatulence, dou- sr abdominale, nausées et vomissements.Ces effets sont habituellement ssagers et nécessitent rarement l'interruption du traitement.Lors des études niques, le traitement au LORELCO fut interrompu chez environ 2% des tients à cause des réactions secondaires gastro-intestinales.Les effets secondaires moins fréquents sont: hyperhidrose.sudation fétide et dème angioneurotique; ces effets se manifestent chez moins de 1 patient sur 0.On a rapporté un cas de réaction idiosyncrasique caractérisée par des urdissements, des palpitations, une syncope, des nausées et des vomisse- :nts et de la douleur dans la poitrine.MEMBRE ACIM \"Marque de commerce de The Dow Chemical Company Les autres manifestations pour lesquelles aucune relation de cause à effet n'a été établie avec le LORELCO comprennent les céphalées.les étourdissements, la paresthésie et l'éosinophilie et ces réactions surviennent chez un sujet sur 50 environ; un taux d'hémoglobine et/ou un hématocrite diminués de façon constante sont observés chez un sujet sur 100 environ; on observe également chez unà six patients sur mille les effets suivants: éruption, prurit, impuissance, insomnie, conjonctivite, larmoiement, vision trouble, tinnitus.atténuation du goût et de l'odorat, augmentation d'un goitre multinodulaire, anorexie, aigreurs d'estomac, indigestion, vomissements, saignement gastro-intestinal, ecchymoses et pétéchies, thrombocytopénie, nocturie et névrite périphérique.Des élévations supérieures aux valeurs normales des transaminases sériques (glutamique oxalo-acétique et glutamique pyruvique), de la bilirubine, de la phosphatase alcaline, de la créatinine phosphokinase, de I'acide urique, de l'azote uréique sanguin et du glucose sanguinont été observées une ou plusieurs fois chez plusieurs patients traités au LORELCO (probucol).Dans la plupart des cas, ces phénomènes ont été passagers et pouvaient être associés à l'état clinique du patient ou à d'autres modalités thérapeutiques.Même si la relation cause à effet entre le probucol et ces réactions est incertaine, on ne peut exclure la possiblité que certaines de ces réactions sont reliées à l'administration du médicament.Lors des études contrôlées.la fréquence des anomalies relevées au niveau des épreuves de laboratoire n'a pas été plus élevée chez les patients traités au probucol que chez les patients ayant reçu du placebo.PHARMACOLOGIE ANIMALE: On a démontré un effet hypocholestérolémique chez la souris, le rat, le cochon nain, le chien et le singe normaux pour lesquels on avait provoqué artificiellement par un régime une hausse des taux de cholestérol sérique.Cet effet n'a pas été modifié par la surrénalectomie ou l\u2019oophorectomie préalable.À l'exception d'une étude effectuée chez la souris, aucun effet sur les triglycérides sériques n'a été démontré.Chez le rat, on a rapporté que le probucol protègeait et pouvait contribuer à la cicatrisation du myocarde endommagé chimiquement par l'isoprotéréno! où chirurgicalement par la ligature de la branche descendante de l'artère coronaire antérieure.Un tel effet n'a pasété mis en évidence chez le singe ni chez le cochon nain ayant subi cette intervention chirurgicale.Le probucol provoque une sensibilisation du myocarde à l'épinéphrine exogène ou endogène (voir TOXICITÉ) et cet effet semble être spécifique au chien.Même si la structure du probucol s'apparente à celle de certaines hormones sexuelles synthétiques, les études n'ont pas démontré de propriétés oestroge- nes ou androgénes du produit.Les recherches n'ont pas révélé la présence d'autres propriétés pharmacologiques du médicament.PHARMACOLOGIE CLINIQUE: Le seul effet pharmacologique constant du probu- col observé chez l'homme porte umquement sur le cholestérol sérique.Il est impossible de prédire si un patient donné répondra ou non au médicament.En général, l'intensité de la réponse n'est pas accrue lorsqu'on excède les limites posologiques recommandées bien que le degré de la réponse soit relié de façon globale au taux de cholestérol sérique initial.Les études à brève échéance (3 mois) menées à double insu et comprenant un groupe témoin traité au placebo ont démontré que le LORELCO abaissait le cholestérol de 10% ou plus par rapport à la valeur initiale et cela chez 58% des patients; seulement 16% des patients traités au placebo pendant cette étude ont manifesté une telle baisse.Lors d'études similaires menées à longue échéance (12 mois), on a remarqué que 67% des patients traités au LORELCO présentaient, après une période de douze mois, un taux de cholestérolémie de 10% inférieur à Ia valeur initiate; par comparaison, seulement 32% des patients traités au placebo ont subi une baisse semblable.Soixante-dix pour cent des 700 patients participant aux études ouvertes, non contrôlées et prolongées ont manifesté une diminution de la cholestérolémie d'au moins 10% après douze mois.Trois cent quinze des 700 patients initiaux ont poursutvi le traitement pendant au moins quatre ans, période après laquelle on a constaté une réduction moyenne de 20% du taux de cholestérol sérique par rapport à la valeur basale.L'analyse des effets du probucol sur les patients groupés selon la classification de Fredrickson à démontré que le médicament abaissait la cholestérolémie chez les patients de type Il.Il! et IV.Aucune réponse du taux de cholestérol sérique n'a été enregistrée chez le petit nombre de patients de type Il homozygotes qui ont été traités avec le médicament.Nila race, ni l'âge, nu le sexe ne semblent influencer l'activité hypocholesté- rolémique du LORELCO et 1l n'y à aucun signe indiquant la présence d'un \u2018phénomène de rebond\u201d.Pour ce qui a trait à l'effet hypocholestérolémique, une réponse au traitement se manifeste généralement au cours des quatre premières semaines de traitement.On n'a pas démontré la présence d'un effet constant sur les triglycérides sériques ou sur les taux de phospholipides.L'administration prolongée du médicament n'a pas influencé les enzymes sériques, les épreuves des fonctions hépatique et thyroïdienne, la clearance urinaire de la créatinine, le test de tolérance au glucose, la réponse de l'insuline et de l'hormone de croissance aux fhydrates de carbone administrés oralement, les paramètres hématologiques, le tracé de l'ECG ou la fonction corticosurrénale chez l'humain Par contre, on aobservé une diminution de l'excrétion urinaire de 24 heures des 17-céto stéroides et des métabolites de la 11-désoxycortisole chez certains patients prenant du LORELCO pendant une période prolongée.On n\u2019attache cependant aucune importance clinique à ces observations.Une inversion apparente des variations diurnes normales des taux plasmatiques des 11 (OH) corticostéroides fut signalée par un chercheur qui attribue ce phénomène à un effet d'interférence au niveau de la fonction corticosurrénale par un test de tolérance au glucose d'une durée de 5 heures effectué à cette occasion.Le LORELCO n'entrave pas l'efficacité thérapeutique et ne modifie pas le dosage des anticoagulants ou des médicaments hypoglycémiants.Une élévation des taux de triglycérides sériques peut parfois se manifester lorsque le LORELCO est administré a des patients recevant déjà du clofibrate et l'expérience clinique limitée indique que les deux médicaments ne manifestent habituellement pas un effet hypocholestérolémique additif.(Voir MISE EN GARDE).TOXICOLOGIE: Des études de toxicité approfondies furent menées avec le probucol chez la souris, le rat.le lapin, le singe, le cochon nain et le chien.En raison des quantités requises.il n'a pas été possible de déterminer une Dlsg buccale exacte chez le rat et la souris.Des doses buccales uniques de 5280 mg/kg de poids n'ont pas causé de morts ni de signes cliniques de toxicité chez ces deux espèces, Les rats ont toléré des doses bucaccales quotidiennes de 3852 mg/kg pendant quatorze journées consécutives et des doses moyennes quot!- diennes de 3196 mg/kg de poids, administrées dans la diète pendant 91 jours > Dow Chemical of Canada, Limited Richmond Hill, Ontario sans apparition d'effets nuisibles.Les épreuves de la fonction hépatiqui demeurées en deça des limites normales, à l'exception de la glut déshydrogénase.Des doses de probucol de 800 mg/kg/jour.adminu pendant 24 mois à des rats, n'ont pas provoqué d'altérations cleniq pathologiques.Les études de toxicité chronique effectuées chez le singe rhésus ( mulatta) à qui on a administré le probucol a raison de 500 mg/kg- jour pa des périodes allant jusqu'à 8 ans n\u2019ont pas indiqué la présence d'effets to attribuables au médicament.Toutefois, 12 des 31 chiens Beagle ayant reçu du probucoi lors d'une ét toxicité chronique de 2 ans sont subitement décédés de fidrillation ve laire.Les études subséquentes ont démontré que le probucol sensibi myocarde canin à l'épinéphrine exogène et endogène, provoquant ai fibriliation ventriculaire.Par contre, l'administration intraveineuse d'épè rine n'a pas induit de fibrillation ventriculaire chez les singes trait probucol.Au cours d'autres études, la fibrillation ventriculatre ne s\u2019 manifestée chez les singes, les cochons nains ou les rats ayant reçu du profi: et dont le myocarde était en état de sensibilisation induite par la li chirurgicale de la branche ascendante de l'artère coronaire antérieure.Pe l'étude menée chez le rat, on a rapporté que l'examen macro- et microsca du coeur démontrait significativement moins de lésions du myocarde c rats ayant regu le probucol par rapport aux antmaux témoins.Tel que mes le taux de survie et l'examen microscopique du myocarde, l\u2019admimistrat probucol n'a pas causé d'effets délétères chez les rats mâles ayal myopathies cardiaques induites par une intervention chirurgicale provo une coarctation de l'oarte, ou chimiquement par l'injection intra-péritonéÿ chlorure de cobalt ou d\u2019isoprotérénol.On a rapporté significativement ma dommages au myocarde chez les animaux traités au probucol comparati aux témoins, chez les groupes traités à l'isoprotérénol.Ces études indiquent que ie phénomène de \u2018\u2019sensibilisation du myocdiy l'épinéphrine causée par le probucol\u201d observé chez le chien est spécifi cette espèce.Les études sur la reproduction menées chez le rat et le lapin n'ont aucun signe d'altération de la fertilité ou de lésions du foetus pouvan associées au probucol, bien qu'on ait démontré que le médicament trave barrière placentaire chez le rat.On a également démontré que le probud excrété dansle lait maternel.POSOLOGIE ET ADMINISTRATION: La posologie recommandée pour les a est de 500 mg (deux comprimés de 250 mg) deux fois par jour, matin et so repas.PRÉSENTATION: LOREL CO est présenté sous forme de comprimés blancs | contenant 250 mg de probucol et offert en flacons de 120 comprimés.BIBLIOGRAPHIE: 1.Drake, John W.Bradford, Reagan H.McDearmon, et Furman, Robert H.: The Effect of 4.4\u2019 - (Isopropylidenedithio)bis(2.6 di tylphenol) (DH-581) on Serum Lipids and Lipoproteins in Human Subg¥ Metabolism.Vol.18, No.11, 916-925 (1969).2.Barnhart, James W., | Sefranka, Joan A.B.S.et McIntosh.David D.A.B.: Hypocholesterolemic of 4.4\u2019 ~ (Isopropyhdenedithio) bis(2.6-di-t-butylphenol) (Probucol).The ican Journal of Clinical Nutrition.Voi.23.No.9, 1229-1233 (197 Kritchevsky.David.Kim, Hong K.et Tepper, Shirley A.Influence of (Isopropylidenedithio)bis(2,6-di-t-butylphenol) (DH-581) on Experi Atherosclerosis in Rabbits.Proceedings Society Experimental Biolog) Medicine.Vol.136, No.4.1216-1221 (1971).4.Knitchevsky, David.1 Hypolipidemic Agents.Federation Proceedings.Vol.30, No.3.835-840 (1j 5.Kalams, Zannis.M.D.Dacquisto, Michael P., M.D.Kornett.George Biphenabid(Probucol): À New Hypocholesterolemic Agent.Current Therag Research.Vol.13, No.11.692-694 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MD MSc FACP FRCP(C) \u2018Diet and Prob In Lowering Cholesterol Concentrations Archives of Internal Med Vol.137 octobre 1977 Monographie sur demande.DOW, PRODUITS PHARMACEUTIQUES I 0 e des il i I 1 pi qi 1H | : \u201cly \"Clan fy by Wig ih : Hy dn hig ; | \u201cUng, Wn Ma & Thin 4 0 ye gr Jt Sms lig py ji ily ULTRA i in hg ES eng Ht fg Hl mil re Enkei ling Demy Hsing thin gi al \u201c1e qe bp \u201cii 20 bel tenner 4 ums Ze i151 fom ht ms ekining Foto) (A it pt CM a * SD, ok =; Mn ji Negi of sd A AD az Ha 40) pera lo id 118 Fm.rst punts {fon iH fi JL 4r-ilope poto wih al ha \u2019 ot sc 1s Vd MLL leh) matisme bénin, à une intervention chirurgicale au genou et que quelquefois, il survient indépendamment de toute chirurgie ou tout traumatisme.Le kyste peut avoir été présent et asymptômatique pendant plusieurs années et à sa rupture son contenu s\u2019infiltre entre les muscles du mollet et donne des symptômes d\u2019inflammation qui rappellent ceux de la thrombose veineuse.Il existe d\u2019autres états qui peuvent produire le même effet, notamment les crampes musculaires; l\u2019anthrax ou la compression externe sont de ceux-là.Les sujets qui ont déjà eu des affections veineuses telles que des varices peuvent faire de l\u2019oedème des jambes avec douleur récidivante mais sans thrombose.En dernier lieu, il existe un phénomène que j\u2019appellerai thrombo- névrose et qui est le plus commun de tous.Il n\u2019est pas décrit dans les manuels mais je dirais que quelque 80 p.100 de tous les malades qui nous sont dirigés à la consultation pour thrombose veineuse récidivante souffrent de thrombo-névrose.Comment se produit la thrombo-névrose?La plupart du temps elle touche la femme (qui a pu prendre des ano- vulants mais ce n\u2019est pas toujours le cas) qui se présente chez son médecin parce qu\u2019elle a une douleur dans la jambe.Le médecin procède à l\u2019examen et déclare «vous faites une phlébite».La malade est admise à l\u2019hôpital et on la traite à l\u2019héparine.Elle reçoit son congé mais la douleur persiste.Cette catégorie de patientes peut être hospitalisée cinq, voire dix fois; le diagnostic n\u2019a jamais été établi, jamais confirmé.Elles se mettent à lire des manuels de médecine, se renseignent sur les embolies pulmonaires, ont-elles une douleur quelconque dans la poitrine, deviennent-elles quelque peu à court de souffle, elles se font ligaturer la veine cave avant même qu\u2019on ait procédé à un veinogramme.Cette façon d\u2019agir est étonnante mais elle se produit tous les jours.Je suis d\u2019avis que la seule façon de prévenir un tel état de chose est de ne jamais poser un diagnostic de thrombose veineuse fondé sur des données cliniques seules à moins qu\u2019on ne constate une phlébite bleue de Grégoire.Le prix élevé et la complexité des épreuves que je m\u2019apprête à décrire ne sont rien en regard de l\u2019angoisse et du coût que représente l\u2019admission à l\u2019hôpital de sujets qui n\u2019ont pas de thrombose veineuse.Je reviens au sujet de l\u2019hématome.Environ trois jours après un hématome musculaire, le sang s\u2019infiltre souvent jusque sous la malléole interne provoquant ainsi de l\u2019oedème à godet et de la décoloration amenée par les pigments du sang.On peut déceler l\u2019hématome intra-musculaire et partant, sa nature expansive, par des ultra-sons.LA VEINOGRAPHIE La veinographie est l\u2019épreuve diagnostique fondamentale indispensable.Elle permet de dépister les thromboses veineuses dont on soupçonne la présence Tome 107 \u2014 Février 1978 clinique.C\u2019est une épreuve compliquée.Le succès de la méthode, qui est celle de Rabinov et Paulen, exige l\u2019usage d\u2019une table inclinable et autres conditions particulières.Cependant, tant qu\u2019il n\u2019existera pas de nouvelles techniques, c\u2019est celle qu\u2019il faut établir dans les hôpitaux et perfectionner selon les règles de l\u2019art.L\u2019examen bien réussi, donne un diagnostic définitif ou exclut la thrombose veineuse.L\u2019inconvénient de la veinographie est qu\u2019elle est douloureuse; de fait, environ 50 p.100 des malades manifestent une douleur marquée, précoce, d\u2019autres éprouvent une douleur tardive et on a relevé récemment dans la littérature médicale des articles faisant état du fait que chez 3 p.100 des sujets qui ne font pas de thrombose veineuse, l\u2019irritation causée par l\u2019injection d\u2019une substance de contraste peut provoquer une phlébite.Nous faisons donc face à un problème et c\u2019est là une des raisons qui nous poussent à rechercher d\u2019autres méthodes de confirmer la présence de thrombose veineuse dont on soupçonne l\u2019existence.SCINTIGRAPHIE RADIO-ACTIVE DE LA JAMBE Que doit-on penser des autres méthodes non sanglantes?L\u2019une de ces méthodes est la scintigraphie radio-isotopique de la jambe.On peut la pratiquer de deux façons.D\u2019abord, on peut l\u2019utiliser en se fondant sur les probabilités, c\u2019est-à-dire avant que ne survienne la période de risque élevé.Par exemple, si un malade doit subir une intervention chirurgicale, on peut injecter le fibrinogène radio-actif et pratiquer en postopératoire la scintigraphie tel que décrite plus loin, permettant de dépister une thrombose veineuse en formation.La deuxième méthode consiste à pratiquer l\u2019épreuve de scintigraphie de la jambe à titre de mesure diagnostique, c\u2019est-à-dire qu\u2019on l\u2019utilise chez le malade qui présente des symptômes de thrombose veineuse.On injecte l\u2019isotope puis on s\u2019interroge sur la présence de l\u2019accident de thrombose veineuse.Le diagnostic dans ce cas est limité du fait que le résultat positif ne peut bien devenir apparent que 72 heures après l\u2019injection.Cependant l\u2019épreuve est utile pour suivre l\u2019évolution dans le mollet d\u2019un thrombus veineux révélé par veinographie.On pratique l\u2019épreuve principalement à cause des probabilités et à titre de mesure de dépistage chez les malades ou les opérés à risque élevé.On procède à l\u2019examen au chevet du malade; on doit d\u2019abord poser des repères sur le trajet veineux, de la cuisse au mollet, on injecte ensuite le fibrinogène radio-actif puis, on procède à la scintigraphie.S\u2019il y a thrombus en formation, la substance radio-active s\u2019accumule dans le thrombus et le compteur enregistre l\u2019augmentation de la radio-activité en ce point.Cette méthode sensible et spécifique est maintenant normalisée et représente un critère sûr.La figure 2 montre une scintigraphie en série chez 211 Len fig.2 % 160 0 / 12 / % ACTINITE Bo CARDIAQUE 160 40 120 + 0 i \u2014_ À \u2014L L 4 J FACE POSTERIEURE FOSSE POPLITERE DE LA JAMBE 80} ot x i À 1 À.À.À.À J LIGAMENT INGUINAL GENOU FACE MEDIALE DE LA JAMBE EXTENSION D'UN THROMBUS DE LA VEINE POPLITÉE À LA FÉMORALE LÉGENDE: Malade avec affection hépatique et défaut de coagulation traité avec des petites doses d\u2019héparine; aucune progression de la thrombose après l\u2019arrêt de l'héparine.Scintigraphies en série de la jambe après injection de fibrinogène marqué à 125, chez un malade qui a fait une thrombose veineuse du mollet et de la région poplitée.e\u2014 © Veinogramme 18 heures après l'injection de fibrinogène 125,: Thrombose veineuse du mollet et de la fosse poplitée.H\u2014 HE Veinogramme 8 jours plus tard: thrombus veineux impliquant le mollet, la fosse poplitée et la fémorale.A\u2014 A 3 jours après l\u2019arrêt de l\u2019héparine: absence de captation additionnelle de radio-activité.un malade qui a fait une thrombose veineuse.La scintigraphie débute à la cheville; on déplace le compteur le long du trajet veineux jusqu\u2019au genou, puis le long de la cuisse.Lorsque le thrombus se forme, l\u2019appareil enregistre l\u2019augmentation de la radio-activité au niveau du mollet et dans la région poplitée signant la présence de la thrombose.La scintigraphie pose des problèmes.Outre son prix élevé sur lequel nous reviendrons plus tard, la méthode a ses limitations.D\u2019abord, la sensibilité de l\u2019épreuve est diminuée dans le tiers supérieur de la cuisse et elle est nulle au dessus du ligament inguinal à cause de la radio-activité d\u2019arrière-plan.Cependant, elle est marquée lorsque le thrombus se forme dans la veine du mollet ou à la partie inférieure de la cuisse.Cette sensibilité limitée est particulièrement désavantageuse en cas de chirurgie de la hanche, intervention dans laquelle de nombreux thrombus se forment dans la région de l\u2019intervention; un autre inconvénient de l\u2019épreuve dans cette inter- 212 vention est que l\u2019appareil donne des résultats faussement positifs en présence d\u2019extravasation de sang dans la plaie.Ces limitations de la sensibilité ne posent pas un problème sérieux dans les cas relevant de chirurgie ou de médecine générales puisqu\u2019alors 90 p.100 des thromboses surviennent dans le mollet ou s\u2019étendent du mollet à la cuisse.Parmi les causes des résultats faussement positifs de la scintigraphie au fibrinogène, la plus importante est la présence d\u2019un hématome.Si le malade examiné a subi une fracture ou une interevntion orthopédique de la jambe, la scintigraphie peut être faussement positive puisque la formation d\u2019un hématome est de règle, par exemple suite à une opération dans la hanche.Le résultat peut aussi être positif en présence d\u2019inflammation ou d\u2019oedème.Les résultats obtenus au cours de sept études dans lesquelles les données de la scintigraphie diagnostique avec fibrinogène de la jambe ont été comparées à celles de la veinographie chez 436 patients de chi- L'UNION MEDICALE DU CANADA vf ii 30 il Jan bien po gi or hv au él an que das don jhe hd men El : trig ik fd ol L vap sou trod ai a ser sam ie 16 Jer Js nol is rant i dique aéot x de rurgie autre qu\u2019orthopédique; les résultats ont été identiques dans environ 94 p.100 des cas; l\u2019_épreuve a donc été hautement spécifique et sensible chez les sujets des services médicaux ou en cas de chirurgie dans les domaines autres que l\u2019orthopédie.Elle est bien moins spécifique en chirurgie orthopédique et probablement.parce que dans ces cas la thrombose se forme à un niveau plus élevé de la jambe.En orthopédie, les résultats de l\u2019étude comparative avec la veinographie seraient probablement dans le rapport 65 à 70 p.100 au lieu des 94 p.100 cités plus haut.En guise de conclusion, disons que la scintigraphie de la jambe est limitée du fait qu\u2019elle est insensible aux thrombus formés au-dessus du ligament inguinal, que sa sensibilité est diminuée en cas de thrombus dans la partie supérieure de la cuisse et qu\u2019elle donne des résultats faussement positifs dans les cas d\u2019hématomes, ce qui pose un problème sérieux dans la chirurgie et les traumatismes de la jambe.LA PLÉTHYSMOGRAPHIE PAR IMPÉDANCE D\u2019autres techniques non sanglantes que je tiens à mentionner sont la pléthysmographie et tout particulièrement la pléthysmographie par impédance électrique avec laquelle nous avons le plus d\u2019expérience et le débitmètre de Doppler-Fizeau au sujet duquel je dirai aussi quelques mots.Les deux méthodes sont utilisées au chevet du malade.PRINCIPES DE LA MÉTHODE La figure 3 illustre le principe de la pléthysmo- graphie à impédance.La méthode consiste à placer 2 paires d\u2019électrodes autour du mollet du malade pour saisir la différence de potentiel entre les électrodes, celle-ci étant fondée sur la quantité de sang qui circule entre les électrodes.Un brassard posé autour de la cuisse du sujet est gonflé.À mesure PLETHYSMOGRAPHIE PAR IMPÉDANCE \\ \\ figsa 7 § 1 | [ EH tracé anormal thrombus Ty tracé normal = brassard enregistrement fig-4 PLETHYSMOGRAPHE _ PAR IMPEDANCE REPONSE NORMALE écoulement { ) veineux région examinée dégagement L -\u2014 \u2014 0 REPONSE NORMALE À LA COMPRESSION PAR BRASSARD qu\u2019il se gonfle, le sang s\u2019accumule dans le mollet provoquant une diminution de la résistance puisque le sang est un bon conducteur d\u2019électricité.Le principe ressort plus clairement sur la figure 4 qui illustre une épreuve normale d\u2019impédance.On utilise pour évaluer l\u2019impédance électrique un papier à ECG.Le brassard est gonflé et le sang s\u2019accumule dans le mollet; on note une diminution de la résistance électrique qui se traduit par une élévation du tracé sur l\u2019appareil.Durant cette période, le volume de sang augmente; le brassard est dégonflé rapidement et on remarque une diminution marquée du volume sanguin illustrée ainsi.En présence d\u2019obstruction de la veine fémorale ou de la veine poplitée par un thrombus, on note d\u2019abord au cours du gonflage une variation de volume différente parce que les vaisseaux sont déjà distendus par l\u2019obstruction.Plus particulièrement, la chute n\u2019est pas la même au cours du dégonflement.Je n\u2019entrerai pas dans le détail du procédé mais j\u2019ajouterai simplement que des études sérieuses ont établi les critères d\u2019une épreuve d\u2019impédance positive et négative très sensible en présence de thrombose de la veine poplitée ou en amont.SENSIBILITÉ ET SPÉCIFICITÉ Nous avons étudié la sensibilité et la spécificité de la pléthysmographie à impédance en présence de thrombose des veines proximales.Nous avons examiné plus de 300 malades qui ont eu des veino- grammes bilatéraux et des épreuves d\u2019impédance.Lorsque le veinogramme était normal, l\u2019impédance était presque toujours normale aussi, soit chez 222 sujets sur 225; lorsque le veinogramme a révélé une thrombose des veines proximales, l\u2019impédance l\u2019a démontrée aussi, soit chez 59 de 64 sujets.Donc, la sensibilité et la spécificité de cette épreuve à l\u2019égard de thromboses de la veine proximale sont très élevées.ASSOCIATION DE LA SCINTIGRAPHIE DE LA JAMBE ET DE LA PLÉTHYSMOGRAPHIE PAR IMPÉDANCE Tout ceci est intéressant mais devant un malade 213 présentant une thrombose veineuse peut-on se poser simplement la question: ce malade a-t-il ou non une thrombose proximale ou ce malade a-t-il ou non une thrombose veineuse dans le mollet?Nous avons donc décidé de mettre en route une étude évaluant l\u2019association de la pléthysmographie par impédance et de la scintigraphie pour venir à remplacer la veino- graphie dans les cas de thrombose veineuse présumée.Les sujets ont été recrutés chez ceux qui consultent pour douleur ou oedème de la jambe et le protocole a été le suivant: un examen clinique a confirmé l\u2019existence probable de la thrombose veineuse puis une épreuve de pléthysmographie par impédance a été exécutée.L\u2019injection de fibrinogène radio-actif a été suivie pendant jusqu\u2019à trois jours de scintigraphie et de PGI.Le troisième jour tous les malades ont subi une veinographie sauf ceux chez qui le test au fibrinogène ou la scintigraphie avait donné des résultats positifs.Dans ces cas, en effet, la veinographie a été pratiquée plus tôt, et on a donc eu des veinographies pour tous les sujets, Fig.5 VEINOGRAMME NÉGATIF 119 sujets 119 100 so nombre de sujets Veinogramme négatif nH £3 0 PGI positive scintigraphie scintigraphie positive et PGI positives Importance de combiner la pléthysmographie par impedance avec la scintigraphie au fibrinogéne marqué à 1251 des jambes chez les malades à veinogramme négatif.214 fig.6 MALADES À VEINOGRAMME POSITIF 86 sujets thrombose du moliet thrombose des veines en amont 26 sujets 60 sujets s9 60 60 60 nombre de patients 8 veinogramme positif 0 PGI positif scintigraphie scintigraphie et positive PGI positives MALADES À VEINOGRAMME POSITIF Malade avec affection hépatique et défaut de coagulation traité avec des petites doses d\u2019héparine; aucune progression de la thrombose aprés l'arrét de l\u2019héparine.Scintigraphies en série de la jambe aprés injection de fibrinogène marqué à 125, chez un malade qui a fait une thrombose veineuse du mollet et de la région poplitée.e\u2014 © Veinogramme 18 heures après l\u2019injection de fibrinogène 125,: Thrombose xeineuse du mollet et de la fosse poplitée.H\u2014 HN Veinogramme 8 jours plus tard: thrombus veineux impliquant le mollet, la fosse poplitée et la fémorale.A\u2014A 3 jours après l\u2019arrêt de l\u2019héparine: absence de captation additionnelle de radio-activité.que les résultats des épreuves antérieures aient été positifs ou négatifs.Des deux cents sujets à l\u2019étude, 119 présentaient un veinogramme négatif c\u2019est-à-dire qu\u2019ils ne faisaient pas de thrombose veineuse et de ce nombre, ainsi que l\u2019indiquent les données de la figure no 5, on a noté une faible fréquence de résultats positifs à la PGI ou à la scintigraphie de la jambe.Dans la plupart des cas, nous avons pu attribuer les résultats faussement positifs de l\u2019impédance à l\u2019insuffisance cardiaque ou, à l'insuffisance artérielle, et de la scintigraphie à une phlébite superficielle qui donne un résultat positif.La figure no 6 illustre l\u2019état des 86 sujets dont le veinogramme était positif.Dans ce groupe, 60 sujets faisaient une thrombose dans la fosse poplitée ou dans les veines en amont et chez 59 des 60 patients, les résultats de la PGI avaient été positifs alors que chez le 60ème la scintigraphie avait donné des résultats positifs.On croit donc que l\u2019évaluation s\u2019était avérée correcte pour tous les sujets porteurs de thrombose des veines proximales.Dans les cas de thrombose des veines du mollet, 21 diagnostics s\u2019étaient avérés corrects et 5 cas seulement avaient échappé à l\u2019examen.En examinant de plus près les thromboses des L'UNION MEDICALE DU CANADA éd lr ti dé tro i dan thro Rl fir son Le que pris te mn fin Tie Un | > Save any Ulation Tein : fii \u201chrom- fir a & ane nor, 2 Cp veines du mollet, ou plus précisément la période de temps pendant laquelle le malade avait accusé des symptômes de thrombose veineuse, on s\u2019est rendu compte que dans 4 des 5 cas les symptômes duraient depuis plus d\u2019une semaine, 10 jours, 13 jours ou même plus de 30 jours.Si donc, nous avions eu dans le groupe d\u2019étude uniquement les malades qui avaient accusé des symptômes pendant une semaine ou moins, un seul cas de thrombose du mollet aurait échappé à notre examen.Nous pouvons donc conclure, vu l\u2019efficacité des épreuves, que celles-ci constituent des méthodes de rechange à la veinographie chez les sujets cliniquement présumés porteurs de thrombose veineuse.Cette étude a permis de conclure que les deux épreuves combinées sont utiles, très sensibles et spécifiques et que si on obtient des résultats négatifs dans les deux cas, on peut présumer l\u2019absence de thrombose veineuse d\u2019importance clinique.Si la PGI donne des résultats positifs, la présence de thrombose clinique est confirmée; les résultats ne sont faussement positifs que dans 3 p.100 des cas.Le médecin-clinicien possède désormais une technique de rechange à la veinographie chez les sujets présumés porteurs de thrombose veineuse.Les deux épreuves peuvent maintenant être exécutées dans à peu près tous les hôpitaux.~ DEBITMETRE A ULTRASONS DOPPLER-FIZEAU L\u2019appareil Doppler-Fizeau a ultrasons posséde les mêmes limitations que le pléthysmographe à impédance.En effet, il est sensible au thrombus des veines proximales mais non à celles du mollet.L\u2019appareil Doppler-Fizeau est muni d\u2019une sonde que l\u2019on appose sur la veine du malade; les ultrasons sont pulsés dans la veine, la fréquence est modifiée selon la vitesse de la circulation; il en résulte un décalage qui répond à l\u2019effet Doppler-Fizeau et qui est enregistré sous forme de sons audibles.On place la sonde sur la veine puis on comprime le mollet; en l\u2019absence d\u2019obstruction, la circulation du sang augmente subitement et la sonde traduit l\u2019accélération par un son qui évoque celui d\u2019une sirène alors qu\u2019en cas d\u2019obstruction on ne perçoit aucun changement dans le son.À mon avis, la pléthysmographie est une technique supérieure parce que plus objective.À l\u2019instar du stéthoscope, les ultrasons donnent un résultat subjectif.DIAGNOSTIC D\u2019EMBOLIE PULMONAIRE Je terminerai mon exposé en traitant de certains aspects du diagnostic de l\u2019embolie pulmonaire.Nous savons que le diagnostic clinique de cet accident n\u2019est pas spécifique, que la radiographie du poumon est utile mais ne fournit pas un diagnostic précis, que le dosage des gaz du sang pareillement sont utiles sans toutefois permettre de poser le diagnostic, bref que le médecin doit recourir à des épreuves Tome 107 \u2014 Février 1978 spécifiques pour déceler l\u2019embolie pulmonaire.Les deux épreuves spécifiquement conçues à cette fin sont la scintigraphie et l\u2019angiographie pulmonaires.Examinons l\u2019usage de la scintigraphie pulmonaire.Une équipe de chercheurs d\u2019Ann Arbor a publié le rapport d\u2019une étude qui, à ma connaissance, n\u2019a jamais été réfuté.Lorsque la scintigraphie du poumon et l\u2019angiographie donnaient des résultats négatifs, on pouvait en toute probabilité exclure la présence d\u2019embolie pulmonaire.La scintigraphie in- diquait-elle une lésion segmentaire ou lobaire dans une région apparaissant normale à la radiographie, l\u2019angiographie sélective était positive dans 80 p.100 des cas, d\u2019autre part, si la scintigraphie indiquait des lésions multiples ou une lésion unique non seg- mentaire, l\u2019angiographie n\u2019était positive que dans 10 p.100 des cas.Il existe donc trois façons de rapporter les résultats de la scintigraphie pulmonaire; l'épreuve «normale», exclut la possibilité de l\u2019existence d\u2019une embolie pulmonaire; «probabilité élevée» indique que le sujet fait probablement une embolie pulmonaire; «faible probabilité» et dans ce cas, il faut reprendre l\u2019étude et rechercher d\u2019autres preuves diagnostiques.Si l\u2019on traite les malades en se fondant sur une scintigraphie indiquant une faible probabilité, on risque fort de traiter pour embolie pulmonaire un grand nombre de malades qui n\u2019en font pas.I] existe une façon d\u2019augmenter la spécificité de la scintigraphie pulmonaire par perfusion et c\u2019est d'associer cette épreuve à la scintigraphie pulmonaire par ventilation.En effet, si ce dernier examen est normal, on peut conclure que le résultat positif de la scintigraphie par perfusion indique une obstruction pulmonaire artérielle, ordinairement d\u2019origine em- bolique.L\u2019artérite peut donner le change, mais c\u2019est un phénomène peu commun.On augmente donc de façon marquée la spécificité du diagnostic en associant la scintigraphie par ventilation à la scintigraphie par perfusion.Quelquefois, si le diagnostic semble encore imprécis, on procède à l\u2019angiographie pulmonaire.Mais, cet examen est sanglant et nous n\u2019avons procédé à l\u2019angiographie que dans moins de 5 p.100 des cas.Nous pouvons généralement poser le diagnostic en nous fondant sur les autres épreuves.TRAITEMENT PRATIQUE DE LA THROMBO-EMBOLIE VEINEUSE PRÉSUMÉE CLINIQUEMENT Le Tableau no IV est un graphique d\u2019acheminement qu\u2019on peut utiliser, en cas de thrombo-embolie veineuse présumée en clinique.En cas de présomption d\u2019embolie pulmonaire, on traite le malade avec de l\u2019héparine et on procède à une radiographie pulmonaire et à une scintigraphie par perfusion permettant une vue globale.Si la scintigraphie est normale ou indique une forte probabilité on s\u2019en tient là.La probabilité de la présence d\u2019une embolie pulmonaire est en effet si forte qu\u2019on poursuit l\u2019héparinothéra- 215 TABLEAU IV diagnostic et conduite du traitement de lembolie pulmonaire présumée cliniquement (EP) EP présumée cliniquement radicgraphie pulmonaire scintigraphie*pulmonaire par perfusion à 4 incidences normal forte probabilité aucune E.P(>95%) E.P.(85%) faible probabilité 2aucune E.P.(90%) ?EP (10%) / N positif négatif A scintigraphie par ou angiographie ou traiter pour ventilation pulmonaire raisons cliniques pie.On peut toutefois procéder à d\u2019autres épreuves.Le tableau devrait être modifié à la lumière de nouvelles expériences avec la technique.L\u2019exécution de scintigraphies par ventilation a été facilitée depuis son invention et on y a recours plus tôt: on conclut à une forte probabilité après une scintigraphie par ventilation normale.Si la scintigraphie indique une faible probabilité, nous faisons alors face à un problème.La scintigraphie par ventilation nous est quelquefois utile mais parfois, elle ne l\u2019est pas.Nous passons alors à un veinogramme qui, on le sait, donne un résultat positif dans environ 50 à 70 p.100 des malades faisant une embolie pulmonaire.Si le veinogramme est positif, on traite le sujet pour embolie pulmonaire.Si le veinogramme est négatif, plusieurs choix s\u2019offrent à nous.On peut fonder sa décision sur le tableau clinique ou on peut procéder à un angiogramme pulmonaire.Si l\u2019on adopte ce mode d\u2019acheminement, on réduit les risques à un minimum acceptable.La médecine clinique fait constamment face à des probabilités.Le Tableau no V illustre un protocole utilisé alors que nous n\u2019avions pas la scintigraphie de la jambe et la PGI.Aux hôpitaux qui ne possèdent pas les installations nécessaires à ces examens diagnostiques, c\u2019est la technique que je recommande.Chez un malade présumé porteur de thrombose veineuse du mollet, on exécute un veinogramme ascendant; si les résultats sont normaux et acceptables, on conclut à l\u2019absence de thrombose veineuse et on 216 le malade fait une thrombose des veines fémorale ou iliaque, et que le veinogramme ascendant est normal alors que sa jambe entière est gonflée, on procède à un veinogramme pelvien (ordinairement par voie de la veine fémorale) en l\u2019absence d\u2019une bonne visualisation de l\u2019illaque commune.Cette technique est rarement requise.Ordinairement, une thrombose veineuse accompagnée d\u2019oedème de la n\u2019entreprend aucun traitement.Si l\u2019on présume que TABLEAU V CONDUITE DU TRAITEMENT D'UNE THROMBOSE VEINEUSE PRÉSUMÉE CLINIQUEMENT.GRAPHIQUE D'ACHEMINEMENT À SUIVRE EN L\u2019ABSENCE DE SCINTIGRAPHIE DES JAMBES ET DE PLÉTHYSMOGRAPHIE PAR IMPÉDANCE.Etat morbide Examens complémentaires Thrombose présumée du Veinogramme ascendant: mollet normal: aucun traitement Thrombose veineuse Veinogramme ascendant: | présumée de la fémorale normal: veinogramme pelvien : ou de l\u2019iliaque normal: diagnostic erroné Petite embolie pulmonaire Radiographie pulmonaire présumée Scintigraphie pulmonaire Veinogramme ascendant Veinogramme pelvien Angiogramme pulmonaire Grande embolie pulmonaire Radiographie pulmonaire présumée Scintigraphie pulmonaire et/ou Angiogramme pulmonaire Veinographie L'UNION MEDICALE DU CANADA dln pui Pou il obj ue dln iho sla ih deg hi fan li i inp mord ni es 20 qi dune (ete iE kh je qu ce IEEE m4 : ET DE ire | jambe s\u2019étend de bas en haut mais, à l\u2019occasion, on peut choisir de pratiquer cet examen.Au cours de notre étude avec le pléthysmogramme à impédance, nous avons repéré deux malades avec veinogramme normal et impédance anormale.Lorsque nous avons procédé au veinogramme pelvien, nous avons décelé un thrombus dans cette région.On peut donc ordinairement se tirer d\u2019affaire avec un veinogramme ascendant.En cas de petites embolies pulmonaires présumées, on compte sur la radiographie, la scintigraphie par ventilation et par perfusion et ordinairement un veinogramme ascendant.À l\u2019occasion, on pratique un angiogramme pulmonaire.Si on présume l\u2019existence d\u2019une grande embolie pulmonaire, on choisit la radiographie pulmonaire et selon les possibilités existantes, une scintigraphie ou un angio- gramme pulmonaire.Si le malade souffre d\u2019affections cardiaque ou pulmonaire graves, la scintigraphie n\u2019étant pas spécifique, on peut recourir à l\u2019angiogramme pulmonaire.CONCLUSIONS En résumé, j'ai voulu établir que le diagnostic clinique de la thrombose veineuse et de l\u2019embolie pulmonaire est à la fois grossier et non spécifique.Pour traiter convenablement un malade atteint de cette maladie, on doit recourir à des épreuves plus objectives.Actuellement et jusqu\u2019à ce qu\u2019on possède une plus grande familiarité des épreuves non sanglantes, la méthode à utiliser dans le diagnostic de la thrombose veineuse est la veinographie.Je suis persuadé que les techniques non sanglantes viendront à la remplacer.L\u2019épreuve à recommander dans le diagnostic de l\u2019embolie pulmonaire est la scintigraphie pulmonaire par perfusion et s\u2019il est possible, il faut l\u2019appuyer sur la scintigraphie par ventilation, et à l\u2019occasion, augmenter encore l\u2019efficacité des épreuves en procédant à une veinographie ou à une angiographie pulmonaire.Tome 107 \u2014 Février 1978 Lecture suggérées 1.Gallus, A.S., Hirsh, J., Hull, R., Van Aken, W.G.: Diagnosis of venous thromboembolism.Seminars Hemo- stasis Thrombosis.2: 203-231, 1976.2.Hull, R., Van Aken, W.G., Hirsh, J., et coll.: Impe- dence plethysmography using the occlusive cuff technique in the diagnosis of venous thrombosis.Circulation 53: 696-700, 1976.3.Hull, R., Hirsh, J., Sackett, D.L., et coll.Combined use of leg scanning and impedence plethysmography in suspected venous thrombosis.An alternative to veno- graphy.N.Engl.J.Med.296: 1497-1500, 1977.Résumé En introduction, l\u2019auteur discute de la fréquence des embolies pulmonaires, des circonstances de survenue de l\u2019embolie fatale, et de la fréquence de la thrombose veineuse profonde asymptômatique.Il aborde ensuite le diagnostic clinique de la thrombose veineuse, en analysant de façon critique la sensibilité et la spécificité des arguments cliniques, tels qu\u2019appréciés par la confrontation de ceux-ci avec les méthodes diagnostiques objectives.La valeur des méthodes diagnostiques objectives est ensuite analysée: veino- graphie, scintigraphie radioactive de la jambe à l\u2019aide du fibrinogène marqué à l\u2019iode 125, pléthysmographie par impédance, débitmètre à ultrasons.Le diagnostic de l\u2019embolie pulmonaire à l\u2019aide de la scintigraphie et de l\u2019angiographie est discuté.L'auteur termine par un exposé de la conduite pratique à envisager face à une thrombo-embolie veineuse présumée du point de vue clinique, Summary In the introduction, the author discusses the frequency of pulmonary embolism, the circumstances of occurrence of fatal pulmonary embolism, and the frequence of asymptomatic vein thrombosis.The value of the clinical diagnosis of deep vein thrombosis is then assessed, as to its sensitivity and its specificity, by comparing the clinical criteria for this diagnosis to the results of the objective invasive and non invasive methods.This is followed by an analysis of the value of the objective diagnostic methods: phlebography, leg scanning after injecting radioactive fibrinogen, impe- dence plethysmography, Doppler-Fizeau flowmeter.The value of pulmonary scintigraphy and angiography in the diagnosis of pulmonary embolism is discussed.The author concludes in proposing practical rules for the diagnosis of venous thrombo-embblism which is clinically presumed. LA PRÉVENTION PHARMACOLOGIQUE DES THROMBO-EMBOLIES VEINEUSES Edward GENTON*, M.D.I - DÉFINITION ET AMPLEUR DU PROBLÈME Le nombre des sujets frappés d\u2019embolie pulmonaire chaque année aux États-Unis se situe entre 150 000 et 200 000 et cet accident est responsable de 7 p.100 des morts au sein de la population adulte hospitalisée.Le diagnostic est posé très fréquemment à l\u2019autopsie et plusieurs études ont permis d\u2019établir que 30 à 50 p.100'des sujets examinés sont atteints d\u2019embolie pulmonaire qui dans bien des cas, a causé la mort.Une fois que l\u2019embolie pulmonaire s\u2019est produite, le seul traitement efficace est l\u2019héparine.L\u2019héparine est relativement efficace, mais il est important de se rappeler que de nombreuses embolies se révèlent fatales avant même qu\u2019un traitement approprié ait Plusieurs études ont démontré que les embolies pulmonaires fatales frappent brusquement, et que 45 à 90 p.100 des malades succombent dans l'heure qui suit l\u2019apparition des symptômes, souvent même en quelques minutes.À la lumière de ces faits, nous devons donc nous appliquer à prévenir l\u2019embolie pulmonaire plutôt qu\u2019à tenter de la dépister ou de la traiter, la catastrophe se produisant souvent avant qu\u2019on ait le temps d\u2019appliquer le traitement.On estime que 85 à 90 p.100 des embolies pulmonaires naissent dans les grosses veines des jambes.Par la méthode très sensible et spécifique de scintigraphie de la jambe avec le fibrinogène marqué à l\u2019iode-125, on a établi que dans un certain nombre d\u2019études, l\u2019échelle de fréquence des thromboses veineuses chez les sujets subissant une intervention non TABLEAU I INCIDENCE DES THROMBOSES VEINEUSES APRES CHIRURGIE ELECTIVE* WILLIAMS GORDON SMITH ET COLL.KAKKAR ET COLL.NICOLAIDES ET COLL.GALLUS ET COLL.BALLARD ET COLL.LAHNBORG ET COLL.ETUDE ECOSSAISE ROSENBERG ET COLL.GALLUS ET COLL.T hromboses Veineuses % Nombre de Patients 412 1,096 Moyenne: *Détection par la technique du fibrinogène marqué à l\u2019iode-125 été amorcé.Bien plus, l\u2019évolution naturelle de l\u2019embolie pulmonaire clinique non traitée est la récidive et celle-ci s\u2019avère mortelle dans 15 à 30 p.cent des cas.À l\u2019autopsie on se rend compte que dans 75 à 85 p.100 de ces cas, la victime avait subi, quelques jours ou quelques semaines avant l\u2019accident mortel, une ou plusieurs embolies, qui n\u2019avaient pas été décelées et qui, par conséquent, n\u2019avaient pas été traitées.*Professeur agrégé, Département de médecine, et vice- doyen, Faculté de médecine, Université MacMaster, Hamilton, Ontario, Canada L8S 4J9.218 urgente est de 16 à plus de 40 p.100 avec une moyenne située à 24 p.100.Alors que tous les rapports d\u2019études publiés font état de nombreuses thromboses, on se rend compte que leur nombre varie sensiblement selon les séries examinées.(Tableau I).Quant a la principale complication de la thrombose veineuse, l\u2019embolie pulmonaire, ici encore plusieurs études ont démontré qu\u2019elle est beaucoup plus fréquente qu\u2019on l\u2019aurait cru.Browse, par exemple, a étudié le cas de sujets subissant une intervention non urgente.Il a constaté, à l\u2019instar d\u2019autres auteurs, que la fréquence des thromboses des veines profondes a été relativement élevée et L'UNION MEDICALE DU CANADA Ë di TABLEAU II FACTEURS PRÉDISPOSANT À LA THROMBOSE VEINEUSE Alitement Obésité Age avancé Néoplasie maligne Insuffisance cardiaque Chirurgie Traumatisme Traitement aux oestrogènes Antécédents de thrombo-embolie que le nombre des embolies pulmonaires a été d'environ 20 p.100.De plus, il a établi que 55 p.100 des patients qui présentaient une thrombose veineuse ont fait une embolie pulmonaire et que presque toutes les embolies pulmonaires sont survenues dans le groupe des sujets porteurs de thrombose des veines profondes.En conséquence, je suis d\u2019avis que nous devons avoir comme objectif de prévenir les thrombo-embolies qui sont des incidents courants, frappant certains groupes spécifiques de patients, et qui, par ailleurs, sont relativement difficiles à dépister en clinique.D\u2019autre part, il serait peu pratique d\u2019utiliser chez tous les sujets présentant un risque élevé des techniques diagnostiques très compliquées; si nous avons à notre porté des méthodes préventives efficaces et sûres, nous devrions y recourir.Avec cet objectif en vue, il est possible d\u2019identifier les groupes de patients à haut risque comme ceux qui sont décrits au Tableau II et qui sont tous des candidats à la prophylaxie des thromboses veineuses.II - AGENTS PHARMACOLOGIQUES 1 \u2014 Critères de choix En se fondant sur nos connaissances, divers facteurs pouvant favoriser la formation de thrombus in vivo (voir l\u2019article du docteur Turpie), le choix de mesures prophylactiques doit tenir compte: 1 \u2014 de la prévention des lésions des parois vasculaires 2 \u2014 de la prévention de la stase sanguine 3 \u2014 de l\u2019altération du système de coagulation plasmatique 4 \u2014 de l\u2019altération de la réactivité plaquettaire Les critères gouvernant le choix d\u2019un agent prophylactique optimal doivent donc être l\u2019efficacité à prévenir la thrombose veineuse et l\u2019embolie pulmonaire, sa sécurité, particulièrement à l\u2019égard des complications hémorragiques, et sa commodité d\u2019emploi pour les malades et les professionnels de la santé.De plus, il doit être pratique, disponible et économiquement acceptable.En tenant compte de ces exigences et en excluant les mesures mises de l\u2019avant par le docteur Turpie, je m\u2019arrêterai donc à l\u2019étude du dextran, de l\u2019héparine et des substances anti-plaquettaires comme Tome 107 \u2014 Février 1978 mesures de rechange en prophylaxie des thromboses veineuses.2 \u2014 Le dextran Le dextran, n\u2019est pas un produit nouveau; il est offert dans le commerce et a été proposé comme agent antithrombotique depuis plusieurs années.C\u2019est un polymère glucosique hydrolysé qui peut être présenté en poids moléculaire déterminé dans l\u2019échelle de 40000 à 70000 où se manifeste son effet anti-thrombotique.Son mécanisme d\u2019action n\u2019est pas parfaitement élucidé mais on croit généralement qu\u2019il agit sur les parois des vaisseaux sanguins pour affecter la réactivité plaquettaire et augmenter la susceptibilité du réseau de fibrine à la lyse spontanée.À titre d\u2019agent prophylactique, on peut l\u2019administrer en flacon de 500 ml pendant une période de plusieurs heures commençant avant ou pendant l\u2019intervention, ensuite tous les jours ou tous les deux jours tant que dure la période de risque élevé.Plusieurs études ont servi à évaluer les effets du dextran dans un groupe varié de sujets et ont établi que c\u2019est un agent prophylactique efficace (Tableau III).Si on exclut une ou deux séries de sujets chez qui le dextran m\u2019a pas été efficace, le produit a pu réduire la fréquence des thromboses veineuses de 25 p.100 a 8 ou 10 p.100.Cependant, quelques complications risquent de survenir, telles que la surcharge liquidienne, particulièrement chez les sujets âgés, ou les cardiaques; la nécrose tubulaire aiguë ainsi que quelques cas de réactions allergiques dont la fréquence est à peu près du même ordre que celles qui sont associées à l\u2019administration d\u2019anticoagulants ont aussi été observées.3 \u2014 Les anticoagulants oraux L'administration orale d\u2019anticoagulants peut être considérée indéniablement comme une mesure anti- thrombotique prophylactique efficace (Tableau IV).Ce fait a été confirmé pour la première fois dans TABLEAU III PREVENTION DE LA THROMBOSE VEINEUSE: EFFET DU DEXTRAN Thrombose Patients Veineuse % Auteur Tybe Nombre Témoins Dextran Hartshorn Chir.gén.200 15 15 London Chir.gén.100 34 14 Atik Fr.hanche 126 5 0 Brisman Chir.gén.179 10 3 Evarts Chir.hanche 106 54 14* Bonnar Chir.gyn.260 11 1* Carter Chir.gén.207 10 1 Rothermol Chir.hanche 120 10 7 Stephenson Chir.gén.80 35 29* *Détection par phlébographie ou par la technique du fibrinogène radioactif. TABLEAU IV PRÉVENTION DE LA THROMBOSE VEINEUSE: EFFET DES ANTIVITAMINES K T hrombose Patients Veineuse % Auteur Type Nombre Témoins Dextran Sevitt Fr.hanche 300 29 3 Matis Chir.gén.11,600 1 0.2 Neu Fr.jambe 100 10 0 Eskeland Fr.hanche 200 18 8 Salzman Fr.hanche 166 22 7 Harris Chir.hanche 116 30 9 Hamilton Fr.hanche 76 49 26* Pinto Chir.hanche 50 32 36* *Détection par phlébographie ou par la technique di fibrinogène radioactif.l\u2019étude désormais classique de Sevitt qui a démontré, chez les sujets souffrant de fracture de la hanche, une diminution de la fréquence des thromboses veineuses de l\u2019ordre de 29 à 3 p.100 constatée en clinique et de 85 à 20 p.100 constatée à l\u2019autopsie et une diminution aussi impressionnante de la fréquence de l\u2019embolie pulmonaire.Il y eut aussi de nombreuses autres études chez divers types de malades qui ont toutes conclu que les anti-coagulants oraux constituent une méthode prophylactique efficace contre les thromboses veineuses.Les complications associées à l\u2019administration de ces substances sont bien connues et elles sont essentiellement de nature hémorragique.La fréquence des accidents hémorragiques, selon le groupe de malades en cause, peut se situer entre 4 à 5 p.100 ou même jusqu\u2019à 10 à 20 p.100 et il est clair que les sujets qui viennent de subir une intervention chirurgicale présentent un risque d\u2019hémorragie plus élevé que ceux qui n\u2019ont pas subi un traumatisme de cette nature.Ainsi que le docteur Hirsh l\u2019a expliqué, l\u2019usage des anticoagulants oraux est fondé sur leur faculté de modifier la synthèse des facteurs de coagulation sensibles à la vitamine K.Puisque les facteurs essentiels à la coagulation, notamment les facteurs IX et X, prennent plusieurs jours pour s\u2019abaisser aux niveaux thérapeutiques recherchés, on doit tenir compte que leur action anti-thrombotique ne se produit pas avant ce moment.De plus, il n\u2019est plus justifié d\u2019utiliser des doses d\u2019attaque du médicament comme c\u2019était l\u2019usage il y a quelques années, puisque en administrant des doses d\u2019entretien plus faibles (10 a 15 mg par jour au maximum) pendant un certain laps de temps, on peut obtenir le méme effet protecteur sans courir le risque d\u2019hémorragie associé avec la chute précoce, dramatique, du niveau de facteur VII qu\u2019entraîne l\u2019administration de doses d\u2019attaque massives.Un autre aspect important des anticoagulants oraux consiste dans le fait que de nombreuses substances d\u2019usage courant exercent une interaction avec les coumarines et qu\u2019on en découvre une nouvelle 220 presque chaque mois.Le médecin doit être conscient qu\u2019il existe une longue liste de médicaments pouvant potentialiser ou diminuer les effets des anticoagulants oraux et qu\u2019il est important de prendre bien soin de surveiller le temps de prothrombine chaque fois qu\u2019il modifie le traitement du malade par l\u2019addition ou le retrait d\u2019un médicament.Les anticoagulants oraux sont efficaces non seulement en prophylaxie primaire mais aussi en prévention secondaire de la thrombose veineuse, c\u2019est-à-dire après que le malade déjà porteur d\u2019une thrombose bien établie a reçu une dose thérapeutique d\u2019héparine.Puisque le risque de récidive de la thrombose veineuse persiste après le traitement d\u2019attaque, il est important et souhaitable d\u2019utiliser les dérivés de la coumarine à titre de prophylaxie secondaire.Les données colligées par Coon & Willis (Figure 1) indiquent que les sujets hospitalisés non traités après une thrombose veineuse connaissent un taux de récidive particulièrement élevé, surtout dans les deux mois qui suivent, alors que chez les sujets en traitement externe observant un régime aux anticoagulants oraux pendant plusieurs semaines après une thrombose, le taux de récidive est significativement abaissé; on peut donc conclure que ces médicaments sont nettement efficaces en prévention secondaire.Etant donné que la principale complication associée à l\u2019usage d\u2019anticoagulants oraux est l\u2019hémorragie, et aussi parce que les patients en chirurgie générale présentent un risque hémorragique élevé s\u2019ils sont en traitement avec de pleines doses de dérivés de la coumarine au moment de l\u2019opération, la plupart des médecins n\u2019utilisent pas ce traitement dans les cas d\u2019intervention.C\u2019est pourquoi, ils ont accepté aevc beaucoup d\u2019enthousiasme le concept de l\u2019héparinothérapie à faibles doses.Fig.1 Récidive/1000 patients/ mois 104 1004 \u2014e pas d'anticoagulothérapie après 90- la sortie de l'hopital.ce.antivitamines K (6-12 semaines) 0 T F q T Li + 7 + ¥ \u2014 0 1 2 3 4 s 6 3 3+ Mois Années Temps écoulé après la sortie de l'hôpital Taux de recidive des accidents thromboemboliques d'origine veineuse apres la sortie de l'hôpital Noter l'eflet significatif des antivitammnes K comme prevention secondaire L'UNION MEDICALE DU CANADA lent ign Cag bep ig al 4 \u2014 L\u2019héparine a faibles doses La justification de l\u2019emploi de ce médicament a été jusqu\u2019ici théorique mais nous allons aborder à l\u2019instant le sujet des essais cliniques.Le principe de l\u2019emploi de l\u2019héparinothérapie à faibles doses est de traiter le patient avant que la thrombose ne se manifeste et l\u2019on ne saurait trop insister là-dessus.Lorsqu\u2019un sujet se présente avec une thrombose avérée, aucune forme de prophylaxie ne saurait inhiber le processus thrombotique en toute sécurité et nos commentaires ne s\u2019adressent qu\u2019à celui qui ne fait pas de thrombose au moment de l\u2019installation du traitement.Celui-ci doit donc débuter avant que la thrombose ne s\u2019installe.Dans ce cas, l\u2019héparine est administrée par voie sous-cutanée afin d\u2019obtenir une absorption soutenue, lente et d\u2019assurer le maintien d\u2019un niveau faible mais relativement constant du médicament; il convient de répéter le traitement aux 8 à 12 heures en doses empiriques de 5,000 unités, avec possibilité de mo- TABLEAU V HÉPARINE (MINI-DOSE): SON ACTION EN CHIRURGIE GÉNÉRALE WILLIAMS GORDON-SMITH KAKKAR NICOLAIDES GALLUS BALLARD LAHNBORG SCOTTISH ROSENBERG GALLUS : ABERNETHY* \u2014 3620 27 7 INTERNATIONAL (56-1292) (6-44) (1-15) COVEY* Nombre de Patients T hrombose Veineuse % Témoin Trailés *P > 0.05 essais avec témoins chez 3,000 sujets ayant subi une intervention d\u2019ordre général; les groupes a l\u2019étude variaient de 50 sujets à 1,200 ou plus.Les résultats indiquent que le nombre des thromboses Fig.2 120+ 1004 © D £2 $ 80 © © Q £ .© 604 5 L .a is 0 \u2014- oO ty ® \u2014 \u2014 © 404 \u2014 8 Ag 5 2.= 20 T LU T T T T T if un Avant 1 2 3 4 5 6 Apres traitement traitement Nombre d\u2019heures écoulées après injection de 500Ou.d'Héparine par voie sous-cutanée.Valeur (en secondes) du temps de cephaline activé apres mini-dose (500Ou.s/C) d'Heparine Dans la plupart des cas.il n'y a pas d'allongement du temps de cépha- line Seuls quelques patients font exception a la regle (> 80 sec ) difier la dose d\u2019un malade à l\u2019autre.La surveillance par coagulogramme est superflue parce que la dose d\u2019héparine ne porte pas l\u2019_épreuve de coagulation à des niveaux thérapeutiques.(Figure 2).L'héparinothérapie a été mise à l\u2019essai chez un certain groupe de malades.C\u2019est avec les patients en chirurgie générale que l\u2019on a accumulé plus d\u2019expérience.Le Tableau V fournit une liste de ces Tome 107 \u2014 Février 1978 veineuses en postopératoire a subi une réduction de 27 p.100 chez les témoins à moins de 10 p.100 chez les sujets traités.Seuls Abernaty et Covey n\u2019ont pas obtenu des résultats de cet ordre dans leurs séries d\u2019essais mais la fréquence dans les groupes témoins était dans leurs groupes de l\u2019ordre de 10 et de 5 p.100 respectivement, ce qui implique que le nombre des thromboses veineuses dans le 221 3 TABLEAU VI 5 HEPARINE (MINI-DOSE): ACTION EN CHIRURGIE DES TUMEURS = MALIGNES 3 GORDON-SMITH k KAKKAR Nombre de Thrombose 3 SCOTTISH Patients Veineuse % à Patients Témoins Trartés Ÿ ROSENBERG y GALLUS 382 49 13 REM (32-134) (22-59) (7-30) groupe traité à l\u2019héparine n\u2019a pas été significativement abaissé.Dirigeons maintenant notre attention sur l\u2019infarctus du myocarde.Il y a eu trois principales études chez ces groupes de sujets qui ont démontré que la fréquence des thromboses des veines profondes a diminué de 23 à 25 p.100 à moins de 10.p.100, c\u2019est-à-dire que les résultats ont été du même ordre que dans le groupe des chirurgies non urgentes.Ce groupe de malades de médecine a été le seul chez qui les effets de l\u2019héparinothérapie à faibles doses ont été étudiés.Bien qu\u2019on doive faire preuve de circonspection dans l\u2019extrapolation des données d\u2019un groupe de sujets à un autre, il n\u2019est pas nécessaire de recourir à une étude coopérative multi-centres d\u2019envergure dans chaque indication avant d\u2019appliquer les principes énoncés aux autres groupes.Je n\u2019hésite pas à conclure que chez les sujets hospitalisés exposés à un risque de thrombose des veines profondes, faible ou moyen, comme c\u2019est le cas des malades alités dans les services de médecine, les avantages de l\u2019héparinothérapie à faibles doses seraient du même ordre que chez ceux qui subissent une opération non urgente ou que chez les porteurs d\u2019infarctus du myocarde en phase aiguë.L\u2019héparine à faibles doses n\u2019est cependant pas également efficace chez tous les groupes de sujets, comme l\u2019illustre le groupe des cancéreux inclus dans les groupes de chirurgie non urgentes.Si nous considérons, dans nos études, les sujets porteurs de cancer (Tableau VI), nous constatons que, chez eux, le nombre de thromboses veineuses est deux fois plus élevé que chez les non cancéreux et l\u2019efficacité des faibles doses d\u2019héparine, bien que statistiquement significative, n\u2019atteint que la moitié environ de ce qu\u2019elle est chez les non cancéreux.L\u2019explication de ce fait est que les facteurs de thrombose chez ces sujets sont plus nombreux et dépassent le seuil de protection qu\u2019offre l\u2019héparine à faible dose; en conséquence, il faudrait probablement augmenter les doses d\u2019héparine pour contrer la formation de thrombose.Chez certains d\u2019entre eux, il serait même nécessaire d\u2019administrer la dose thérapeutique complète d\u2019héparine qui évidemment exposerait à l\u2019hémorragie les sujets subissant une intervention chirurgicale.Donc, alors qu\u2019il est acceptable, jusqu\u2019à un certain point, de généraliser, on doit aussi individualiser nos conclusions lorsqu\u2019on a devant soi un sujet qui court un risque particulier de thrombose.Le malade cancéreux est donc un malade qui profitera moins de l\u2019héparinothérapie à faibles doses que le non cancéreux.L\u2019échec du traitement est encore plus retentissant chez ceux qui subissent une arthroplastie de la hanche et selon moi, cette constatation s\u2019applique probablement aussi dans le cas des traumatismes graves des os longs.Dans les études à cet effet, la valeur de l\u2019héparinothérapie à faibles doses a été mise à l\u2019essai; alors que dans quelques-unes d\u2019entre elles, des résultats significatifs ont été obtenus, dans plusieurs autres études avec témoins, les auteurs ont conclu que l\u2019héparine ne produit pas d\u2019effets significatifs contre la thrombose veineuse.Chez ces sujets, le risque de thrombose est si grand que l\u2019héparine à faibles doses ne saurait retarder cet accident et il est impérieux de rechercher d\u2019autres traitements prophylactiques.On aimerait bien, par exemple, associer deux médicaments, disons, l\u2019héparine à faibles doses avec une autre thérapeutique mais, à mesure qu\u2019augmente l\u2019inhibition du mécanisme hémostatique, le risque d\u2019hémorragie augmente aussi.Si l\u2019on reconnaît que, sauf dans certains groupes choisis de sujets, l\u2019héparine à faibles doses réduit efficacement la fréquence des thromboses des veines profondes, la question qui se pose ensuite est si l\u2019héparinothé- rapie à faibles doses peut aussi réduire la fréquence TABLEAU VII HÉPARINE (MINI-DOSE) : ACTION SUR L\u2019ENSEMBLE DES PHÉNOMENES THROMBOEMBOLIQUES POST-OPÉRATOIRES Patients N N Thrombose Veineuse** Embolie Pulmonaire Arguments % cliniques A l\u2019autopsie 2076 2045 Témoins Malades Traités* 48 25 24 8 16 2 8 *5,000 u.i.d\u2019héparine aux 8 heures pour 7 jours.**1292 jambes examinées par la technique du fibrinogène-I 125.Résumé des résultats de l\u2019étude internationale dirigée par Dr V.V.Kakkar.L'UNION MEDICALE DU CANADA lire qe Tg dE, bro sent table lp.Talon sera voue Til § ion lige i ol bose, po ses sant che able ls Ir de id les, pl TABLEAU VIII ACTION DES MÉDICAMENTS ANTIPLAQUETTAIRES SUR L'INCIDENCE DES THROMBOSES VEINEUSES Résultats No.de T hrombose Embolie patients Veineuse % Pulmonaire % Médicaments Auteur / année Dose Maladie Diagnostic Traités Témoins Traités Témoins Traités Témoins Aspirine Slazman 1971 1200 PO hanche Clinique 43 \u2014 9 \u2014 9 \u2014 MRC 1972 600 PO Scintigraphie 153 150 27 22 \u2014 \u2014 O\u2019Brien 1973 2400 PO thorax Scintigraphie 19 20 74 65 \u2014 \u2014 Harris 1974 1200 PO hanche Veinographie 51 \u2014 35 \u2014 0 \u2014 Clagett 1974 1300 PO Scintigraphie 56 49 12 20 \u2014 \u2014 Dipyridamole Browse 1969 400 PO Clinique 315 334 2 4 0.3 0.6 Salzman 1971 400 PO hanche Clinique 34 \u2014 18 \u2014 9 \u2014 Sulfinpyra- razone Evans 1975 800 Thromb.Clinique 30 20 10 40 \u2014 \u2014 vein.récidivante Hydroxy- Carter 1971 600 PO Clinique 284 281 0 9 1 6 chloroquine 600 PO Veinographie 26 26 0 23 \u2014 \u2014 Carter 1974 800 PO Scintigraphie 107 97 5 16 0 0 Légende: PO = période post-opératoire.TABLEAU IX PROPHYLAXIE DE LA THROMBO EMBOLIE VEINEUSE RESUME Facilité Faible Efficacité Sécurité d'application Acceptabilité cout Méthodes \u2014 Conventionnelles \u2014 + \u2014 \u2014 + physiques: \u2014- Nouvelles + + + + + Antivitamines K + \u2014 \u2014 \u2014 + Dextran + + + + \u2014 Héparine + + + + + Antiplaquettaires ?+ + + + des embolies pulmonaires.Il y a deux ans, au cours d\u2019un essai multicentre, bien organisé, comprenant plus de 4,000 sujets (Tableau VIT) randomisés en deux groupes, l\u2019un servant de témoin et l\u2019autre recevant l\u2019héparinothérapie à faibles doses, on a de nouveau confirmé la diminution du nombre des thromboses veineuses profondes et les embolies pulmonaires, cliniquement manifestes ou dépistées à l\u2019autopsie, ont été nettement plus rares chez les sujets traités à l\u2019héparine à faibles doses, Or, dans un article de publication récente, des auteurs ont émis l\u2019opinion que l\u2019effet n\u2019a peut-être pas été aussi important qu\u2019on l\u2019avait cru d\u2019abord puisque dans une autre série de sujets les résultats n\u2019ont pas été du même ordre.La conclusion principale dans les deux séries néanmoins a été que le nombre des embolies pulmonaires a été significativement diminué par les faibles doses d\u2019héparine.Un fait troublant demeure cependant et c\u2019est que malgré la diminution marquée de la fréquence des thromboses veineuses chez les sujets héparinisés, la plupart des études ont quand même révélé une fréuence résiduelle d\u2019embolies pulmonaires de l\u2019ordre de 5 à 10 p.100.On sait par exemple que la thrombose des veines profondes débutant dans le mollet s\u2019étend aux veines poplitée et fémorale.Or l\u2019extension de Tome 107 \u2014 Février 1978 FFF RER I VRP RE RETRO EE ESS RER DEEE la thrombose à ces veines augmente probablement le risque d\u2019embolie pulmonaire et sûrement l\u2019éventualité d\u2019une embolie massive fatale.On est donc en droit de se demander si chez les sujets qui, en dépit du traitement à l\u2019héparine, ont eu un accident thrombotique au niveau du mollet, la prophylaxie a influencé l\u2019extension de la thrombose.Une étude récente, portant sur plus de 1,000 cas, a révélé que chez les 134 témoins qui ont présenté une thrombose veineuse, près de 30 p.100 des thrombus se sont étendus aux veines proximales plus importantes.Par contre, chez le petit nombre de malades héparinisés qui ont fait une thrombose veineuse, le taux d\u2019extension n\u2019a été que de 17 p.100, c\u2019est-à-dire de la moitié à peu près.Ces constatations permettent de supposer que non seulement la fréquence des thromboses veineuses est diminuée chez les sujets qui ont reçu un traitement prophylactique à l\u2019héparine mais que chez ceux qui ont fait une thrombose en dépit du traitement, le nombre des extensions a aussi été réduit.On n\u2019a pas établi de façon satisfaisante, cependant, la valeur de l\u2019héparinothérapie en comparaison avec d\u2019autres prophylaxies.Dans une étude entre plusieurs qui ont comparé les effets de la coumarine à ceux de l\u2019héparine, cette dernière s\u2019est révélée supérieure aux dérivés de la coumarine; cependant, l\u2019administration de la coumarine a été instaurée en postopératoire seulement et il est reconnu que son effet ne se ferait sentir qu\u2019après plusieurs jours.Nous devons nous rappeler ce que le docteur Hirsh nous a dit aujourd\u2019hui, que chez de nombreux sujets, la thrombose survient le premier ou le deuxième jour après l\u2019intervention.Le dextran s\u2019est révélé moins efficace que l\u2019héparine à faibles doses dans une étude multi-centre conduite en Écosse.La stimulation électrique du mollet au cours de l\u2019intervention a aussi été évaluée et s\u2019est révélée inférieure à l\u2019hé- parinothérapie.D\u2019autre part, une étude chez des sujets subissant une opération de la hanche a montré que l\u2019héparine à faibles doses a été moins efficace que la coumarine ou le dextran et même que l\u2019aspirine chez un nombre restreint de sujets, bien que la fréquence des thromobses veineuses ait été de 35 p.100 dans ce dernier cas; taux de prophylaxie assez discutable, semble-t-il.Les complications hémorragiques déclenchées par l\u2019héparine chez les sujets subissant une intervention non urgente ou une opération de la hanche et participant aux essais, ne se sont pas avérées graves.Dans la plupart des cas, la vie du patient n\u2019a pas été compromise; le problème fut presque toujours causé par la formation d\u2019hématomes.Il reste que cet accident n\u2019est pas à négliger quand il survient chez un opéré dans la hanche et il ne faudrait surtout pas en minimiser l\u2019importance.On peut conclure de ces faits que l\u2019héparinothérapie à faibles doses répond aujourd\u2019hui à la plupärt des critères de prophylaxie optimale et qu\u2019elle est indiquée chez les sujets qui sont exposés à un risque modéré de thrombose veineuse.L\u2019héparine doit être administrée aux 8 à 12 heures tant que dure le risque.5 \u2014 Les agents antiplaquettaires Notre étude ne saurait être complète si elle ne traite pas au moins brièvement des agents antipla- quettaires dans la prophylaxie des thromboses veineuses.Cette catégorie de médicaments comprend une liste de substances décrites comme utiles en clinique pour supprimer la fonction normale des plaquettes en doses appropriées.Le Tableau VIII résume les résultats des diverses études organisées pour évaluer les effets de l\u2019aspirine, du dipyridamole, de la sulfinpyrazone et de l\u2019hydro- xychloroquine en prophylaxie des thromboses veineuses.Quant à l\u2019aspirine, les études les plus sérieuses et les plus importantes, telles que celle du CMR ont conclu que cette substance n\u2019est pas efficace.Cependant, d\u2019autres études ont conclu à l\u2019efficacité de l\u2019aspirine dans la prévention de l\u2019embolie pulmonaire chez les opérés dans la hanche.Malheureusement dans la plupart des études à ce jour, le protocole n\u2019a pas répondu aux critères des essais bien conduits à mon point de vue, le rôle de l\u2019aspirine 224 @ ® * Neosporin solution oto-ophtalmique et onguent Indications: solution oto-ophtalmique: Prophylaxie et traitement des infections oculaires.Onguent: Infections oculaires externes dues à des germes sensibles.Contre-indications: Hypersensibilité à l'un quelconque des composants du produit.Précautions: Comme avec les autres préparations antibiotiques, l'usage prolongé peut entrainer une pullulation de germes non sensibles, y compris de champignons.Si cela se produit, les mesures appropriées doivent être appliquées.Solution oto-ophtalmique: Ne doit pas être employée en application sous-conjonctivale ou intraoculaire, ni pour l'irrigation des trajets fistuleux à proximité de l'œil ou de l'orbite.Posologie: solution oto-ophtalmique: On suggère 1 ou 2 gouttes dans l'œil affecté 2 à 4 fois par jour, ou plus souvent au besoin.Onguent: Appliquer 2 à 5 fois par jour sur la région affectée.Présentation: solution oto-ophtalmique: Composition par ml: sulfate de polymyxine B,5 000 unités; sulfate de néomycine, 2,5 mg; gramicidine, 0.025 mg.En flacons plastiques de 10 mi avec stilligoutte.Onguent: Composition, par gramme: sulfate de poly- myxine B,5 000 unités; bacitracine zinc, 400 unités; sulfate de néomycine, 5 mg, dans un excipient de pétroléine à bas point de fusion.En tubes de 3,5 g (avec embout ophtalmique).\u201cCortisporin\u2019 hialmi Indications: p ion op q Traitement des infections et de l'inflammation ophtalmiques: conjonctivite bactérienne non purulente, allergique, printanière et phlyc- ténulaire; épisclérite et blépharite non suppurées; kératite interstitielle, sclérosante, postopératoire ou de l'acné rosacée: brûlures chimiques et thermiques de la cornée.Onguent: Inflammation du secteur antérieur de l'œil, y compris tes infections bactériennes dues à des germes sensibles.Aussi, pour le traitement des affections allergiques et des brûlures chimiques et therrniques de la cornée.Contre-indications: Ce médicament est contre-indiqué dans les conjonctivites et les blépharites suppurées aiguës, les lésions tuberculeuses, fongiques ou virales de l'œil, y compris la kératite arborescente et les affections intéressant le segment postérieur de l'œil.Ce produit est contre- indiqué chez les sujets ayant déjà manifesté une hypersensibilité à l'un quelconque de ses composants.Précautions: L'emploi ophtalmique prolongé de la stéroi- dothérapie en application locale peut causer chez certains sujets une élévation de la tension intraoculaire.Dans les maladies où il y a amincissement de la cornée, on a signalé des cas de perforation au cours de l'emploi de topiques stéroidiques.Comme avec toute préparation antibiotique, l'usage prolongé peut entraîner une puliulation de germes non sensibles, y compris de champignons.Si cela se produit, les mesures appropriées doivent être appliquées.Surdosage, traitement: Symptomatique.P logie: p i phtalmiq 1 ou 2 gouttes dans l'œil toutes les 3 ou 4 heures; au besoin, plus souvent dans les cas aigus.Onguent: Appliquer une très mince couche 2 à 4 fois par jour.Dans les affections chroniques de l'œil, l'arrêt du traitement doit se faire graduellement en réduisant progressivement la fréquence des applications pour atteindre éventuellement une seule application par semaine.Présentation: suspension ophtalmique: Composition de la suspension stérile, par mi: sulfate de polymyxine B, 10000 unités; sulfate de néomycine, 5 mg; hydrocortisone, 10 mg (1%), En flacons pfastiques de 7 mI avec stillgoutte.Onguent: Composition, par gramme: sulfate de poly- myxine B.5 000 unités; bacitracine zinc, 400 unités: sulfate de néomycine, 5 mg: hydrocortisone, 10 mg; dans un excipient de pétroléine à bas point de fusion.En tubes de 3,5 g (avec embout ophtalmique).Calmic Limited LaSalle, Qué.Une compagnie Wellcome L'UNION MEDICALE DU CANADA SIL i\" eat GE À \u2018 2 M A \u2018 i \u201c a A a 7 oh & 2 ue i A 7 4 0 4 4 \u201c Aa og °° i À A 7 7 7 D a 4 0 Gé % 7 2 ; 7 ¥ ¥ Zi i = N 4 M À i æ - i À 4 Î 7) , i i AS # 7 orin 7 ITT RIM) Ac 1 Pg Nu ine B, Néomyci eG AOR Une formule qui en double beg i i ls © af late à > di \u20ac afl 16) bacte Gt a ge Beis pr jot: de CCCE Nt or aire Es ACE} ous les It al = [024 feds at VS réllles il t gomonas - (ect 3: Lu le pluaresigiant ip ity! ° >: gp so Ta Cu ame NEC ex: Viagem ty 5 AAG apeutique et er [O x NE [OO (aT ux et des DIE D LIN vu 191\u20ac kératite 33 gq Fri NEQSPORI La formule [Ogique Lo qa Pis REIL ENG douleur accompagnent TT 7 OT [i110 os ve laÿ SE ot B, Néom' yXI ge.Hydrocortisone à.tue stérile (Po ho\" B Nég bal i T 1 à we We Pour les oreilles: Calmic Limited otiques (Polymyxine B, Néomycine, Hydrocortisone) EEF: *Nom déposé À i en prophylaxie des thromboses veineuses n\u2019est pas encore établi.De même l\u2019efficacité du dipyridamole (Persantine) demeure douteuse.La sulfinpyrazone n\u2019a pas été vraiment mise à l\u2019épreuve dans l\u2019embolie pulmonaire.Seul Evans a organisé des essais avec un petit groupe de sujets et il a conclu que le nombre des thromboses veineuses récidivantes a diminué avec le traitement à la sulfinpyrazone (ANTURAN).Il est intéressant de noter que parmi les antipla- quettaires, c\u2019est l\u2019hydroxychloroquine qui s\u2019est révélée la plus efficace en prophylaxie des thromboses veineuses.En effet, trois études et deux auteurs indépendants ont conclu à l\u2019efficacité de l\u2019hydroxy- chloroquine dans cette indication.III - CONCLUSION Le Tableau IX résume les diverses thérapeutiques utilisées en prophylaxie des thromboses veineuses et les classe aux termes des critères que nous avons fixés au début, c\u2019est-à-dire aux points de vue de l\u2019efficacité, de la sécurité, de la commodité de leur emploi, de leur acceptabilité et de leur prix.À ce jour, la seule conclusion que nous puissions tirer est qu\u2019il n\u2019existe pas de prophylaxie optimale: les anticoagulants oraux sont nettement efficaces et relativement peu coûteux mais ils ont leurs limitations.Le dextran est probablement efficace et les autres substances laissent des doutes quant à leur efficacité et elles ne sont sûrement pas bon marché.En revanche, l\u2019héparine en faibles doses est efficace, sûre, facile à administrer et généralement bien acceptée.Cependant, elle est coûteuse.Les antiplaquettaires semblent intéressants mais, à mon avis, il serait difficile de les accepter aujourd\u2019hui à la lumière des données existantes.En résumé, la prophylaxie des thromboses veineuses constitue pour le clinicien un objectif très souhaitable, réalisable par diverses méthodes.Bien qu\u2019aucun des médicaments que j'ai mentionnés ne soit vraiment idéal, il semble bien que chez des sujets donnés qui seraient aptes à en profiter, on doit adopter un traitement prophylactique après avoir choisi avec soin l\u2019agent ou la combinaison d\u2019agents qui paraît le plus efficace.Résumé Après avoir défini la nature et l\u2019ampleur du problème à résoudre, l\u2019auteur établit les critères de choix des agents pharmacologiques à utiliser, et fait ensuite le bilan des essais thérapeutiques faits jusqu\u2019à maintenant avec le dex- tran, les antagonistes de la vitamine K, l\u2019héparine à faibles doses, et les agents antiplaquettaires.Il approfondit davantage le sujet de l\u2019héparinoprophylaxie à petites doses, en discutant en particulier de l'efficacité de cette approche préventive dans diverses maladies chirurgicales et médicales, de ses risques de complication hémorragique, et des maladies où cette tentative de prévention est tenue en échec.Summary After defining and explaining the importance of the problem, and after discussing the criteria of choice of ideal pharmacological agents for prevention of venous thromboembolism, the author reviews the results obtained in clinical trials with dextran, oral anticoagulants, low dose heparin, and platelet suppressive drugs.The subject of prophylaxis with low-dose heparin is further developed, with special attention given to the success and failure obtained with heparin in the various medical and surgical diseases, and to the risks of hemorrhage.Lecture suggérée Gallus, A.S., Hirsh, J.: Prevention of venous thrombo- embolism.Seminars Hemostasis Thrombosis.2: 232-290, 1976.: L'UNION MEDICALE DU CANADA tu à iy gp % 16.LE KL que 7 pr dique hig.Wee denis an ds æ da.alles | deve.ss à proche dials, be of fhe û ie of Gi À ue ù j dose it of Joped, 2 0 nicl LES METHODES PHYSIQUES DE PREVENTION DES THROMBO-EMBOLIES VEINEUSES Alexander G.G.TURPIE, M.B., FRCP(G); MRCP(Lond.); F.R.C.P.(C), FACP! INTRODUCTION La prophylaxie anticoagulante des thromboses veineuses a fait l\u2019objet d\u2019études approfondies qui ont confirmé l\u2019efficacité de l\u2019héparinothérapie à faibles doses.En dépit des preuves accumulées, cependant, cette prophylaxie ne fait pas l\u2019unanimité des spécialistes pour diverses raisons.Tout d\u2019abord, il existe une possibilité que le traitement provoque des hémorragies graves bien qu\u2019au cours des études prospectives, il n\u2019ait pas causé ce problème.Deuxièmement, dans certaines situations où les risques sont élevés, dans la chirurgie non urgente de la hanche par exemple, en dépit du traitement à l\u2019héparine, la fréquence des thromboses veineuses est élevée.Enfin, dans un certain nombre d'interventions, la médication prophylactique peut retarder l\u2019hémostase et pour cette raison, elle est contre-indiquée, notamment en cas de craniotomie ou d\u2019autres opérations en neurochirurgie.Or, de vingt à trente p.100 des patients de ce groupe font en post-opératoire des thromboses veineuses entraînant 1 p.100 de décès par embolies pulmonaires.Des méthodes de rechange de l\u2019héparinothérapie à faibles doses doivent être mises au point et on a effectivement proposé et évalué en clinique un certain nombre de mesures non pharmacologiques, soit la déambulation précoce, la compression externe, l\u2019élévation et les exercices passifs ou actifs des jambes, la stimulation électrique des muscles du mollet et la compression pneumatique intermittente du mollet.Ces mesures sont fondées sur les facteurs étiologiques de la pathogénie des thromboses veineuses, c\u2019est-à-dire la diminution de la circulation veineuse dans les jambes pendant et après l\u2019intervention chirurgicale.On préconise certaines manoeuvres simples visant à stimuler le retour veineux dans les membres inférieurs telles que la physiothérapie intensive et la mobilisation précoce; l\u2019efficacité de ces mesures a été évaluée en clinique.Le docteur Hirsh a décrit plus tôt au cours de ce colloque les aléas du diagnostic clinique des affections thrombo-emboliques veineuses et il est probable ! Professeur agrégé, Département de pathologie, Hamilton, Ontario L8L 2X2.Tome 107 \u2014 Février 1978 que les résultats des premières études concernant les méthodes physiques sans mesures diagnostiques objectives sont faux.Cependant, Wilkins et ses collaborateurs avaient procédé en 1952 à une étude très valable.Ces chercheurs ont établi que l\u2019usage de bas élastiques pouvait réduire la fréquence des embolies pulmonaires fatales ou non fatales au sein d\u2019une grande population hospitalière.Ils ont étudié près de 5 000 malades, en médecine ou en chirurgie et l\u2019autopsie a révélé que 6 sujets sur 51 dans le groupe témoin avaient fait une embolie pulmonaire et il n\u2019y eut qu\u2019une victime dans un groupe de 60 sujets composant le groupe traité.Deux sujets du groupe témoin et aucun du groupe traité avaient succombé à l\u2019embolie pulmonaire.La plupart des embolies pulmonaires ont pour origine une thrombose veineuse des jambes et le sujet a suscité un grand nombre d\u2019études de la prophylaxie des thromboembolies veineuses.Une méthode prophylactique optimale doit être efficace, sûre et bien acceptée par les malades, les infirmières et les médecins.De plus, elle devrait nécessiter un minimum d\u2019examens de contrôle en laboratoire, être facile à appliquer et peu coûteuse.La meilleure façon d\u2019évaluer les méthodes prophylactiques est de procéder à des essais prospectifs randomisés et d\u2019utiliser des méthodes diagnostiques objectives telles que la scintigraphie au fibrinogène, la pléthysmogra- phie par impédance ou la veinographie par contraste.LES MÉTHODES PHYSIQUES TRADITIONNELLES Le Tableau I comporte les méthodes prophylactiques physiques évaluées au cours d\u2019essais cliniques prospectifs.Ces techniques se sont révélées efficaces dans l\u2019augmentation de la vélocité linéaire de la circulation dans les veines des jambes.Dans la majorité des études, le diagnostic de thrombose veineuse a été établi par scintigraphie au fibrinogène.Ces essais ne peuvent être comparés les uns aux autres car les techniques ont varié selon les divers types de prophylaxie utilisés.Le Dr Flanc de King's College Hospital à Londres a organisé une étude pour évaluer les exercices des jambes, le port des bas élastiques et l\u2019élévation des jambes.Les 130 patients évalués étaient tous hospitalisés pour chirurgie abdomino-thoracique si l\u2019on considère le groupe 227 TABLEAU I MÉTHODES PHYSIQUES CLASSIQUES ÉVALUÉES AU COURS D\u2019ESSAIS CLINIQUES PROSPECTIFS % des Thromboses Veineuses Auteurs Méthode Témoins Prophylaxie Remarques FLANC ET COLL 1969 Exercices des jambes-bas 35 25 Scintigraphie de la élastiques \u2014 élévation des jambe non randomisée jambes FLANC ET COLL 1969 Exercices des jambes-bas 61 24 Sous-groupe-opération élastiques \u2014 élévation des majeure chez les plus jambes de 60 ans TSAPOGAS ET COLL 1970 Physiothérapie intense 14 4 Veinographie N.S.ROSENGARTEN ET COLL 1970 Bas élastiques compressifs 32 32 Petit nombre \u2014 scintigraphie ROSENGARTEN ET LAIRD 1971 Elévation des jambes 31 33 Petit nombre \u2014 scintigraphie SABRI ET COLL 1967 Mouvement passif des 28 6 Scintigraphie jambes BROWSE ET COLL 1974 Bas élastiques 29 24 Scintigraphie: une jambe comparée à l\u2019autre BROWSE ET COLL 1974 Elévation des jambes 16 20 Scintigraphie en per- opératoire seulement dans son ensemble, il n\u2019y eut pas de différence chez les sujets qui ont reçu un traitement prophylactique et les témoins mais ainsi que l\u2019indique la 2ème ligne du Tableau 1, dans le sous-groupe de patients de plus de 60 ans qui ont subi une opération majeure, il semble y avoir eu des avantages marqués à l\u2019usage de ces méthodes.D\u2019autre part, cet essai a fait l\u2019objet de critiques parce que les témoins n\u2019étaient pas concurrentiels.Avec des méthodes prophylactiques semblables, Tsapogas et ses collègues ont démontré une tendance marquée en faveur du traitement préventif au cours d\u2019une étude dans laquelle le diagnostic de thrombose veineuse a été posé par veinographie.Cependant, les données des auteurs n\u2019ont pas atteint une signification statistique.Par ailleurs, Rosengarten a étudié 50 patients portant des bas élastiques et ils n\u2019ont constaté aucun avantage à la mesure.Une deuxième étude a conclu à l\u2019inefficacité de l\u2019élévation des jambes.Sabri et ses collaborateurs ont rapporté une diminution significative des thromboses veineuses en utilisant un appareil qui assure alternativement l\u2019extension et la flexion plantaire passives du pied.Bien que la méthode se soit avérée efficace chez les patients de chirurgie abdomino-thoracique, elle est trop encombrante pour être utilisée couramment.Browse et ses collaborateurs ont procédé à une étude dans laquelle une des jambes du patient sert de témoin à l\u2019autre et il a établi dans un groupe et dans un sous-groupe, que les bas élastiques, l\u2019élévation des jambes combinée au port du bas élastique n\u2019ont pas offert une prophylaxie efficace contre la thrombose veineuse post-opératoire.L\u2019analyse des résultats de toutes ces études révèle que l\u2019utilisation de méthodes simples pour augmenter la circulation veineuse ne procurent que de rares 228 avantages, pour peu qu\u2019il y en ait, dans la prévention des thromboses veineuses post-opératoires.LA PRODUCTION DE CIRCULATION VEINEUSE PULSATILE Une deuxième méthode de prévention de la stase des membres inférieurs consiste à produire une circulation veineuse pulsatile.Celle-ci peut être obtenue en favorisant la contraction\u2018 des muscles du mollet à l\u2019aide d\u2019un courant électrique.On se sert d\u2019électrodes pour l\u2019application du courant ou on utilise des pompes pneumatiques pour fournir une compression intermittente.Cinq études randomisées ont servi à évaluer les effets de la stimulation électrique post-opératoire des muscles du mollet avec une scintigraphie pour le dépistage des thromboses veineuses.(Tableau II) Dans trois de ces études, celles de Browse et Negus, celle de Nicolaides et celle de Dejode, une jambe fut choisie pour servir à l\u2019épreuve et fut stimulée pendant l\u2019opération alors que l\u2019autre a servi de témoin.On compara ensuite la fréquence des thromboses dans la jambe stimulée et la jambe témoin.Les études de Browse et coll.et celle de Negus ont démontré que la stimulation réduit de façon marquée l\u2019avènement de la thrombose veineuse post-opéra- toire alors que l\u2019étude de Dejode n\u2019a pas confirmé ces effets.On n\u2019a pas pu expliquer la différence des résultats fournis par ces études.Les deux autres études ont servi à comparer la fréquence des thromboses veineuses entre les groupes de patients.L\u2019étude de Becker et Schampi a démontré sur un petit nombre de sujets une diminution significative de la fréquence des thromboses chez les sujets ayant subi L'UNION MEDICALE DU CANADA SU ge i veine dane Op L est iin dan dau ef pou let, des ma que al à! ju i) di mie ion TABLEAU II PROPHYLAXIE DES THROMBOSES VEINEUSES: STIMULATION ÉLECTRIQUE DU MUSCLE DU MOLLET EN PER-OPÉRATOIRE % des Thromboses Veineuses Auteurs Témoins avec prophylaxie Remarques BROWSE ET NEGUS 1970 21 8 Comparaison des jambes 110 patients NICOLAIDES ET COLL 1972 15 2 Comparaison des jambes 60 patients DEJODE ET COLL 1973 15 13 Comparaison des jambes 64 patients N.S.BECKER & SCHAMPI 1973 31 5 Comparaison des patients ROSENBERG ET COLL 1975 41 30 Comparaison des patients; tendance chez les non cancéreux N.S.une cholécystectomie ou une prostatectomie alors que les travaux de Rosenberg n\u2019ont pas révélé dans l\u2019ensemble une réduction du nombre des thromboses veineuses mais ils ont tout au plus dénoté une tendance à la diminution chez les patients subissant des opérations mineures.La stimulation électrique des muscles du mollet est une manoeuvre douloureuse et elle ne devrait être utilisée que chez les sujets anesthésiés.Cependant, les résultats des essais cliniques semblent indiquer qu\u2019elle représente une technique préventive efficace, particulièrement en cas de chirurgie bénigne.Un certain nombre d\u2019instruments ont été conçus pour réaliser une compression intermittente du mollet.La plupart d\u2019entre eux utilisent des bandes ou des bottes qui sont gonflées à l\u2019air délivré par une machine à air comprimé ou par des pompes électriques.Les bottes de plastique gonflables sont reliées à la pompe qui dans l\u2019expérience décrite ici est mue à l\u2019électricité.La pompe gonfle rapidement la botte jusqu\u2019à concurrence de 40 mmHg pendant 12 secondes de chaque minute.Au cours des expériences cliniques, cette pompe a augmenté de façon marquée la circulation pulsatile dans les jambes.On a essayé de nombreuses variations dans la durée du cycle, le rythme de l\u2019augmentation de la pression et l\u2019augmentation de pression réalisée.Un bon nombre d\u2019études prospectives ont été conçues pour évaluer l\u2019efficacité de ces méthodes prophylactiques contre les thromboses veineuses (Tableau III).Je répète qu\u2019elles ne sont pas strictement comparables à cause des différences de pression et de durée des cycles.Sabri et ses collaborateurs ont rapporté en 1975 que la compression uniquement per-opératoire du mollet, a réduit le pourcentage des thromboses veineuses de 31% à 5% après des opérations de chirurgie générale non urgentes.Au cours de cette étude, la compression a été appliquée à une jambe seulement, l\u2019autre servant de témoin.D'autre part, Hills et ses collaborateurs ont utilisé la compression en per-opératoire et pendant 24 heures en post-opératoire.Les sujets furent choisis au hasard dans deux hôpitaux (voir a et b au tableau III) et dans un des hôpitaux, ils ont inclu dans le groupe d\u2019étude les patients porteurs d\u2019affec- TABLEAU III PROPHYLAXIE DES TROMBOSES VEINEUSES: COMPRESSION INTERMITTENTE DU MOLLET Groupes % des Thromboses Auteurs Compression de Patients Témoins Prophylaxie Remarques SABRI ET COLL 1971 Per-opér.tous 31 5 Comparaison des jambes HILLS ET COLL 1972 Per-opér.et a) non cancéreux 21 2,4 Comparaison 24 h post-opér.b) non cancéreux 40 5 des patients et cancéreux 50 55 ROBERTS & COTTON 1974 Per-opér.Tous 26 6,4 Comparaison des jambes CLARK ET COLL 1974 Per-opér.et 1 20 0 Comparaison des jambes 24 h post-opér.ROBERTS ET COTTON1975 Per-opér.11 \u2014 12,8 Heparine à faibles doses Placebo LEE ET COLL 1976 Per-opér.jusqu\u2019à 11 \u2014 0 Comparaison des patients ambulation IPG \u2014 témoins non concurrents TURPIE ET COLL 1976 5 jours Neurol.19 1,5 Comparaison des patients post-opér.Tome 107 \u2014 Février 1978 229 Bo lic i Hi | tions cancéreuses.Les sujets furent suivis par scintigraphie pendant 7 jours en post-opératoire.La prophylaxie s\u2019est révélée efficace chez les opérés pour tumeurs non cancéreuses mais il n\u2019y eut pas de différence notable dans la fréquence des thromboses veineuses chez les sujets opérés de cancers.Roberts et Cotton utilisèrent la compression du mollet en per-opératoire seulement et ils ont constaté une amélioration importante chez tous les sujets et particulièrement chez ceux qui avaient des cancers.Il y eut quelque différence dans la durée des cycles de compression dans ces études, ce qui peut expliquer les différences constatées chez les deux séries de sujets opérés pour tumeurs malignes; de plus, dans l\u2019étude de Roberts les patients ont été suivis seulement trois jours après l\u2019intervention alors que ceux de Hills ont été suivis sept jours.Clark et ses collaborateurs ont fait appel à la compression du mollet pendant l\u2019intervention et pendant 24 heures après.Ils ont comparé les jambes entre elles et ils ont constaté une amélioration importante du nombre des thromboses veineuses lorsqu\u2019ils ont utilisé la compression du mollet.Cependant, les patients ne furent suivis par scintigraphie que 3 jours.Roberts et Cotton ont procédé à une seconde étude au cours de laquelle ils ont utilisé l\u2019héparino- thérapie à faibles doses en plus de la compression du mollet chez les patients présentant un risque élevé et ils ont démontré que les résultats n\u2019ont pas été supérieurs à ceux qu\u2019ils ont obtenus avec la compression per-opératoire du mollet.Dans l\u2019étude de Lee rapportée dans Surgery, Gynecology and Obstetrics, 1976, le protocole fut différent.Les sujets n\u2019étaient pas randomisés et les auteurs sont arrivés à la conclusion que la compression intermittente du mollet représente une mesure prophylactique efficace contre l\u2019embolie pulmonaire fatale.Cependant la méthodologie de l\u2019étude n\u2019était pas orthodoxe et les conclusions des auteurs ne sont probablement pas justifiables.Nous avons fait l\u2019expérience de la compression du mollet chez des opérés en neurochirurgie.La compression fut appliquée immédiatement après l\u2019opération et maintenue pendant cinq jours.Dans les cas où les sujets purent marcher avant que les 5 jours aient été écoulés, le traitement prophylactique fut interrompu.Plus de 120 patients furent randomisés prospectivement en groupes témoins et traités et le nombre des thromboses veineuses fut réduit de 19 p.100 à moins de 2 p.100 pendant les 5 jours de traitement.Cependant chez les sujets du groupe traité présentant encore un risque élevé après les 5 jours et qui demeurèrent sous surveillance, un nombre significatif de thromboses survinrent tardivement particulièrement chez ceux qui étaient paralysés.Les principaux avantages de cette méthode préventive résident dans l\u2019absence d\u2019effets secondaires 230 et dans son utilisation dans les cas où Je traitement avec des anticoagulants est contre-indiqué.COMMENTAIRES ET CONCLUSION Les constatations les plus importantes au sujet des méthodes prophylactiques non pharmacologiques utilisées contre les thromboses veineuses peuvent être résumées ainsi: l\u2019ambulation précoce, la compression du membre avec des bas élastiques et l\u2019élévation de la jambe ne donnent que des résultats mitigés.Ces techniques ont pour avantage d\u2019être peu coûteuses mais elles sont difficiles à appliquer de façon générale parce qu\u2019elles exigent la présence de personnel supplémentaire pour surveiller les patients et les encourager à poursuivre le traitement.La stimulation électrique semble efficace après les interventions abdomino-thoraciques mais dans la plupart des études, les patients n\u2019ont pas été suivis plus de 5 jours.Or, cette mesure serait probablement inefficace dans les cas où le risque de thrombose veineuse persiste après l\u2019opération.L\u2019un des principaux inconvénients de la méthode est qu\u2019on doit la réserver aux sujets anesthésiés.La compression pneumatique du mollet s\u2019est révélée efficace au cours d\u2019un certain nombre d\u2019études cliniques.La valeur des essais peut être limitée cependant par suite de l\u2019absence de surveillance chez les sujets présentant un risque soutenu ainsi qu\u2019il est apparu particulièrement au cours des essais en post- chirurgie neurologique.La technique présente aussi un problème d\u2019acceptation de la part du sujet si la prophylaxie doit être prolongée.La compression intermittente du mollet, cependant, est une méthode qui promet d\u2019être efficace et qu\u2019on se doit d\u2019étudier davantage.On s\u2019attend particulièrement à l\u2019amélioration des appareils à compression et dans la conception du bandeau afin de rendre la méthode plus acceptable par le malade.D\u2019autres améliorations permettront sans doute l\u2019emploi de ces dispositifs chez les sujets en traction orthopédique et une prophylaxie efficace, qui reste à définir, s'impose sérieusement dans ces cas.Dans l\u2019avenir, il serait important de procéder à des essais cliniques bien conçus dans les populations représentant un risque élevé et particulièrement dans les domaines où il n\u2019existe pas de prophylaxie efficace.Finalement, une théorie intéressante, chez les patients pour qui l\u2019hémorragie représente un risque majeur, consisterait à utiliser la compression du mollet suivie de l\u2019administration prophylactique de faibles doses d\u2019héparine lorsque le risque d\u2019hémorragie est passé.Résumé L\u2019administration prophylactique de petites doses d'héparine pour prévenir les thrombo-embolies veineuses est L'UNION MEDICALE DU CANADA opt fen de 9 past ; pr det pelo ns | L fret ; do Fr ff dé 1 aud Ju ale Tl a nd ges uy 0 ble lésing mn gg 5, Ci denses gf i] i J ars is SUV bent Those Tick loi la 1 É dés 2 chez contre-indiquée chez certains malades à cause du risque d\u2019hémorragie dans des organes vitaux.Pour d\u2019autres groupes de malades, cette prophylaxie n\u2019est pas efficace.L'auteur passe en revue dans cet article les méthodes physiques de prévention de thrombo-embolies veineuses, et leur utilité chez ces groupes de malades.Il discute en particulier des méthodes mécaniques qui préviennent la stase sanguine dans les veines profondes des membres inférieurs et accélèrent le débit sanguin veineux.Parmi celles-ci, la technique de compression intermittente du mollet grâce à des jambières pneumatiques gonflables de façon intermittente a donné des résultats prometteurs dans des essais thérapeutiques conrôlés, tout particulièrement chez des malades atteints d\u2019une affection neurologique médicale ou chirurgicale.Une autre approche de prévention pour ces malades serait l\u2019utilisation de la compression intermittente du mollet durant la période critique de la maladie, suivie de l\u2019administra- ton de petites doses d\u2019héparine lorsque le risque d\u2019hémorragie s\u2019est estompé.Summary Low-dose subcutaneous heparin prophylaxis against venous thrombosis is contraindicated in some patients because of the risk of haemorrhage into certain vital areas, and has been shown to be ineffective in other groups of patients.In this article, the author reviews alternative methods of prophylaxis against venous thrombosis for use in these groups of patients.He deals particularly with mechanical methods which prevent stasis in the deep veins of the legs and promotes blood flow.These methods include the use of intermittent calf compression using a variety of inflatable plastic cuffs and leggings which have given promising results in clinical trials, especially in neurological and neurosurgical patients.Another approach to prophylaxis in this group of patients would be the use of intermittent calf compression during the critical phase of the disease followed by low-dose subcutaneous heparin after the risk of haemorrhage is over.LE COLLEGE ROYAL DES MEDECINS ET CHIRURGIENS DU CANADA EXAMENS Les examens du Collège royal ont lieu en septembre de chaque année.Les candidats qui espèrent se présenter aux examens devront noter les points suivants: 1.Chaque candidat éventuel doit soumettre une demande d'appréciation préliminaire de sa formation.2.Les candidats qui poursuivent leur formation au Canada devraient soumettre une demande d'appréciation préliminaire de leur formation au moins un an avant la date des examens auxquels ils désirent se pré- oe senter, c.a.d.avant le 1er septembre de l\u2019année précédente.Les candidats qui ont obtenu toute ou la Ft majeure partie de leur formation à l\u2019extérieur devraient soumettre leur demande d'appréciation préliminaire de leur formation au moins dix-huit mois avant la date des examens, c.a.d.avant le 1er mars de l\u2019année précédente.Seuls les candidats dont la formation a été appréciée pourront se présenter aux examens.Les candidats qui ont fait apprécier leur formation de la façon indiquée ci-dessus et qui désirent se présenter aux examens devront faire part au Collège de cette intention, par écrit, avant le 1er février de l\u2019année de l'examen.Sur réception de cet avis le Collège obtiendra les rapports d\u2019appréciation en i cours de formation au sujet du candidat et les ajoutera dans son dossier.Les candidats seront avisés par la suite s'ils sont éligibles aux examens et si oui, ils recevront la formule d'inscription.Is 4.On peut obtenir la documentation suivante du bureau du Collège: que a) la formule de demande d'appréciation préliminaire de la formation; du b) le livret de renseignements généraux au sujet des normes de formation et des examens; & c) les feuillets décrivant les normes de formation et les examens au sujet de chaque spécialité.Les candidats devront mentionner la(les) spécialité(s) qui les intéresse(nt); d) la liste des programmes de formation au Canada qui sont agréés par le Collège royal.5 Toute demande doit être adressée comme suit: Division de la formation et de l'évaluation Le Collège Royal des Médecins et Chirurgiens du Canada, 74, avenue Stanley, Ottawa, Ontario K1M 1P4 ÿ Tél.: (613) 746-8177 A Tome 107 \u2014 Février 1978 231 Hi ol ï TRAITEMENT DES THROMBO-EMBOLIES VEINEUSES Jack HIRSH* M.D., F.R.C.P.(C), F.R.A.C.P.Il convient de commencer cet exposé en donnant le principe du traitement de la thrombose veineuse.Le but de cette thérapeutique est d\u2019empêcher le thrombus, une fois qu\u2019il est formé, de se développer, de se propager davantage le long de la veine et de produire ensuite des symptômes post-phlébitiques, et enfin de causer des embolies pulmonaires importantes.Comme le docteur Genton l\u2019a indiqué, il ne fait aucun doute à l\u2019heure actuelle, quelle que soit l'étude sur laquelle nous nous appuyions, que l\u2019héparine est un agent très efficace dans la prévention de l\u2019extension des thromboses établies, dans la prévention des embolies pulmonaires chez les patients atteints de thrombose veineuse et également dans la prévention des embolies récidivantes.Les seules questions que suscite le traitement à l\u2019héparine concernent les modalités de son administration.Au cours de cette communication, j'aimerais m\u2019attacher à quatre sujets controversés soulevés par cette thérapeutique.En premier lieu, devons-nous administrer la même dose à chaque malade ou bien devons-nous plutôt ajuster la posologie selon les résultats d\u2019une épreuve in vitro de coagulation du sang?Deuxièmement, si on décide d'ajuster la posologie individuellement et de surveiller le traitement à l\u2019héparine, à quelle épreuve de laboratoire faut-il recourir?Y-a-t-il une épreuve qui soit meilleure que les autres?Troisièmement, faut-il administrer l\u2019héparine par perfusion intraveineuse continue ou par injections espacées?Enfin, pendant combien de temps faut-il poursuivre le traitement à l\u2019héparine chez les patients présentant des accidents thrombo- emboliques veineux démontrés et doit-on faire suivre ce traitement par l\u2019administration orale d\u2019anticoagulants?FAUT-IL ADMINISTRER L\u2019HÉPARINE EN DOSE UNIFORME OU DOIT-ON AJUSTER LA POSOLOGIE INDIVIDUELLEMENT?Comme il a été expliqué plus tôt au cours de ce colloque (voir anticoagulants et autres médicaments antithrombotiques), l\u2019administration de la même * Professeur agrégé, Départements de pathologie et de médecine, Université MacMaster, Hamilton, Ontario, Canada L8S 4J9.232 dose d\u2019héparine à tous les malades donne des résultats très variés si on a recours à l\u2019épreuve du temps de céphaline activé pour contrôler le médicament; ainsi, quinze minutes après l\u2019injection intraveineuse d\u2019une dose d\u2019attaque de 70 un.d\u2019héparine par kg., on a noté que le temps de céphaline activé variait entre 50 et 190 secondes selon les patients.!?Parallèlement, si on mesure le taux d\u2019héparine, on observe également des différences marquées au niveau de cet indicateur; a la figure 1, nous voyons les résultats de la méme étude alors que le dosage de l\u2019héparine par le test de neutralisation par la protamine a été utilisé au lieu du temps de céphaline activé et nous pouvons constater qu\u2019environ quinze minutes après l\u2019administration de la dose normali- Fig.1 VARIATIONS DES TAUX PLASMATIQUES D'HEPARINE CHEZ LES MALADES TRAITES PAR UNE INJECTION STANDARD D\u2019HEPARINE Héparine 1()- e TVPthombose dune (u/mi) 4 ° ; 4 ° veine profonde ; EP embolic pulmo- 0.7 ° : naire - ee e 054 0000.e e , 2% .4 ewnnA eo .e \u2014 034 ee00u soe YY e eo.\u2014\u2014\u2014 À ee.Lh ee.ews 0.051 an en 2 pi 0% 34 1% 6-15 Temps (heures) Explication: titrage de l'heparine par la methode du sulfate de protamine Les malades ont reçu une injection de 70u dheparine/Kg 90 minutes plus tard.on amorcait une perfusion continue de 400u d'heparine / 24 heures L'UNION MEDICALE DU CANADA & 0 Ein us quil parlé ale Gb, ; rad | h des ane! début { quand Ei Comp PRAT dm qe No fie veine p Nous les mi gi cest pour demi | lades | dem {en que Le | air l'obs £103 ei me ale bre | te N rg ds Ih ls thr Pari de a fa ke] ay qu dv Vie qu Une Ve I Ségo | aps Am ele rly, sari ¢ ne un sée, deux malades avaient un taux d\u2019héparine d\u2019environ 0,2 unités tandis que plusieurs avaient des taux supérieurs à 0,7 unités.Il est clair également qu\u2019au bout d\u2019une heure et demie, deux patients n\u2019avaient plus d\u2019héparine circulante décelable; par ailleurs, chez les malades soignés par perfusion continue, à raison de 400 unités par kg par 24 heures, l\u2019administration étant commencée 90 minutes après la dose d\u2019attaque, 5 malades ne présentaient aucune héparine circulante de 6 à 15 heures après le début de la perfusion.Un fait intéressant est apparu quand nous avons séparé les patients selon leur atteinte: thrombose veineuse ou embolie pulmonaire.Comme le montre la figure 1, les patients ayant présenté une embolie pulmonaire, particulièrement, de même que ceux qui avaient de gros thrombi veineux ont semblé moins sensibles à l\u2019héparine.Nous avons donc examiné l\u2019élimination de l\u2019héparine chez les malades ayant présenté une thrombose veineuse et chez ceux atteints d\u2019embolie pulmonaire.Nous avons noté que la demi-vie de l\u2019héparine chez les malades souffrant de thrombose veineuse était en moyenne juste un peu supérieure à 60 minutes, c\u2019est-à-dire d\u2019une durée comparable au temps obtenu pour le groupe de contrôle; dans certains cas, la demi-vie était plus courte, mais il s\u2019agissait de malades présentant de gros thrombi.Par contre la demi-vie de l\u2019héparine chez les malades atteints d\u2019embolie pulmonaire était nettement plus courte que celle notée en présence de thrombose veineuse.Les patients souffrant d\u2019embolie pulmonaire éliminaient l\u2019héparine plus rapidement, fait qui corrobore l\u2019observation courante que certains malades présentant une embolie pulmonaire ou une thrombose veineuse massive requièrent de fortes doses d\u2019héparine au tout début du traitement.Nous avons trouvé cette découverte intéressante, mais comme le nombre de sujets était petit, nous avons décidé d\u2019étudier ce phénomène de plus près dans des conditions expérimentales.Nous avons donc produit expérimentalement des thrombi veineux et des embolies pulmonaires chez des lapins et nous y avons examiné la demi-vie de l\u2019héparine.?Voici ce que nous avons trouvé: chez les animaux chez lesquels nous avions provoqué des thrombi de la veine jugulaire, la demi-vie de l\u2019héparine administrée à raison de 50 unités par kg ou de 200 unités par kg était de 20 minutes.Les lapins ayant présenté des thromboses veineuses ne différaient pas tellement des lapins témoins opérés pour les besoins de l\u2019expérience.Quand nous avons donné aux lapins une dose d\u2019héparine comparable à celle qu\u2019on administre habituellement à l\u2019homme, nous avons obtenu une réduction significative de la demi- vie dans les cas d\u2019embolie pulmonaire; par contre quand nous avons augmenté les doses et administré une dose d\u2019héparine beaucoup plus forte, la demi- vie a été normale.Si on transpose ces données 2 l\u2019homme, elles appuient alors la suggestion formulée Tome 107 \u2014 Février 1978 Fig.2 EFFET DE LA POSOLOGIE (5-10 min.après E.P./TV./simulation) héparine t V2 période (minutes) 30- le) * 254 .© * > 0 20- > * .traitement anticoagulant en ex- 70+ terne (généralement de 6 à 12 60 semaines) 504 Mois Années Temps écoulé depuis le congé Taux de recidives des thromboembolies veineuses apres le depart de l'hôpital (d'apres Coon et Willrs(7).1973) LES ANTIVITAMINES K APRÈS LE TRAITEMENT À L\u2019HÉPARINE Le docteur Genton a abordé ce sujet au cours de notre colloque: doit-on faire suivre un traitement à l\u2019héparine par l\u2019administration d\u2019antivitamines K chez les malades ayant une thrombose veineuse établie et chez ceux présentant une embolie pulmonaire?Une fois de plus, il n\u2019y a, sur ce sujet, que peu de données sûres sur lesquelles nous pouvons nous appuyer.La figure 4 est tirée de l\u2019étude du Dr Coon; cette analyse rétrospective semble indiquer que la récidive parmi les patients qui quittent l\u2019hôpital se produit moins fréquemment chez les malades qu\u2019on renvoie à la maison avec un traitement aux antivitamines K que chez ceux qui ne sont pas soumis à ce traitement à leur sortie de l\u2019hôpital.Il ne s\u2019agit pas d\u2019une étude dans laquelle les sujets ont été répartis au hasard; c\u2019est, au contraire, l\u2019analyse rétrospective d\u2019une grande quantité de données.Au bout de trois mois de traitement, il ne semble plus y avoir de différence dans la fréquence des récidives, que le patient prenne ou non des antivi- tamines K.Sullivan et coll.font état d\u2019une étude randomisée portant sur la prévention secondaire des thrombo-embolies veineuses dans laquelle les mala- des étaient répartis au hasard selon la durée du traitement aux antivitamines K, durée qui variait entre 6 semaines et 6 mois; ils ont conclu qu'à moins qu\u2019un stimulus constant de thrombose ne soit présent, il n\u2019y a pas d\u2019avantage à prolonger le traitement pendant six mois au lieu de six semaines.Dans le cas où le malade est hospitalisé à la suite d\u2019une infection ou d\u2019un cancer, alors on a intérêt à poursuivre le traitement pendant six mois.Nous résumons, succinctement dans le Tableau 1 nos recommandations au sujet du traitement; dans la pratique quotidienne, nous nous écartons très souvent de ces directives.J\u2019ai indiqué ici les cas extrêmes.Dans le cas d\u2019un malade présentant une thrombose veineuse dans le mollet, thrombose démontrée résultant d\u2019une provocation précise, comme c\u2019est le cas dans la période post-opératoire, si le thrombus est petit et le diagnostic est confirmé par un veinogramme, il est probable qu\u2019un traitement à l\u2019héparine pendant le séjour à l\u2019hôpital soit suffisant.Nous procédons alors de la façon suivante: dans le cas d\u2019un patient relativement jeune, nous continuons l\u2019administration orale d\u2019anticoagulants pendant 2 à 4 semaines.Chez un malade plus âgé, en présence de toute difficulté dans le contrôle de l\u2019antivitamine K, nous traitons la thrombose d\u2019une petite veine du mollet par l\u2019héparine jusqu\u2019à ce que le patient soit revenu sur pied.Dans le cas d\u2019une thrombose des veines poplitée, fémorale ou iliaque, le risque de récidive est beaucoup plus grand: il faut donc faire suivre le traitement à l\u2019héparine par l\u2019administration de coumarine pendant 3 à 6 mois, dans le but de permettre le maximum de recanalisation de la thrombose des veines poplitée ou fémorale.Dans le cas d\u2019un patient présentant une petite embolie pulmonaire, particulièrement si la scintigraphie est équivoque, il est difficile de trancher si nous ne voulons pas procéder à un angiogramme; nous décidons donc de faire un veinogramme et si cet examen est normal de soigner le malade de 7 à 10 jours jusqu\u2019à ce qu\u2019il soit sur pied.Par contre, si le patient a subi une grosse embolie ou une embolie dont le diagnostic ne fasse aucun doute, ou si l\u2019embolie est associée à une thrombose \u2018veineuse, alors il faudra prolonger le traitement et faire suivre l\u2019héparine d\u2019un traitement à la coumarine pendant 3 à 6 mois.Bien sûr, il y a des groupes intermédiaires.Au malade qui a TYPE D\u2019ÉPISODE THROMBO-EMBOLIQUE TABLEAU I REGIME D\u2019ANTICOAGULATION RECOMMANDÉ 1- Thrombose veineuse du mollet 2- Thrombose de la veine fémorale 3- Petite embolie pulmonaire a - veinogramme normal Héparine jusqu\u2019à mobilisation complète Héparine suivie de coumarine pendant 3 à 6 mois Héparine pendant 7 à 10 jours ou jusqu\u2019à mobilisation complète b - veinographie positive 4- Grande embolie Héparine suivie de coumarine pendant 3 à 6 mois Héparine jusqu\u2019à mobilisation complète suivie de coumarine pendant 3 à 6 mois Traitement recommandé dans les thrombo-embolies veineuses.L'UNION MEDICALE DU CANADA fl In it gy Vig I i Te it buy.Mains, à Ste li ial | dang CY 0 Il le i présenté une embolic pulmonaire grave, nous donnons toujours suite au traitement à l\u2019héparine par un antivitamine K pendant 3 à 6 mois, qu\u2019il y ait eu ou non des manifestations de thrombose sur le veinogramme.Voilà donc les situations extrêmes; nous enfreignons souvent ces règles et il peut arriver que nous soignions une petite embolie pulmonaire chez un malade dont le veinogramme est normal par des anticoagulants administrés oralement pendant 4 à 6 semaines.Nous croyons que ces directives sont raisonnables.LES ENZYMES FIBRINOLYTIQUES Voyons maintenant quelle est la place d\u2019un traitement thrombolytique par la streptokinase ou l\u2019urokinase dans les accidents thrombo-emboliques veineux.Les données actuelles semblent indiquer fortement qu\u2019il est possible de dissoudre des thrombi veineux aigus au moyen de la streptokinase et presque certainement par l\u2019urokinase à condition cependant qu\u2019il s\u2019agisse bien de thrombi aigus et que leur apparition remonte à moins de 4 jours; plus le thrombus est récent, meilleures sont les chances d\u2019en réaliser la lyse.Toutefois le traitement à la strepto- kinase (ou à l\u2019urokinase) comporte un plus grand risque d\u2019hémorragie et son utilisation n\u2019est à envisager dans les cas de thrombose veineuse aiguë que lorsque le malade n\u2019a pas subi d\u2019intervention chirurgicale dans les 7 jours précédant les manifestations de la thrombose veineuse.Encore une fois ce traitement s\u2019applique si le thrombus est gros, s\u2019il est aigu; peut-être faudrait-il également qu\u2019il soit localisé dans une veine proximale et préférablement chez un sujet jeune.Dans ces conditions alors, on peut envisager un traitement thrombolytique.Dans l\u2019embolie pulmonaire, nous avons de bonnes preuves \u2014 les meilleures se retrouvent dans l\u2019étude sur l\u2019administration de l\u2019urokinase et de la strepto- kinase dans l\u2019embolie pulmonaire8 \u2014 que le traitement thrombolytique avec la streptokinase ou l\u2019uro- Kinase produit une lyse rapide du caillot.Comme vous le savez certainement, la conclusion de cette étude a été qu\u2019il n\u2019y avait aucune différence dans le taux de mortalité enregistré dans les groupes soignés à l\u2019urokinase et à la streptokinase et ceux qui étaient traités à l\u2019héparine.Ceci s\u2019explique peut-être par le fait qu\u2019il ne s\u2019agissait pas d\u2019une étude portant sur la mortalité après l\u2019un ou l\u2019autre traitement.Y-a-t-il des cas où il faut envisager un traitement thrombo- lytique de l\u2019embolie pulmonaire grave?Nous avons l\u2019habitude d\u2019utiliser l\u2019héparine comme agent principal dans le traitement de l\u2019embolie pulmonaire, mais chez le malade qui de toute évidence ne répond pas à ce médicament, qui baisse malgré l\u2019héparine, dont Tome 107 \u2014 Février 1978 l\u2019embolie pulmonaire massive est démontrée, nous envisagerions de lui administrer de la streptokinase ou de l\u2019urokinase en plus de l\u2019héparine ou comme alternative à l\u2019héparine.CONCLUSION Je tiens à insister sur le fait que le médicament le plus important que nous ayons dans le traitement des accidents thrombo-emboliques veineux est l\u2019héparine et que pour chaque patient présentant une thrombose veineuse aiguë ou une embolie pulmonaire aiguë soigné avec un agent thrombolytique, nous en traitons 50 ou 60 avec l\u2019héparine.L\u2019héparine est donc le médicament numéro 1, le médicament le plus important à notre disposition pour le traitement des accidents thrombo-emboliques veineux.Résumé Au sujet de l\u2019héparinothérapie chez ces malades, l\u2019auteur discute des aspects suivants: dose uniforme d\u2019héparine ou posologie ajustée individuellement, preuves cliniques indiquant que le traitement à l\u2019héparine doit être surveillé par des tests, posologie et surveillance du traitement à l\u2019héparine, mode et durée d\u2019administration de l\u2019héparine.Il discute ensuite de la place des antivitamines K après le traitement à l\u2019héparine, et enfin de l\u2019efficacité des enzymes thromboly- tiques en phase aiguë des thrombo-embolies veineuses.Summary The author discusses in the first part the following aspects of the administration of heparin: standard dose or adjusted dose to the individual requirements, clinical evidence of the necessity of controlling heparin therapy with biological tests, dose and control tests of heparin therapy, techniques and duration of administration of heparin.In the second part, the author discusses the usefulness of vitamin K antagonists at the end of the treatment with heparin, and he summarizes the clinical efficacy of fibrinolytic enzymes in the treatment of acute venous thromboembolism.BIBLIOGRAPHIE .Hirsh, J., Van Aken, W.G.Gallus, A.S., et coll: Heparin Kinetics in venous thrombosis and pulmonary embolism, Circulation 53: 691-695, 1976.Van Aken, W.G., Chiu, H., Hirsh, J., et coll: Increased heparin clearance in experimental pulmonary embolism (abstract).Thrombosis Haemostasis 38: 86, 1977.Basu, D., Gallus, A.S., Hirsh, J., Cade, J.: A prospective study of the value of monitoring heparin treatment with the activated partial thromboplastin time.N.Engl.J.Med., 287: 324-327, 1972.Urokinase Pulmonary Embolism Trial: A national cooperative study.Circulation (supp.II) 47: 1-108, 1973.Salzman, E.W., Deykin, D., Shapiro, R.M., Rosenberg, R.: Management of heparin therapy.Controlled prospective trial.N.Engl.J.Med.292: 1046-1050, 1975.Coon, W.W., Willis, P.W.: Thromboembolic complications during anticoagulant therapy Arch.Surgery 105: 209-212, 1972.Coon, W.W., Willis, P.W.: Recurrence of venous thromboem- bolism.Surgery 73: 823-827, 1973.Urokinase-Streptokinase Embolism Trial \u2014 Phase 2 Results: A cooperative study.J.Am.Med.Ass.229: 1606-1613, 1974. Discussion: 2ème partie: DISCUSSION: 2ème PARTIE: LES THROMBO-EMBOLIES VEINEUSES HÉPARINOTHÉRAPIE.Question \u2014 Pour l\u2019héparinothérapie par voie sous- cutanée, l\u2019héparine calcique est-elle préférable à l\u2019héparine sodique?Docteur Hirsh \u2014 Quelques uns parmi vous ont certainement lu des publications récentes selon lesquelles l\u2019héparine calcique serait supérieure à l\u2019héparine sodique, sur le plan théorique.En réalité, quatre (4) ou cinq (5) études ont été publiées au cours de la dernière année, dans lesquelles sont comparées l\u2019héparine calcique et l\u2019héparine sodique.Il s\u2019agit de travaux sérieux et, à l\u2019exception d\u2019une étude faite chez un petit nombre de sujets normaux, toutes les autres, faites chez des malades hospitalisés, n\u2019ont pas pu mettre en évidence la supériorité de l\u2019héparine calcique sur l\u2019héparine sodique.De plus, la revue des publications comparant les risques et les avantages d\u2019une forme d\u2019héparine sur l\u2019autre dans l\u2019hépari- nothérapie prophylactique en chirurgie générale ou en chirurgie de la hanche, ne permet pas à mon avis, de conclure que l\u2019héparine calcique est préférable à l\u2019héparine sodique.Donc l\u2019étude vraiment objective de tous les travaux publiés sur cette question permet de constater que la fréquence des hémorragies et le taux de succès sont à peu près les mêmes avec l\u2019héparine sodique qu\u2019avec l\u2019héparine calcique.Il n\u2019existe donc pas de différence significative entre ces deux formes d\u2019héparine.Quand à moi, je préfère l\u2019héparine sodique pour une question de moindre coût.Question \u2014 Lorsqu\u2019il s\u2019agit d\u2019héparinothérapie intraveineuse, s\u2019il est impossible d\u2019avoir une pompe à débit continu, que pensez-vous de l\u2019injection d\u2019un certain bolus d\u2019héparine toutes les deux (2) heures?Docteur Hirsh \u2014 C\u2019est une excellente façon d\u2019administrer l\u2019héparine.Question \u2014 Ce mode d\u2019administration est-il préférable à l\u2019injection intraveineuse d\u2019héparine toutes les quatre (4) à six (6) heures?Docteur Hirsh \u2014 En principe oui, si le malade a des solutés intraveineux en permanence et que par cette voie vous pouvez injecter l\u2019héparine toutes les 238 deux (2) heures ou même toutes les heures.Vous pouvez prescrire entre 1000 et 2000 unités d\u2019héparine toutes les heures et c\u2019est une méthode efficace et sûre d\u2019administrer l\u2019héparine.Il existe aussi plusieurs manières d\u2019administrer l\u2019héparine en perfusion continue sans l\u2019aide d\u2019une pompe, mais je crois qu\u2019elles ne sont pas supérieures à celle-ci: il s\u2019agit d\u2019utiliser un système pédiatrique à micro- gouttes, dont on laisse écouler 30 à 40 ml toutes les heures.Je ne crois pas cependant que cette méthode soit plus avantageuse que les injections données toutes les heures.Le seul inconvénient de l\u2019administration intermittente d\u2019héparine est l\u2019obligation qu\u2019elle impose au personnel infirmier.Docteur Jobin \u2014 Vous avez discuté précédemment la question de l\u2019héparinothérapie intraveineuse en perfusion continue ou en injections intermittentes données toutes les quatre (4) heures, et vous avez indiqué les avantages et les inconvénients de chaque méthode.Lorsque les possibilités de soins infirmiers et de contrôles biologiques de la thérapie sont limitées et nous obligent à opter pour une héparinothé- rapie intermittente, devons-nous surveiller le traitement par des tests de laboratoire?De quelle façon?Docteur Hirsh \u2014 Même dans ces circonstances il faut surveiller le traitement, mais dans une optique différente cependant.Il faut contrôler la dose d\u2019héparine pour être certain d\u2019avoir un effet anticoagulant.Par exemple, si le but de l\u2019héparinothérapie est d\u2019obtenir un certain effet, 24 heures sur 24, et qu\u2019il s\u2019agit d\u2019un cas d\u2019embolie pulmonaire ou de thrombose veineuse importante, il est fort possible que 5000 unités d\u2019héparine toutes les quatre (4) heures ne soient pas suffisantes.Le fait que chez 70 malades étudiés on n\u2019ait observé qu\u2019une seule récidive d\u2019embolie pulmonaire ne m\u2019impressionne pas.Il se peut en effet que la récidive d\u2019embolie pulmonaire ne survienne que chez le 200ème malade.Les contrôles biologiques sont indiqués à deux (2) moments, mais pas nécessairement chaque jour.Tout d\u2019abord, deux (2) heures après une injection d\u2019héparine, il faut s\u2019assurer qu\u2019on a obtenu une hy- pocoagulabilité efficace et dans le cas contraire, il faut augmenter la dose d\u2019héparine.Par la suite, quand le malade a reçu six (6) ou sept (7) injections L'UNION MEDICALE DU CANADA dtès na ult andl ni ues! ail i | en ED fois Soi toc a ao ny mi pis sen déc scn irl al gel pro du bal de d \u2014~\u2014 Vous ie fone a 2 ii di micro toutes I {lots nl de [ofl ment ¢ entés we ae i limi he ii go d\u2019héparine, il faut vérifier trois heures et demie après une dose d\u2019héparine, qu\u2019il n\u2019y a pas d\u2019effet anticoagulant cumulatif.Ce sont là les deux (2) points à surveiller, le plus important étant l\u2019efficacité du traitement.HEPARINOPROPHYLAXIE ET CHIRURGIE Question \u2014 L\u2019anticoagulothérapie prophylactique est-elle courante dans les milieux que vous connaissez?Par contre, I\u2019abstention de cette pratique est-elle encore justifiable en 1977?Docteur Turpie \u2014 Dans l\u2019hôpital où je travaille, nous avons trois groupes principaux de malades en soins post-opératoires.D\u2019abord les malades de neurochirurgie auxquels il est évident qu\u2019on ne peut pas administrer d\u2019héparine même à faibles doses.Nous avons aussi un groupe important de malades en orthopédie.L\u2019héparinothérapie prophylactique n\u2019ayant pas vraiment fait ses preuves dans ce domaine, nous préférons surveiller les malades qui présentent un risque élevé de thrombose, en nous servant des méthodes que le Dr Hirsh vous a déjà décrites: la pléthysmographie à impédance et la scintigraphie des membres inférieurs au fibrinogène marqué.Quant au troisième groupe, important lui aussi, des malades de chirurgie générale, nous conseillons aux chirurgiens de faire une héparinothérapie prophylactique à faibles doses car son efficacité dans la prévention des thromboses veineuses et probablement des embolies pulmonaires est démontrée de façon assez claire.Docteur Hirsh \u2014 Je suis tout à fait d\u2019accord avec le Dr.Turpie et je crois que nous pouvons même subdiviser le groupe de malades dits à risque élevé, car il faut sélectionner les cas.Par exemple, si l\u2019on vous demande en 1977 s\u2019il est bien de s\u2019abstenir d\u2019héparinoprophylaxie chez une femme de 55 ans, plutôt obèse, qui vient de subir une résection antérieure du côlon ascendant en raison d\u2019un adénocarcinome, vous devez répondre qu\u2019il s\u2019agirait là d\u2019une erreur.En effet les chances d\u2019avoir un effet protecteur sont telles que s\u2019abstenir d\u2019hépariner cette malade serait la traiter de façon inadéquate.S\u2019il s\u2019agit d\u2019une femme de 49 ans, mince, qui vient de subir une cholécystectomie pour une cholécystite chronique, je crois que l\u2019héparinothérapie est discutable et qu\u2019une réponse catégorique est difficile.C\u2019est peut être le genre de cas où l\u2019augmentation du débit sanguin par des méthodes physiques serait suffisante.Dans les cas extrêmes c\u2019est-à-dire les malades à risque élevé indiscutable, la question de l\u2019héparinothérapie ne se pose même pas.Chez les sujets où le risque de thrombose est faible, il serait préférable d\u2019en connaître davantage sur les autres formes de prophylaxie.Tome 107 \u2014 Février 1978 Question \u2014 Que font les chirurgiens à Hamilton?Docteur Hirsh \u2014 Nous en sommes encore à étudier diverses formes de prophylaxie de sorte que nous nous assurons, pour cette étude, que les malades sont au moins sélectionnés pour faire partie du groupe témoin ou du groupe soumis à l\u2019une ou l\u2019autre forme de prophylaxie.Nous ne permettons pas qu\u2019un malade soit laissé sans prophylaxie s\u2019il n\u2019a pas d\u2019abord passé une pléthysmographie ou un scin- tigramme des membres inférieurs.Je crois qu\u2019il est très important de dire que s\u2019il est impossible de déterminer quel est le risque de thrombose chez un malade, on protège ce malade aussi bien que possible avec de petites doses d\u2019héparine.Sur une longue période, le dépistage systématique des thromboses chez les malades coûte beaucoup plus cher que l\u2019hé- parinoprophylaxie.Aussi ne le faisons-nous que pour étudier d\u2019autres méthodes de prophylaxie.Ainsi nous vérifions en ce moment la valeur des doses préopératoires d\u2019héparine et la possibilité que l\u2019héparine administrée deux (2) fois par jour en période postopératoire assure une protection suffisante.Il est même possible que la dose efficace d\u2019héparine soit encore inférieure à celle que nous administrons.Si ce que nous croyons est exact, l\u2019héparinoprophylaxie deviendrait plus acceptable chez un malade de 40 ans qui subit une cholécystectomie, et nous pourrions prescrire aux malades à léger risque de thrombose des doses beaucoup plus faibles d\u2019héparine.Il est cependant très peu probable que des doses aussi faibles soient efficaces dans les cas de chirurgie pour néoplasie parce que, comme le docteur Genton l\u2019a mentionné, l\u2019héparinothérapie pré-opératoire, et l\u2019héparine injectée trois fois par jour après intervention n\u2019assurent même pas une protection complète chez ces malades.Nous tentons donc actuellement d\u2019adapter le mode de prophylaxie et la dose d\u2019héparine au risque de thrombose.Je répète cependant que s\u2019il est impossible de faire un dépistage systématique advenant des thromboses chez les malades, on est tenu de faire de la prophylaxie des thromboses.Docteur Turpie \u2014 Pallais justement soulever cette question, docteur Hirsh.En effet, nous savons très bien qu\u2019une jeune femme mince de 39 ans, peut mourir d\u2019embolie pulmonaire.Or si nous connaissons un traitement prophylactique efficace, nous devons l\u2019appliquer.Docteur Hirsh \u2014 Revenons au prix de l\u2019efficacité et prenons le cas très extrême d\u2019un jeune homme qui peut mourir d\u2019embolie pulmonaire, même si cela est très rare.Il s\u2019agit de savoir si l\u2019on envisage de traiter avec des faibles doses d\u2019héparine, deux millions de garçons de 16 ans afin d\u2019empêcher un décès, ou si les complications du traitement seront assez fréquentes parmi ces deux millions de cas pour vous faire abandonner cette pratique.Par contre, le cas de la jeune femme de 39 ans est 239 a a RY 3 = difficile.Nous ne connaissons pas le risque d\u2019hémorragie et je doute que même une étude comportant 400 malades dans le groupe témoin comme dans le groupe traité, puisse nous apporter la réponse.Je crois que le risque d\u2019embolie pulmonaire chez une jeune femme de 39 ans est inférieur à 1 p.1000 et le risque d\u2019embolie pulmonaire fatale est peut-être de 1 p.5000.Faut-il alors, afin d\u2019empêcher un seul décès, exposer au risque de l\u2019héparinothérapie à faibles doses, les quelque 2000 autres femmes de cet âge chez qui le risque d\u2019embolie n\u2019existe pas?S\u2019il survenait parmi ces personnes héparinées, un ou deux cas d\u2019hématôme infecté qui se complique de septicémie fatale?Il faut réfléchir sur ces points.Si vous travaillez dans un hôpital où l\u2019héparinothérapie à faibles doses ne se pratique pas, il vaut mieux commencer avec le groupe de malades où les indications d\u2019hépariner sont certaines.Docteur Jobin \u2014 Le docteur Hirsh pourrait-il résumer cette question et nous tracer quelques lignes générales et précises de conduite?Où se trouve la démarcation entre le risque de thrombose suffisant pour justifier une héparinothérapie à faibles doses et le risque d\u2019une protection obtenue au prix de graves complications ou d\u2019un coût excessif?Docteur Hirsh \u2014 D'une façon générale, le groupe à risque élevé comprend des malades âgés de plus de 40 ans qui doivent subir une intervention chirurgicale de plus de 30 minutes et qui devront rester au lit au moins deux (2) ou trois (3) jours après l\u2019opération.Ceci exclut cependant les herniorraphies, les ouvertures d\u2019hématômes et d\u2019autres interventions du même genre.Par contre, à l\u2019intérieur de ce groupe, certaines interventions comportent un risque beaucoup plus grand de thrombose.Par exemple, chez un malade âgé de 30 ans qui subit une colec- tomie totale pour une colite ulcéreuse, le risque de thrombose veineuse et d\u2019embolie pulmonaire est élevé parce qu\u2019il l\u2019est déjà avant toute chirurgie.Ce malade doit recevoir une héparinothérapie prophylactique.L\u2019âge de 40 ans est une limite bien arbitraire.Dans les études épidémiologiques partout sur les décès par embolie pulmonaire, la courbe ascendante commence vraiment à s\u2019accentuer vers l\u2019âge de 50 ans, tandis que les embolies pulmonaires sont très rares avant l\u2019âge de 30 ans.ANTICOAGULATION PROPHYLACTIQUE DURANT LA GROSSESSE Question \u2014 Quel serait le traitement prophylactique indiqué chez une femme enceinte qui a déjà fait une phlébite lors d\u2019une grossesse antérieure?Peut-on l\u2019empêcher de faire une nouvelle phlébite?Docteur Hirsh \u2014 Voici une question très difficile.Il faudrait d\u2019abord être tout à fait certain que cette femme a fait une thrombose veineuse, prouvée par 240 une veinographie.Si cette femme désire vraiment devenir enceinte de nouveau, on doit vérifier l\u2019état actuel des veines par une nouvelle veinographie.Si l'examen montre des séquelles de l\u2019obstruction antérieure des veines principales des jambes, il faut prévenir la malade qu\u2019une nouvelle grossesse la soumet à un risque plus grand que chez une personne normale, d\u2019aggraver sa thrombose et même de faire une embolie pulmonaire, peut-être fatale.D\u2019après notre expérience personnelle et celle d\u2019autres milieux, l\u2019anticoagulothérapie prophylactique poursuivie durant toute la grossesse peut diminuer ce risque.Si cette femme tient beaucoup à avoir un enfant et si elle accepte le traitement prophylactique, le risque est acceptable.Nous suggérons alors une héparino- thérapie sous-cutanée à des doses modérées variant de 7,500 à 10,000 unités toutes les douze (12) heures, afin d\u2019avoir un certain effet sur les épreuves de coagulation.Si la malade est déjà enceinte, j\u2019aborderais le problème de la même manière, en expliquant à cette femme les risques accrus de thrombose et d\u2019embolie et l\u2019efficacité de l\u2019anticoagulothérapie prophyiactique.Mon premier choix serait l\u2019hépari- nothérapie sous-cutanée.Si la malade ne peut pas tolérer les injections sous-cutanées d\u2019héparine durant toute sa grossesse, il faudrait prescrire les anticoagulants oraux au cours du second trimestre et au début du troisième.Il s\u2019agit encore de risques calculés; vous pouvez réussir à empêcher l\u2019extension de la thrombose dans 90% des cas et frapper le mauvais cas qui fera quand même une embolie pulmonaire fatale.Question \u2014 Y aurait-il d\u2019autres questions ou d\u2019autres commentaires?Docteur Hirsh \u2014 On m\u2019a demandé comment inves- tiguer une femme enceinte chez qui l\u2019on craint une thrombose veineuse, et si la veinographie et le scintigramme des membres inférieurs sont contre- indiqués.Il n\u2019y a aucune contre-indication à la veinographie durant la grossesse.Ce qui est contre- indiqué, c\u2019est d\u2019exposer le foetus aux radiations ionisantes.Or il est possible de faire une veinogra- phie des membres inférieurs sans exposer le foetus, si l\u2019on protège l\u2019abdomen de la mère avec un écran de plomb; on peut même examiner les veines jusqu\u2019au ligament inguinal.Si l\u2019on complète cet examen par une méthode inoffensive comme la pléthysmogra- phie, il est possible de confirmer le diagnostic de thrombose.Il est très important de faire un diagnostic précis car nous avons vu un certain nombre de femmes enceintes présenter un oedème unilatéral sans qu\u2019il s\u2019agisse de thrombose veineuse.Au cours de la grossesse, deux (2) phénomènes se produisent.D'abord, le drainage lymphatique est insuffisant et il peut même devenir à peu près inefficace.Si en plus l\u2019utérus comprime un côté plus que l\u2019autre, un cedème unilatéral peut alors apparaître.Je ne crois L'UNION MEDICALE DU CANADA ps {te dur da L ig) ln lad cor dn ses of {hr ral wh of al Tig iy Mi § IE yy h Sog- Tne fae Diss il, Te fie.§ let Iq ile cart : (1) Teles thor eagle moose aie {oa pas el lige fal ca nd ma fm pas que le diagnostic de thrombose veineuse doive être porté dès l\u2019apparition d\u2019un oedème unilatéral durant la grossesse car les implications d\u2019un tel diagnostic sont telles, au cours de la grossesse, que les preuves doivent précéder la conclusion.Résumé Les principaux sujets discutés sont: certains aspects pratiques de l\u2019administration de l\u2019héparine pour les traitements curatifs, les politiques générales à envisager à propos de l\u2019administration préventive de petites doses d\u2019héparine en post-opératoire pour diverses catégories de malades opérés, compte tenu de l\u2019efficacité, des risques d\u2019hémorragie, et du coût, et l\u2019anticoagulation prophylactique durant la grossesse.Summary The principal topics discussed are: some practical aspects of the administration of heparin in the treatment of venous thromboembolism, general policies of prophylactic administration of low dose heparin in the post-operative period which should be considered, taking account of the efficacy, of the risk of bleeding, and of the cost.The prophylactic anticoagulation during pregnancy is also discussed.Tome 107 \u2014 Février 1978 \u2026 Un concentré de séné TT | 4 Renseignements complets sur demande.td Purdue Frederick MA Toronto, Canada M4A 1A9 THE PURDUE FREDERICK COMPANY (CANADA) LTD TORONTO, CANADA MEMBRE supplément historique BIOGRAPHIES DE MÉDECINS DU QUÉBEC Édouard DESJARDINS LE DOCTEUR ROBERT GIFFARD (1587-1668) Giffard naquit à Marlay en 1587.Il arriva à Québec en 1627 comme médecin sur un vaisseau de la Compagnie de la Nouvelle-France.En 1628, à son second voyage au Canada, il fut fait prisonnier par les Anglais et conduit en Angleterre.La Compagnie de la Nouvelle-France lui concéda le 15 janvier 1634 la Seigneurie de Beauport; il arriva avec de futurs colons le 4 juin 1634 dans le port de Québec.Le docteur Giffard se construisit une maison à Beauport à l\u2019aide d\u2019un charpentier et d\u2019un maçon; cette maison fut incendiée en 1879; Montcalm, en 1759, y aurait installé son quartier général.Robert Giffard fit partie du premier conseil souverain de la Nouvelle- France, formé en 1648, de M.d\u2019Aille- boust, du Père Jérôme Lallemant et des Sieurs de Chavigny, Godefroy et Giffard.Giffard fut médecin et colon.LE DOCTEUR ÉTIENNE BOUCHARD (1622-1676) Il arriva au Canada le 22 septembre 1653, en même temps que ses collègues chirurgiens Louis Chartier et Pierre Piron.Après avoir rompu son engagement, il s\u2019engagea, le 3 mars 1655, envers les colons de Ville-Marie, à les soigner gratuitement, moyennant la somme de 100 sous payés annuellement par chacun, en deux versements.Il fut médecin de l\u2019Hôtel-Dieu de Montréal; abandonné par sa femme, il mourut chez son confrère, le chirurgien Martinet.LE DOCTEUR MICHEL SARRAZIN (1659-1734) Michel Sarrazin naquit à Nuits sous Beaune, en Bourgogne.Il obtint 242 son diplôme de docteur en médecine à l\u2019Université de Reims.En 1668, il fut chirurgien major des troupes à Québec; en 1693, il fut nommé médecin de l\u2019Hôpital Général de Québec.En 1694, il retourna en France pour se perfectionner et, à son retour au Canada sur le voilier «La Gironde», il lutta contre une épidémie de typhus et il sauva la vie de l\u2019évêque de Québec, Monseigneur de Saint- Vallier.Elu membre de l\u2019Académie des Sciences de France pour ses travaux sur la faune canadienne: le lynx, le rat musqué, le chevreuil, orignal, le porc-épic et le castor.Il identifia 200 plantes canadiennes et il écrivit un mémoire sur la production du suc d\u2019érable.Il opéra deux religieuses pour ce que l\u2019on croit avoir été un cancer du sein.Il suggéra comme traitement de la variole la sarracenia canadensis.Comme médecin du Roi, il recevait des émoluments de 300 livres par année; il ne chargeait rien aux colons.Il mourut le 8 septembre 1734 après deux jours de maladie: la variole hémorragique.LE DOCTEUR JOURDAIN LAJUS (1672-1742) Né au Béarn, en France, il était à Québec en 1697.Il avait en 1730 sa résidence dans la rue Sous-le-Fort.Il était déjà en 1712 lieutenant du premier chirurgien du Roy.Il était souvent appelé devant la Cour comme expert médico-légal.Il occupa la charge de médecin de l\u2019Hôpital Général de Québec de 1715 à 1725.Il acquit sa renommée comme mé- decin-chirurgien quand il soigna Mgr de Lauberivière, en août 1740, arrivé à Québec à bord du «Rubis» sur lequel il avait contracté une maladie contagieuse qui l\u2019emporta le 20 août 1742.LE DOCTEUR ADRIEN DUCHESNE (1630-1656) Venu au Canada en 1618, il semble qu\u2019il aurait accompagné les frères Kirke en 1629.Le docteur Robert Giffard retournant en France, le docteur Duchesne demeura le seul chirurgien des colons installés à Québec.Il fut envoyé à Trois-Rivières en 1634 par Samuel de Champlain; il retourna à Québec en 1637.Il fut le premier expert médico- légal de la Nouvelle-France, car, en 1639, il fit l\u2019autopsie princeps du Canada.En 1645, il oeuvrait à Trois-Riviè- res.En 1648, il était à Québec.Douze ans plus tard, il habitait la Guadeloupe.Il y mourut à une date inconnue.! !Consulter docteur Marcel Cadotte, L\u2019Union Méd.Canada.LE DOCTEUR JOSEPH BENOIT (1672-1742) Comme chirurgien major, le docteur Joseph Benoit était appelé à visiter les hôpitaux du Canada, dont l\u2019Hôtel- Dieu de Montréal et l\u2019Hôpital Général des Frères Charon.Il fut nommé médecin à Montréal en 1736 où il réussit des cures difficiles; il semble qu\u2019il soit considéré comme le spécialiste du cancer.Il guérit une religieuse de l'Hôtel-Dieu, mais il fut moins heureux dans les soins qu\u2019il rendit à madame d\u2019You- ville.?I mourut le 16 novembre 1742.L'UNION MEDICALE DU CANADA ZÀ consulter: Gilles Janson in L\u2019Hôtel-Dieu de Montréal, H.M.H, Montréal, 1972.la suite page suivante semble frère Hor hese long Sa nl ioe den 5 du Riv: Douze lade com dore, doc fer ek \u201cnt pal dé Jel ls for in A, gi DA LE DOCTEUR CHARLES ALAVOINE (1695-1764 Le docteur Alavoine et sa famille arrivèrent en Nouvelle-France au début du XVIIIe siècle.Ses parents émigrèrent peu après sa naissance.Alavoine fit son apprentissage de chirurgien à Montréal et commença l'exercice de sa profession en 1717.Il fut employé comme chirurgien sur les vaisseaux du Roi jusqu\u2019en 1721.Il s\u2019installa à Trois-Rivières en 1722, puis à Laprairie et il fit un court séjour à Montréal.En 1727, il reçut une commission de chirurgien à l\u2019Hôtel-Dieu de Trois- Rivières; dès ce moment, il continua sa carrière dans cette ville où il mourut d\u2019ailleurs en 1764.LE DOCTEUR JEAN-FRANCOIS GAULTIER (1708-1756) Né en Normandie, il fut nommé chirurgien du Roy pour le Canada.En 1742, il arriva à Québec sur le «Rubis».Avant son départ de Paris.il fit un stage dans les hôpitaux de la capitale pour y connaître l\u2019évolution, le diagnostic et le traitement des maladies contagieuses qui font rage en Nouvelle-France.Le ministre de la Marine de France apprend bientôt que: le Sieur Gaultier excite l\u2019émulation des autres par l\u2019assiduité qu\u2019il donne aux leçons autant que les devoirs de sa profession lui en laissent le loisir.\u2018 Ce qui lui valut d\u2019être nommé Conseiller au Conseil supérieur en 1745.Le 5 mai 1750, l\u2019intendant Bigot lui accorde 400 livres pour le récompenser de son zèle au travail.On croit «qu\u2019il mourut victime de l'épidémie transmise par la frégate «Le Léopard», un des vaisseaux qui conduisit en 1756 Montcalm à Québec».Gaultier était un savant modeste qui attacha, comme Sarrazin, son nom à des découvertes botaniques .Il démontra à l\u2019Académie des Sciences la supériorité de la capillaire du Canada sur celle de France.Une plante canadienne fut appelé Gaultier.\u201d AHERN \u2014 Note pour servir à l\u2019histoire de la médecine au Bas-Cana- da, Québec, 1923.\u2019Ibidem.Tome 107 \u2014 Février 1978 Gaultier soumit également un travail sur le sucre d\u2019érable à l\u2019Académie des Sciences de Paris.Gaultier eut le privilège d\u2019accompagner Kalm dès son arrivée à Québec le 6 août 1749.LE DOCTEUR ANDRE ARNOUX (1710-1760) Le chirurgien militaire André Arnoux s\u2019embarqua en juin 1749 sur la frégate La Diane qui faisait voile vers le Canada.André Arnoux était chirurgien en second affecté aux troupes de terre.II était à la tête de l\u2019hôpital ambulant de l\u2019armée fonctionnant à Carillon le 8 septembre 1755, puis au même endroit dans l\u2019armée de Montcalm et celle de Lévis, dès mai 1758.Il remplaça au pied levé le chirurgien major Solémond qui se noya accidentellement le 18 juillet 1755.Le docteur André Arnoux était à la tête du corps médical français durant la guerre de 1754 à 1760 et il se conduisit comme un véritable chef.Il servait durant l\u2019hiver comme chirurgien à l\u2019Hôtel-Dieu de Montréal et à l\u2019Hôpital Général des Soeurs Grises de Montréal.Suivant les ordres qu\u2019il avait reçus, André Arnoux n\u2019était pas à la bataille des Plaines d\u2019Abraham, mais Montcalm blessé fut transporté dans sa maison, où son frère Blaise Arnoux prit soin du général à l\u2019article de la mort.Il retourna en France après la reddition.LE DOCTEUR FERDINAND DE FELTZ (1710-1776) C\u2019est à titre de recrue que de Feltz arriva en Nouvelle-France en 1740, sur le vaisseau du Roi \u201cLe Rubis\u201d, où il eut l\u2019occasion de traiter les gens du bord, victimes d\u2019une épidémie de typhus.Un an plus tard, il était chirurgien de l\u2019Hôtel-Dieu de Québec, puis en 1742, chirurgien major de Montréal où il joua le rôle de chirurgien attitré à lHôtel-Dieu de Montréal et où il remplaça à l\u2019occasion le docteur Toseph Benoit.Il resta au Canada après la conquête et retourna en France en 1766.LE DOCTEUR BERNARD DUGERGÈS (1721-1792) Médecin diplômé de l\u2019Université de Montpellier qui accompagnait les troupes de Montcalm lors de la bataille des Plaines d\u2019Abraham.Le docteur Dubergès s\u2019installa après la conquête anglaise d\u2019abord à l'Ile d\u2019Orléans, puis à Montmagny et à Québec.LE DOCTEUR FRANÇOIS LAJUS (1721-18 ) Né à Québec, il exerçait la profession de chirurgien dès 1752 dans sa ville natale.Il était aussi marguillier en charge de la Fabrique de Notre- Dame de Québec en 1768.François Lajus était médecin des Récollets et l\u2019un des premiers membres du Bureau d\u2019examinateurs médicaux qui fonctionna à Québec en 1789.Il a signé le certificat décerné à Pierre de Sales Laterrière en 1789.Il signa l\u2019acte de décès d\u2019Oliva en 1796.LE DOCTEUR PHILIPPE LOUIS-FRANÇOIS BADELART (1728-1802) Chirurgien, aide major des armées du roi, né à Saint-Sauveur de Coucy, diocèse de Laon, le docteur Badelart servit en France d\u2019où il se rendit, en 1757, au Canada comme officier militaire médical.Il était à son départ de France chirurgien major du régiment de Berry.En 1758, il épousait à l\u2019Ancienne Lorette la veuve Riverin dont l\u2019_époux était, de son vivant, négociant et colonel de milice.Badelart devait avoir un caractère difficile, car il ne s\u2019entendait pas avec Montcalm, ni avec son épouse.Chirurgien dans les troupes de Montcalm, Badelart était, le 13 septembre 1759, à la bataille des Plaines d\u2019Abraham où il fut fait prisonnier par le sergent Fraser à qui il rendit son épée.Après la cession du pays, il fut relâché et il reprit l\u2019exercice de sa profession à Québec.Il fut nommé chirurgien des milices canadiennes et on le nomma chirurgien de la garnison de Québec le 15 mai 1776.Sir Guy Carleton choisit la docteur Badelart comme assistant chirurgien de l\u2019Hôpital Militaire de Québec et le désigna comme inspecteur des malades souffrant de la maladie de la Baie St-Paul.Un de ses rapports fut publié dans la Gazette de Québec.Pehr Kalm a beaucoup apprécié les travaux de Badelart.(suite à la page 244) 243 AR it of A À (suite de la page 243) LE DOCTEUR JACQUES DENECHAUD (1728-1810) Le docteur Dénéchaud arriva à Québec en 1752.Il était chirurgien et apothicaire à l\u2019Hôtel-Dieu.Il fut le dernier médecin né en France, attaché à l\u2019Hôtel-Dieu comme médecin après la conquête.Il aimait beaucoup cet hôpital où il avait passé une partie de sa vie.Il laissa ses instruments et ses médicaments à l\u2019Hôtel-Dieu dans son testament.Il était un homme de génie plaisant par la douceur de sa conversation.Il assistait avec bonté ses malades et possédait des qualités qui feront chérir sa mémoire, disait le docteur Joseph Morrin.! LE DOCTEUR JOHN-MERVIN NOOTH (circa 1740-1828) Le docteur John Mervin Nooth a été reconnu comme un homme éminent.Il était botaniste, chimiste et médecin.Il étudia la médecine à Edimbourg où, en 1766, il soutint pour obtenir un doctorat, une thèse en latin de 38 pages sur le rachitisme.lAHERN \u2014 Notes pour servir à l\u2019histoire de la médecine au Bas-Ca- nada.Québec, 1923, p.152.x Ti fut chirurgien à Halifax et à New York; le 28 novembre 1775, il fut nommé Surveyor and Physician Extraordinary to the Hospitals in North America.Il suivit les troupes américaines jusqu\u2019à Québec.A la signature de la paix en 1783, il était à New York.Il semble que le docteur Nooth s\u2019installa à Québec en 1788; la Gazette de Québec annonça son arrivée le 16 octobre sur le navire Carleton.En 1789, le docteur Nooth commença une correspondance avec le naturaliste, explorateur et botaniste Sir Joseph Banks.En 1790, on apprend à Québec «qu\u2019il était un médecin habile que les Académies de France envient à l\u2019Angleterre».A Québec, la profession médicale le reconnaissait comme un «leader»; il fut le médecin des divers gouverneurs du Canada.En 1797, en buvant du vin, il aspira un plomb de fusil récélé au fond de la bouteille et qui se logea dans une division de la bronche gauche.Deux ans plus tard, il expulsa ce corps étranger.Le docteur Nooth succéda au docteur Bowman dans l\u2019enquête entreprise sur le Mal de la Baie St-Paul.Son rapport aux autorités aurait été transmis aux autorités anglaises.Dans une lettre retrouvée, Nooth écrivait a Hugh Finlay: A variety of diseases are by the inhabitants of this province called the mal de la baye de St.Paul, 34 langues différentes.VOUS POURRIEZ FACILEMENT PARLER ANGLAIS DANS 3 MOIS! 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Le 3 janvier 1804, Nooth présenta devant les membres de la Medico-Chi- rurgical de Londres, l\u2019histoire de son cas.Il avait quitté Québec pour Londres en 1799, où son existence semble s\u2019être déroulée paisiblement.Le 3 février 1817, il était nommé Compagnon de l'Ordre Militaire du Bain.I mourut à Bath, le 3 mai 1828.LE DOCTEUR LATHAM az - > Le docteur Latham fut un des premiers chirurgiens anglais à Québec.Chirurgien du ler Régiment d\u2019infanterie à la garnison de juin 1768 \u2018à août 1785, il a introduit au Canada l\u2019inoculation préventive de la variole.Il a d\u2019abord en 1768 inoculé quatre soldats de son régiment qui, six jours plus tard, retournaient à leur poste.Le docteur Latham, pour donner confiance aux citoyens de Québec, proposa d\u2019inoculer une de ses filles âgée de près de trois ans.Latham utilisait la méthode du grand inoculateur anglais nommé Sutton.En 1769, il avait déjà inoculé 303 personnes.Après un séjour à New York, il revint à Montréal et à Québec.Le 12 octobre 1786, il prend bureau chez madame Soupiran et il s\u2019associe au docteur James Bowman.LE DOCTEUR JAMES FISHER « - On commença à s'intéresser au docteur James Fisher lorsque, le 12 novembre 1783, Haldimand annonça que le médecin et juge Adam Ma- bane avait demandé d\u2019être relevé de son poste de chirurgien de Québec et qu\u2019il avait été remplacé par le docteur James Fisher.A la même époque, un comité de membres du Conseil législatif avait été chargé de faire enquête sur les moyens d\u2019encourager l\u2019agriculture et d'augmenter la population du Québec; Gabriel Nadeau \u2014 Le docteur John Mervin Nooth, Un.Méd.Canada, 74: janvier 1945.(suite à la page 247) Ea .) ; =- = he Q >.i § > = = 2.= = = I = = wtf nme / a fills es, ner i 17 {in ; om .t Tien g = ig jours ale idk, mat 8 A ig: Is th f : ee pour = 2 = ë à = = Pp + 4 E = 7 ai ih A 2 Æ 5 2 2 a 5 # 3 = % 55 » 5 = 2 % Se a 2 5 29 i a > { oe = 5 0 a i 7 5 5 i ; sh \u201c5 i = 5 i 5 oy i rs = 5 2 2 à GE.Ji 5 sh ht = 2 i A 5 5 pi 5 i i = # ad = fener 7S - oii i i qe 2 & HE 7 A Bs \u201d a & 5: io = : = i Ei Se ce os 2 i 4 pe 2 1 oi x i LU 1 i = ne 0e 2 #, x Sr 8 HS Wire a + i adi ; vals caiabaia alae a A 5 # % ™ Si a Sf & ee wai = = pat fr oe pe 14 eos Gi N= prt ERC EAN pa Loo AA passe En Tr JE TRIE I pet à SENS Pets dtoreohl pre put 2 ra EE ie 5 2 a Reo = SEAN per EET A ECAEA ITR spi er Er nA oy = TIRE TEE Pty RIERA, SETA 5 CE py Pis a me 7 sr 2 oa Te I free a lipides sont tres élevées Les statistiques confirment que chez les sujets même légèrement hypercholestérolémiques (taux de cholestérol se situant entre 250 et 350 mg/ml) le risque d'accidents vasculaires est de trois à cinq fois plus élevé que chez les normocholestérolémiques pendant une période de cinq ans.Le sujet dont l\u2019'hypercholestérolémie est prononcée et persistante (taux au-dessus de 350 mg/100 ml) n'échappe presque jamais aux accidents vasculaires prématurés impliquant le cœur ou le cerveau.Quant au malade dont les taux de cholestérol se maintiennent à des taux supérieurs à 500 mg/100 mi, il est aussi gravement atteint que le porteur d'une tumeur cancéreuse.\u2019 Devant ces faits, il est bon que le dosage des lipides sériques fasse systématiquement partie des examens de santé.MEMBRE 5601B/12/76/F 246 LEE TR ENT UL A y LABORATOIRES AYERST, division de Ayerst, McKenna & Harrison, Limitée, Montréal, Canada pour la qualite Fabrication canadienne selon accord avec IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LIMITED Lorsqu'une hyperlipidémie a été dépistée, logiquement, la première étape du traitement est la modification du régime alimentaire.Mais le régime seul ne réussit pas toujours à abaisser suffisamment le taux de lipidémie et d'ailleurs, qui ne s'écarte jamais d'un régime alimentaire restrictif! La deuxième étape est logiquement l\u2019administration d\u2019ATROMIDE-S* (clofibrate).ATROMIDE-S, seul ou en traitement d'appoint du régime diététique s'est révélé efficace dans I'abaissement a la fois des taux de cholestérolémie et de triglycéridémie.D\u2019autre part la réduction des taux s'est maintenue tant que I'administration d'ATRO- MIDE-S a été maintenue.Le traitement est efficace, simple et bien accepté \u2014 la posologie d'attaque et d'entretien est de 4 capsules par jour en prises fractionnées.L'effet hypolipidémiant d'ATROMIDE-S est ordinairement décelable durant le premier mois de cure et la réduction des taux des lipides est d'autant plus marquée que les concentrations initiales étaient plus élevées.1.Friedman, Meyer, médecin, Plasma Cholesterol Concentration, JAMA, Vol.198, No 6, 7 nov.1966.At rom ide - S (clofibrate) pour abaisser les taux de lipidemie L'UNION MEDICALE DU CANADA À Atromide-S\" (clofibrate) l\u2019hypolipidémiant sûr et efficace Indications ATROMIDE-S est indiqué dans les cas où la diminution de la lipidémie est souhaitable, par exemple, en présence d\u2019hypercholestérolémie et d\u2019hy- pertriglycéridémie.Contre-Indications La sécurité du clofibrate chez les femmes enceintes n\u2019a pas été établie.On peut administrer le médicament aux femmes fécondes non enceintes à condition qu\u2019elles observent très strictement les mesures anticonceptionnelles.Lorsqu\u2019elles désirent une grossesse, elles doivent abandonner le traitement au clo- fibrate plusieurs mois avant la conception.On ne doit pas administrer ce médicament aux femmes allaitantes.On ne peut en indiquer l\u2019usage chez les enfants, les essais pertinents n\u2019ayant pas été pratiqués.ATROMIDE-S ne doit pas être employé en présence d'insuffisance hépatique ou rénale.Mesures de prévoyance L'ATROMIDE-S doit être administré avec prudence lorsque ce traitement s'ajoute à une thérapeutique anticoagulante.On réduira celle-ci du tiers et même de la moitié (selon le cas individuel) afin de maintenir le temps prothrombinique au taux souhaitable pour prévenir toute complication hémorragique.On doit procéder à de fréquentes déterminations proth- rombiniques jusqu'à ce qu\u2019il ait été établi avec certitude que les niveaux en sont stabilisés.Les mesures de prévoyance et les réactions anormales sont consignées dans la brochure scientifique sur le produit.Posologie et mode d\u2019emploi Pour usage chez les adultes seulement \u2014 La dose est d\u2019une capsule (500 mg) quatre fois par jour.Présentation No 3243 \u2014 La capsule renferme 500 mg de clofibrate et le conditionnement est en flacons de 100 et de 360.Bibliographie et renseignements supplémentaires sur demande.A Ayerst LABORATOIRES AYERST, division de Ayerst, McKenna & Harrison, Limitée, Montréal, Canada Fabrication canadienne selon accord avec IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LTD.\u201cdéposée Tome 107 \u2014 Février 1978 (suite de la page 244) le docteur James Fisher soumit le 19 décembre 1784 un mémoire à ce comité comprenant des solutions possibles à ces deux questions et, en plus, sur l\u2019état de la médecine au pays.Ce mémoire fit choc, car Fisher spécifiait que le nombre de médecins qualifiés était minime, alors que les charlatans étaient très nombreux.Il insistait sur le fait qu\u2019il n\u2019y avait aucune loi réglant la pratique médicale, que «celui qui voulait pratiquer cette profession n\u2019avait qu\u2019à s\u2019annoncer, ni connaissances, ni études, ni examens étaiet écessaires».! Le docteur Fisher suggérait en conséquence d\u2019instituer à Québec et à Montréal des bureaux d\u2019examinateurs médicaux qui auraient mission d\u2019examiner les candidats soucieux de se qualifier pour devenir médecins approuvés.Le comité auquel le docteur Fisher fit rapport transmit, en 1786, à Lord Dorchester, le gouverneur général, la proposition suivante: à savoir le contrôle systématique de la pratique, de la médecine, de la chirurgie et de l\u2019obstétrique.Le comité terminait le rapport en soulignant que: les représentations du chirurgien de la garnison de Québec, le docteur Fisher et du docteur Charles Blake, chirurgien de Montréal méritaient l\u2019attention de la Législature.\u201d Le comité qui rédigea ce rapport à Lord Dorchester était composé de MM.Deléry, président, de Longueuil, Holland, Davidson, de Boucherville et Sir John Johnson.Lord Dorchester, le 13 juin 1787, demanda à Lord Sidney d\u2019envoyer un médecin qualifié, d\u2019où l\u2019Acte 28 Geo II, Cap.VIII, appelée l\u2019Ordonnance de Lord Dorchester de 1788 datée du 30 avril 1788.En 1789, le docteur Fisher fut nommé membre du premier bureau d\u2019examinateurs en médecine pour Québec.Il était à ce moment médecin de la Communauté de l'Hôpital Général de Québec et il le demeura jusqu\u2019à son départ pour l\u2019Ecosse, en 1816.Il eut comme élèves les docteurs François Fortier et François Blanchet; ce dernier lui dédia son volume paru à New York en 1800, intitulé «Recherches sur la médecine».TAHERN \u2014 Notes pour servir à l\u2019histoire de la médecine au Bas-Ca- nada.Québec, 1923, p.215.2Arch.Can., 1907.Documents constitutionnels, p.610.Le docteur Fisher fut aussi médecin des Ursulines de Québec de 1807 à 1816.LE DOCTEUR FREDERIC GUILLAUME OLIVA (1749-1820) Allemand d\u2019origine, il serait venu au Québec avec les troupes de Brunswick.En 1782, il signait: chirurgien major.Il pratiquait alors à St.Thomas.Il arriva à Québec en août 1786.Il fut l\u2019un des membres du premier Bureau d\u2019examinateurs médicaux en 1789; il était du jury qui jugea le dossier du docteur de Sales Laterrière.On soignait alors les malades attaqués par la picote à la chaleur et avec force boisson.Le docteur Oliva est le premier qui ait introduit une méthode opposée.La vaccine n\u2019était pas encore découverte et il avait soin d\u2019inoculer la petite vérole l\u2019automne ou le printemps prescrivant aux patients de sortir tous les jours.! LE DOCTEUR JOHN BUCHANAN ( -1815) Le docteur John Buchanan arriva au Canada en 1802.Chirurgien des armées anglaises, à son arrivée, il fut attaché à la garnison de Montréal d\u2019abord, puis à celle d\u2019York, du Fort George et enfin à celle de Québec.Il avait obtenu en 1802 sa licence ad practicandum.Le docteur John Buchanan était un ami de Philippe Aubert de Gaspé.LE DOCTEUR WILLIAM HOLMES (1764-1834) Le docteur William Holmes arriva au Canada sous l\u2019uniforme de chirurgien d\u2019un régiment anglais.Il reçut, en 1790 son certificat ad practican- dum.Il fut chirurgien de l\u2019Hôtel-Dieu de Québec, de 1791 à 1833 et médecin de l\u2019infirmerie des Ursulines.Il était un des médecins dont parla Philippe Aubert de Gaspé dans ses Mémoires.LE DOCTEUR FRANÇOIS RIEUTORD (1766-1819) Né à Château Richer, il était le AHERN \u2014 Notes pour servir à l\u2019histoire de la médecine dans le Bas- Canada.Québec, 1923.247 3 fy SRE los dues hr STE (ibuprofène) Mode d\u2019action: L'ibuprofène a exercé une activité anti- inflammatoire, analgésique et antipyrétique au cours des études sur les animaux faites dans le but précis de démontrer ces activités.L'ibuprofène n\u2019exerce aucun effet glucocorticoïde démontrable.L'ibuprofène est moins apte à provoquer un saignement gastro-intestinal, aux doses courantes, que l\u2019acide acétylsalicylique.Chez l'homme, les essais cliniques ont démontré que l'activité d'une dose quotidienne de 1200 à 1800 mg d\u2019ibuproféne est semblable à celle d\u2019une dose de 3600mg d'acide acétylsalicylique.Indications et usage clinique: L'ibuprofène est indiqué dans le traitement de l\u2019arthrite rhumatoïde et de l\u2019ostéo-arthrite.Contre-indications: Ne pas utiliser l'ibuprofène au cours de la grossesse et chez l'enfant, étant donné que sa sécurité n'a pas été établie dans ces cas.L'ibu- profène ne doit pas non plus être utilisé chez les malades ayant des antécédents de bronchospasme provoqué par l'acide acétylsalicylique.Précautions: Etre prudent chez les malades ayant des antécédents d'ulcération gastro-inestinaie.Hl a été rapporté que l\u2019ibuprofène a été associé à une amblyopie toxique.|| importe donc d'avertir les sujets traités à l'ibpuprofène de consulter leur médecin, en cas de troubles de la vue, quels qu\u2019ils soient, pour subir un examen ophtalmologique complet.Discontinuer le traitement en cas de signe d\u2019amblyopie toxique.Réactions défavorables: Les réactions défavorables suivantes ont été constatées chez certains malades traités à l\u2019ibuprofène.Appareil gastro-intestinal: Nausées, vomissement, diarrhée, constipation, dyspepsie, douleur épigastrique et selles positives au gaïac.Il y a eu quelques cas d'ulcération gastrique ou duodénale, dont certains avec complication de saignement où perforation.Système nerveux central: Vertige, étourdissement, céphalée, anxiété, confusion mentale et dépression.Réactions ophtaimologiques: Certains malades prenant l\u2019ibuprofène ont eu la vue trouble et d'autres, rares du reste, ont eu des hallucinations visuelles.De plus, trois cas d'amblyopie toxique associée à l'ibuprofène ont été publiés.Bien que les médecins responsables n'aient pas pu établir un rapport définitif entre la cause et l'effet, ils ont considéré ces cas comme étant reliés à la médication.La condition se caractérisait par une diminution de l\u2019acuité visuelle et une difficulté à distinguer les couleurs.D'autres troubles (généralement un scotome central de la rétine) ont été observés au cours de l'examen du champ visuel.Ces symptômes sont disparus après que le traitement fut discontinué.Réactions cutanées: Eruptions maculo-papuleuses, urticaire et prurit généralisé ont été signalés au cours du traitement à l'ibpuprofène.Des cas d\u2019oedème ont également été signalés de temps à autre.Epreuves de laboratoire: Des anomalies sporadiques dans les épreuves de la fonction hépatique ont été observées chez des malades traités à l\u2019'ibuprofène (TGOS, bilirubine sérique et phosphatase alcaline), mais il n'y a eu aucune tendance définitive ala toxicité.De semblables anomalies furent constatées dans les formules leucocytaires et les déterminations de l'urée sanguine.Une légère baisse du taux d'hémoglobine et de l\u2019hématocrite a été signalée chez certains malades.Symptômes et traitement du surdosage: Un cas de surdosage fut rapporté.Un enfant âgé d'un an a ingéré 1200 mg d\u2019ibuproféne et n'a subi aucune réaction facheuse, sauf une somnolence le lendemain.Les niveaux sanguins d\u2019ibuprofène ont atteint 711 ug/ml, ce qui est considérablement supérieur à ceux de 90 ug/ml qui ont été enregistrés auparavant comme étant les niveaux les plus élevés chez des adultes ayant reçu une dose orale unique de 800mg.Le niveau de la TGPS a été de 72, neuf jours après l\u2019ingestion d'ibuprofène.On ne connaît aucun antidote spécifique.En cas de surdosage, il importe de prendre aussitôt les mesures requises pour enrayer la progression de l'absorption et pour maintenir le débit urinaire.Le médicament s\u2019élimine rapidement, et l\u2019excrétion est virtuellement complète en six heures.Posologie et mode d\u2019administration: Pour obtenir un effet thérapeutique rapide, au début du traitement, surtout dans les cas ou l'on passe au Motrin à partir d\u2019autres agents anti-inflammatoires, on conseille de donner le Motrin à la posologie quotidienne de 1200 mg répartie en 4 doses.Cette posologie peut être diminuée ou augmentée, suivant l'effet thérapeutique réalisé, mais elle doit toujours être répartie en quatre doses.La posologie quotidienne ne peut pas dépasser 2400 mg.Lorsque l'effet maximal est réalisé, la posologie d'entretien doit se situer entre 800 et 1200 mg par jour.Vu l'absence d\u2019expérience clinique, l\u2019ibuprofène n'est pas indiqué chez les enfants de moins de 12 ans.Présentation: Comprimés dragéifiés de 200 mg (jaunes), de 300 mg (blancs) ou de 400 mg (oranges) en flacons de 100 et de 1000.Upjohn (ee) 777 MARQUE DEPOSEE MOTRIN CF 9223 1 LA COMPAGNIE UPJOHN DU CANADA 865 YORK MILLS ROAD, DON MILLS, ONTARIO fils d\u2019un chirurgien des armées de Montcalm, le docteur Jean-Baptiste Rieutord (1732-1818) et de Pélagie Perron, François Rieutord étudia à New-Brunswick, ville de New Jersey, la médecine.De retour à Québec, il obtint en 1795 sa licence ad practicaudum.Il exerça sa profession à Trois- Rivières où exercait son père, le docteur Jean-Baptiste Rieutord.LE DOCTEUR DANIEL ARNOLDI (1773-1849) Le docteur Daniel Arnoldi fut le premier président du Collège des Médecins et Chirurgiens du Bas-Canada, poste qu\u2019il occupa de 1847 à 1849.Après une cléricature auprès de ses aînés, médecins ou chirurgiens de Montréal, il passa avec succès ses épreuves orales devant le Bureau des Examinateurs et reçut son permis de pratique le 22 juin 1795.En 1818, le docteur Arnoldi prit comme associé son neveu, le docteur Peter Diehl, fils de Phoebe Arnoldi, soeur de Daniel et de John Justus Diehl.Le docteur Henry Munro fit sa cléricature auprès du docteur Ar- noldi.Ce dernier avait, en 1822, fait partie du Bureau des Médecins examinateurs de Montréal.Il dut démissionner pour faire place aux médecins du Montreal General Hospital.En 1837.le docteur Daniel Arnoldi était médecin de la Prison de Montt réal.LE DOCTEUR JOHN WHITELAW (1774- ) Né en Ecosse, il vint d\u2019abord à Québec comme professeur de la «Grammar School».Il changea bientôt de vocation et il retourna en Ecosse où il étudia la médecine à l\u2019Université d\u2019Edimbourg.Il revint à Québec où il obtint sa licence de pratique le 21 juin 1826.Un de ses premiers malades fut le docteur Douglas qui le prit comme associé à son bureau de consultation.Il se fit rapidement une belle clientèle et il donnait des conférences publiques sur la physiologie et la chimie.Il décida un jour de laisser Québec pour l'Ontario.TI exerça sa profession à Toronto, après quelques stages à Brockville et à Kingston.Il choisit enfin une seconde carrière en acceptant le poste de principal au Grammar School de Niagara.Ce fut la fin de sa vocation médicale.LE DOCTEUR FRANÇOIS-XAVIER BLANCHET (1776-1830) Né à Saint-Pierre, Rivière du Sud, il était le fils d\u2019un agriculteur, J.B.Blanchet et de Geneviève Picard, des Trois-Maisons.Il fit ses études secondaires au Séminaire de Québec, après lesquelles il devint clerc-docteur chez le docteur James Fisher.Il se rendit ensuite à New York, en 1800, où il défendit en anglais une thèse intitulée: «Recherches sur la médecine ou application de la chimie à la médecine».Cette thèse lui valut un doctorat.De retour à Québec, il obtint en 1820 son certificat ad practicandum.Il enseigna la médecine à son cabinet de consultation; on compte le docteur Jacques Labrie parmi ses meilleurs élèves.é Le docteur François-Xavier Blanchet fut député à la Chambre de 1809 à 1816 et il fut un des fondateurs du journal «Le Canadien».Certains de ses articles lui attirèrent les foudres des autorités sous forme d'un emprisonnement pour délit d\u2019opinion.Ses compagnons de cellules étaient Pierre Bédard, Joseph Levasseur Borgia et Jean T.Taschereau.Pierre-Georges Roy a dit que sa réputation égalait sa renommée politique.Sous les rapports de sa profession et des sciences, le docteur Blanchet se montra toujours le sincére ami des lumières et il travailla sans cesse à donner du relief à la partie canadienne des médecins du Québec, dont il était le doyen.! LE DOCTEUR WILLIAM ROBERTSON (1784-1844) Né en Angleterre, il fit ses études médicales à l\u2019Université d\u2019Edimbourg.Après quoi, il s\u2019enrôla dans l\u2019armée avec le grade d\u2019assistant-chirurgien où il fut mis en fonction en 1806 à I'lle du Cap Breton.H fut licencié en 1815 pour pratiquer au Bas-Canada.Il a participé à la guerre de 1812, contre les Américains; il était présent à l\u2019attaque du Fort de Niagara.À la déclaration de paix de 1815, il s\u2019installa à Montréal.Il fut un des fondateurs de I'Institution Médicale de Montréal et de la Faculté de Médecine de l\u2019Université McGill, où il enseigna avec succès, car il était excellent chirurgien.Il faisait partie du Montreal General Hospital.(à suivre) IP.G.ROY \u2014 La famille Juche- reau-Duvernay, 276=277.L'UNION MEDICALE DU CANADA CET Li IR 1, dy ls lit, eye org 15 Ing limb Ine § lit il odin, Hine ter leg Bln.1309 Is du ns de des EN nS Pre i gf JS neh ani Sits ite Qué dès WL.mé 1.0ù The 591$ TABLE DES ANNONCEURS Ayerst, Laboratoires (Atromide-S) \u2026\u2026.\u2026.\u2026.\u2026\u2026\u2026\u2026\u2026\u2026.245-6-7 Ayerst, Laboratoires (Inderal) vrrcssrcrccrennen nn.152-3-4 Ayerst, Laboratoires (Premarin) \u2026\u2026\u2026\u2026\u2026\u2026.\u2026.\u2026\u2026 187-8-9-190 Banque Canadienne Nationale \u2026 136 Boehringer, Ingelhein (Canada) Ltée (Catapres) \u2026\u2026.249-50 et 3e page de la couv.Boehringer, Ingelhein (Canada) Ltée (Persantine) .eee \u2014\u2014\u2014\u2014 \u2026\u2026\u2026\u2026\u2026.167-8-9-170 Calmic Limited (Neosporin \u2014 Cortisporin) .224-5 Ciba (Ludiomil) \u2026\u2026\u2026\u2026\u2026\u2026\u2026\u2026\u2026\u2026\u2026\u2026 178 et 4e page de la couv.Collège Royal des Médecins & Chirurgiens du Canada (Avis concernant les examens) \u2026\u2026\u2026.\u2026\u2026.\u2026\u2026\u2026.\u2026\u2026\u2026\u2026\u2026\u2026.231 Dow Chemical (Canada) Ltée (Lorelco Probucol) \u2026\u2026\u2026.\u2026\u2026\u2026\u2026.\u2026.\u2026\u2026.\u2026\u2026\u2026\u2026 \u2026.\u2026\u2026.207-208-209-210 Geigy, Produits Pharmaceutiques (Anafranil) .142-3-4 Laboratoires Cooper (Elixophillin) .srrsrersrrscc rence rene 162 Linguaphone, Institut vecssrerersecrsss sec rasen serrer 244 Merck, Sharp & Dohme Canada Limitée (Sinemet) .148-9 Nordic Pharmaceutiques Ltée (Maxeran) .138-9 Purdue Frederick (Senokot) \u2026\u2026\u2026.\u2026.\u2026.\u2026.\u2026.\u2026.\u2026\u2026\u2026\u2026crrsrccrenceus 241 Upjohn, Compagnie du Canada (Depo-Medrol) .\u2026\u2026.151 Upjohn, Compagnie du Canada (Motrin) .verre.26 page de la couv.et 248 Tome 107 \u2014 Février 1978 Catapres\u2019 chlorhydrate de clonidine GUIDE THERAPEUTIQUE Composition chlorhydrate de 2- (2.6-dichloro-phénylamino}-2-imidazoline Indications Catapres s'est révélé efficace dans le traitement de l'hypertension a tous les stades.Contre-indications On ne connaît aucune contre-indication absolue à Catapres.Mise en garde En cas d'arrêt du traitement par Catapres.pour quelque raison que ce soit.on devra procéder graduellement sur plusieurs jours.On rapporte de rares cas de crises hypertensives réactionnelles à la suite d'un arrêt brusque du traitement à fortes doses.La reprise de la thérapeutique à la dose antérieure met fin à ces poussées hypertensives; cependant, si une maîtrise plus rapide s'impose, une perfusion iv.d'agents alpha-inhibiteurs, tels que la phentolamine (5 à 10 mg, à 5 minutes d'intervalle.jusqu'à un maximum de 30 mg).permettra de diminuer la pression sanguine.Précautions à prendre Les malades présentant des antécédents dépressifs, soumis à un traitement par Catapres doivent faire l'objet d'une étroite surveillance, car l'on a signalé quelques récidives chez des sujets prédisposés.Comme le brusque retrait de Catapres entraîne, en de rares cas.un surcoit des catécholamines du sang circulant, la prudence s'impose quant à l'administration concomitante de médicaments affectant le métabolisme ou l'absorption tissulaire de ces amines (IMAO et antidépresseurs tricycliques respectivement).On a signalé quelques cas d'un syndrome du type Raynaud: il convient donc de Se montrer prudent chez les malades atteints de la maladie de Raynaud ou de thrombo-angéite oblitérante.Catapres exerce un effet dessiccatif sur la muqueuse oculaire, ce qui a provoqué de rares ulcérations de la cornée.Comme c'est le cas de tout médicament éliminé en majeure partie dans les urines, des doses plus faibles de Catapres se révéleront souvent efficaces chez les malades présentani une certaine insuffisance rénale.On observera les précautions habituelles durant le premier trimestre de la grossesse.Les expériences effectuées sur des animaux n'ont révélé aucun effet délétère sur le foetus, bien que l'on ait constaté une diminution de la fécondité.Effets secondaires Les plus courants sont une légère sédation et de la xérostomie en début de traitement.Ces réactions ne présentent d'ordinaire aucune gravité et sont le plus souvent transitoires et fonction de la dose.On a rapporté quelques cas de rétention liquidienne et de gain pondéral en début de traitement.H s'agit là d\u2019une réaction habituellement passagère.et l'administration concomitante d'un diurétique aura raison de l'oedème.Parmi les autres effets médicamenteux indésirables, l\u2019on signale: vertiges.céphalées, sécheresse, picotement des yeux ou sensation de cuisson.ulcérations de la cornée (en de rares cas), agitation nocturne, nausées, euphorie, constipation.impuissance (en de rares cas) et agitation après retrait du médicament.On a parfois remarqué une pâleur faciale après administration de fortes doses.Des études de la formule sanguine et des fonctions rénale et hépatique n'ont révélé aucune réaction toxique.La thérapeutique de iong cours a démontré une absence de réaction adverse sur les taux d'azote uréique; chez les malades présentant déjà une atteinte rénale, rien ne laisse prévoir une détérioration supplémentaire de la circuta- tion rénale, malgré une chute de la tension artérielle.Posologie La dose d'attaque est de 0,05 à 0,1 mg, 4 fois par jour.On pourra augmenter la dose à quelques jours d'intervalle jusqu'à obtention de effet thérapeutique optimal.Si Catapres est administré seul, la dose d'entretien se situe habituellement entre 0,2 et 1,2 mg par jour, en plusieurs prises.On recommande d'administrer la dernière dose au coucher afin de maîtriser l'hypertension durant le sommeil.Catapres administré conjointement avec un diurétique Catapres a été administré.avec d'heureux résultats, conjointement avec des diurétiques tels le chlortalidone.le fursémide et les dérivés de la thiazide.Avec l'emploi concomitant d\u2019un diurétique, des doses plus faibles de Catapres ou du diurétique suffisent habituellement à maîtriser l'hypertension.Dans ces conditions, une posologie quotidienne de 0,3 à 0.6 mg de Catapres en doses fractionnées parvient d'ordinaire à maîtriser l'hypertension bénigne à modérée.Présentation 1.Comprimé à 0,1 mg\u2014Comprimé blanc.sécable.portant l'inscription 5 sur une face et la marque Boehringer Inglelheim sur l'autre.En flacons de 100 et de 500 comprimés.2.Comprimé à 0,2 mg\u2014Comprime orange, sécable, portant l'inscription 3 sur une face et la marque Boehringer Ingelheim sur l'autre.En flacons de 50 et de 500 comprimées.Combipres: Chaque comprimé dragéifié rose renferme 0.1 mg de Catapres et 15 mg de chlortalidone.En flacons de 50 et de 500 comprimés.Pour de plus amples détails, veuillez consulter la monographie Catapres ou votre visiteur médical Boehringer Ingelheim.Boehringer Ingelheim (Canada) Ltée -2121, Transcanadienne, Dorval, Québec HIP 1J3 PAAB CCPP B-251F-77 9 Il a suffi d\u2019une simple QT pour amorcer éme A] ed pur 9 » cette Tr AN yg A Hi atric +, den br poteg SE THR.ITNT ent pe p9 es ar fo ue LJ : ft » of * + > ~ [EK R 3 \\ \u2018 à y) Qe, eS Wh Ly \\ J i M ?Ad i & In à ?3 4 ; 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