L'union médicale du Canada, 1 septembre 1985, Septembre

[" ni VER reg ms.ar oe Sa LL a = Sie are ES Io an 5 rime, = ex _\u2014\u2014 Ero = oa a oa RANE nil 5 En = i 5 = seu Te End rid nL nL 3 (SS = es 5 hd alt où ca: ou RE Pen ne PRE sep SIT TR == es _- == ss PEN ee Ce ESS i TEAS dr Sas oa hi nn TST = 5 a .lr Sn ses rer n= ro He 25 ax 0 TS a RES ES a 5 ly Ea a ses SAR re 2e 5S ERI Shs 58 = ee se Ay 2 are wx Tins res Dey ss ES EE pee Se CAPI EE >.EE = = Ex = = Ce RSS FE PRA = és cs = rs ES 7 2 ex 5 Cas re Er = = ES 5 NRA ue = cy a = ve es 5 SO, = ses BRAS ASSAY Sh ares EN 7 SER ES he == = pes oY Sen ERE Fars TE = Fro aS pe ES > EE I es IX Tr 2 RES = = SOY Spx a Eee peer ve, = as = 2 i Eh He Foy = = oh ERROR ERY ps ES ih 5 ES = sp = = SA ES 2 = Rs 5272 Cz x : LE By ID XS fay SLT ON a a Eo = Re x 2 Shs = = I RE 2 \u2014 ne nome mone \u2014 \u2014 me = = = os a re se Te so Dé ser = es id re = rE sony hte; Be pI a.12% en Ga £4 ce 5 = = on = 22 ee =} 4 = 7 b Ao \u2014 pes es E PR oh A ee = se Has M ë 23 5 3 i Fark rs ah at 328 2 es Sn = ES, Fes 4 2, & Ga To pa il ix À 2 yo ie i ho & = 3 Er e 3 Lis = Es 4 £ i Ss ae LS ee SE 7 = Ë Ë il bees sr EY a or Si > SE Gé a 75 ne se 2 a i Kad x i ; = ol = fis if Lr Ge 7, = at a + 3e Es a = > A 5 x A Pes Hy CR = = - ti 5 Ar A, as ES or ; Er ce is 5 = = Lon = i = 5 iu RX: Ce = ne Sie £0 es 5 ES 3 é any Re = SX 18 ve, Fi 7 = He = a i .= ue 3 vs pu + = = = Pa = 2 = i: rd Se 2 =X 2 5 M + Sl 2 x = me 114 © oy i ES Ex 2 5 oF se po al 1 RE Erg = of En ny Rk goes 0 = SE EE == = & Be 38 = Ex 25 5 LE Ts A pes a 15 P 53 Co ie 5 iA a Mola § rs ë x f 3-1 2 Eu HI) 4 SE Be dsm ar Hi iH) i NOT LVN = er rie = A is EN IS i A =.A 5 = serre vi jad gs i 5 ve ig = A = fe .i i \u20ac, Gy av Lip X 5 ln i i = M.Be mn wh dr ah 3 Fry + 2 ii \u20ac ne Hi I M i SE =; \u2018 i Sr i C = Sh - = Ë a sen 5e = dede, des BY, > ee a oi Yi =o jee 5 a je s = ul 4e Ww pe = = ME I > =, 5 = Ba .i Foy 4 se - \u2014 fes 4 ii & 4 70 Ge = 2 4 nd Te ee = x.nN on se sr 5 = a ot ol po a So oh i 0 = na # oi $0 fo = - Shi ne HE FEY of = = ei = SES a gt =H 7 a 5 = pce i i i i id GE a ¥ a és ot = = pe EE» KR i 4: i nis Td n ES Ts 4 a Fi == = 55 =: Li El ol =.» LL oF Fi : i HE £3 == ==] 57 = es ère RRC £5 5%) ¥ a i Se + VEN a ë 2 ai tr va Lu a ke a A i = an = PS « hos Le 12 = A a nr mn) ir = = = 5 = A 3 a La 5 a 2 = Ee BS ps 1 3 = ; w esd i Pay Ÿ = + 2 = is % ar = = Br { ih Sa We I F Le Q 5 ot 2 ir 5 5 = 9 A ra RE 7e = Ta 5 a i | oa bal) EE ani i 4 De 5 ae Æ 3 2 Lo 2 3 = hh 5 va m EC | EI Se i 2 = = 5 4 CS 5 3 ys Fl = » Fn 5 si ae 9 = : nx Le a F Ls ie A 5 .== = F4 qu = 5 3: te) = = pi, 5 2 = ne ce onl 5 A Ge Le = 7 Le Ely 2 ve = a gt pr i 23 fl sn A se kb p> 5 ce Ta 2: Un 6% fn Eh 2 & a 3 5 Hl \u201c a ee yo , > ve 5 i BLUE @ SA = py Bs Si Es Ed RR go Ni on 45 i | A = ta = 3 - [5 Bi Ri Ra = ne 5.El iE a a Vi a ih LA ms al ma pe 7 > = i bs is 7 rE Wa 4 E i TH = .1 Bin si = a an or a of E EN x or 5.ar \u2018 ei i se 2 EY , Ë x el a Fe 3 + = Q 8 4 x = J BE mm 5 2x = = a * Ë = i > hs Et 5 = Ta su SLE pit Nu © a = ù 5: 3 feds > i = A 3 hi 7, So pas 25 ve os g 3 it Hy @ AA cs c 2 ik nis 5 ap fi = Es Ba : ve = ces Be = > 2 ANE E ; tH i & > Fa 2e L.&] Ay 5 5 i =\u201c > 3 > 2 5 Eg ii A wo 52 JET a = © 2 A =, â fes 2: a LH = AA i 5 5 i ME x iée & Se Es na = © Le ae 5 J.publ des m cui | £ \u2014 = a Tr = 6 AS | POUR ENFANTS ENOL acétaminophène UNE POSOLOGIE ET UN PROFIL DE SÉCURITÉ AMÉLIORÉS OFFRENT AU MALADE DE PLUS GRANDS AVANTAGES @ Les GOUTTES TYLENOL pour enfants sont maintenant présentées dans une teinte orangée, ce qui permet de mieux distinguer le produit de l'ÉLIXIR .De plus, leur nouvelle saveur de fruits assure une plus grande fidélité thérapeutique.@ L'ÉLIXIR TYLENOL pour enfants est maintenant offert dans une nouvelle concentration de 160mg/5 mL, ce qui requiert moins d'unités posologiques pour une fidélité thérapeutique accrue et une économie substantielle.La famille de produits A GOUTTES 80mg par 0,8mL & ELIXIR 160mg par 5mL 80mg par compri - % t 94 POUR ENFANTS ENOL acetaminophene Plus que jamais, un JA premier choix logique pédiatrie LA COMPAGNIE 1 PRODUITS AUX CONSOMMATEURS MCNEIL \u2019 a uk MAS Renseignements thérapeutiques page 730 TYLENOL POUR ENFANTS COMPRIMES A CROQUER nt ley vel Ji [i ion ne ie L\u2019AMLFC: une prise en main de son propre destin! Parce qu'elle s'appuie sur la solidarité professionnelle et linguistique de quelque 200,000 confréres francophones dans le monde entier, l'Association des médecins de langue française du Canada vous offre de : e consolider votre identité au sein du monde médical francophone ; vous engager au sein d'un groupe culturellement homogène ; témoigner, dans votre langue, d'une pensée scientifique vigoureuse ; © intervenir dans des débats qui impliquent la médecine et les médecins ; e contribuer à la francophonie médicale mondiale ; ® assurer la mise à jour de vos connaissances scientifiques ; © retrouver vos confrères et amis par-delà les disparités interspé- cialités et les distances inter- régionales.Une présence nationale et internationale Le Congrès annuel de l'AMLFC, ses conférences internationales, ses symposiums, ses tournées régionales, ses prises de position, ses publications, ses prix et distinctions, sont autant d'\u2019activités qui contribuent à la promotion scientifique et culturelle de la médecine d'expression française.Des services sur mesure e Réseau-Med ® Sonomed e L'Union Médicale du Canada ® Avantages socio-économiques Tome 114 \u2014 SEPTEMBRE 1985 fondée en 1872 l\u2019Union Médicale du Canada Volume 114 Revue scientifique mensuelle Numéro 9 publiée par l'Association des médecins Septembre 1985 de langue française du Canada François Lamoureux, président Hugues Lavallée, président sortant Bernard Leduc, vice-président Yves Morin, secrétaire André Boyer, trésorier Conseil de rédaction Bernard Leduc François Laramée Claude PetitClerc Marcel Cadotte Jacques Le Lorier Hugh Scott Bertrand Dumais Yves Morin Hubert Wallot Michel Dupuis Équipe de rédaction Marcel Cadotte, rédacteur en chef Louise Chabalier, adjointe au rédacteur en chet Marcel Rochon, rédacteur Jacques Tremblay, rédacteur A.Normand Pilotte, graphiste Répertorié dans Current Contents / Clinical Practice et Index Medicus.Collaborateurs Ct Co Georges Bordage François Lamoureux Martial Bourassa Richard Leclaire Claude Caron Jacques Lorrain Michel Chrétien Louise À.Monday Francine Décary Daniel Myhal Jacques-E.DesMarchais Pierre Rivest Camille Dufault Léon Tétreault Robert Duguay Gérard Tremblay J.-Mario Giroux Maurice Verdy Jean-Gil Joly Pierre Viens René Lamontagne Jean Wilkins Abonnements: 50 $ par année, 60 $ U.S.A., 65 $ autres.Étudiants: 15 $.Les membres de l\u2019A.M.L.F.C.sont automatiquement abonnés.Impression: Publicité: Imprimerie M.Gérald J.Long Coopérative Harpell .LL 1, Pacifique, directeur de la publicité, Ste-Anne-de-Bellevue, H9X 1C5 L'Union médicale du Canada, Composition et montage: 1440, rue Ste-Catherine Ouest, Typographie Multi-Média Inc.bureau 510, Montréal (Québec) 9216 Boivin LaSalle, H8R 2E7 H3G 2P9 Tél.: (514) 866-2053 membre du EXT ARM Dépôt légal: Bibliothèque Nationale du Québec - RADAR ISSN 0041-6959 Courrier de deuxième classe - Enregistrement no 2134, He SE Ro 4] 1 ee Même si le nombre on d\u2019antiarthritiques augmente, VY ET > H ip M si ull a Ne.i TF ant ee rm zZ 7, \u2014 IR VC oJola Zt) tot.7 SN OLYMERE 37* SG Erie Fo Aerie Pour le traitement 200 pourquoi pas * de nombreuses ENTROPHEN affections arthritiques, CO EH AITETY à oy, ATE ¢ æ 13 * Marque dé Renseignements thérapeutiques page 797 p _- = fondée en 1872 1\u2019 Union Médicale du Canada Volume 114 Numéro 9 Septembre 1985 L'Hôtel-Dieu de Québec, premier hôpital au Canada : Son contrat de fondation fut passé le 16 août 1637.Sa fondatrice fut la duchesse d'Aiguillon, nièce du cardinal de Richelieu.Aujourd\u2019hui, l\u2019'Hôtel-Dieu de Québec est un des principaux centres de recherche oncologique au Canada.Tome 114 \u2014 SEPTEMBRE 1985 Notre page couverture Tribune éditoriale La recherche en ONCOIOGIE.\u2026.\u2026\u2026.\u2026\u2026crrrrrrrrerrrerrrrrrrerrenre 722 Marcel Cadotte Recherche en oncologie à l\u2019Hôtel-Dieu de Québec (Université Laval) La Journée d'oncologie de l'Hôtel-Dieu de QUÉDEC.\u2026.\u2026.\u2026.\u2026nssrrrccnserrercenerencensenvees 722 Luc Bélanger, Georges Demers, Yvan Drolet, Yves Fradet, Antoine Kibrité et Jacques Laverdière Recherche fondamentale L'expression des gènes et ses conséquences dans les maladies génétiques \u2026.\u2026.\u2026.\u2026.\u2026.\u2026.\u2026\u2026.\u2026rerrenseucs 724 Markus Affolter et Adolfo Ruiz-Carrillo Différenciation et CANCEr .\u2026.\u2026.\u2026.\u2026.\u2026\u2026rrrrorrenensensranreree Luc Bélanger Diversité des cytochromes P-450 hépatiques : rôle dans la cancérogénèse chimique \u2026\u2026\u2026.\u2026.\u2026\u2026\u2026\u2026\u2026.\u2026\u2026.731 Alan Anderson, William Waithe, Diane Labbé, Markus Affolter et Yves Labelle La biologie moléculaire des agents intercalaires employés en chimiothérapie des tumeurs.755 Ronald Hancock Les interactions épithélium-stroma dans la différenciation épithéliale \u2026\u2026.\u2026.\u2026.\u2026.\u2026.\u2026.\u2026.\u2026.\u2026.\u2026.\u2026.\u2026.\u2026\u2026.s 758 Odette Morin Nouvelles observations sur la cirrhose hépatique foetale associée à la tyrosinémie héréditaire .\u2026.\u2026.\u2026.\u2026merererreneeenenenerencne 762 Henriette Gourdeau, Jean Larochelle, Maurice Bélanger et Luc Bélanger Cytosquelette, différenciation cellulaire et typage tumoral .\u2026.\u2026.\u2026.\u2026.\u2026.\u2026.\u2026.\u2026crrrrereneneneecenrerrrannnces Normand Marceau, Lucie Germain et Hélène Baribault Les marqueurs ultrastructuraux et immunocytochimiques des sarcomes des tiSSUS MOUS \u2026.\u2026rrorrerrrerrerrrcerrerrrenrrnrrer rennes Réal Lagacé La base biologique de la thermothérapie QU CANCES \u2026.\u2026\u2026ccccccreceeccercerrerrererrerreeerecererranemre ren nenceees Jacques Landry Recherche clinique Cancer du sein Récepteurs hormonaux du cancer du sein: analyses préliminaires de 2000 cas Luc Bélanger, Frédéric Veith, Suzanne Bérubé, Jean Talbot, Jeannine Morin, Martin Lemay, Louis Dionne, Roger Poisson et Sandra Legault-Poisson Test clonogénique et chimiosensibilité du cancer du sein Jacques Huot, Francine Goulet et René Goyette La radioimmunodétection des tumeurs et son application au staging du cancer du sein.c.775 L.Lafleur et J.Friede Cancer de l'appareil uro-génital Le traitement du cancer localisé de la prostate par implantation d\u2019iode radioactif.737 Yves Fradet, Jacques Laverdière et Louis Beaudoin Les lésions pré-cancéreuses de la vulve Michel Roy, Guy Bellemare et Suzie Ouellet Apport de la fluxcytométrie à paramètres multiples à la détection et à l'évaluation des tumeurs vésicales humaines esse 778 Yves Fradet, Marc Tardif et Carmen Parent-Vaugeois Hémato-oncologie Leucémie aiguë lymphoblastique : expérience de 13 annéeES.\u2026.\u2026.\u2026.\u2026.\u2026.rrrecrisseencencennencencrs 740 René Blouin, Yvan Drolet, André Lavoie, Pierre Ouellet, Marc Painchaud et Claude Tessier Radiothérapie 762 cas de cancer du larynx : résultats après 10 Ans \u2026.\u2026.\u2026.\u2026.200erscorransencernan san anermees 786 Jacques Létourneau, Jean Roy et Roger Blais Radiothérapie de 211 gliomes cérébraux.790 M.Larochelle, P.Chabot, Pierre Martin et Roger Blais Soins terminaux aux patients cancéreux La Maison Michel Sarrazin 1975-1985 Louis Dionne et Jean-Louis Bonenfant Lettres au rédacteur Siler ou Siller ?Marcel Boisvert\u2026.\u2026.\u2026.\u2026.\u2026rerrerencensenceneensenensssenraues 783 Gabrielle Cloutier-Beaudry \u2026\u2026\u2026\u2026.\u2026.\u2026.\u2026.\u2026.\u2026.rerereerscene 783 Le dépistage anténatal des malformations 101] £21 [= TT PRO 788 Jean-Martin Laberge Revue de livres Médecine de I'adolescence : une médecine spécifique Conditions de publication Les intéressés trouveront ces conditions dans la livraison du mois d'août 1985 à la page 659.Bulletin de l'Association des médecins de langue française du Canada 720 HP HR I DE OCR College Royal des Médecins et Chirurgiens du Canada Directeur Bureau des Affaires des Associés Le Collège recevra à compter de maintenant les candidatures au poste de Directeur du Bureau des affaires des Associés du Collège Royal des Médecins et Chirurgiens du Canada, situé à Ottawa.Le poste deviendra vacant en août 1986 avec la| retraite du présent directeur.Ce poste de direction au Secrétariat du Collège a été créé en 1976.Faisant rapport au Directeur général, le Directeur des affaires des Associés est responsable de la planification, de l\u2019organisation, de la coordination, de la direction et du contrôle de toutes les activités relevant du Bureau des affaires des Associés, en vue de réaliser les objectifs à court et à long terme du Collège tels que définis par le Bureau du Collège et le Conseil.Les principales responsabilités du Directeur sont : l'établissement et le maintien de bonnes relations avec les sociétés nationales de spécialistes, dans les domaines d'intérêt mutuel, comme l'éducation médicale continue (EMC) et la main-d'oeuvre médicale spécialisée ; l'administration et le développement de programmes d\u2019EMC à l'intention des Associés, y compris le programme scientifique de l'assemblée annuelle et les programmes de prix et bourses nationaux et régionaux en EMC ; la visite deux fois par année des cing comités consultatifs régionaux ; le rôle de personne coordona- trice pour les comités permanents : affaires des Associés, éthique biomédicale, main-d'oeuvre médicale et maintien de la compétence.On s'attend à ce que le Directeur propose des politiques en matière d\u2019'EMC pour étude par les comités permanents et par le Conseil, politiques qui englobent les méthodes de détection des besoins éducatifs des Associés et de l'évaluation des programmes existants.Il (elle) coordonne aussi les activités du Collège reliées au maintien de la compétence avec celles des facultés de médecine canadiennes, des sociétés nationales de spécialistes, des associations médicales et des autorités provinciales habilitées à accorder le droit d'exercice.Le travail au Collège offre un environnement stimulant associé à un ensemble attrayant de bénéfices d'appoint.Pour être candidat à ce poste, il faut être un Associé du Collège, posséder de l'expérience en éducation médicale et des connaissances étendues en méthodes de gestion.La maîtrise des deux langues officielles est un atout important.Les candidatures accompagnées d'un résumé de carrière doivent parvenir avant le 28 février 1986 au : Directeur général Collège Royal des Médecins et Chirurgiens du Canada 74, Stanley, Ottawa (Ontario) K1M 1P4 L'UNION MÉDICALE DU CANADA po LG \u2018one EX 2 Genet Ma afferent | Luc hie \u201cy Chen Al Ma Molecul Used in Ro Ethel Enithel dd ew Of lal {1 Soh bok \u201cOgi \u201ciff I ~\u2014 * ne fondée en 1872 1 Union ape mére 9 Médicale du Canada Editorial Clinical Research \u2014| Research in ONCOlOGY .\u2026.\u2026rcrccrecrrecrrerrrerrancrrerrrcnrrrereere 722 Breast Cancer Marcel Cadotte by Hormone Receptors in Breast Cancer : i _ Preliminary Analyses on 2000 Cases \u2026\u2026\u2026\u2026\u2026\u2026\u2026\u2026\u2026.\u2026\u2026.\u2026\u2026.744 In.Special Feature Luc Bélanger, Frédéric Veith, Suzanne Bérubé, Jean Talbot, Jeannine Morin, Martin Lemay, Louis Research in Oncology at the Hétel-Dieu de Québec Dionne, Roger Poisson and Sandra Legault-Poisson ; th (Laval University) a The Annual Oncology Meeting of the Clanogenis Assay and Chemosensitivity 751 lo Hôtel-Dieu de Québec Medical Center ei 722 perceneneeee PEER EEE EEE dela z Jacques Huot, Francine Goulet Luc Bélanger, Georges Demers, Yvan Drolet, and René Govette eh Yves Fradet, Antoine Kibrité and Jacques Laverdière y * The Radioimmunodetection of Tumors 9 .| eue and its Application to the stagin is of Breast Cancer.or.rer 775 | Gene Expression and its Implications L.Lafleur and J.Friede (rl in Genetic Diseases \u2026\u2026\u2026\u2026\u2026.\u2026\u2026mmnnennnnnnn 724 - s Markus Affolter and Adolfo Ruiz-Carrillo Cancer of the Uro-Genital System 0 ; gt Treatment of Localized Prostate Cancer by cab Differentiation and Cancer \u2026.\u2026\u2026.\u2026.\u2026.\u2026\u2026.rceeriercenrenseeceee 728 Radioactive lodine Implantation.737 al Luc Bélanger Yves Fradet, Jacques Laverdiere and Louis Beaudoin i po oo | sl Cytochrome F450 Diversity: Implications Precancerous Vulvar LEsiONS.\u2026\u2026.\u2026\u2026\u2026\u2026reersesmennnnn 748 (is| Tor Chemical Carcinogenesis .\u2026\u2026.\u2026.\u2026.\u2026.\u2026.\u2026.\u2026.\u2026\u2026.ee 731 Michel Roy, Guy Bellemare and Suzie Ouellet re Alan Anderson, William Waithe, Diane Labbé, tés Markus Affolter and Yves Labelle Multiparameter Flowcytometry for the Detection and Evaluation of Human Urinary Bladder Tumors.778 ong: i ati Molecular Biology of Intercalating Agents Yves Fradet, Marc Tardif and Carmen Parent-Vaugeois #&| Used in Tumour Chemotherapy.755 Ven Ronald Hancock Hemato-Oncology ts| Epithelial-Mesenchymal Interactions in Acute Lymphoblastic Leukemia : Our Experience | tés| Epithelial Differentiation.\u2026.\u2026.\u2026.\u2026.\u2026.\u2026.\u2026\u2026.\u2026\u2026\u2026ereee 758 for the Last 13 years.740 | tles Odette Morin René Blouin, Yvan Drolet, André Lavoie, Pierre Ouellet, Marc Painchaud and Claude Tessier 50: lk) ain- New Observations on the Fetal Liver Cirrhosis Associated with Hereditary Tyrosinemia.cc.762 Radiotherapy de Henriette Gourdeau, Jean Larochelle, 762 Cancers of the Larynx : Results at 10 Years \u2026\u2026.786 Maurice Bélanger and Luc Bélanger .; ie, Jacques Létourneau, Jean Roy and Roger Blais des i iati .; Cytoskeleton, Cell Differentiation and Radiotherapy of 211 Cerebral Gliomas.\u2026.\u2026.\u2026.\u2026.\u2026.\u2026.790 Tumor Cell TYPING «coccinea eee eee 765 ; ; ; ; : M.Larochelle, P.Chabot, Pierre Martin si Normand Marceau, Lucie Germain and Roger Blais Ces and Hélène Baribault in A n «| Ultrastructural and Immunocytochemical Markers The Care of Terminally Ill Cancer Patients on of Soft Tissue Sarcomas PE ERP 768 La Maison Michel Sarrazin 1975-1985 794 ff Réal Lagacé Louis Dionne and Jean-Louis Bonenfant Biological Basis for Cancer Treatment - .| by Hyperthermiä \u2026\u2026\u2026\u2026\u2026.\u2026\u2026\u2026menmenenannennnn 781 RER CRU ER Jacques Landry Siler ou Siller ?Marcel BOISVErl.\u2026.rerrerrserrererenentenresaanecercrnnescenrane 783 Gabrielle Cloutier-BEauUdry \u2026\u2026.\u2026.\u2026.\u2026.\u2026.\u2026.\u2026.\u2026.\u2026.\u2026.\u2026ererereeerenenss 783 Antenatal Diagnosis of Correctable Fetal Malformations .cccccvvvieevn iri seecc encres 788 Jean-Martin Laberge Bulletin de I\u2019Association des médecins de langue française du Canada }| Tome 114 \u2014 SEPTEMBRE 1985 TRIBUNE EDITORIALE Marcel Cadotte La recherche en oncologie La présente livraison de l'Union médicale du Canada apporte aux lecteurs une série d'articles tous consacrés à l'oncologie.Ils sont le fruit de nombreux travaux de recherches effectués dans différents services de l\u2019Hôtel-Dieu de Québec et au Centre de recherche en cancérologie de l'Université Laval situé dans ce centre hospitalier.Le maître d'oeuvre de ce numéro spécial est le docteur Luc Bélanger qui a su stimuler l\u2019intérêt des auteurs dont il a colligé les textes et qui, assisté d'un comité, en a fait une première évaluation afin que ces écrits répondent aux normes strictes de l'Union médicale.Les docteurs Georges Demers, Yvan Drolet, Yves Fradet, Antoine Kibrité et Jacques Laverdière, tous de l\u2019Hô- tel-Dieu de Québec, complétaient le comité.Cette recherche en oncologie est prioritaire.Le cancer, avec les maladies cardio- vasculaires, demeure en notre siècle la grande faucheuse de vies humaines.Les hauts lieux dispensateurs d\u2019'octrois devront s'en aviser et continuer à considérer comme indispensable ce type de recherches fondamentales.La Journée d\u2019oncologie de l\u2019Hôtel-Dieu de Québec a servi de préambule aux travaux hautement scientifiques que les lecteurs trouveront dans les pages qui suivent.Les auteurs ont tous eu la liberté de choix des thèmes à développer.La seule restriction imposée par l'Union médicale du Canada portait sur le nombre de pages et d'illustrations.Ceci respecté, le fond et la forme furent soumis de nouveau à la critique d'un comité de lecture chevronné.Les commentaires des arbitres furent probants quant à l'excellence de ces textes.Les lecteurs intéressés à l'oncologie trouveront donc satisfaction à certains de leurs besoins scientifiques et les étudiants en médecine seront mis au fait des points chauds que débattent les chercheurs-oncologues.L'Hôtel-Dieu de Québec et l'Université Laval logent au faite de la recherche oncologique au Québec et la somme de ce numéro spécial en fournit aisément la preuve.| AVANT-PROPOS Le Comité directeur d\u2019oncologie de l\u2019Hôtel-Dieu de Québec!\u2019 La Journée d'oncologie de l'Hôtel-Dieu de Québec L\u2019Hôtel-Dieu de Québec publie pour la première fois les travaux présentés à sa \u201cJournée d'oncologie\u201d annuelle.Cette Journée s'inscrit dans une longue tradition d'activités pédagogiques destinées au corps médico-scientifique de l'institution et a la population médicale périphérique intéressée par l\u2019oncologie.L'Hôtel-Dieu, doyen des centres médicaux canadiens, fondé en 1639, a depuis l\u2019origine joué un rôle de premier plan et souvent avant-gardiste en oncologie.Depuis ses écoles de chirurgie on- cologique et son demi-siècle de radiothérapie, l'Hôtel-Dieu d\u2019aujourd\u2019hui compte quelque vingt oncologues dans tout le spectre des disciplines médicales.Ses vocations supra-institutionnelles sont nombreuses : son centre de radiothérapie, en particulier, dessert l\u2019est du Québec.L'Hôtel- I 1) Luc Bélanger, M.D., président; Georges Demers, M.D.; Yvan Drolet, M.D.; Yves Fradet, M.D.; Antoine Kibrité, M.D.; Jacques Laverdiére, M.D.722 Dieu abrite aussi le \u201cCentre de recherche en cancérologie de I'Université Laval\u201d, qui assure l'intégration clinique de développements de pointe en biologie cellulaire et moléculaire du cancer.Les travaux de la Journée 84 rendent compte de cette multidisciplinarité que vit I'Hotel-Dieu et qui sous- tend la réalité moderne d'un centre anticancéreux complet.Congue originalement comme tribune d'animation scientifique locale, la Journée d'oncologie veut maintenant élargir son cadre, d'abord par la diffusion de ses travaux dans ce véhicule privilégié que constitue l'Union médicale du Canada, et aussi, à partir de cette année, par une expansion extra-muros de ses participants.Ceci veut contribuer davantage à l'essor collectif en oncologie.L'Hôtel-Dieu remercie le bureau éditorial de l'Union médicale du Canada d'avoir arbitré et publié sa Journée d'oncologie, une expérience que nous souhaitons renouveler.L'UNION MÉDICALE DU CANADA Al / Iii di tg 4 el | A SUR 24 HEURES, UN AVANTAGE PRÉCIEUX.Le jour.Le soir.Et la nuit.Pour une prophylaxie efficace de l'angine de poitrine: Nitrong SR.Grâce à son schéma poso- logique simple t.i.d., votre patient peut continuer ses activités normales plus facilement qu'avec d'autres dérivés nitriques.Chaque comprimé de Nitrong SR permet de prévenir les crises angineuses, et d'en réduire la fréquence et l'intensité pendant 8 à 10 heures.\u2019 La forme à désagrégation prolongée aide à obtenir une efficacité et une tolérance soutenues.2S Le Nitrong SR est la nitroglycérine \u201c8 heures\u201d qui offre a votre patient l'avantage d'une protection de 24 heures: au travail, au repos, et aux loisirs.Rhône-Poulenc Pharma Inc.P ÎNE- 8580 Esplanade fl RHONE-POULENC Montréal (Québec) (nitroglycérine à désagrégation prolongée) NITRONG SR LA NITROGLYCERINE \"8 HEURES\u201d Renseignements thérapeutiques page 750 eA Teh Pies L'expression des gènes et ses conséquences dans les maladies génétiques Markus Affolter\u201d et Adolfo Ruiz-Carrillo\u201d Nous discutons brièvement des mécanismes génétiques qui con- trolent la formation de I\u2019ARN messager et comment ils sont concernés dans certaines maladies génétiques.Nous présentons aussi les résultats de nos études sur la régulation de l\u2019expression d\u2019un gène modèle, celui de l\u2019histone H5.L 1) M.Sc., étudiant gradué au Centre de recherche en cancérologie de l\u2019Université Laval, l\u2019Hôtel-Dieu de Québec ; boursier de l\u2019Institut national du cancer du Canada.2) Ph.D., professeur adjoint, Centre de recherche en cancérologie de l\u2019Université Laval, l\u2019Hôtel-Dieu de Québec.Travail subventionné par le Conseil de recherches médicales du Canada et par l\u2019Institut national du cancer du Canada.Abréviation : ADN : acide désoxyribonucléique ARN : acide ribonucléique Tirés à part : Markus Affolter, l\u2019Hôtel-Dieu de Québec, 11, côte du Palais, Québec (Québec) GIR 236 Article reçu le : 26.2.85 Avis du comité de lecture le : 10.4.85 Acceptation définitive le : 13.5.85 724 e phénotype des êtres vivants est largement déterminé par leur matériel génétique, c\u2019est- à-dire l\u2019ADN.Ce dernier consiste en de longues molécules issues de l\u2019enchaînement (la séquence) de quatre composantes élémentaires, les nucléotides, chacun portant une des quatre bases adénine (A), thymine (T), cytosine (C) et guanine (G).C\u2019est en effet la séquence des nucléotides dans l\u2019ADN qui définit la structure des protéines, dont dépendent les fonctions cellulaires.L\u2019ADN sert de gabarit pour la synthèse de I\u2019ARN messager (la \u201ctranscription\u201d) qui sert lui-méme de matrice pour la production des protéines (la \u201ctraduction\u201d).Les maladies génétiques, dénombrées a près de 3000, résultent de défauts de l\u2019ADN.Il s\u2019agit souvent d\u2019altérations qui changent le produit génique (la protéine), modifiant ainsi ses propriétés fonctionnelles : c\u2019est le cas par exemple dans l\u2019anémie falci- forme où il y a une mutation dans le gène codant de la B-globine.Mais dans d\u2019autres maladies génétiques, ce n\u2019est pas la structure de la protéine comme telle qui est altérée, mais plutôt sa quantité (généralement diminuée).Ces maladies sont dues à des altérations de séquences d\u2019ADN qui contrôlent soit le niveau d\u2019expression d\u2019un gène, soit les modifications post-transcriptionnelles de la molécule d\u2019ARN messager affectant sa structure, sa stabilité ou sa capacité traductionnelle.C\u2019est de ce deuxième type de maladie génétique que nous discutons ici.Nous rappellerons très sommairement quelques éléments des mé-ÿ canismes complexes engagés dans la formation des molécules d\u2019ARN messager (pour une discussion plus détaillée, voir réf.1) et nous illustrerons, avec les thalassémies, comment ils interviennent dans la genèse des maladies génétiques.Nous discuterons brièvement par la suite de nos études sur le contrôle de l\u2019expression d\u2019un gène modèle, celui de l\u2019histone HS chez le poulet.Les gènes qui codent pour les protéines sont transcrits par l\u2019enzyme ARN polymérase II.Le site ou débute la transcription est presque toujours précédé, à une distance d'environ 25 nucléotides, d\u2019une région de nucléotides très conservés entre divers gènes, qui a le plus souvent la structure (T) ATA, d\u2019où sa désignation de \u2018boîte TATA\u201d ou \u201cboîte ATA\u201d (fig.1).Des manipulations génétiques in vitro ont montré que la boîte TATA détermine le site et module la fréquence de déclenchement de la transcription.On a4 trouvé plusieurs types de mutations dans la région de la boîte TATA chez des individus atteints de thalassémie.Dans un cas particulier de B- thalassémie, la séquence ATAAA qui précède le gène de la B-globine, est mutée en ATGAA : ceci cause une diminution de 75 % de l\u2019efficacité de la transcription, résultant en une déficience de B-globine dans les globules rouges\u201d.D'autres types de changements génétiques touchent les modifications post-transcriptionnelles de I\u2019ARN prémessager (fig.1), qui conditionnent sa capacité d\u2019être traduit en protéine.Il semble que la transcription sur un géne donné ne s'arréte pas au dernier nucléotide retrouvé dans l'ARN messager mature.La transcription se termine des centaines et parfois des L'UNION MÉDICALE DU CANADA nl ele i né ms la Jes milliers de nucléotides plus loin.Par ailleurs, la séquence du gène qui code pour les acides aminés de la protéine est souvent interrompue par des segments d\u2019ADN appelés \u201cintrons\u201d dont la fonction est obscure.Ainsi le produit primaire de la transcription, l\u2019ARN pré- messager, est beaucoup plus long que l\u2019ARN messager mature, celui qui sera traduit en protéine.L\u2019ARN prémessa- ger est converti en ARN messager mature dès le début de sa transcription (alors qu\u2019une structure dite \u201ccap\u201d est ajoutée à l\u2019extrémité 5\u2019) et plus tard avant son passage du noyau au cytoplasme : la séquence terminale additionnelle est coupée, une queue de poly (A) est ajoutée à l\u2019extrémité 3\u2019 de l\u2019ARN messager, les introns sont excisés (épissage) et la molécule subit une méthylation partielle des A.Dans la grande majorité des cas, la coupure du segment terminal additionnel de la molécule d\u2019ARN pré- messager se fait quelques nucléotides en aval d\u2019une séquence très conservée AATAAA la forte conservation de cet oligonucléotide au cours de l\u2019évolution (comme dans le cas de la boîte TATA) laissait prévoir un rôle possible dans la synthèse ou la maturation des ARN pré- messagers.Cette hypothèse est maintenant confirmée par l\u2019existence d\u2019une forme d\u2019aœ-thalassémie causée par la mutation de la séquence AATAAA en AATAAG : cette mutation cause la maturation aberrante de l\u2019ARN pré- messager de l\u2019œ-globine*.Dans un autre cas, celui d\u2019une forme de B- thalassémie très grave, une mutation interfère avec l\u2019épissage de l\u2019ARN : le changement d\u2019un seul nucléotide situé à une jonction exon-intron bloque complètement la formation d\u2019un ARN messager fonctionnel pour la B- globine?.Ces exemples illustrent bien que les maladies génétiques peuvent résulter non seulement de changements dans les séquences d\u2019ADN qui codent pour des protéines, mais également des séquences situées à leur voisinage et qui contrôlent leur expression, aussi bien au niveau transcriptionnel que post-transcriptionnel.La compréhension détaillée de ces mécanismes de régulation génique est donc importante pour cerner complètement le problème des maladies génétiques.Il est clair par ailleurs que ces mécanismes revêtent aussi une importance cruciale dans l\u2019élucidation des processus fondamentaux de la différenciation cellulaire qui devrait nous amener à une meilleure Tome 114 \u2014 SEPTEMBRE 1985 5 , TATA EXON | INTRON TERM AATAAA 3 , V Dr so EXON H TRANSCRIPTION m'Eppp\u2014\u2014\u2014\u2014 y fps ARNpm COUPURE ET POLYADENYLATION m\u20196ppp\u2014\u2014\u2014\u2014 ya 150 ARNpm 1 \u2018 1 , | \u2018 ' \u2018 EPISSAGE | J 7 17 m Gppp A 150 ARNm TRADUCTION PROTEINE Figure 1 \u2014 Principales étapes de l\u2019expression génétique conduisant à la synthèse d\u2019une protéine.La transcription du gène commence (INI) 20 à 30 nucléotides en aval de la boîte TATA ; le carré ouvert symbolise d\u2019autres séquences, en amont de la boîte TATA, qui peuvent influencer le niveau d\u2019expression du gène.Quelques-unes de ces séquences augmentent l\u2019efficacité de la transcription (\u201cséquences amplificatrices\u201d) ; d\u2019autres confèrent au gène une régulation hormonale et constitueraient l\u2019endroit où se fixe le complexe hormone-récepteur.Très tôt après le début de la transcription, l\u2019ARN reçoit à son extrémité 5\u2019 une structure guanine méthylée (m\u2019Gppp).Le produit primaire de la transcription, appelé ARN prémessager (ARN pm), est modifié dans le noyau : le segment 3° additionnel est retranché à proximité de la séquence AATAAA(*), des séquences non codantes (introns) sont excisées amenant à proximité l\u2019une de l\u2019autre les séquences (exons) qui codent pour la protéine, une queue de résidus d\u2019A (environ 150) est ajoutée à l\u2019extrémité 3° de l\u2019ARN messager (ARNm), qui est alors transporté au cytoplasme où il est traduit en protéine sur les ribosomes.compréhension d\u2019autres grandes maladies, en particulier le cancer.Le gène de l\u2019histone H5 Notre modèle pour l\u2019étude de l\u2019expression génique est celui de I\u2019his- tone HS du poulet.Ce gène est exprimé uniquement dans la lignée érythroïde et réprimé dans tous les autres types de cellules.Par des techniques de génie génétique, nous avons isolé et amplifié des fragments d\u2019ADN qui contiennent toute la région codante du gène HS ainsi que plusieurs milliers-de nucléotides de part et d\u2019autre de la région codante*.Après avoir établi la séquence des nucléotides du gène, nous avons déterminé précisément le site où commence la transcription.Il se trouve dans le voisinage d\u2019une boîte TATA, comme dans la grande majorité de gènes déjà analysés.Nous avons ensuite cherché à définir le site de terminaison de la transcription.Par analogie avec les proca- ryotes chez qui la terminaison précoce est un mode important de régulation génique, il est possible que la terminaison ait également un role a jouer chez les eucaryotes ; une terminaison défectueuse pourrait peut-être aussi entraîner la transcription inappropriée d\u2019un gène voisin.Nous avons trouvé que la transcription sur le gène H5 ne se termine pas au nucléotide terminal de l\u2019ARN messager mature mais plutôt à quelques centaines de paires de bases plus loin.Ceci semble être une caractéristique de la transcription eucaryote : des observations similaires ont été faites pour d\u2019autres gènes.En analysant en détail les produits primaires de la transcription, qui sont extrêmement instables, nous n\u2019avons pas pu identifier de site de terminaison unique ou bien défini : I\u2019ARN polymérase s\u2019arréte dans une région s\u2019étalant sur plusieurs centaines de nucléotides.Nous concentrons maintenant nos efforts sur les mécanismes qui amènent l\u2019arrêt de la transcription. Parmi ces mécanismes, il est possible que la structure de la chromatine joue un rôle important.L\u2019ADN n\u2019est pas nu dans le noyau mais sous forme de chromatine, c\u2019est-à-dire d\u2019ADN en complexe avec des protéines, histones et nonhistones.Les gènes actifs au point de vue transcrip- tionnel ont une structure chromati- nienne moins condensée, plus ouverte, que les gènes inactifs.Ceci facilite probablement l\u2019accès de l\u2019ARN polymé- rase et des facteurs de régulation à l\u2019ADN.En comparant des tissus qui expriment ou non l\u2019histone H5, nous avons trouvé qu\u2019il y a plusieurs endroits flanquant le gène (mais pas dans le gène lui-même) où la chromatine est beaucoup moins condensée.Un de ces sites se trouve à proximité de la boîte TATA et un autre dans la région où la transcription s\u2019arrête.À ces mêmes endroits, ou très proche, l\u2019ADN lui-même montre des séquences très particulières, susceptibles d\u2019adopter différentes conformations\u2019.Il sera intéressant de voir maintenant s\u2019il existe une relation causale entre ces deux observations.Il est possible qu\u2019un changement de la conformation d\u2019ADN entraîne une perte partielle d\u2019histones ou d\u2019autres protéines, résultant en une décondensa- tion localisée de la chromatine ce qui facilite l\u2019accès des facteurs de transcription (ARN polymérase, facteurs de terminaison et autres), gouvernant ainsi l\u2019expression du gène.Il est également possible que la condensation de la chromatine elle-même arrête la transcription.We briefly discuss genetic mechanisms which control the formation of messenger RNAs and how they can be involved in genetic diseases.We also present some of our studies on the regulation of histone HS gene expression.Bibliographie 1.Darnell J.E.Jr : Variety in the level of gene control in eucaryotic cells.Nature, 1982 ; 297 : 365-371.2.Antonarakis S.E., Irkin S.H., Cheng T.-Ch., Scott A.F., Sexton J.P., Truska S.P., Charache S.et Ka- zazian H.H.Jr.: B-thalassemia in American Blacks : Novel mutations in the \u201cTATA\u201d box and an acceptor splice site.Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 1984 ; 81 : 1154-1158.3.Higgs D.R., Goodbourn S.G.Y., Lamb J., Glegg J.B.et Weatherall D.J.: a-thalassaemia caused by a polyadenylation signal mutation.Nature, 1983 ; 306 : 398-400.4.Ruiz-Carrillo A., Affolter M.et Renaud J.: Geno- mic organization of the genes coding for the six main histones of the chicken : complete sequence of the H5 gene.J.Mol.Biol., 1983 ; 170 : 843-859.5.Ruiz-Carrillo A.: The histone H5 gene is flanked by S1 hypersensitive structures.Nucleic Acid.Res, 1984 ; 12 : 6473-6492.726 Asasantiné GUIDE THÉRAPEUTIQUE CLASSIFICATION THÉRAPEUTIQUE OU PHARMACOLOGIQUE Inhibiteur de l'adhésion et de l'agrégation plaquettaires.INDICATIONS ET EMPLOI CLINIQUE L'association dipyridamole et AAS (Asasantine) est indiquée pour le traitement des malades ayant subi un infarctus du myocarde.Cette thérapie permet de réduire sensiblement le taux de rechute.CONTRE-INDICATIONS Hypersensibilité aux salicylates et ulcére gastro-duodénal en évolution.MISE EN GARDE Le médecin traitant doit aviser ses malades de la possibilité d'effets toxiques supplémentaires de l'AAS au cas où ceux- ci ingéreraient simultanément d\u2019autres médicaments vendus directement au public et contenant de l'AAS, dont les antitussifs et les médicaments contre le rhume.PRÉCAUTIONS Dans la mesure où des doses excessives de dipyridamole peuvent provoquer une vasodilatation périphérique, ce médicament doit être administré avec prudence aux malades atteints d'hypotension.L'AAS doit être administré avec prudence aux malades atteints d'asthme ou d\u2019autres affections allergiques, ayant des antécédents d\u2019ulcérations gastro-intestinales, des tendances au saignement, à l'anémie ou à l\u2019hypoprothrombinémie.Les malades recevant de 2 à 3 g d\u2019AAS par jour courent le risque accru de souffrir de saignement gastro-intestinal à la suite de l\u2019ingestion d'alcool.Puisque les salicylates retardent la coagulation du sang chez la mère et le foetus et prolongent la période de gestation et de parturition, on ne doit les administrer pendant le dernier trimestre de la grossesse que si les effets bénéfiques l\u2019emportent sur les risques possibles.La prudence s\u2019impose également lorsque des anticoagulants et des salicylates sont prescrits en même temps car ceux-ci peuvent faire baisser la concentration de prothrombine dans le plasma.Les malades recevant à la fois des salicylates et des hypoglycémiants doivent être surveillés étroitement car une réduction de la posologie de l'hypoglycémiant peut s'imposer.Les salicylates à fortes doses étant des uricosuriques, des quantités moindres peuvent ralentir l\u2019élimination d'acide urique et ainsi réduire les effets uricosuriques du probénécide, de la sulfinpyrazone, de l\u2019oxyphenbutazone, et de la phénylbutazone.La prudence est également de rigueur lors de l'administration concomitante des corticostéroïdes et des salicylates.De rares cas d'hépatite aiguë ont été relevés chez des malades atteints de lupus erythémateux systémique et de polyarthrite rhumatoïde juvénile et ayant des teneurs plasmatiques en salicylate de plus de 25 mg/100 mL.Les malades s\u2019en sont remis dès l'interruption du traitement.Par ailleurs, l\u2019ingestion du salicylate doit être limitée chez des malades traités à l'indométhacine (et éventuellement à d\u2019autres analgésiques non narcotiques) en raison d'affections telles que la polyarthrite rhumatoïde.De plus, les salicylates peuvent modifier les résultats des épreuves de la fonction thyroïdienne.L'administration de salicylates peut diminuer I'excrétion de sodium provoquée par le spironolactone.L'ingestion comcomitante de salicylates et d'acide aminosalicylique ou d'acide aminobenzoïque à doses normales peut en accroître la toxicité et provoquer le salicylisme.Par ailleurs, les salicylates délongeraient les sulfonylurées, les pénicillines ainsi que le méthotrexate de leurs liaisons aux protéines plasmatiques.Enfin, les salicylates retardent l'élimination par le rein du méthotrexate.RÉACTIONS ADVERSES Une étude de 2 026 malades relevant d'un infarctus du myocarde a révélé qu\u2019à l'exception des céphalées, les réactions adverses rapportées le plus fréquemment étaient associées à l'ingestion de l'AAS; les voici par ordre de fréquence: douleurs gastriques, céphalées, brûlure gastrique, étourdissements, constipation, hématémèse, selles tachées de sang, méléna, nausées et vomissements.Dans les groupes en traitement actif, des augmentations dans le sérum de l'azote uréique, de l'acide urique et de la créatinine étaient nombreuses tandis que chez les sujets individuels, elles étaient peu importantes et non associées aux problèmes cliniques.De plus, dans les groupes en traitement actif, une fréquence légèrement accrue de l'hypertension artérielle systolique a été observée.Lorsque la dipyridamole a été administrée seule, des céphalées, des étourdissements, des nausées, des bouffées de chaleur, une syncope ou de la faiblesse et des éruptions cutanées se sont manifestés au début du traitement.Cependant, dans la plupart des cas, ces effets indésirables sont minimes et transitoires.Une dose élevée du médicament peut parfois causer de l'irritation gastrique, des vomissements et des crampes abdominales.De rares cas de ce qui semble une aggravation de l'angine de poitrine ont été observés, habituellement au début du traitement.Dans les rares cas où les réactions adverses ont persisté ou ont été intolérables pour le malade, l'arrêt du traitement a été suivi immédiatement de la disparition des symptômes indésirables.Lorsque l'AAS est administré seul, les effets secondaires suivants ont été relevés: système gastro-intestinal: nausées, diarrhée, saignement ou ulcération; oreilles: tinnitus, vertige, perte de l'oule: hématologie; leucopénie, thrombocytopénie, purpura; dermatologie et hypersensibilité: urticaire, oodème angioneurotique, prurit, éruptions cutanées, asthme, anaphylaxie; divers: hépatotoxicité, confusion mentale, somnolence, diaphorèse, soif.SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE Lhypotension, si elle se manifeste, est en général de courte durée; le cas échéant, des médicaments vasopresseurs peuvent être administrés.Parmi les symptômes du surdosage aux salicylates peuvent figurer la respiration rapide et profonde, les nausées, les vomissements, le vertige, le tinnitus, les bouffées de chaleur, la diaphorèse, la soif et enfin la tachycardie.Dans les intoxications, graves des troubles de l'équilibre acido-basique peuvent survenir, dont l'alcaiose respiratoire et l'acidose métabolique, les cas de surdosages plus graves peuvent se manifester par la fièvre, l'hémorragie, l'agitation, la confusion mentale, des convulsions, un coma et une insuffisance respiratoire.Le traitement du surdosage aux salicylates consiste en premier lieu dans la prévention et la thérapie des troubles de l'équilibre acido-basique, ceux des liquides et des électrolytes.On doit accélérer l'élimination rénale par une augmentation du débit urinaire et par la diurèse alcaline; cependant, on doit veiller à ne pas aggraver l\u2019acidose métabolique et l'hypokaliémie.On doit empêcher l\u2019acidémie par l'administration d'une quantité suffisante de liquides contenant du sodium et du bicarbonate de sodium.L'hypoglycémie se manifeste parfois dans ie cas de salicylisme et peut être rectifiée grâce à des solutions de glucose.Si une diathèse hémorragique se manifeste, administrer de la vitamine K.L'hémodialyse peut être utile lors de troubles compliqués de l'équilibre acido-basique, en particulier s'il y a dysfonction rénale.POSOLOGIE ET ADMINISTRATION La dose recommandée par voie orale est de 1 capsule d'Asasantine®, 3 fois par jour, administrée aux malades relevant d'un infarctus du myocarde.PRÉSENTATION Chaque capsule opaque, de couleur orange et jaune, contient 75 mg de Persantine et 330 mg d\u2019AAS.Emballages thermoformés de 100 capsules.Monographie remise sur demande.BIBLIOGRAPHIE: 1 Myocardial ischemia in man: abnormal platelet aggregation and prostagiandine generation.Mehta, J.and Mehta, P.In: Platelets and Prostaglandins in Cardiovascular Disease.Editors: Mehta, J.and Mehta, P.Futura Publishing Co., New York, 345-358, 1981.2 Mehta, J.Platelets and Prostaglandins in Coronary Artery Disease\u2014Rationale for use of platelet suppressive drugs.J.A.M.A.1983; 249: 2818-2823.3 Pumphrey, C.W., Chesebro, J.H.et al.In Vivo Quantitation of Platelet Deposition on Human Peripheral Arterial Bypass Grafts Using Indium \u2014 111-labelied Platelets \u2014 Effect of Dipyridamole and Aspirin.The American Journal of Cardiology, 1983; 51: 796-801.(elk) Boehringer Ingelheim Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd./ Ltée 977 Century Drive, Burlington, Ontario L7L 5J8 B-042F-84 L'UNION MÉDICALE DU CANADA sie M ai.Cattle 4 ; tebtit Jduibuasi dé ie.EI y hol lf Hi _ ae ea © rrr nbn os neh Sn fl Son Protection d'envergure contre la menace d'une thrombose LEE.= ?~ un choix judicieux pour traiter vos coronariens 3 it te, (eli ge 4 os rw ri TE Va fe A Per reg agite + 3 Fe æ Lic | il 3+ a ; ÿ I + ÿ Nr Las Gi cd ia my HE a D si a 7 tbo ne » Se ena ig ; LL \\ S = Gg \\\\ \\ S Reed i A A A i i En an \"i l AN aN = i i Wi: ee bi ; ÔÜ a N a of N i 4, i i i ps ; $ 2 = 7 . l\u2019intérêt du dosage systématique des ré- D Tumeur primaire vues cil cepteurs sur toute tumeur primaire, non 160 + HM Ganglion axillaire 150 N 1120 seulement comme paramètre pronosti- = N | i que ou de thérapie adjuvante, mais aus- E N + \u201csi pour guider un éventuel traitement \u20ac 120} 57 N loo E ul palliatif, si la métastase devait étre = N N 3 I inaccessible à la biopsie.Par ailleurs, 3 = N N 3 fi les taux moyens de RE sont plus faibles: = 80 J 258 384 N N Jeo & #| dans les récidives que dans les tumeurs = = N N N = Hl primaires : ceci s\u2019interprète générale- = z= 267 N N N T i ment en termes de progression tumo- £ 40 N N N N Jo & 6) ale (dédifférenciation, sélection clo- Ë N N N N 3 9, nale) mais doit aussi tenir compte de 2 N N N N N = i thérapies chimio-hormonales intercur- = ol 0 N N N N N 0 p rentes, qui diminuent de fagon drasti- RE RP CELLULES 0 > 1 21-515 | ES a a RP.SL sata (4 P.) ont comparé, chez 57 patientes, les Figure 3 \u2014 Graphique de gauche : taux moyens des récepteurs de l\u2019oestradiol (RE) et de la progesté- & niveaux de récepteurs dans la tumeur rone (RP), et fraction moyenne des échantillons représentée par des cellules tumorales, dans la tumeur i primaire et dans un ganglion axillaire primaire et dans un ganglion axillaire prélevés au même moment chez 57 patientes ; la présence de '), néoplasique prélevé au même moment.cellules tumorales a été confirmée sur tous les spécimens.Graphique de droite : taux moyens des 0 A, LU récepteurs de l\u2019oestradiol selon la cellularité tumorale dans l\u2019ensemble de nos échantillons.\u201c| La corrélation qualitative est excel- 41 lente, meilleure que celle relevée par Ë Klinga et coll.*, mais quand même im- base d\u2019un seul prélèvement sur la tu- l\u2019échantillonnage total entre la cellula- nt parfaite (RE 84,2 %, RP 85,9 % RE/ meur primaire.Il sera intéressant de rité tumorale et les taux de RE, comme {| RP73,7 %) ; les taux moyens sont plus voir si le double échantillonnage amé- l\u2019avaient suggéré d\u2019autres études.Le *| élevés dans les ganglions et ceci esten liore la capacité de prédiction des ré- degré de cellularité pourrait donc être corrélation avec leur plus forte teneur cepteurs.une variable importante dans la classifi- \"| en cellules malignes (figure 3).Ces ré- Nous avons étendu l\u2019analyse cation hormonale des tumeurs, surtout | sultats montrent qu\u2019un ganglion axil- de la corrélation RE/cellularité à l\u2019en- que le pronostic s\u2019améliore et que la \"| laire envahi peut remplacer (avantageu- semble de nos spécimens (figure 3).réponse aux thérapies endocriniennes *| sement, eu égard à la cellularité tumo- L'examen histologique a confirmé la augmente avec les taux de (| rale) la tumeur primaire pour établir le présence de cellules malignes d\u2019origine récepteurs*\".*| profil récepteurs.En outre, la corréla- mammaire dans 91 % des cas.Ceci »| tion qualitative imparfaite (même après laisse 173 échantillons négatifs, parmi > fl correction pour la cellularité tumorale) lesquels 22,5 % seulement étaient RE- \u2018| indique un degré d\u2019hétérogénéité fonc- positifs.Ceci montre l\u2019importance de \u2018| tionnelle qui pourrait expliquer certains l\u2019histologie dans l\u2019interprétation des ré- \u2018| cas catalogués \u2018récepteurs positifs/hor- sultats récepteur-négatifs.Une forte | mono résistants\u201d (et vice-versa) sur la corrélation semble aussi se dégager de || Tome 114 \u2014 SEPTEMBRE 1985 745 Conclusions Cette étude préliminaire s\u2019accorde avec les données courantes de la littérature.Il ressort que l\u2019échantillonnage ganglionnaire et l\u2019index de cellu- larité tumorale ont un potentiel de prédiction peut-être sous-estimé, que nous tenterons de mieux définir, particulièrement par un double échantillonnage plus systématique.Le profil récepteurs établi sur notre matériel inclut par ailleurs le dosage (de routine) des RE nucléaires et (lorsque la masse tissulaire le permet) la mesure du degré d\u2019aneuploi- die (par cytofluorométrie), la détermination de la clonogénicité et réponse chimiothérapeutique in vitro (\u201cstem cell assay\u201d, voir Huot et coll.\u201d?, p.751) et estimation de la fraction cellulaire récepteur-positive en histochimie.L\u2019analyse de ces paramètres combinés pourrait améliorer encore la valeur clinique des récepteurs.Remerciements } Nous remercions les docteurs Martin Best-Belpomme, Arpad G.Fazekas et James L.Wittliff pour leur collaboration et leur encouragement dans l\u2019établissement de notre laboratoire de récepteurs hormonaux, M.Roger Blais pour le développement de systèmes informatisés pour le calcul et le traitement des données, et mesdames Lucie Bourget et Margot Lemieux pour leur contribution à ce travail.Nous remercions également les autorités administratives de l\u2019Hôtel-Dieu de Québec, qui ont facilité nos opérations, et enfin les chirurgiens, pathologistes et hémato- oncologues qui fournissent une participation éclairée à ce programme.Cytosolic levels of estradiol and progesterone receptors (ER, PR) were measured, by column chromatography on hydroxylapatite, in breast tumors obtained from 30 medical centers of the province of Quebec.ER levels correlate with age, menopausal status and tumor cellularity.In 57 patients, ER and PR were measured in the primary tumor and in a metastatic axillary lymph node taken at the same time : the qualitative correlation (receptor positive or negative) is 84 % for ER, 86 % for PR and 74 % for ER/PR ; the average ER and PR levels are 1.8 fold higher in lymph nodes, which again correlates with tumor cellu- larity.In 58 patients who had receptor measurements on their primary tumor and on a recurrence (average 14 months later), the qualitative ER correlation is 83 %, with lower levels in recurrences.The interest of lymph node sampling and the significance of the cellularity index are noted.Bibliographie 1.Jensen E.V.: Hormone dependency of breast cancer.Cancer.1981 : 47 : 2319-2326.2.Sledge G.W.et McGuire W.L.: Steroid hormone receptors in human breast cancer.Advances in Cancer Research.Éd.G.Klein & S.Weinhouse.Academic Press, New York, 1983 : vol.38 : 61-75.3.Erdos T., Best-Belpomme M.et Bessada R.: A rapid assay for binding estradiol to uterine receptor(s).Anal.Biochem.1970 : 37 : 244-252.4.Elwood J.M.et Godolphin W.: Estrogen receptors in breast tumours : associations with age, menopausal status and epidemiological and clinical features in 735 patients.Br.J.Cancer, 1980 : 42 : 635-644.5.Thorpe S.M., Rose C., Pedersen B.V.et Rasmussen B.B.: Estrogen and progesterone receptor profile patterns in primary breast cancer.Breast Cancer Res.Treat.1983 : 3 : 103-110.6.Toma S., Leclercq G., Paridaens R.J.et coll.: Estrogen receptor variations in neoplastic tissue during the course of disease in patients with recurrent breast cancer.Recent Results in Cancer Rsearch.Éd.G.Le- clercq, S.Toma, R.Paridaens & J.C.Heuson, Springer- Verlag, New York.1984 : 91 : 181-185.7.Hult D.F., Clark G.M., McGuire W.L.et coll.: Multiple estrogen receptor assays in human breast cancer.Cancer Res., 1983 : 43 : 413-416.8.Klinga K., Kaufmann M., Runnebaum B.et Kubli F.: Distribution of estrogen and progesterone receptors on primary tumor and lymph nodes in individual patients with breast cancer.Oncology, 1982 : 39 : 337-339.9.Antoniades K.et Spector H.: Correlation of estrogen receptors levels with histology and cytomorphology in human mammary cancer.Am.J.Clin.Path., 1979 : 71 : 497-503.10.Mumford C.J., Elston C.W., Griffiths K.et coll.: Tumour epithelial cellularity and quantitative oestrogen receptor values in primary breast cancer.Br.J.Cancer, 1983 : 47 : 549-552.11.Godolphin W., Elwood J.M.et Spinelli J.J.: Estrogen receptor quantitation and staging as complementary prognostic indicators in breast cancer : a study of 583 patients.Int.J.Cancer, 1981 : 28 : 677-683.12.Huot J., Goulet F.et Goyette R.: Test clonogéni- que et chimiosensibilité du cancer du sein.Union méd.Can.1985 ; 114 (9) : 751-752.Recherchez l\u2019insigne bleu du professionnalisme Quand vous voyez cet insigne sur le revers d'une veste ou sur une blouse, c'est bien plus qu'une décoration.En effet, il a pour but de vous avertir que vous avez affaire à un représentant professionnellement qualifié et agréé en produits pharmaceutiques.Pour obtenir l'agrément, le représentant doit suivre un programme d'études et passer un examen très strict.Tout cela a pour but d'établir des normes professionnelles et d'assurer aux professions de la santé un niveau de service plus élevé.Pour réaliser cet objectif, il est important que vous reconnaissiez la compétence de ces représentants et que vous leur apportiez votre support.La prochaine fois que vous verrez un insigne de la RAFPP prenez un moment pour vous renseigner sur notre programme.Le Conseil pour l'agrément des représentants des fabricants de produits pharmaceutiques du Canada L'UNION MÉDICALE DU CANADA ve \u2014 \u2014_\u2014_\u2014\u2014me on la promesse de +, \u2018une différence mesurable .pour le patient anxieux : réduit efficacement les spopèmes, tant x psychiques Que somatiques .- e efficacité thérapeutique remarquable «excellente acceptation par les patients et peu _ d'échecs attribuables aux effets secondaires Le plus faible fréquence de somnolence, __ de dépression et de confusion Xanax (alprazolam) est présenté sous forme ~~ de comprimé ovoide sécable: 0.25 mg (blanc) et : 0.5 mg (pêche), en flacons de 100 et de 1000.| rr \"emo .RETRY | comPAGNIE UPIOHN DU CANADA TRE .85, YORK MILLSROAD ~~ [ecw] DON MILLS, ONTARIO © Renseignements thérapeutiques à la page 7 Les lésions pré-cancéreuses de la vulve Michel Roy\u201d, Guy Bellemare?et Suzie Ouellet\u201d AE Nous avons fait une étude rétrospective de 50 patientes atteintes d\u2019une néoplasie intraépithéliale de la vulve.L\u2019age moyen est de 38 ans et 66 % des patientes ont moins de 40 ans.Les patientes ménopausées présentent une lésion unique dans 80 % des cas, alors que 80 % des moins de 40 ans ont des lésions multiples.Dans 50 % des cas, un diagnostic de néoplasie associée a été établi et chez 48 % des malades on a trouvé des condylomes accuminés.Un traitement conservateur, la destruction locale, l\u2019excision ou la vulvectomie superficielle avec greffe, a été fait chez 45 patientes (4 patientes ont été observées pendant 6 mois sans thérapie : 3 n\u2019ont présenté aucun changement et l\u2019autre, enceinte au moment du diagnostic, a vu ses lésions disparaître spontanément après l\u2019accouchement).Quatre lésions ont progressé vers un cancer épidermoïde envahissant de la vulve malgré une résection locale complète.Le taux d\u2019échec global de 44 % s\u2019explique du fait que les lésions sont généralement multiples : l\u2019échec est secondaire à l\u2019apparition d\u2019une nouvelle lésion d\u2019une maladie multifocale plutôt qu\u2019à une récidive au site d\u2019excision.Un diagnostic précis, un traitement conservateur individualisé et un suivi sans failles sont les éléments les plus importants dans les lésions pré-cancéreuses de la vulve.I 1) M.D., gynécologue oncologue, l\u2019Hôtel-Dieu de Québec.2) M.D., gynécologue, l\u2019Hôtel- Dieu de Québec.3) M.D., gynécologue, hôpital de l\u2019Enfant-Jésus.Tirés à part : D' Michel Roy, service de gynécologie, l\u2019Hôtel-Dieu de Québec, 11, cote du Palais, Québec (Québec) GIR 2J6.Article recu le : 26.2.85 Avis du comité de lecture le : 29.3.85 Acceptation définitive le : 13.5.85 748 Bl © traitement de la néoplasie in- M8 traépithéliale de la vulve (N.I.V.) a été modifié depuis quelques années.Classiquement, la lésion pré-cancéreuse vulvaire était diagnostiquée chez les femmes âgées et, craignant une progression vers la néo- plasie envahissante, un traitement \u201cagressif\u201d, la vulvectomie totale, était recommandé.Actuellement, comme le diagnostic de N.1.V.est porté plus fréquemment chez des jeunes femmes dans la vingtaine ou la trentaine que chez la femme âgée et que le risque de transformation maligne chez celles-ci semble être faible, un traitement plus conservateur s\u2019impose.Notre étude comprend 50 patientes adressées au centre hospitalier de l\u2019Hôtel-Dieu de Québec et chez qui un diagnostic de néoplasie intraépithé- liale de la vulve a été porté.Nos données seront comparées avec les données les plus récentes de la littérature.Généralités Dans notre travail, nous considérons les termes \u201cdystrophig atypique\u201d, \u201cmaladie de Bowen\u201d \u201cdysplasie\u201d, \u201ccarcinome in situ\u2019 comme une N.1.V., ou lésion pré- cancéreuse de la vulve, suivant par li les recommandations de la Société internationale pour l\u2019étude des maladies de la vulve'.Les termes \u201cdysplasie bowenoïde\u201d et \u201cpapulose bowenoïde\u201d ne faisant pas l\u2019unanimité tant chez les pathologistes que chez les cliniciens.ne seront pas utilisés ; nous considé-[\u2018 rons qu\u2019il s\u2019agit d\u2019une N.1.V.Le tableau I montre que l'âge moyen des patientes atteintes de N.1.V.se situe vers 40 ans.Plus l\u2019étude porte sur une période récente, plus l\u2019âge moyen est bas : Benedet et Murphy rapportent 81 cas avec une moyenne d\u2019âge de 60 ans entre 1970-74 contre 4£ ans entre 1975-80.L'âge moyen de noë patientes est de 38 ans, dont 66 % on.\u201d moins de 40 ans et 80 % de 50 ans.En général, 25 à 30 % des patientes présentent une seconde néopla- sie : dans la plupart des cas, il s\u2019agi d\u2019une néoplasie intraépithéliale du co ou du vagin.Notre taux de 50 % (ta bleau I) s\u2019explique par le fait que notre | clinique des maladies de la vulve fai partie du centre de cancérologie.L\u2019incidence des maladies transmises sexuellement est élevée, surtout chez les jeunes.La présence d'herpès es quelquefois notée.Les condylomes ac- cuminés précèdent ou accompagnentf les N.I.V.dans 25 à 50 % des cas, cet qui porte à croire que l'agent étiologi-|.que des N.L.V.pourrait bien être le virus du papillome humain.L'UNION MÉDICALE DU CANADA Ap A WN Al) Je fl i.A eh { id a oo Mi I JN air de | \u201c1\u20ac Sp.ge Tous hie ten\" sv\" Dés pu À qn hie las id\" 1h \"es, Sie i IX, fe i hy ii 2) Tableau I Données générales sur les N.I.V.Référence Paramètre Nombre âge < 40 ans multi- condy- néoplasie de cas moyen focale lomes associée Buschema et coll.?106 47 40 % N.D.29 % 27 % Friedrich et coll.* 50 39 N.D.70 % 26 % 30 % Bernstein et coll.® 65 38 41 % 65 % 24 % 28 % notre série 50 38 66 % 78 % 46 % 50 % N.D., non disponible Les patientes présentent une N.I.V.accusent souvent du prurit ou des brûlements.Près de 50 % sont toutefois asymptomatiques ; environ 25 % sont dirigées en colposcopie à cause d\u2019un frottis cytologique anormal et c\u2019est là qu\u2019on confirme la présence d\u2019une lésion vulvaire.Diagnostic Le diagnostic d\u2019une N.I.Vest porté à la biopsie.La présentation clinique prend différentes formes.Lorsque les patientes sont plus âgées, la lésion est habituellement unifocale : chez les jeunes, elle est le plus souvent multifocale (78 % de nos cas) (tableau D.A l\u2019oeil nu, il s\u2019agit d\u2019une lésion surélevée, plane, qui peut apparaître tantôt bleutée, tantôt brunâtre, rouge ou blanche (hyperkératose).Traitement Le tableau II indique les choix de traitement des N.1.V.La vulvecto- mie simple était la modalité thérapeutique favorisée durant les années soixante mais cette intervention est maintenant considérée trop radicale et elle devrait être abandonnée : son taux de guérison n\u2019est pas supérieur aux méthodes plus conservatrices et ses effets peuvent être désastreux, surtout chez les jeunes patientes.Le 5-FU en application locale, qui avait initialement donné des résultats encourageants, n\u2019est à peu près plus utilisé** : l\u2019hyperkératose, présente à la surface de la plupart des lésions, empêche l\u2019effet \u201cdécapant\u201d du produit et le taux d\u2019échec varie de 75 à 100 %.Dans la majorité des cas, la véritable alternative thérapeutique moderne est l\u2019excision ou la chirurgie au laser.L\u2019excision a l\u2019avantage de confirmer le diagnostic en histo- pathologie et évite le traitement \u201clocal\u201d d\u2019une néoplasie envahissante : deux de nos patientes qui nous furent adressées pour une cryothérapie d\u2019une lésion à surface irrégulière ont eu une nouvelle biopsie, et l\u2019examen histo- pathologique a montré une néoplasie micro-envahissante.Une lésion dont la surface est irrégulière ne devrait pas être détruite localement au laser ou par cryothérapie ou électrocautérisation, mais bien excisée pour éliminer un cancer envahissant.Lorsque les lésions sont très nombreuses ou qu\u2019elles occupent une large surface, la vulvectomie superficielle avec greffe cutanée\u201c est indiquée : seuls le derme et l\u2019épiderme sont ainsi excisés et remplacés par une greffe immédiate, et les résultats cosmétiques sont excellents.Quant à la cryothérapie, elle a laissé sa place au laser dans la majorité des cas, mais elle peut être choisie à l\u2019occasion, à cause de sa simplicité et de son efficacité.Le tableau II résume notre conduite thérapeutique et ses résultats.Quatre patientes ont été observées sans aucun traitement.Chez trois autres, la lésion était tellement petite qu\u2019une biopsie excisionnelle (à la consultation externe) a été le traitement choisi.Vingt patientes ont subi une excision plus large, généralement en salle d\u2019opération ; deux patientes avaient eu une vulvectomie simple dans un autre milieu avant de nous être adressées.Quatorze patientes ont subi une vulvecto- mie superficielle, avec ou sans greffe.Une patiente présentait un cancer du col associé, qui a été traité par radiothérapie : ce traitement a fait complètement disparaître la lésion de la vulve.Nous n\u2019avons pas utilisé le 5-FU chez nos patientes.L\u2019échec thérapeutique des N.1.V.peut être relié à la méthode de traitement, à la technique ou à la maladie comme telle.Notre taux d\u2019échec présenté dans le tableau II inclut tous les cas de néoplasie persistante ou nouvelle.Cependant, les cas qui n\u2019ont eu aucun traitement devraient en être exclus, de même que trois patientes qui ont eu une excision inadéquate, confirmée dès la première visite postopératoire à deux mois.Treize autres patientes chez qui la néoplasie est réapparue à un site différent des lésions originales ne peuvent être non plus considérées comme un échec.Ceci laisse un taux d\u2019échec vrai de 6 %, c\u2019est-à-dire trois patientes qui ont présenté une récidive au site même de l\u2019excision originale.La réapparition de N.1.V.semble reliée à l\u2019histoire naturelle de la maladie et non à la méthode de traitement.Nous croyons que le groupe des récidives vraies (au site de l\u2019excision première) et celui où la néoplasie Tableau II Tableau III Traitement des N.LI.V.N.1.V.selon le type de récidives Traitement nombre nombre pourcentage Parameétre Récidive de cas d\u2019échecs d\u2019échec site initial ailleurs (3 cas) (13 cas) aucun 4 3 75 - biopsie excisionnelle 3 0 0 Age 3/3>50 ans 10/13 4 ans 11/13< 2 ans excision 20 7 35 Lésions multiples 0/3 12/13 vulvectomie simple 2 1 50 Progression 3/3 1/13 vulvectomie superficielle 14 1 79 Condylomes 0/3 9/13 + greffe radiothérapie 1 0 0 Total 50 22 44 *Laser, cryothérapie ou électrocautérisation Tome 114 \u2014 SEPTEMBRE 1985 vcore 8 V9 QUE NITRONG SR L.A NITROGLYCERINE \"8 HEURES GUIDE THERAPEUTIQUE Comprimés de nitroglycérine a désagrégation prolongée Classification thérapeutique Anti-angineux Indications Les comprimés Nitrong SR sont indiqués dans la prévention des crises d'angine de poitrine associées à l\u2019angine chronique d'effort.Contre-indications Le Nitrong SR est contre-indiqué chez les patients souffrant d'une anémie grave, d'une pression in- traoculaire élevée, d'une pression intracranienne élevée ou d'hypotension.Il est aussi contre-indiqué chez les malades ayant une idiosyncrasie connue aux nitrates organiques.Mises en garde Les données relatives à l'emploi du Nitrong SR durant la phase précoce de l'infarctus du myocarde (la période au cours de laquelle les observations cliniques et les résultats des examens de laboratoire sont instables) sont insuffisantes pour en établir la sécurité.L'utilisation du Nitrong SR chez les patients en insuffisance cardiaque exige une surveillance clinique et hémodynamique soigneuse.La dépendance à l'égard des nitrates peut survenir après usage chronique.Afin d'éviter les réactions de retrait possibles, l'administration du Nitrong SR devrait être réduite progressivement sur une période de 4 a 6 semaines.Dans l'industrie, des travailleurs continuellement exposés aux nitrates ont éprouvé des douleurs thoraciques ou ont subi un infarctus du myocarde ou une mort soudaine lorsque l'exposition aux nitrates a été temporairement interrompue.Précautions Des céphalées ou des symptômes d'hypotension tels que faiblesse ou étourdissements, particulièrement lorsqu'on se lève soudainement de la position couchée, peuvent être dus à un surdosage.Quand ceci survient, la dose doit être réduite ou l\u2019utilisation du Nitrong SR interrompue.La nitroglycérine est un puissant vasodilatateur et elle cause une légère baisse de la tension artérielle moyenne (environ 10 à 15 mm de Hg) chez certains patients quand elle est utilisée à doses thérapeutiques.Des précautions sont de mise quand le médicament est utilisé chez des patients prédisposés ou souffrant d'hypotension.Le Nitrong SR n'est pas destiné au soulagement immédiat des crises aiguës d'angine de poitrine.La nitroglycérine sublinguale doit être utilisée à cette fin.Une tolérance au médicament et une tolérance croisée aux autres nitrates ou nitrites peuvent apparaître.Effets secondaires La céphalée est l'effet secondaire le plus fréquent, spécialement quand les doses élevées de Nitrong SR sont utilisées.Les céphalées peuvent être traitées par l\u2019addition d'un analgésique faible.Si la céphalée ne répond pas au traitement, réduire la dose de Nitrong SR ou cesser l'utilisation du produit.De façon moins fréquente, on a signalé hypotension orthostatique, accélération du rythme cardiaque, lipothymie, bouffées congestives, étourdissements, nausée, vomissements et dermatite.Symptômes et traitement du surdosage Les symptômes du surdosage sont principalement reliés à la vasodilatation; ils comprennent bouffées congestives, céphalée, nausée, étourdissements et hypotension.De la méthémoglobinémie est aussi possible.Il n'existe aucun antidote spécifique.Le traitement est essentiellement symptomatique et de soutien.Posologie et administration Adultes: La posologie initiale recommandée est de 1 comprimé 3 fois par jour, avant le petit déjeuner, avant le repas du soir et au coucher.Elle peut être augmentée progressivement à 2 comprimés 3 fois par jour.Présentation Comprimés à désagrégation prolongée, dosés à 2,6 mg \u2014 Flacons de 100 et de 1000.Références: 1.Winsor, T.et Berger, H.J., Am.Heart J., Vol.90, 611-612 (1975) 2.Hirshleifer, I., Curr.Ther.Res., 15, 4, 158 (1973) 3.Gensini, G.G., et coll., Chest, 60, 522 (1971) ® Marque déposée a\u201d Distribué par Rhône-Poulenc Pharma Inc A, - Fabriqué par U.S.Ethicals.RHONE-POULENC Long island City, N.Y Etats-Unis.PAAB CCPP 750 réapparaît ailleurs constituent deux entités foncièrement différentes : les récidives vraies surviennent plus tardivement et chez des patientes plus âgées, dont la lésion primaire est unique et non associée aux condylomes ; de plus, les trois récidives vraies ont progressé vers une néoplasie envahissante, contre seulement | cas sur 13 dans l\u2019autre groupe.Conclusions Ce que nous appelons néopla- sie intraépithéliale de la vulve semble comprendre deux entités totalement différentes.La première est une maladie multifocale qui semble reliée au virus du papillome humain, qui survient chez des jeunes femmes et qui comporte un faible risque de progression vers le cancer envahissant.La deuxième est plutôt une maladie unifo- cale qui survient chez des femmes plus âgées et dont le risque d\u2019envahissement est plus élevé ; elle ne semble avoir aucun lien avec le virus du papillome humain.La conduite à tenir devant une patiente atteinte d\u2019une néoplasie intraé- pithéliale de la vulve doit donc être sélective.Le traitement doit être conservateur lorsque le risque de cancer envahissant est faible et agressif lorsque le risque est élevé.Par agressif, nous entendons une excision large et profonde de la lésion ; nous ne croyons pas qu\u2019il y ait d\u2019indication de vulvecto- mie simple totale chez ces patientes.Comme la récidive ou la cancérisation peuvent survenir longtemps après le traitement initial, une relance indéfinie est absolument obligatoire dans ce type de lésion.We report a retrospective study of 50 patients with vulvar intraepithelial neoplasia.The mean age was 38 and 66 % were younger than 40 ; 80 % of the post-menopausal patients had a single lesion, while a multifocal lesion was found in 80 % of those below 40.À second neoplasia was discovered in 50 % of our patients and condylomata in 48 %.A conservative treatment was done in 44 patients (four were observed for 6 months without therapy : 3 did not show any change, but in one whose diagnosis was made during pregnancy, the lesions disappeared postpartum).Four patients progressed to superficially invasive vulvar cancer, even if the lesion was well excised.Our overall 44 % failure rate seems to reflect the natural history of the multifocal disease.There seems to be 2 distinct precancerous lesions of the vulva : the multifocal disease of the young patient and the single lesion of the post- menopause.The latter has a high incidence of progression to invasive cancer and the former has a high rate of \u201creoc- currence\u201d.A precise diagnosis.an individualised conservative therapy and a close follow-up are the most important steps in the management of vulvar in-.traepithelial neoplasia.Bibliographie L.International Society tor the Study of vulvar disease : New nomenclature for vulvar disease.Obstet.Gynecol., 1976 ; 47 : 122.2.Benedet J.L.et Murphy K.F.: Squamous carcino4 ma in situ of the vulva.Gynecol.Oncol., 1982 ; 14 : 213.ps 3.Buschema J., Woodruff J.D., Parmley T.H.o coll.: Carcinoma in situ of the vulva.Obstet.Gynecol., 1980 : 55 : 225.4.Friedrich E.G., Wilkinson E.J.et Fu Y.S.: Carci< noma in situ of the vulva : a continuing challenge.Am.J.Obstet.Gynecol.1980 ; 136 : 830.S.Rutledge F.et Sinclair M.: Treatment of intrae- pithelial carcinoma of the vulva by skin excision an graft.Am.J.Obstet.Gynecol., 1968 ; 102 : 806.6.Bernstein S.G., Kovacs B.R., Townnsend D.E.coll.: Vulvar carcinoma in situ.Obstet.Gynecol.1983 : 61 : 305.L'UNION MÉDICALE DU CANADA + \u2014_ je if fay \"og.igi cer Ti.nd i à May | Test clonogénique et chimiosensibilité du cancer du sein Jacques Huot\u201d, Francine Goulet?et René Goyette® Résumé - - Nous rapportons le développement d\u2019un test clonogénique en double couche d\u2019agar adapté aux tumeurs mammaires humaines.Une technique mécanico-enzymatique permet la dissociation des tumeurs en cellules monodispersées viables à 80% ; nous avons aussi optimisé les conditions de culture et de clonogénicité cellulaire en regard d\u2019hormones, de facteurs de croissance et de constituants de la matrice extracellulaire.Des essais sur six tumeurs de trois agents chimiothérapeutiques montrent que le test clonogénique permet une détermination objective et discriminatoire de la pharmacosensibilité in vitro des tumeurs mammaires humaines.Le 1) Ph.D., professeur agrégé, centre de recherche en cancérologie de l\u2019université Laval, Hôtel-Dieu de Québec, et département de pharmacologie, faculté de médecine, université Laval.2) B.Sc., étudiante graduée.3) B.Sc., assistant de recherche.Travail subventionné par Santé et Bien-être social Canada (Programme national de recherche et de développement en matière de santé).Tirés à part : Dr Jacques Huot, Centre de recherche, Hô- tel-Dieu de Québec, 11, côte du Palais, Québec (Québec) GIR 2J6.Article reçu le : 9.4.85 Avis du comité de lecture le : 6.5.85 Acceptation définitive le : 30.5.85 Tome 114 \u2014 SEPTEMBRE 1985 a sélection de l\u2019approche chi- miothérapeutique optimale constitue l\u2019un des problèmes majeurs de la pharmacothérapie anti- néoplasique humaine.Pour un même médicament, la réponse individuelle varie pour des tumeurs de même localisation et de même type histologique\".Ce problème est à l\u2019origine des travaux récents visant à développer des tests de prédiction individualisés de la réponse clinique à la chimiothérapie, basés sur la réponse pharmacologique des tumeurs in vitro.Nous rapportons ici nos travaux préliminaires dans ce domaine, soit le développement d\u2019un test clono- génique en double couche d\u2019agar comme test de prédiction de la réponse chimiothérapeutique individuelle des cancers mammaires humains.Matériel et méthodes Nous avons utilisé 72 tumeurs du sein (61 primaires, 9 ganglions, 2 récidives), prélevées stérilement dans un milieu de culture à 4° et utilisées dans les 48 heures ; 46 étaient adéquates pour des tests clonogéniques.Les spécimens ont été dissociés en cellules monodispersées de la façon suivante : la tumeur est découpée en petits morceaux et incubée à 37°C sous agita- tion dans un milieu de culture en présence de collagénase (18 h) puis de DNAase (30 min).Les cellules sont ensuite lavées, tamisées et mises en culture en double couche d\u2019agar semi- solide\u2019, selon les conditions discutées plus bas.Pour les tests pharmacologiques, les cellules fraîchement dispersées ont été incubées (500 000/ml) 1 h a 37° avec 10 pg/ml de daunorobucine, 5 pg/ml de méthotrexate ou 10 pg/ml de 5-fluorouracile, soit de concentrations 10 fois inférieures aux concentrations plasmatiques maximales après une dose thérapeutique moyenne.Les cellules ont ensuite été lavées et cultivées en double couche d\u2019agar et les colonies comptées après 2 à 3 semaines.Résultats et discussion La préparation de suspensions monocellulaires viables est une étape critique et souvent limitante dans l\u2019analyse de la clonogénicité des tumeurs solides.Dans nos conditions, le recouvrement moyen de cellules pour nos 72 échantillons a été de 5,55 x 10° par gramme de tissu, avec peu d\u2019agrégats cellulaires (à l\u2019examen microscopique) et une viabilité moyenne (bleu de try- pan) de 80% : il s\u2019agit d\u2019une amélioration sensible sur les taux de viabilité rapportés dans la littérature pour des tumeurs mammaires**.Nous avons aussi optimisé les conditions d\u2019adhésion, de croissance et de clonogénicité cellulaire en culture avec la lignée de tumeur mammaire humaine MCF-7 et d\u2019après l\u2019analyse im- munohistochimique des constituants de la matrice extracellulaire produits par nos tumeurs.Le développement de ces conditions sera rapporté en détail ailleurs.Notre test standard utilise maintenant une couche supérieure d\u2019agarose à 0,3% dans du milieu CMRL conte- 751 nant 15% de sérum de veau foetal, 2 U/ml insuline, 5 ng/ml oestradiol, 500 ng/ml progestérone, 10 pg/ml lami- nine, 10 pg/ml fibronectine, 2 mM glu- tamine et 50 U/ml pénicilline/streptomycine, et une couche inférieure d\u2019aga- rose à 0,5% dans du milieu CMRL contenant 10% de sérum de cheval, 20 mM Hepes, 2 mM glutamine et 50 U/ ml pénicilline/streptomycine.Onze tumeurs du sein ont été testées pour leur sensibilité pharmacologique dans nos conditions de culture optimisées.Six ont montré une croissance cellulaire adéquate pour une interprétation non ambigué des résultats, soit réduction de 50% (par rapport aux mémes cellules non traitées) du nombre de colonies de 30 cellules ou plus.Deux spécimens sur quatre exposés a la daunorubicine ont résisté a cet agent, 3 sur 4 ont résisté au methotrexate et 3 sur 4 au 5-fluorouracile; deux tumeurs étaient sensibles à la daunorubicine et résistantes aux deux autres drogues, et une tumeur a résisté aux trois produits.Conclusions Les résultats de ce travail préliminaire sont encourageants et prometteurs.Ils indiquent que, dans nos conditions expérimentales adaptées aux tumeurs mammaires humaines, sur une majorité de spécimens il est possible d\u2019effectuer des tests de clonogéni- cité permettant une détermination objective et discriminatoire de leur sensibilité pharmacologique in vitro.Nous entreprenons maintenant l\u2019analyse des effets-doses et d\u2019associations médicamenteuses in vitro, en même temps que l\u2019étude des corrélations in vitro/in vivo, pour valider directement le principe de traitements fondés sur le test clonogénique plutôt que sur des bases empiriques.Nous évaluons aussi d\u2019autres paramètres de prédiction possible de la réponse chimiothérapeutique individuelle, particulièrement la cellularité et la ploïdie tumorale, et nous tentons d\u2019établir un test plus rapide de chimiosen- sibilité in vitro basé sur des analyses multiparamétriques en cytofluoromé- trie.752 Remerciements Nous remercions les médecins qui ont participé activement a ce travail : les docteurs Yvan Drolet, Louis Dionne et Antoine Kibrité, de l\u2019Hôtel-Dieu de Québec.Luc Des- chênes et Simon Jacob, de l\u2019hôpital du St- Sacrement de Québec, Paul Fortin, de l'hôpital L'Enfant-Jésus de Québec, Hubert Falenga, de l\u2019Hôtel-Dieu de Lévis, Pierre Fernet de l\u2019hôpital de Chicoutimi, Georges Normand, René Boyer, Georges Groulx et Robert Perron, de l\u2019hôpital St-Joseph de Trois-Rivières, Jean- Louis Létourneau, Pierre Matteau et Michel Baribeau, de I\u2019hdpital Ste-Marie de Trois- Rivières et Roger Poisson et Sandra Legault- Poisson, de l'hôpital St-Luc de Montréal.We report a double-agar clono- genic system adapted to human breast cancer.À two-step mecanico-enzymatic (collagenase/DNase) procedure was developed for the dissociation of tumors into monodispersed cells viable at 80% ; conditions for cell growth and clonogeni- city were also optimized with respect to hormones, growth factors and components of the extracellular matrix (insulin, estradiol, progesterone, laminin, fibro- nectine).Tests on six tumors with three chemotherapeutic agents show that clono- genic assays permit objective discrimination of the in vitro pharmacosensitivity of human breast tumors.Bibliographie 1.Trope C.: Different susceptibilities of tumor cell subpopulations to cytotoxic agents.Design of Models for Testing Cancer Therapeutic Agent.LF.Fidler, R.J.White, éd., Van Nostrand Reinhold Co., New York, 1982 ; 64-79.2.Hall T.C.: Prediction of response in cancer therapy.Nat.Cancer Inst.Mong., 1971 ; 34.3.Hamburger A.W.et Salmon S.E.: Primary bioas- say of human tumor stem cells.Science, 1977 ; 197 : 461-463.4.Maestroni G.J.M.et Losa G.A.: Effect of autolo- gous serum and steroid hormones receptors on direct cloning of human breast cancer.Arch.Pathol.Lab.Med., 1984 ; 108 : 783-785.5.Selby P., Buick R.N.et Tannock I.: A critical appraisal of the human stem cell assay.New Engl.J.Med., 1982 ; 308 : 129-134.6.Dittrich Ch., Satellhak E., Havelec L.et coll.: Preliminary results testing breast cancer samples in HTSCA.Proceedings of the Fourth Conference on Human Tumor Cloning, Tucson, Arizona, 1984 ; abs.40.pe Médecine de l'adolescence : une médecine spécifique Jean Wilkins et coll.Centre d'information sur la santé de l\u2019enfant, 1985 ; 414 p.L'ouvrage propose une approche médicale des adolescents qui respecte leur réalité dynamique et qui conduit au développement d'une médecine spécifique pour eux.Médecine de l'adolescence décrit la complexité bio-psycho- sociale de l'adolescence et l'impact sur l'adolescent du contexte socio- économique et culturel dans lequel il s\u2019actualise.|| est destiné à l'intervenant médical mais peut être d\u2019une grande utilité à tout intervenant de quelque domaine qu'il soit.Le volume se divise en 7 grandes sections : 1.Adolescence : croissance et environnement 2.Problèmes de santé des adolescents 3.L'intervenant médical et |'adolescent 4.Sexualité et adolescents 5.La violence et les adolescents 6.Dysfonctions alimentaires 7.Divers problèmes spécifiques aux adolescents Source : Centre d'information sur la santé de l\u2018enfant, hôpital Sainte-Justine, 3175, chemin côte Ste-Catherine, Montréal (Québec) Téléphone : (514) 731-4931 poste 357 L'UNION MÉDICALE DU CANADA - _ = (1g | = æ = lie Dact Ne ique = s \u2014\u2014\u2014 / TWO - oa EE { 2\u201d Fa, ie sy 3 AZ i es Hh x û ee : ¥ at 3 vi J ae Ce = ipo, > i 2 al \u201d rates of) 170s Er A 3 Fl = vo 3.re ha or i] = 5 L Frs % 1.WM ES Zon 3 LE Es te a FY En LES I0EÉE rez = « \u201ca = = ir Es JK J SP ç | i je k i Bok ja @e AU M i La = ny Be bi 2 STAMINIQ ll dE I mr ki) fre se hi \u2018ir = : CE 5 | ; Ta PLUS PRES - Ed 3 : a ONDE @ UFR = A ® | \u20ac _ PA Fe Forge Î = HN I = emer Sn LLCS % SL : Ee aa el 4 \\.yr = = Bren fad! en Le 3 irs = = va, LA UE NON SEDATIF , les! Sas 4 oo Xo = RE ss 2 \u2014 EE dose ~~ pacs x 2 pes ee \u2014 pes eZ zx = £2 = = TE OR ES Fr ES EE ET RF rE aE RE SA et Tn ER ar a EM LAR AS TIRE or CAUSES = bee = ter = er = ass at TEREX) Soro Ay San H i] Py Root RARER = x Simi Ly A SRT TE TEE 7 PTS at = een TE Errol acte ca TRS =n =o Re == rt = gars a ua.Se (ES ge rép = = Ait: TEE ces SES SER AE ic Seldane terfénadine Soulagement sans sédation des allergies! Efficacité prouvée à travers le monde Des essais cliniques menés dans 10 pays à travers le monde ont montré que: \u201c.\u2026la terfénadine exerce une action thérapeutique égale et parfois supérieure à celle des antihistaminiques thérapeutiques classiques.\" Très efficace contre la rhinite allergique La compilation de 12 importants essais cliniques à double insu regroupant 1486 patients confirme l'efficacité de Seldane contre la rhinite allergique.\u2019 !l a été démontré que Seldane était aussi efficace et même plus efficace que le traitement antihistaminique classique pour soulager les symptômes, les éternuements, l'irritation oculaire et l'écoulement nasal associés à la rhinite, sans provoquer plus de sédation que le placebo.** Très efficace contre les allergies cutanées Les études à double insu menées avec Seldane ont montré de façon constante et concluante une baisse marquée de la démangeaison ainsi que du nombre et de la taille des papules associées aux réactions allergiques cutanées.\u2018 Des doses de 60 mg de Seldane ont diminué de presque 90% les papules causées par l'histamine.\u201c Soulagement rapide des symptômes Seldane entraîne un soulagement rapide significatif des symptômes.Les premiers signes de soulagement se manifestent 1 à 2 heures après l'administration de la dose et l'effet maximal est atteint en 4 à 6 heures.Cela lui confère un avantage marqué sur l'antihistaminique non sédatif à action prolongée qui exige un délai pouvant aller jusqu\u2019à 5 jours avant que ne se manifeste un soulagement thérapeutique important.\u201d Demi-vie significativement plus courte Une demi-vie d'élimination d'environ 20 heures seulement permet de procéder aux tests cutanés après quelques jours au lieu de devoir attendre plusieurs semaines comme c'est le cas avec les antihistaminiques non sédatifs à action prolongée.\" Seldane Soulagement des allergies sans sédation' comprimés terfénadine 60 Mg suspension terfénadine 6 mg/mL inhibiteur des récepteurs H, de l'histamine.Renseignements posojogiques INDICATIONS: Soulagement des symptômes de la pollinose aiguë (rhinite saisonnière, rhume des foins, rhinoconjonctivite) et des allergies cutanées.CONTRE-INDICATIONS: Hypersensibilité connue au médicament.PRÉCAUTIONS: Bien que les études menées sur la reproduction animale naient révélé aucun effet délétère, la terfénadine, comme la plupart des autres médicaments, ne doit pas être utilisée pendant la grossesse ou l'allaitement à moins que, selon l'opinion du médecin, les avantages anticipés ne l'emportent sur les risques encourus.L'administration prolongée de terfénadine aux enfants doit faire l'objet d'une surveillance médicale tant que les données appropriées ne seront pas disponibles.Les données actuelles sur l'administration de la terféna- dine aux enfants de moins de trois ans sont inadéquates.EFFETS SECONDAIRES: Des maux de tête et de légers troubles gastro-intestinaux ont parfois été signalés.De la somnolence a parfois été signalée chez lesenfants.La fréquence de la sédation est similaire à celle observée avec le placebo.SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE: Aucun surdosage n'a été signalé.Des doses quotidiennes de 600 mg ont été bien tolérées et n'ont suscité que des symptômes bénins.L'arrêt du médicament le lavage gastrique et le traitement symptomatique sont recommandés si l'on soupçonne un surdosage.POSOLOGIE: COMPRIMÉS: Adultes et enfants de plus de 12 ans: 1 comprimé matin et soir, sauf recommandation contraire du médecin.SUSPENSION: Adultes et enfants de plus de 12 ans: 2 cuillerées à thé (60 mg) matin et soir, sauf recommandation contraire du médecin.Enfants de 7 à 12 ans: 1 cuillerée à thé (30 mg) matin et soir.Enfants de 3 à 6 ans: 4e cuillerée à thé (15 mg) matin et soir.Enfants de moins de 3 ans : tel que prescrit par le médecin.L'administration aux enfants doit être limitée à des périodes d'une semaine ournoins, sauf indicationcontraire du médecin.PRÉSENTATION: Chaque comprimé blanc, plat, rond, à bord biseauté contient 60 mg de terfénadine.Flacons de verre ambré de 100 et 500 comprimés, et emballages thermoformés de 12 comprimés.Chaque mL de suspension blanche contient 6 mg de terfénadine.Flacons de verre ambré de 100 mL.REFERENCES: 1.Raimondo, N.H.: Evaluation of the efficacy of and tolerance to terfenadine versus placebo and oxatomide in acute rhinites.Sem Med, 154:394- 407, 1984.2.Woodward, J.K.: Terfenadine, a new non-sedating H, receptor antagonist.Alergia.31(1):49- 50, 1984 (Abstr).3.Backhouse, Cet coll: Terfenadine inallergic rhinitis.A comparative trialof new antihistamine versus chlorpheniamine and placebo.Practitioner.226:347- 349, 1982.4 Cerio,R.Lessof M.H.: Treatment of chronic idtopathic urticaria withterfenadine.Clin Allergy.14:139-141, 1984.5 Krause, L.B., Shuster, S.: The effect of terfenadine on dermographic wealing.Brit ) Dermatol.110:73-79, 1984.6.H{ther,K J.et coll: Inhibitory acuity of terfenadine on histamine- induced skin wheals in man.Europ J Clin Pharmacol.12: 195-199, 1977.7.Monographie, Comprimés et Suspension Seldane, Merrell Dow Pharmaceuticals (Canada Inc., 7777 Keele Street, Concord, Ontario, 21 mars 1984.8.Trzeciakowski, J.P.Levi, R.: Antihistamines.Dans: Middleton.E et coll, éds.Allergy Principles and Practice, 2\u20ac éd.pp.579-582, 1983.9 Richards, D.M.et coll: Astemizole.À review of its pharmacodynamic properties and therapeutic efficacy.Drugs.28:38-61, 1984.10.Howarth, PH.et coll: Astemizole.A potent histamine H,-receptor antagonist: effect in allergic rhinoconjunctivitis, on antigen and histamine induced skin weat responses and relationship to serum levels.Brit J Cin Pharmacol.18:1-8, 1984 11.Woodward, |.K., Munro, N.L Terfenadine, the first non-sedating antihistamine Arzneim.-Forsch./Drug Res.32 (I), 1982.Monographie sur demande tFréquence de sédation comparable à celle du placebo MERRELL, PRODUITS PHARMACEUTIQUES PAAB Merrell Dow Phi I nada) Inc.e Merrel| teem cada ne 05-85-601F Ë 0) dr La biologie moléculaire des agents intercalaires employés en chimiothérapie des tumeurs Ronald Hancock\u201c Résumé + Les agents chimiothérapeutiques adriamycine, daunomycine et actinomycine D sont des dérivés de molécules planaires et peuvent se glisser entre les paires de nucléotides avoisinantes de la double hélice de l\u2019ADN par intercalation.Dans la cellule traitée par ces agents la séparation des deux chaînes de l\u2019ADN, essentielle à sa réplication et à la formation des ARN, est donc inhibée.En plus, l\u2019intercalation modifie l\u2019état de torsion de la molécule d\u2019ADN et donc sa conformation topologique à l\u2019intérieur du noyau.Des résultats récents démontrent que la cellule réagit en augmentant l\u2019activité des topoïsomérases, enzymes responsables du contrôle de l\u2019organisation topologique de l\u2019ADN, et aussi de la séparation des molécules d\u2019ADN avant la mitose.Il semble probable que les lésions caractéristiques des chromosomes mitoti- ques de cellules traitées aux agents intercalaires (surtout des échanges de chromatide-soeurs) sont des conséquences de ce dernier phénomène et que ces lésions pourraient être responsables de l\u2019effet cytotoxique des agents intercalaires.Leurs mécanismes moléculaires fournissent des modèles expérimentaux ayant des applications importantes ; en premier lieu, ces modèles pourraient permettre d\u2019éclaircir l\u2019origine de ces mêmes lésions dans le syndrome de Bloom, où leur grande fréquence est associée à une mortalité très élevée due aux tumeurs.En plus, la conception de nouveaux dérivés plus efficaces de ces agents chimiothé- rapeutiques pourrait être facilitée par une connaissance plus approfondie de leur mécanisme d\u2019action.armi les agents couramment employés en oncologie pour la chimiothérapie des tumeurs humaines, plusieurs sont membres de la famille des agents intercalaires'*.L\u2019actinomycine D est employée pour le traitement des rhabdomyosarcomes, choriocarcinomes, mélanomes, neuro- blastomes, de la tumeur de Wilms, et des carcinomes testiculaires ; l\u2019adria- mycine (doxorubicin) pour les leucémies, lymphomes, sarcomes des tissus mous et carcinomes ; la daunomycine* pour les leucémies aiguës non- I 1) Ph.D., Centre de recherche en cancérologie de l\u2019Université Laval, l\u2019Hôtel- Dieu de Québec.Tirés à part : Ronald Hancock, Ph.D., Centre de recherche, l\u2019Hôtel-Dieu de Québec, 11, côte du Palais, Québec (Québec) GIR 2J6 Article reçu le : 26.2.85 ; Avis du comité de lecture le : 28.3.85 ymphoblastiques.La plupart des Acceptation définitive le : 13.585 °tudes expérimentales sur les méca- Tome 114 \u2014 SEPTEMBRE 1985 nismes moléculaires de l\u2019action cyto- toxique de ces agents ont utilisé l\u2019amsa- crine (MAMSA)*, le produit d\u2019un effort systématique destiné à synthétiser des dérivés plus actifs de la 9- anilinoacridine qui est employée pour le traitement de leucémies et de métastases\u201d.Ces agents sont des dérivés d\u2019anthracycline ou d\u2019acridine, molécules planaires qui peuvent s\u2019intercaler entre les paires de nucléotides avoisinantes de la double hélice de l\u2019ADN, et qui établissent ensuite des interactions secondaires sur la surface de l'ADN (figure 1).Ces interactions moléculaires ont été étudiées en grand détail sur l\u2019ADN in vitro! ; toutefois, la situation est certainement plus complexe dans la cellule ou l\u2019ADN, sous forme de chromatine, n\u2019a pas la même conformation que l\u2019ADN libre.Les agents intercalaires possèdent aussi une préférence pour certaines régions ou motifs structuraux de I\u2019ADN\u2019.Plusieurs effets résultent de interaction d\u2019un agent intercalaire avec l\u2019ADN : sa présence rend la molécule plus rigide, empêche la séparation des deux chaînes, et de plus celles-ci deviennent aussi partiellement déroulées'.Puisque la réplication de l\u2019ADN et sa transcription en ARN exigent une séparation transitoire des deux chaînes de I\u2019ADN pendant la \u201clecture\u201d et la copie de la séquence de nucléotides par les polymérases responsables, ces deux processus sont inhibés.Cependant, des résultats récents démontrent que ce sont plutôt les effets des agents intercalaires sur l\u2019état de torsion de l\u2019ADN qui sont probablement responsables de leur action cytotoxique.Un des effets primaires des agents intercalaires sur les cellules en culture et sur des noyaux cellulaires isolés est une sensibilisation de l'ADN aux méthodes d\u2019extraction.Lorsque celui-ci est purifié, il n\u2019est plus sous forme de molécules géantes (de l\u2019ordre de plusieurs centimètres de longueur) tel qu\u2019on le retrouve dans des cellules normales, mais il est fragmenté en morceaux\u201d\".En collaboration avec le professeur Ralph, nous avons récemment démontré par des méthodes bio- chimiques et par microscopie électronique que ces morceaux d\u2019ADN portent sur leur terminaison un polypeptide\"®\"!, Ce polypeptide est très probablement dérivé d\u2019une topoisomérase type II, une enzyme qui se fixe de manière cova- lente mais transitoire dans la chaîne d\u2019ADN et dont l\u2019action, pendant les derniers stades de sa réplication, permet la séparation des deux molécules- filles d\u2019ADN (figure 2)\"*5.Pourquoi une topoïsomérase se trouverait-elle fixée dans l\u2019ADN de cellules traitées par un agent intercalaire ?Dans le noyau, des mécanismes précis maintiennent la torsion de l\u2019ADN a un niveau fixe qui est optimal pour l\u2019activité des enzymes responsables de la réplication et de la transcription.L\u2019ADN n\u2019est pas libre à l\u2019intérieur du noyau ; il est maintenu sous contrainte topologique par attachement à la structure nucléaire\".Toute modification de l\u2019état de torsion de l\u2019ADN, par exemple à la suite de l\u2019attachement d\u2019un agent intercalaire, provoque l\u2019opération d\u2019une topoïsomérase afin de ramener la torsion à son état normal (figure 2).Des topoïsomérases se trouvent donc intégrées dans l\u2019ADN de cellules traitées aux agents intercalaires a une fréquence beaucoup plus élevée que la normale.Cette réaction de la cellule à l\u2019interaction d\u2019une agent intercalaire avec l\u2019ADN est probablement à l\u2019origine d\u2019un deuxième effet de ces agents, l\u2019induction de lésions chromosomiques.Les effets d\u2019agénts intercalaires sont aussi visibles au niveau microscopique'*.Les chromosomes mitotiques de cellules traitées montrent des lésions particulières : des cassures, des conformations quadriradiales (plusieurs chromosomes attachés ensemble), et surtout une troisième catégorie qui est la plus intéressante du point de vue des mécanismes d\u2019action de ces agents, des chromosomes dont les deux chromatides ont subi des échanges à une fréquence très élevée.Ce phénomène peut être visualisé par une coloration appropriée des chromosomes de cellules mitotiques (figure 3).Les mécanismes moléculaires de ces échanges ne sont pas encore éclaircis, 756 Figure | \u2014 (a) Structures de l\u2019adriamycine (R = OH) et de la daunomycine (R = H).(b) et (c) Une partie de la double hélice de l\u2019ADN (l\u2019axe est orienté verticalement) avec 2 molécules d'adriamycine (atomes foncés) intercalés entre les nucléotides.Dans (c), où l\u2019ADN a subi une rotation de 90° sur son axe, on peut distinguer la partie aminoglycosidique de l\u2019agent intercalaire dans le sillon à l'extérieur de l\u2019ADN.CI = 1} Figure 2 \u2014 Interactions de la topoisomérase II et de l\u2019ADN.L\u2019enzyme (carrés) s\u2019intègre de manière covalente et réversible dans la molécule d\u2019ADN.Ensuite, elle peut permettre la rotation d\u2019une région de l\u2019ADN afin d\u2019ajuster son état de torsion (a), où le passage d\u2019une deuxième molécule d\u2019ADN à travers la première (b).Ce dernier processus est essentiel au dernier stade de la réplication de l\u2019ADN chromosomique, afin de permettre la séparation des deux molécules-filles.H est possible, mais pas encore démôntré, qu\u2019elle peut aussi catalyser des échanges moléculaires (c).Figure 3 \u2014 Chromosomes mitotiques d\u2019une cellule traitée à l'agent intercalaire mAMSA.Les deux chromatides de chaque chromosome ont été colorées de manière différentielle ; ils devraient normalement contenir chacun une des deux molé- cules-filles d'ADN provenant de sa réplication.L\u2019alternance de coloration le long de chaque chromatide est le résultat d\u2019échanges moléculaires tels que ceux schématisés dans la figure 2 (c)'4.mais pour des raisons en partie théoriques et en partie tirées d\u2019analogies avec la réplication de chromosomes viraux, il nous semble probable qu\u2019ils sont aussi une conségence de la modification de l\u2019état de torsion de l\u2019ADN par les agents intercalaires.Une topoïsomé- rase II intervient au dernier stade de la réplication de l'ADN afin de permettre la séparation des molécules-filles (figure 2)\".Ci celles-ci se trouvent dans une conformation topologique anormale, la topoïsomérase relie incorrecte- L'UNION MÉDICALE DU CANADA rame fe) Une Tanya Firs itr de eth À, Les T4 rl aol: clon.claque mou jque fr se au, aus né =2 = la ciè- = ment les chaînes d\u2019ADN, produisant ainsi des échanges moléculaires.Dans l\u2019état actuel de nos connaissances, il semble que ces lésions chromosomiques, plutôt que les effets sur la réplication et la transcription de l\u2019ADN, sont responsables de l\u2019activité cytoxique des agents intercalaires\u201c.Pour le chercheur ce phénomène est très intéressant, car il fournit un système expérimental pour l\u2019étude des mécanismes moléculaires d\u2019échange de chromatides.De tels échanges de chroma- tides sont aussi caractéristiques de certaines maladies génétiques de l\u2019homme, notamment du syndrome de Bloom\".Dans ce syndrome rare, la mortalité due à toutes les catégories de tumeurs (carcinomes, sarcomes, lym- phomes, leucémies) est environ 100 fois plus élevée que la moyenne.Les cellules provenant de malades atteints de ce syndrome démontrent une fréquence extrêmement élevée d\u2019échanges de chromatides dans leurs chromosomes mitotiques.Bien qu\u2019aucun lien direct ne peut encore être établi entre ce phénomène au niveau cellulaire et la fréquence élevée des tumeurs, il nous semble certain que les deux sont reliés.Nous espérons que l\u2019étude des mécanismes moléculaires à l\u2019origine de la cytotoxicité des agents intercalaires pourrait aboutir au développement de nouveaux dérivés plus actifs de ces agents.D\u2019autre part, les connaissances acquises pourront éclaircir l\u2019origine moléculaire d\u2019échanges de chromatides dans des cellules de malades atteints du syndrome de Bloom.À un niveau plus fondamental, ces connaissances devraient aussi contribuer à notre compréhension des processus en cause dans la formation et la séparation des chromosomes mitoti- ques.The chemotherapeutic agents adriamycin, daunomycin and actinomycin D are derivatives of planar molecules, which can slide into the DNA double helix between adjacent nucleotide pairs.In cells treated with these agents the separation of the two chains of the DNA, which is essential for its replication and for RNA formation, is thus inhibited.Moreover, intercalation modifies the state of torsion of the DNA molecule, and thus its topological conformation within the nucleus.Recent results show that the cell reacts by increasing the activity of topoi- somerases, enzymes whose functions include maintaining the topological state of DNA and also the separation of DNA molecules before mitosis.It is probable Tome 114 \u2014 SEPTEMBRE 1985 iD that the characteristic chromosome lesions in intercalator-treated cells (especially sister chromatid exchanges) are consequences of this latter phenomenon, and that they could be responsible for the cytotoxic action of intercalating drugs.Their induction and its molecular mechanisms provide an experimental model with important applications.First, their origin in the human genetic syndrome of Bloom, where their frequent occurrence is associated with a very high tumour incidence, may be understood.Further, the design of new, more effective derivatives of these antitumor drugs may be facilitated by detailed understanding of their mechanism of action.Bibliographie 1.Molecular Aspects of Anticancer Drug Action (S.Neidle & M.J.Waring, éd.).Verlag Chimie, Wein- heim, 1983.2.Arcamone F.: Doxorubicin, Anticancer Antibiotics.Academic Press, N.Y., 1981.3.Goldin A., Venditti J.M., Macdonald J.S., Mug- gia F.M., Hennay J.E.et Devita V.T.: Current results of the screening program at the division of cancer treatment, NCI.Eur.J.Cancer, 1981 ; 17 : 129.4.Spiegel R.J.et Muggia F.M.: Cancer chemotherapy.dans : Concepts in Cancer Medicine (S.B.Kahn, R.R.Love, C.Sherman, R.Chakravorty, éd.) Grune & Stratton, N.Y., 1983 ; pp.337-366.S.Arlin Z.A., Sklaruff R.B., Gee T.S., Kempin S.J., Howard J., Clarkson B.D.et Young C.W.: Clinical trials of mAMSA.Cancer Res., 1980 ; 40 : 3304-3310.6.Marshall B.et Ralph R.K.: The mechanism of action of mAMSA.Adv.Cancer Res., 1985 ; (sous presse).7.Fetherston J., Werner E.et Patterson R.: Processing of the external transcribed spacer of murine tRNA and site of action of actinomycin D.Nucl.Acid.Res., 1984 ; 12 : 7187-7198.8.Ross W.E., Glaubiger D.L.et Kohn K.W.: Pro- tein-associated DNA treaks in cells treated with adria- mycin.Biochim.Biophys.Acta, 1978 ; 519 : 23-30.9.Marshall B.et Ralph R.K.: A reassessment of the mechanism of action of mAMSA.Eur.J.Cancer Clin.Oncol., 1982 ; 18 : 553-557.10.Marshall B., Ralph R.K.et Hancock R.: Blocked 5\u2019termini in the fragments of chromosonal DNA produced in cells exposed to the antitumour drug mAMSA.Nucl.Acid.Res., 1983 ; 11 : 4251-4256.11.Ralph R.K.et Hancock R.: Chronosomal DNA fragments from mouse cells exposed to an intercalating agent contain a 175 Kdalton terminal peptide.Can.J.Biochem.Biol.Cell., 1984 ; (soumis).12.Gellert M.: DNA topoisomerases.Ann.Rev.Bio- chem., 198] ; 50 : 879-910.13.Hancock R.et Boulikas T.: Functional organisation in the nucleus.Int.Rev.Cytology, 1982 ; 79 : 165-214.14.Deaven L.L., Oka M.S.et Tobey R.A.: Cell- cycle specific chromosome damage following treatment of cultured CHO cells with mAMSA.J.Natl.Cancer Inst., 1978 ; 60 : 1155-1161.15.Chaganti R.S.K., Schonberg S.et German J.: A many fold increase in sister chromatid exchanges in Bloom\u2019s syndrome lymphocytes.Proc.Nat.Acad.Sci.USA, 1974 ; 71 : 4508-4512.16.Quigley G.J., Wang A., Ughetto G., van der Ma- rel G., van Boom J.H.et Rich A.: Molecular structure of an anticancer drug-DNA complex.Proc.Nat.Acad.Sci.USA., 1980 ; 77 : 7204-7209.Lectopam® (bromazépam) Renseignements posologiques Indications : Traitement de brève durée des manifestations d'anxiété excessive chez les malades atteints de névrose d'angoisse.Contre-indications : Hypersensibilité connue myasthénie grave.Mise en garde : Déconseillé pour les troubles dépressifs, psychose ou chez les sujets de moins de 18 ans.Aviser les malades d'éviter la prise d\u2019alcool et d'autres médicaments dépresseurs du SNC.Inciter les malades à s\u2019abstenir de conduire un véhicule, d'utiliser des machines dangereuses ou de s'engager dans des activités exigeant une parfaite acuité mentale et de la coordination physique.Déconseillé chez la femme enceinte ou la nourrice.Aviser ta patiente susceptible de concevoir de consulter son médecin si elle désire devenir enceinte ou croit l'être.Précautions : En gériatrie, amorcer le traitement avec la plus faible dose possible et l'augmenter graduellement afin d'éviter l'hyper- sédation ou une atteinte neurologique.Ne devrait pas être administré aux sujets enclins à l'abus des médicaments ; la prudence s'impose chez les sujets prédisposés à la dépendance psychologique.Retirer graduellement si administré à fortes doses pendant une période prolongée ou si l\u2019on soupçonne de la dépendance chez le malade.Ne pas administrer aux malades psychotiques sur pied, vu la possibilité de réactions paradoxales.En présence de dysfonction hépatique ou rénale, amorcer le traitement par une dose très faible et augmenter la posologie en tenant compte du degré d'atteinte de ces organes.Surveiller étroitement le malade et effectuer périodiquement des épreuves de laboratoire.Si l\u2019on doit répéter le traitement, effectuer périodiquement des numérations giobulaires et des épreuves de la fonction hépatique.Réactions indésirables : Les plus fréquentes sont la somnolence, l'ataxie et des étourdissements.L'emploi des benzodiazépines peut donner lieu à des réactions paradoxales.Moins frequemment, on retrouve : troubles visuels, céphalée, convulsions, troubles de l'élocution, confusion mentale, troubles de l'humeur, nervosité, troubles du sommeil, léthargie, stupeur, xérostomie, nausées, vomissements, troubles gastro-intestinaux non spécifiques, spasmes ou faiblesses musculaires, hypotension, tachycardie, prurit, rash, incontinence, modification de la libido, variations des paramètres hématologiques et des tests de la fonction hépatique.Posologie et administration Adapter la posologie à chaque cas pour prévenir la dépression excessive du SNC.La cure initiale ne doit pas dépasser une semaine sans une réévaluation de l'état du malade pour justifier une courte prolongation.Au besoin, on peut ajuster la posologie après une semaine.Posologie habituelle pour adultes : Au début, 6 à 18 mg par jour en doses fractionnées égales, selon la gravité des symptômes et la réaction du malade.Amorcer le traitement par des doses faibles et ajuster la posologie par la suite, au besoin.La posologie optimale varie entre 6 et 30 mg par jour, en doses fractionnées.Dans des cas exceptionnels, on peut utiliser des doses allant jusqu\u2019à 60 mg par jour.Sujets âgés et affaiblis : La dose initiale ne devrait pas dépasser 3 mg par jour en doses fractionnées.Ajuster soigneusement cette posologie en fonction de la tolérance et de la réaction du malade.Présentation : Comprimé rose, cylindrique et biplan, dosé à 3 mg de bromazépam.Comprimé vert, cylindrique et biplan, dosé à 6 mg de bromazépam.Flacons de 100 et 500.Monographie disponible sur demande.Références : 1.Fontaine R, Chouinard G et coll.Efficacy and Withdrawal of Two Potent Benzodiazepines: Bromazepam and Lorazepam.Psychopharmacol Bull.Vol.21, No.1, 1985, p.91-92, sous presse.2.Heinze G, Bromazepam and Lorazepam in Anxiety Neurosis.6\u20ac Congrès mondial de psychiatrie, Honolulu, 1977 PAAB ©Copyright 1985 Hoffmann-La Roche Limitée Hoffmann-La Roche Limitée ® aux benzodiazépines ou © Marque déposée 5017 Etobicoke, Ontario MIC 5J4 À l'avant-garde de la recherche en médecine et en chimie Les interactions épithélium-stroma dans la différenciation épithéliale Odette Morin?EN YT) 1) Le rôle des interactions épithélium-stroma dans la morphogénèse et la différenciation épithéliale normale et anormale est discuté brièvement.Nous présentons ensuite un système expérimental de co-culture cellulaire, où les cellules mésenchymateuses du foie permettent le maintien fonctionnel et la différenciation correcte des hépatocytes.Ce système paraît prometteur pour l\u2019étude des mécanismes inter-cellulaires qui conditionnent la différenciation et la transformation épithéliale.I.1) Ph.D., centre de recherche en cancérologie de l\u2019Université Laval, l\u2019Hôtel- Dieu de Québec, et département de médecine, Université Laval ; chercheur-boursier du Fonds de la recherche en santé du Québec.Tirés à part : D' Odette Morin, Centre de recherche, l\u2019Hôtel-Dieu de Québec, ! 1, côte du Palais, Québec (Québec) GIR 2J6.Article reçu le : 26.2.85 Avis du comité de lecture le : 5.4.85 Acceptation définitive le : 13.5.85 758 u cours du développement embryonnaire, des interactions se produisent entre les trois feuillets tissulaires primordiaux qui influencent profondément leur croissance, leur morphogénèse et leur différenciation.L\u2019action du mésenchyme sur l\u2019épithélium, l\u2019objet plus spécifique de notre recherche, est particulièrement bien documentée.Elle peut être de type permissif, lorsque le mésenchyme fournit un stimulus non spécifique qui amène le développement de l\u2019épithélium selon un patron de différenciation déjà déterminé, ou de type instructif (directif) lorsque le patron de différenciation de l\u2019épithélium est déterminé par l\u2019information spécifiquement fournie par le mésenchyme.Il est établi que le mésenchyme induit et spécifie la morphogénèse et la cytodiffé- renciation de l\u2019épithélium, dans les systèmes tégumentaire (la peau et ses dérivés), gastrointestinal et urogénital'*.Le développement normal de l\u2019épithélium salivaire en présence de mésenchyme salivaire ou urogénital est un exemple d\u2019induction permissive, tandis que le développement de l\u2019épithélium urogénital ou de la vessie en tissu prostatique en présence de mésenchyme urogénital constitue un exemple d\u2019induction instructive.Dans les tissus adultes de mammifères, plusieurs phénomènes morphologiques et fonctionnels de l\u2019épithélium sont également sous controle | stromal**.Cependant le phénotype de l\u2019épithélium adulte est remarquablement stable, même dans les tissus se renouvelant continuellement (peau, intestin).Ainsi, la recombinaison d'épithélium adulte avec des mésenchymes hétérotypiques ne modifie gé- | néralement pas la cytodifférenciation épithéliale.La différenciation prostatique d\u2019épithélium adulte de vessie ou de vagin, induite par le mésenchyme du sinus urogénital, constitue un des rares exemples de reprogrammation épithé- |' liale chez les mammifères adultes\u201c.Vu le rôle des interactions épithélium/stroma dans la croissance, la morphogénèse et la différenciation normale, on pourrait s'attendre à ce que des altérations à ce niveau perturbent la différenciation épithéliale : certains travaux suggèrent effectivement que des aberrations stromales peuvent être en cause dans des néoplasies épithéliales* (réciproquement, un stroma normal peut induire la différenciation normale d\u2019épithéliums épidermiques néoplasiques\u201d*).Nous tentons de cerner les mécanismes concernés dans ces interactions épithélium-mésenchyme en utilisant le foie de rat comme modèle expérimental.Nous étudions en culture l\u2019effet des cellules sinusoïdales\u2019 (mésen- chymateuses) sur le phénotype des hé- patocytes (foetaux, adultes, néoplasiques) dans le but de caractériser les éléments concernés dans cette interaction ; il peut s'agir d'interactions directes issues du contact entre des cellules adjacentes et/ou d'interactions indirectes via la production de facteurs sécrétés, solubles ou insolubles.Le foie est un modèle puissant autant pour des études ontogéniques que de carcinogénèse, d\u2019une part à cause du développement ontogénique séquentiel de plusieurs de ses fonctions L'UNION MÉDICALE DU CANADA S f J Ji De de dl US ge i dé Sen a iin Sa Wie qu ares i: ions nee, lion qu ith ais qe êle its In (ir Ti \u2014 et d'autre part à cause de sa grande susceptibilité aux carcinogènes chimiques.Pour évaluer l\u2019influence des cellules sinusoïdales sur le maintien ou l\u2019induction de la différenciation hépa- tocytaire, nous suivons, en particulier, l\u2019expression de l\u2019œ,-foetoprotéine (AFP) et de l\u2019albumine : l\u2019AFP est une fonction exprimée par l\u2019hépatocyte foetal ou néoplasique mais pas par l\u2019hépa- tocyte adulte pleinement différencié, alors que l\u2019albumine ne subit pas ce contrôle oncodéveloppemental.Même dans des milieux alimentés de facteurs solubles et/ou de substratums insolubles (hormones, facteurs de croissance, vitamines, composants de la matrice extracellulaire tels fibronectine ou collagène), les hépato- cytes isolés et mis en culture perdent rapidement leurs fonctions différenciées.Mais lorsque les hépatocytes sont co-cultivés avec des lignées dérivées de cellules sinusoïdales, ils maintiennent leur sécrétion d\u2019albumine pendant des mois, sans altération de leur morphologie (figure 1).Par ailleurs, les hépatocytes adultes en co-culture n\u2019expriment pas l\u2019AFP et d\u2019autre part dans des co-cultures d\u2019hépatocytes de rat nouveau-né, l\u2019AFP s\u2019éteint sélectivement, comme cela se produit in vivo.Ainsi, en plus de permettre le maintien fonctionnel des hépatocytes, il semble que les cellules stromales en co-culture maintiennent ou induisent un programme correct de différenciation épithéliale.Cette action ne peut pas être reproduite avec des milieux de culture conditionnés par la lignée stromale ni par la matrice extracellulaire qu\u2019elle sécrète : le contact direct épithélium/mésenchyme semble donc nécessaire.Ce modèle de co-culture paraît prometteur pour l\u2019étude des interactions cellulaires qui conditionnent ou modulent la différenciation, la prolifération et la transformation épithéliale.Tome 114 \u2014 SEPTEMBRE 1985 120 | eg | {Hg / 24h /10° cellules) SECRETION D\u2019 ALBUMINE a 7 14 JOURS DE CULTURE 21 Figure | \u2014 Sécrétion d\u2019albumine par des hépatocytes de rat adulte cultivés isolément (0) ou co-cultivés avec une lignée dérivée de cellules sinusoïdales (®).L\u2019oscillation du taux de sécrétion d\u2019albumine est un phénomène reproductible, observé également avec des hépatocytes de rat nouveau-né.Cependant, des paramètres encore mal définis semblent contrôler la fréquence et l\u2019amplitude des oscillations.We discuss briefly the role of epithelial-mesenchymal interactions in normal and abnormal epithelial differentiation.We also present a co-culture system in which liver sinusoidal cell lines maintain the function and differentiation pattern of hepatocytes.This system appears promising to approach cell interaction processes which modulate epithelial differentiation and transformation.Bibliographie 1.Kollar E.J.: Epithelial-mesenchymal interactions in the mammalian integument : tooth development as a model for instructive induction.dans : Sawyer R.H., Fallon J.F.(éd.) Epithelial-mesenchymal interactions in development.Praeger Publishers, New York, 1983 : 27-49.2.Yasugi S.et Mizuno T.: Differentiation of the digestive tract epithelium under the influence of the heterolo- gous mesenchyme of the digestive tract in the bird embryo.Dev.Growth Differ., 1978 : 20 : 261-267.3.Cunha G.R., Shannon J.M., Taguchi O., Fujii H.et Meloy B.A.: Epithelial-mesenchymal interactions in hormone-induced development.dans : Sawyer R.H., Fallon J.F., (éd.) Epithelial-mesenchymal interactions in development.Praeger Publishers, New York, 1983 ; 51-74.4.Briggaman R.A.et Wheeler C.E.: Epidermal- dermal interactions in adult human skin.Il.The nature of the dermal influence.J.Invest.Dermatol., 1971] : 56 : 18-26.5.Cunha G.R., Fujii H., Neubauer B.L., Shannon J.M., Sawyer L.et Reese B.A.: Epithelial- mesenchymal interactions in prostatic development.1.Morphological observations of prostatic induction by urogenital sinus mesenchyme in epithelium of the adult rodent urinary bladder.J.Cell Biol.1983 ; 96 : 1662- 1670.6.Hodges G.M., Hicks R.M.et Spacey G.D.: Epithe- lial-stromal interactions in normal and chemical carcino- gen-treated adult bladders.Cancer Res., 1977 ; 37 : 3720-3730.7.Mackenzie J.C., Dabelsteen E.et Roed-Petersen B.: A method for studying epithelial-mesenchymal interactions in human oral mucosal lesions.Scand.J.Dent.Res.1979 ; 87 : 234-243.8.Cooper M.et Pinkus H.: Intrauterine transplantation of rat basal cell carcinoma as a model for reconversion of malignant to benign growth.Cancer Res.1977 : 37 : 2544-2552.9.Morin O., Patry P.et Lafleur L.: Heterogeneity of endothelial cells of adult rat liver as resolved by sedimentation velocity and flow cytometry.J.Cell.Phy- siol.1984 ; 119 : 327-334. L'infarctus: i lune séquelle hypertension ih r it À 7m th i.: i Ë js \u2014\u2014 il 5 dE En oi] ai i 5 i TU Bin ea if ji: fi 4 fi fr wr oN Few wl D i ih A Hi \u201cry mr. Kéduire le risque Minipress* permet de corriger l\u2019anomalie hémodynamique fondamentale de l\u2019hypertension essentielle - la résistance périphérique totale.Seul, Minipress* abaisse la tension traitement?.Minipress*, associé à un bêta- artérielle par une réduction de la résistance bloquant, offre un meilleur profil périphérique totale en agissant comme hémodynamique d\u2019ensemble.inhibiteur sélectif des récepteurs alpha.Minipress* ne cause pas une diminution du débit et de la fréquence cardiaques, ni de la capacité à l\u2019effort.Le traitement n\u2019empêche pas le patient hypertendu de poursuivre ses activités normales.«L\u2019association de la prazosine (Minipress*) et d\u2019un bêta-bloquant permet d\u2019éviter la diminution marquée du débit cardiaque provoquée par les bêta-bloquants employés seuls3.» Minipress* ajouté a un béta-bloquant a Au cours du traitement a long terme, la entraîné une réduction de la pression plupart des bêta-bloquants ne réduisent artérielle de 30/15 mm Hg en 12 semaines pas la résistance périphérique totale (posologie moyenne de Minipress* : au-dessous des valeurs observées avant le 5,7 mg/jour).Résistance périphérique totale Minipress* et un bêta-bloquant : au cours du traitement T.A.un effet hypotensif additif Minipress*! (mm Hg) 190 187 Pourcentage de variation Aurepos À l\u2019effort -17% -22% 170 157 161 150 130 110 NWS 96 90 Mois 3 15 (Adapté de Lund-Johansen) M © © (chlorhydrate de prazosine/pfizer) iniDress et un béta-bloquant Partenaires inséparables > Renseignements thérapeutiques page 764 Nouvelles observations sur la cirrhose hépatique foetale associée à la tyrosinémie héréditaire Henriette Gourdeau\u201c\u2019, Jean Larochelle?, Maurice Bélanger\u201d et Luc Bélanger\u201d oT Nous avons dosé l\u2019ATP et la S-adénosylméthionine dans le foie d\u2019enfants tyrosinémiques.Les résultats montrent un grave déficit énergétique (atténué par la prise d\u2019ATP) et un ralentissement de la synthèse et de l\u2019utilisation de la S-adénosylméthionine.L\u2019inhibition des transméthylations semble due au succinyl acétone qui supprime fortement, en particulier, la DNA-méthylase hépatique du rat.Les fluctuations d\u2019a,-foetoprotéine dans des modèles animaux de déficience hépatique en ATP et/ou en groupements méthyle indiquent que le défaut d\u2019utilisation de la méthionine est un élément déterminant dans la différenciation hépatique anormale associée à la tyrosinémie.Les conséquences thérapeutiques de ces observations sont discutées.a tyrosinémie héréditaire est une maladie métabolique de l\u2019enfant, plus fréquente au Québec que partout ailleurs au monde : plus de 100 cas de cette maladie ont été observés dans la communauté cana- dienne-française'?.La maladie résulte d\u2019une déficience génétique en fumaryl- acetoacetase, enzyme distal du métabolisme de la tyrosine, provoquant l\u2019accu- EN mulation de dérivés de la tyrosine, en 1) B.Sc., étudiante graduée au particulier le succinyl acétone**.La Centre de recherche en cancérologie de l'U- maladie se manifeste par une cirrhose niversité Laval, l\u2019Hôtel-Dieu de Québec.hépatique et, en phase chronique, par Boursière de la Société de recherche sur le une atteinte tubulaire rénale avec rachi- cancer de Montréal.tisme vitamino-résistant'.2) M.D., pédiatre à l\u2019hôpital de Chi- } 22.coutimi.La cirrhose tyrosinémique a 3) M.D., biochimiste à l\u2019hôpital de cette caractéristique unique d'être asso- Chicoutimi.ciée à un phénotype hépatique foetal** : 4) M.D., Ph.D., professeur agrégé, le foie exprime une gamme de protéines Centre de recherche en cancérologie de l'U- embryonnaires, dont l\u2019a |-foetoprotéine niversité Laval, l\u2019Hôtel-Dieu de Québec.(AFP).Cette observation a été mise à Travail subventionné par le profit en clinique, en particulier pour le Conseil de recherches médicales du Ca- dépistage de la maladie\u2019.Le phéno- nada.mène présente aussi un grand intérêt Tirés à part : dans la définition pathogénique de la D' Luc Bélanger, Centre de recherche, maladie et comme modèle d'étude de la l\u2019Hôtel-Dieu de Québec, 11, côte du Palais, différenciation hépatocellulaire Québec (Québec) Canada GIR 2J6.p Article reçu le : 26.2.85 Nous rapportons ici les résul- Avis du comité de lecture le : 2.4.85 tats d\u2019un travail mené chez des patients Acceptation définitive le : 13.5.85 et chez l\u2019animal, visant à établir la 762 cause de la différenciation hépatique anormale dans la tyrosinémie.L'hypothèse de départ était celle d\u2019une carence énergétique et/ou d\u2019une inhibition des réactions de transméthylation hépatocytaires.Cette idée se basait sur l\u2019élévation fréquente de la méthioniné- mie chez les tyrosinémiques' et sur des améliorations cliniques survenues après l\u2019administration d\u2019ATP*.Le chaînon métabolique cible était donc celui où la méthionine s\u2019active, avec l\u2019ATP, en S-adénosylméthionine (AdoMet), donneur universel de groupements méthyle.Nous avons mesuré les niveaux d\u2019ATP et d\u2019AdoMet hépatiques chez quatre tyrosinémiques.Les résultats (tableau I) montrent que les tyrosi- némiques ont un grave déficit énergétique, atténué par la prise d\u2019ATP.Les taux d\u2019AdoMet sont dans les limites normales, mais ils s\u2019élèvent, jusqu\u2019à 300 %, après la prise d\u2019ATP.Ceci indique que la formation et l\u2019utilisation d\u2019AdoMet sont toutes deux ralenties, comme le laissait prévoir la dérivation de la méthionine vers le cétométhyl- thiobutyrate (responsable de l\u2019odeur caractéristique du tyrosinémique)\".Ainsi, le foie tyrosinémique apparaît déficient et dans sa réserve énergétique et dans sa capacité de transméthylation.Des rats et des cobayes ont été soumis à des déplétions hépatocellu- laires en ATP et/ou en groupements méthyle, combinées ou non à une prolifération cellulaire induite par hépatec- tomie partielle, pour mimer l'activité régénérative du foie tyrosinémique.La production d\u2019AFP a été suivie en relation avec les niveaux hépatiques d'ATP et d\u2019AdoMet.Les résultats de ces expériences, qui seront détaillées ailleurs, indiquent que le défaut d'utilisation des groupements méthyle est un élément déterminant dans la différenciation hé- L'UNION MÉDICALE DU CANADA i 3 £ J ù ¢ « ~ Tableau 1 peut être reproduit in vitro sur des ho- mogénats de foie : il inhibe fortement Taux de dérivés adényliques dans le foie tyrosinémique* la DNA-méthylase sans affecter la tyro- Sujets ATP ADP AMP AdoMet sine aminotransférase.Témoins 955/1031 560/652 257/281 26/67 Conclusions P.B.398 373 234 28 Ce travail a confirmé le déficit après ATP 918 555 211 57 hépatocellulaire en ATP dans la tyrosi- SB.272 226 236 43 némie, soupçonné sur la base d\u2019élé- après ATP 433 341 331 61 ments biologiques (carence glycogéni- ~| IT 253 7 205 27 que et infiltration lipidique du foie, hy- après ATP 342 319 243 53 poglycémie) et thérapeutiques.Les résultats appuient également l\u2019idée d\u2019un VF.43 55 134 61 bloc des réactions de transméthylation apres ATP 348 400 240 213 et de transsulfuration, dont un des ef- * Les niveaux de nucléotides adenyliques et de 5 adCnosy] methionine on été mesures par chromato fets est d\u2019entraver la différenciation hé- EE TOY hr ce 3 Shs dvs lls prt le argue morale (des résultats plus ré- hye 7 jours).Les résultats sont en nanomoles par gramme de foie.cents indiquent que cet effet est contre- on carré par | administration d anti- ™ oxydants et qu\u2019il n\u2019est pas relié a une dn : : _ : hypométhylation de l\u2019ADN).Le succi- tar 600 41120 nyl acétone semble responsable, au i _ o-7° moins en partie, du bloc des trans- ks o-=\" oe méthylations.Le déficit en ATP résulte 0e Ethionine , AdoMet » © peut-btred\u2019un ralentissement de l\u2019oxy- bi 2 = dation biologique dû à l\u2019inhibition de oi _ = = la synthèse des précurseurs de cyto- = ® chromes par le succinyl acétone*.r= / ~ 2 C lles observati fl = Oo - = es nouvelles observations ns = 3 = renforcent donc le principe de centrer a 300 160 3 » l\u2019approche thérapeutique du tyrosiné- .= = ® mique sur élimination du succinyl = acétone et sur la correction du déficit | ment le même effet) à des doses supé- ls SAL rieures à celles utilisées dans ce travail es A-A .° (cf.tableau I).Les anti-oxydants pour- [à 0F IN 4 ; 140 raient être essayés, bién que nos résul- 0 8 16 0 1.5 3 tats jusqu\u2019à maintenant, avec l\u2019acétyl ; JOURS SA mg/g cystéine, semblent modestes.L\u2019AFP sérique est un paramètre-clé pour apprécier l\u2019efficacité globale du traite- jh Figure 1 \u2014 Graphique de gauche : effet de la méthionine et de l\u2019éthionine (respectivemnt 100 et 30 ir mg/kg/jour, en deux gavages) sur les taux d\u2019œ,-foetoprotéine sérique de cobayes femelles adultes.y Graphique de droite : taux de S-adénosylméthionine et activité DNA-méthylase dans le foie de rats de 6 jours, 90 minutes après une injection intrapéritonéale de succinyl acétone.Un rapport détaillé de ces ment sur l\u2019évolution cirrhotique : chez les patients les mieux équilibrés, I\u2019 AFP sérique atteint la normalité (< 15 ng/ expériences est en préparation.patique anormale associée à la tyrosiné- mie.Entre autres, la méthionine et l\u2019éthionine, administrées à des cobayes, abaissent toutes deux l\u2019ATP hépatique mais elles ont un effet opposé sur la production d\u2019AFP (fig.1), qui est inversément relié à la capacité de trans- méthylation du foie.Des rats soumis à une diète pauvre en méthionine et en choline développent également un phénotype hépatique foetal ; si le traitement est combiné à l\u2019hépatectomie partielle, les niveaux d\u2019AFP sérique atteignent ceux mesurés chez les tyrosiné- miques.Tome 114 \u2014 SEPTEMBRE 1985 L\u2019inhibition apparente des réactions de transméthylation dans le foie tyrosinémique devait trouver son origine dans le métabolisme de la tyrosine.Nous avons analysé l\u2019action du succinyl acétone, qui s\u2019accumule en quantités anormales chez les patients.Administré à des rats de 6 jours, le succinyl acétone a profondément inhibé la méthylase hépatique indicatrice, sans affecter la tyrosine amino- transférase ; et il a entraîné une élévation d\u2019AdoMet indiquant également un ralentissement des transméthylations (fig 1).Cet effet du succinyl acétone ml).Remerciements Nous remercions l\u2019équipe des D\" Claude Laberge, D' André Lescaut, M.André Grenier et D' Richard Gagné, du Centre hospitalier de l\u2019Université Laval, et celle des D\" Louis Dallaire et Serge Melançon, de l\u2019hôpital Ste-Justine de Montréal, pour leur collaboration et leur encouragement dans ce travail.Summary Hereditary tyrosinemia is an infantile metabolic disorder due to a deficiency in fumarylacetoacetase which causes the accumulation of succinylace- tone and other tyrosine derivatives.A unique feature of this disease is the ex- 763 pression of a fetal liver phenotype.We have tested whether this might relate to energetic and/or transmethylation liver defects.A profound depletion of liver ATP was documented in patients, partly alleviated by the administration of ATP.S-adenosylmethionine levels, before and ! after ATP, indicate that transmethylation reactions are also impaired in tyrosinemic livers.That this is due at least in part to succinylacetone is evidenced by the finding that succinylacetone strongly inhibits DNA methylase activity in rat livers in vivo and in vitro.Fluctuations of «;- fetoprotein in animal models of liver ATP and/or methyl groups deficiency, indicate that impaired transmethylation or transsulfuration is a key element un- /Minipress Renseignements thérapeutique Classification thérapeutique Antihypertenseur CL LLL EY usa e clinique * hydrate de Prazosnic): LH HC ê Apa Oe pl 3 ET therapeutique PL: diuretig au à synco 0) R ar 1 Jr , Mtr oss SETI conne, : A iddifi Ay ) e it 2, ; \"RE [QT plupart pu adv ee sponta 4 ives-dès que la UE ANT gi AEE EINE TTS CRE EX! es Situations daris:1squg WU) CUS os | ir ,\u2018 es Ei DES 4 avec le MINI ey ja phasë#nitialé d | uns que Ja perte de A da les pit de fa tension arté habitugllement loll i Til étourdissements et la\u2018sénsatigg LEI EN A Il faut prévenigle patiegt de ce effets aires éventugls et UE [Sir Bures à préfidredu cas produiddisn Dsage pendant la gros ÉLUS 7 lant la grossesse Où la derlying impaired liver differentiation in tyrosinemia.These new observations reinforce the view of centering the management of tyrosinemia on reducing succinylacetone and correcting liver ATP, using serum a,-fetoprotein as a therapeutical marker.Bibliographie 1.Larochelle J., Mortezai A., Bélanger M.et coll.: Experience with 37 infants with tyrosinemia.Can.Med.Ass.J., 1967 ; 97 : 1051-1054.2.Bergeron P., Laberge C.et Grenier A.: Hereditary tyrosinemia in the province of Quebec : prevalence at birth and geographic distribution.Clin.Genet., 1974 : 5: 157-162.3.Lindblad B., Lindstedt B.et Steen G.: On the enzymic defects in hereditary tyrosinemia.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A., 1977 ; 74 : 4641-4645.4.Laberge C., Lescaut A., Grenier A.et Gagné R.: \u201cEffet succinylacétone™ apres surcharges orales d\u2019ho- mogentisate.Union méd.Can., 1981 ; 110 : 621-625.5.Bélanger L., Bélanger M.et Larochelle J.: Existence d\u2019alpha- 1-foetoprotéine circulante chez 8 patient souffrant de tyrosinémie héréditaire.Union méd.Can., 1972 ; 101 : 877-878.6.Bélanger L., Baril P., Guertin M.et coll.: Oncode- velopmental and hormonal regulation of a,-fetoprotei gene expression.Advances in Enzyme Regulation.Ed 4 G.Weber, Pergamon Press, New York, 1983 : vol.21 : 73-99.7.Grenier A., Bélanger L.et Laberge C.: a,- fetoprotein measurement in blood spotted on paper : discriminating test for hereditary tyrosinemia in neonatal mass screening.Clin.Chem., 1976 ; 22 : 1001-1004.8.Perry T.L., Hardwick D.F., Dixon G.H.et coll.: Hypermethioninemia : a metabolic disorder associated with cirrhosis, islet cell hyperplasia, and renal tubular degeneration.Pediatrics, 1965 ; 36 : 236-250.Ri fair clan Usage avec d'autres médicaments \u2018 Patients prenant des diurgliques: 4 Diminusr la poselogie du diurétiquesd la dose d'entretien de I'agent question et ncer le traitement avec le MINIPRESS à raison de 0.3\"Tng b.i.d.ou t.i.d.Aprég une figs d' ES initiale, ugmenter graduell de MINIPRE: Si Los on Leu GL pese ae [07 hyper n effet additif étant prévu; on fiom 3 autres antihypertenseurs en prenant les Pete af propriées et-cagmencer le traitement avec le MINIPREX araigpn de g b.i.d.(FF poselogie COLLEY TR: LCL PEU (CICR d'autregantinypertenseurs: CIEOUR TINCRTIRATT CII à EU EU) Ju beur, il faut dimiquer la posologie du tt chlo re de prazosi ine) a | mg ou , UilgaU D8 rs 0 omprimés \" TETE fitz = : : \\ do abdo * ; ant du PE de prazosine phy E ij aA RDEPPOed ' Korange, oblongs), 2 mg (blants.ronds) ' TE giquesagervo ) (blancs, eados 4 de ps Flac dép OB, Da a ne Wc = : HR \" ment { ta à 90/0010 op Ty 0 i 4 _ _ 2 Noy ougeur delà Ta .Monographie du produit fournie sur demande.= I lv ong .a giaphg pigime de Vor | = Références N SET, NA, 2 Re D, Qu tige EEE 1 étaD .} | 1 | \u2019 +I] LT | assen sa FLERE Dé Ty pas yi (oC Clinical Sym Le , Xe on.REL.Phe : Le Med A York (19 a DU © ( + Tob ey Op d hate Lo \u2018 u fe 8 \u2018 ; \u201cfe Da Ni ; \u2018 | mal a + .p oi nte.os gi ALR [A] \u2019 1 1 U © 1 1 Ll | ; a \" d i, ' t *Pr [4 fair] A.) 0 |X y ; EER (Hr riétaire de la marque de commerce.par jo d'aug ey \\ (EF NN A INC., 1985 Cytosquelette, différenciation cellulaire et typage tumoral Normand Marceau\u201d, Lucie Germain\u201d et Hélène Baribault® Résumé Les filaments intermédiaires du cytosquelette varient selon le type cellulaire et le stade de différenciation.Ils permettent de définir les bases cellulaires de l\u2019histogénèse et de typer des tumeurs selon leur origine histologique et anatomique.HN 1) Ph.D., professeur titulaire, centre de recherche en cancérologie de l\u2019université Laval, l\u2019Hôtel-Dieu de Québec, et département de médecine, université Laval.2) B.Sc., étudiante graduée au centre de recherche en cancérologie de l\u2019université Laval.Boursière du Conseil de recherches médicales du Canada.3) B.Sc., étudiante graduée au centre de recherche en cancérologie de l\u2019université Laval.Boursière de la Société de recherche sur le cancer de Montréal.Ce travail a été réalisé grâce à une subvention de l\u2019Institut national du cancer du Canada.Tirés à part : D' Normand Marceau, Centre de recherche, l\u2019Hôtel-Dieu de Québec, 11, côte du Palais, Québec (Québec) Canada, GIR 2J6 Article reçu le : 26.2.85 Avis du comité de lecture le : 2.4.85 Acceptation définitive le : 13.5.85 Tome 114 \u2014 SEPTEMBRE 1985 e cytosquelette est une structure fibrillaire cytoplasmique constituée de trois éléments majeurs : les microfilaments, les mi- crotubules et les filaments intermédiaires.Les données les plus précises sur la composition des éléments du cy- tosquelette viennent de l\u2019analyse im- munologique de leur constitution protéique : elle montre que la composition des microfilaments et des microtubules est essentiellement identique pour tous les types de cellules de mammifères alors que celle des filaments intermédiaires varie.Cet article traite de cette variabilité des filaments intermédiaires et de leur emploi en tant que marqueurs cytologiques.Les filaments intermédiaires Les filaments intermédiaires représentent les éléments les plus diversifiés du cytosquelette.Leur propriété d\u2019être très résistants aux détergents- non-ioniques offre un moyen efficace de les purifier et ceci a grandement facilité l\u2019analyse biochimique de leur composition en protéines.Des analyses combinant l\u2019électrophorèse et l\u2019immunocytologie ont montré que ces filaments sont des marqueurs très utiles qui servent au typage cellulaire.Les cellules peuvent être classifiées en cinq catégories suivant le type de filaments intermédiaires qu\u2019elles contiennent : les cellules épithéliales contiennent des cytokéra- tines, les neurones des neurofilaments, les cellules gliales des protéines fibrillaires gliales acides, les cellules musculaires de la desmine et les cellules d\u2019origine mésenchymateuse de la vimen- tine.Par ailleurs, certains types cellulaires semblent ne pas contenir de filaments intermédiaires.Les analyses d\u2019immunolocali- sation ont révélé que la plupart des cellules ne contiennent qu\u2019une seule classe de filaments intermédiaires.Quand plus d\u2019une classe est présente, comme c\u2019est le cas à certains stades de l\u2019em- bryogénèse et dans quelques tissus adultes, la vimentine est toujours exprimée.Par exemple, certains astrocytes contiennent de la vimentine ainsi que des protéines fibrillaires gliales acides propres au type cellulaire'.Les cytokératines Des cinq classes de filaments intermédiaires, celle des cytokératines est sans sucun doute la plus diversifiée et certainement la plus intéressante quant au typage cellulaire.Entre dix et vingt cytokératines distinctes ont été identifiées chez les mammifères.Chez l\u2019humain, vingt cytokératines distinctes ont été identifiées en combinant des techniques électrophorétiques et immunologiques*\u201c.Les cytokératines se divisent par ailleurs en deux familles, l\u2019une à caractère basique et l\u2019autre plus acide.L'approche immu- nochimique a montré que des anticorps reconnaissent la plupart des constituants d\u2019une même famille mais non ceux de l\u2019autre, indiquant un fort degré d\u2019homologie à l\u2019intérieur de chaque famille.Ces données ont été confirmées au niveau des séquences d\u2019acides nucléiques par l\u2019emploi de sondes moléculaires spécifiques à l\u2019une et l\u2019autre des familles.Chaque type de cellule épithéliale exprime un ensemble de deux à dix cytokératines.Cet ensemble est très hé- 765 SRO Figure 1 \u2014 Réactions immunohistochimiques montrant l\u2019expression différentielle des cytokéra- tines dans les cellules épithéliales du foie de rat normal (A et B) ou en voie de cancérisation au 3\u2019-méthyl-4-diméthylaminoazobenzéne (C et D).L\u2019immunofluorescence indirecte montre qu\u2019un anticorps dirigé contre la cytokératine CK55 (A et C) réagit aussi bien avec les cellules des voies biliaires qu\u2019avec les hépatocytes (insertions À et C), tandis que l\u2019anticorps anti-CK52 (B et D) ne colore que les cellules des voies biliaires.Dans le foie en voie de cancérisation (C et D) apparaissent des cellules dites \u201covales\u201d qui, comme les hépa- tocytes, produisent de l\u2019albumine et de l\u2019a,- foetoprotéine et sont colorées par l\u2019anti-CK55 (C).Mais contrairement aux hépatocytes, ces cellules réagissent avec l'anti-CK52 (D), spécifique des voies biliaires.Ces résultats et d'autres\u2019 indiquent que les cellules ovales originent de cellules (souches ?) des voies biliaires et se différencient en hépatocytes, i.e.les trois types de cellules appartiennent à une même voie de différenciation.térogène et varie selon le type de cellules et le stade de différenciation.Les voies de différenciation L\u2019expression différentielle des cytokératines offre un outil nouveau pour définir les cellules épithéliales selon le type d\u2019épithélium et aussi selon le stade de différenciation.Par exemple, certaines cytokératines sont exprimées dans tous les kératinocytes de la peau, et au cours de la kératinisation de ces cellules des cytokératines particulières apparaissent\u2018.Les cytoké- ratines peuvent de la même façon définir les sentiers de différenciation de tissus à épithélium simple, comme la glande mammaire\u201c et le foie.Notre laboratoire utilise ce moyen pour retracer les précurseurs cellulaires des hépato- cytes : l\u2019emploi d\u2019une combinaison d\u2019anticorps dirigés contre les cytokéra- tines et contre certaines protéines spécialisées (e.g.albumine, ay- foetoprotéine) a montré qu\u2019il existe un lien ontogénique entre les cellules épithéliales des voies biliaires et les hépatocytes\u2019 (figure 1).Typage tumoral La production d\u2019anticorps monoclonaux spécifiques aux différents constituants des filaments intermédiaires humains a aussi ouvert une nouvelle avenue pour typer des tumeurs difficiles à classifier par les méthodes histologiques habituelles.Elle fournit déjà des données précieuses pour l\u2019identification des neuroblastomes, lym- phomes et autres tumeurs à petites cellules rondes.Ces tumeurs de morphologie peu différenciée se distinguent par leurs filaments intermédiaires : les lymphomes ne contiennent que de la vimentine ; les neuroblastomes expriment des neurofilaments ou aucun filament intermédiaire ; et la tumeur de Wilson contient des cytokératines et de la vimentine, ou seulement de la vi- mentine.La discrimination entre ces types de tumeurs est d'autant plus importante que le traitement et le pronostic en dépendent'.Il fait peu de doute que dans un proche avenir le typage des cytoké- ratines permettra d\u2019établir non seulement si une population de cellules est de nature épithéliale mais également son origine anatomique.On a déjà produit des anticorps anti-cytokératines qui reconnaissent spécifiquement soit les cellules de l\u2019épithélium simple L'UNION MÉDICALE DU CANADA a I ent sai FY im 5 vdi \u201cul Mei art ahi \u201camor Melo ml tm aly Sq + on fof bey ide fi sde (comme celui de la vessie), soit celles de l\u2019épithélium stratifié (comme celui de l\u2019oesophage) ou de l\u2019épithélium kératinisé de la peau.L\u2019analyse immuno- cytologique de métastases devrait permettre d\u2019établir non seulement s\u2019il s\u2019agit d\u2019un carcinome mais aussi l\u2019origine de la tumeur primaire.Intermediate filaments constitute an heterogeneous class of insoluble cytoskeletal elements that can provide information about the origin of cells.With biochemical, immunological and molecular biological techniques, it is currently possible to distinguish at least five classes of intermediate filament proteins in different cells and tissues : desmin in muscle cells ; neurofilaments in neuronal cells ; glial filaments in glial cells ; vi- mentin in mesenchymal cells ; and cyto- keratins in epithelial cells.The latter class consists of a highly complex family of proteins, subsets of which are differently expressed in various epithelia.Intermediate filaments are powerful markers of cell types and differentiation status.They provide new tools to define the cellular basis of histogenesis and to assess the histological and anatomical origin of tumors.CHIL TE] IT 1.0sborn M., Altmannsberger M., Debus E., Weber K.: Conventional and monoclonal antibodies to intermediate filament proteins in human tumor diagnosis.Cancer Cells 1.The transformed phenotype.A.J.Levin, G.F.V.Woude, W.C.Topp, J.D.Watson, éd.Cold Spring Harbor Laboratory, 1984 ; 191-200.2.Sun T.T., Eichner R., Schermer A.et coll.: Classification, expression, and possible mechanisms of evaluation of mammalian epithelial keratins : a unifying model.Cancer Cells 1.The transformed phenotype.A.J.Levin, G.F.V.Woude, W.C.Topp, J.D.Watson, éd.Cold Spring Harbor Laboratory, 1984 ; 169-176.3.Franke W.W., Schiller D.L., Hatzfeld M.et coll.: Cytokeratins : complex formation, biosynthesis, and interactions with 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The transformed phenotype.A.J.Kevin, G.F.V.Woude, W.C.Topp, J.D.Watson, éd., Cold Spring Harbor Laboratory.1984 ; 177-190.4.Moll R., Franke W.W.et Schiller D.L.: The catalog of human cytokeratins : patterns of expression in normal epithelia, tumors and cultured cells.Cell, 1982 ; 31 : 11-24.5.Eichner R., Bonitz P.et Sun T.T.: Classification of epidermal keratins according to their immunoreactivity, isoelectric point, and mode of expression.Cell Biol., 1984 : 98 : 1388-1396.\u20186.Dulbecco R., Under M., Armstrong B., Bowman M.et Syka P.: Epithelial cell types and their evolution in the rat mammary gland determined by immunological markers.Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 1983 : 80 : 1033- 1037 7.Germain L., Goyette R.et Marceau N.: Differential cytokeratin and a-fetoprotein expression in morpho- logically distinct epithelial cells emerging at the early stage of rat hepatocacinogenesis.Cancer Res., 1985 ; 45 : 673-681.Tome 114 \u2014 SEPTEMBRE 1985 ® comprimés (alprazolam) Renseignements thérapeutiques Mode d\u2019action: Xanax (alprazolam) est une benzodiazépine dotée de propriétés anxiolytiques.Chez l\u2019homme, les doses orales sont bien absorbées, et les concentrations de pointe sont atteintes | à 2 heures plus tard.La demi-vie d\u2019une seule dose se situe entre 6 et 20 heures.Après des doses multiples, t.i.d., l\u2019équilibre dynamique est atteint en 7 jours ou moins.L\u2019urine est la principale voie d\u2019excrétion du produit et de ses métabolites.Alprazolam se dégrade principalement par oxydation, entraînant la formation des métabolites primaires: alpha-hydroxyalprazolam et un dérivé benzophénonique.Le métabolite alpha-hydroxy est ensuite transformé en déméthylalprazolam.Les métabolites alpha-hydroxy et déméthylalprazolam sont actifs, et leur demi-vie semble être similaire à celle du produit, mais ils ne se retrouvent qu\u2019en faibles quantités dans le plasma.Le taux de liaison aux protéines est de 80 p.cent.Lors des études en laboratoire de sommeil effectuées chez l\u2019homme, alprazolam a réduit la latence de sommeil, prolongé la durée et diminué le nombre de réveils nocturnes.Il a légèrement écourté les stades 3 et 4 et le sommeil MOR.L'augmentation de la latence du sommeil MOR est proportionnelle à la dose.Trois doses de 0.5 mg d\u2019alprazolam par jour, pendant 14 jours, n\u2019ont pas affecté le temps de prothrombine ni les taux plasmatiques de warfarine chez des volontaires mâles ayant reçu de la war- farine sodique per os.Indication: Xanax (alprazolam) est indiqué, comme traitement de courte durée, pour soulager les symptômes d\u2019une anxiété excessive chez les patients souffrant de névrose d\u2019angoisse.Contre-indications: Xanax (alprazolam) est contre-indiqué chez les personnes hypersensibles à ce composé ou aux autres benzo- diazépines.Il l\u2019est aussi chez la femme enceinte, le nourrisson, le myasthénique et ceux atteints de glaucome à angle étroit.Mise en garde: Il est déconseillé d\u2019utiliser Xanax (alprazolam) lors d'un diagnostic primaire de psychose ou de dépression.Conduite d\u2019un véhicule et occupations hasardeuses: Avertir les patients qu\u2019avec Xanax, comme d\u2019ailleurs avec tout médicament agissant sur le SNC, il ne faut pas s\u2019engager dans des activités exigeant une parfaite acuité mentale et de la coordination physique, comme la conduite d\u2019un véhicule ou l\u2019utilisation de machines, particulièrement au cours de la période d'ajustement posologique, et jusqu\u2019à ce qu\u2019il ait été déterminé que le médicament ne cause pas, chez eux, somnolence ou vertiges.Ne jamais prendre d\u2019alcool avec les benzodiazépines, surtout s\u2019il faut con- - duire un véhicule, car on ne peut prévoir l'effet déprimant de cette combinaison sur le SNC.Grossesse: L\u2019innocuité du Xanax n\u2019ayant pas été établie chez la femme enceinte, ce produit ne peut donc pas être utilisé durant la grossesse.Des études ont suggéré que l\u2019emploi des benzodiazépines chlordiazépoxide, diazépam, ou du méprobamate, pendant les trois premiers mois de la grossesse augmente le risque de malformations congénitales.Alprazolam étant aussi un dérivé de la benzodiazépine, son emploi est rarement justifié chez la femme susceptible de concevoir, mais s\u2019il faut y recourir, il importe d\u2019avertir la patiente de consulter son médecin, si elle désire devenir enceinte ou croit l\u2019être en vue de terminer le traitement.Allaitement: Chez le rat, Xanax et ses métabolites sont retrouvés dans le lait.I faut donc s'abstenir d\u2019allaiter durant un traitement au Xanax.Enfants et adolescents: L'innocuité et l\u2019efficacité de ce produit n\u2019ont pas été établies chez ceux de moins de 18 ans.Précautions: Personnes âgées: Même après de faibles doses, les personnes âgées, débiles ou atteintes de psychose organique restent susceptibles aux effets déprimants des benzodiazépines sur le SNC, effets qui se manifestent par de l\u2019ataxie, une sédation excessive et de l\u2019hypotension.La prudence est donc de rigueur, particulièrement si une baisse de la tension artérielle risque de causer des complications cardiaques.Pour éviter une hypersédation, une atteinte neurologique et d\u2019autres réactions adverses, les doses initiales seront faibles et les augmentations faites par paliers et adaptées à la tolérance individuelle.Dépendance: Ne pas administrer Xanax (alprazolam) aux personnes ayant des antécédents d\u2019usage abusif de médicaments.La prudence est de rigueur pour les patients à potentiel de dépendance psychologique.Une brusque interruption du traitement aux benzodiazépines entraîne des symptômes de sevrage comme: irritabilité, nervosité, insomnie, agitation, tremblement, convulsions, diarrhée, crampes abdominales, vomissements et altérations mentales.Ces symptômes pouvant ressembler à ceux pour lesquels le patient est traité, il peut sembler y avoir une rechute.Si on soupçonne une dépendance, ou si le médicament a été administré à fortes doses et pendant une période prolongée, discontinuer le traitement de façon progressive.Troubles mentaux et émotionnels: Tenir compte du risque de suicide chez les personnes souffrant de troubles émotionnels, surtout si elles sont déprimées, et prévoir les mesures d\u2019urgence appropriées.Ne pas traiter au Xanax si on soupçonne des tendances psychotiques, étant donné que l\u2019emploi de sédatifs anxiolytiques peut causer, chez les psychotiques, une excitation et d\u2019autres réactions paradoxales.Les benzodiazépines, et donc Xanax, ne doivent pas être employées pour traiter l\u2019anxiété résultant du stress normal des activités journalières, sauf s\u2019il y a des signes invalidants d\u2019une anxiété pathologique.Ces médicaments ne sont pas efficaces pour les troubles de la personnalité et les troubles obsessionnels compulsifs.Xanax n\u2019est pas indiqué dans les dépressions et les psychoses.Insuffisance rénale ou hépatiçue: En présence d\u2019une insuffisance rénale ou hépatique, commencer le traitement avec des doses très faibles, et augmenter la posologie en tenant compte de la capacité résiduelle de l\u2019organe impliqué.Une étroite surveillance et des contrôles périodiques de laboratoire sont nécessaires.Analyses de laboratoire: Des hémogrammes et contrôles périodiques de la fonction hépatique sont recommandés lors de traitements répétés.Epilepsie: Les benzodiazépines pouvant aggraver les crises comi- tiales, il convient de faire preuve de prudence chez les épileptiques et de devoir ajuster la posologie des anticonvulsivants; éviter aussi une terminaison brusque du traitement au Xanax.Interactions médicamenteuses: Les benzodiazépines risquent de potentialiser ou d'intervenir dans les effets d\u2019autres médicaments agissant sur le SNC comme: alcool, narcotiques, barbituriques, hypnotiques non barbituriques, antihistaminiques, phénothiazine, butyrophénones, inhibiteurs de la monoamine oxydase, antidépresseurs tricycliques et anticonvulsivants.Avant d\u2019associer Xanax à un autre médicament agissant sur le SNC ilimporte donc d'étudier soigneusement l\u2019action pharmacologique de ce dernier, pour éviter le risque d\u2019effets additifs ou de potentiali- sation.Prévenir les malades à ce sujet et leur déconseiller l'usage de alcool durant le traitement au Xanax.Réactions défavorables: Les réactions les plus fréquentes sont la somnolence, les troubles de la coordination et les vertiges.La décharge d\u2019hostilité et d\u2019autres effets paradoxaux comme l'irritabilité, l\u2019excitabilité et les hallucinations peuvent survenir avec les benzodiazépines.Réactions défavorables moins souvent rapportées, et données ci- bas, par catégorie: Neurologiques: Vision brouillée, céphalée, crises comitiales, troubles de l\u2019élocution, difficulté de vision du relief.Psychiatriques: Agitation, confusion mentale, dépression, irritabilité, nervosité, troubles du sommeil, euphorie, léthargie, stupeur.Gastro-intestinales: Sécheresse buccale, nausées, désordres gastro- intestinaux non spécifiques, vomissements.Musculo-squelettiques: Spasmes musculaires, faiblesse musculaire.Cardio-vasculaires: Hypotension, palpitations, tachycardie.Dermatologiques: Prurit, rash.Génito-urinaires: Incontinence, changement de la libido.Hématologiques: Baisse du taux d\u2019hémoglobine et de l\u2019hémato- crite, leucocytose augmentée ou abaissée.Hépatiques: Elévation de la phosphatase alcaline, bilirubine, SGOT, SGPT.Divers: Glycémie augmentée ou abaissée.Symptômes et traitement du surdosage: Symptômes: Comme pour n'importe quel autre surdosage, il faut tenir compte du fait que plusieurs agents peuvent être impliqués.Un surdosage de Xanax (alprazolam) accroît son activité pharmacologique, soit les effets dépressifs sur le SNC qui se manifestent, à différentes intensités, par de la somnolence et une hypnose.Autres manifestations: Faiblesse musculaire, ataxie, dysarthrie et, particulièrement chez l\u2019enfant, excitation paradoxale.Cas plus sévères: Diminution des réflexes, confusion et coma.Si d\u2019autres médicaments, l\u2019alcool ou d\u2019autres facteurs ne sont pas impliqués, le surdosage aux benzodiazépines est rarement fatal.Traitement: Si la personne est pleinement consciente, la faire vomir.Surveiller les signes vitaux et appliquer les mesures générales de soutien.Effectuer un lavage gastrique dès que possible.Administration éventuelle de liquides intraveineux et maintien des voies aériennes.Les expériences animales indiquent que des doses intraveineuses massives d\u2019alprazolam peuvent causer un collapsus cardiopulmo- naire.Ceci a pu être inversé par le respirateur à pression positive et une perfusion intraveineuse de lévartérénol.Ces expériences ont également révélé que l\u2019hémodialyse et la diurèse forcée sont probablement de peu d'utilité.Posologie et mode d\u2019administration: La posologie de Xanax (alprazolam) doit être soigneusement individualisée, pour éviter le risque d\u2019hypersédation ou d\u2019altération des fonctions mentales et motrices.Pour soulager les symptômes d\u2019une angoisse excessive le traitement au Xanax, comme pour tout sédatif anxiolytique, doit généralement être de courte durée.La thérapie ne dépassera pas une semaine mais, s\u2019il faut la prolonger, le cas doit être réévalué après cette période et la posologie ajustée selon la nécessité.L\u2019ordonnance initiale ne doit pas dépasser les besoins posologiques pour sept jours et ne peut pas être automatiquement renouvelable.Toute prescription ultérieure ne couvrira que de brefs traitements.Posologie adulte: La posologie initiale est de 0.25 mg, deux ou trois fois par jour.Si nécessaire, augmenter par paliers de 0.25 mg, selon la sévérité des symptômes et la réaction du patient au traitement, On recommande d'augmenter la dose du coucher plutôt que celle du matin.Les symptômes d\u2019une angoisse très sévère peuvent nécessiter de plus fortes doses de départ.La posologie optimale est celle qui permet de soulager les symptômes anxieux excessifs, sans altérer les fonctions mentales et motrices.Dans les cas exceptionnels, elle peut être poriée au maximum de 3 mg par jour, en prises fractionnées.Personnes âgées ou affaiblies: La posologie initiale est de 0.125 mg, deux ou trois fois par jour.Elle peut graduellement être augmentée, au besoin, selon la tolérance et la réaction au traitement.Présentation: Xanax (alprazolam) est présenté sous forme de comprimé ovoïde sécable: 0.25 mg (blanc) et 0.5 mg (pêche), en flacons de 100 et de 1000.Monographie envoyée sur demande.CF 1756.28 \"AE MELE LA COMPAGNIE UPJOHN DU CANADA 865 YORK MILLS ROAD DON MILLS, ONTARIO PAAB CCPP MARQUE DÉPOSÉE: XANAX 824 CF 17572 UN PRODUIT DE LA RECHERCHE [50 1 Les marqueurs ultrastructuraux et immunocytochimiques des sarcomes des tissus mous Réal Lagacé\u201c\u201d Résumé L\u2019utilisation de nouvelles techniques permet de préciser le diagnostic histopathologique des sarcomes des tissus mous mésen- chymateux.L'examen ultrastructural de ces tumeurs montre soit des organites cytoplasmiques spécifiques, soit une qualité de différenciation de la matrice intercellulaire ou encore un ensemble d\u2019altérations ultrastructurales qui déterminent leur histogénèse.Les réactions immunologiques faites avec des sérums immuns monospécifiques dirigés contre la tumeur permettent de retrouver des constituantes antigéniques propres à certains types de différenciation cellulaire ou tissulaire.L\u2019interprétation morphologique finale doit se faire dans un contexte global incluant les données cliniques, biologiques et histopathologiques.ER 1) M.D., F.R.C.P.(C), professeur agrégé de pathologie, département de pathologie, faculté de médecine, Université Laval.Service de pathologie, l\u2019Hôtel-Dieu de Québec.Article reçu le : 26.2.85 Avis du comité de lecture le : 28.3.85 Acceptation définitive le : 13.5.85 768 es sarcomes des tissus mous mésenchymateux constituent un groupe hétérogène de tumeurs dont la rareté rend difficile le diagnostic précis, la connaissance de l\u2019histogénèse et de là leur classification.L'histoire naturelle de ces tumeurs et leur réponse au traitement peuvent varier selon le type de sarcome.Tout comme d\u2019autres types de tumeurs bénignes ou malignes, leur interprétation morphologique repose sur la connaissance des données cliniques, l\u2019examen macroscopique et histopatho- logique conventionnel et les techniques histochimiques.Malgré cela, bon nombre de sarcomes des tissus mous demeurent \u201cnon classifiables\u201d.Le rôle du pathologiste est de préciser le diagnostic histopathologique de ces tumeurs.Conséquemment, il doit chercher à utiliser tous les moyens techniques disponibles à cette fin.La microscopie électronique et l\u2019immunopathologie se sont avérées les outils les plus accessibles et les plus efficaces dans la précision de ces lésions.Le principe de leur utilisation repose sur le postulat suivant, à savoir que \u201cles constituantes des tissus normaux devraient être produites par leurs tumeurs correspondantes\u201d, d\u2019où la pos- [rs sibilité de reconnaître des marqueurs.Le but du présent travail est de faire une synthèse rapide des données pertinentes concernant l\u2019utilisation de la microscopie électronique et de l\u2019im- munopathologie dans l'identification des marqueurs des sarcomes des tissus mous mésenchymateux.Le matériel utilisé pour cette synthèse est celui du service de pathologie de l\u2019Hôtel-Dieu de Québec, de consultations provenant d\u2019autres milieux hospitaliers et du matériel de consultation du Centre canadien de référence pour les tumeurs.Marqueurs ultrastructuraux La recherche de marqueurs plus ou moins spécifiques d\u2019un type tissulaire doit se concentrer sur l\u2019observation des organites cytoplasmiques, des zones de spécialisation de la membrane plasmatique et de la qualité de la matrice intercellulaire.Tumeurs vasculaires Les corps de Weibel-Palade sont uniques aux cellules endothéliales'.Leur observation ultra- structurale dans une tumeur maligne d\u2019interprétation histopathologique difficile permet un diagnostic d\u2019angiosar- come.Leur mise en évidence, quoique inconstante dans les sarcomes de Kaposi, est aussi utile au diagnostic.Les autres tumeurs vasculaires malignes, notamment les hémangiopéricytomes, ne possèdent pas de marqueurs spécifiques mais doivent être interprétées dans un contexte d'analyse globale.Tumeurs à cellules rondes Un certain nombre de sarcomes du tissu musculaire strié présentent des problèmes majeurs d\u2019interpré- L'UNION MÉDICALE DU CANADA | he | pur | pie un \u2018deal poss Lex plu enh om avon dère Com par | dif Jules cell blag dite van mul mio du lier ne le hig my el | mj) i 1; CT eu 2 I lies es, alestde dong lon de del'im- fegiog 5 slg Matér] eli dy tig Vena dm \u20ac Ca eus, ques In ype ir igs, IE édela Palade jules ut digne p di ios nique apr Les ges, IES.gil ad des el 7 ADA tation morphologique.Qu'il suffise de mentionner le rhabdomyosarcome embryonnaire qui fait partie de ce groupe des \u201csarcomes à cellules rondes\u201d dont l\u2019aspect histologique s\u2019apparente au neuroblastome, au sarcome d\u2019Ewing extrasquelettique et même au lym- phome.L'observation d\u2019ébauches sar- comériques intracytoplasmiques dans un complexe \u201cfilaments minces - filaments épais\u201d suggérant aussi des ébauches de bandes \u201cZ\u201d signe le diagnostic de rhabdomyosarcome?.Par contre, la présence de granules neurosécrétoires et de neurotu- bules cytoplasmiques dans ce méme type de tumeurs indifférenciées, est représentative d\u2019un neuroblastome*.Tumeurs à cellules fusiformes Les tumeurs malignes à cellules fusiformes, véritable cauchemar pour le morphologiste, regroupent le plus grand nombre de sarcomes des tissus mous.Malheureusement, aucune des entités incluses dans ce groupe ne possède de marqueurs spécifiques.L\u2019examen ultrastructural consistera plutôt dans l\u2019observation d\u2019un ensemble de données rendant ainsi un diagnostic \u201ccompatible\u201d.Ainsi, l\u2019histio- cytome fibreux malin que l\u2019on considère comme le plus fréquent des sarcomes des tissus mous\u201c, se caractérise par l\u2019observation d\u2019un continuum de différenciation cellulaire allant des cellules mésenchymateuses jeunes, à des cellules à caractéristiques de fibro- blastes et d\u2019histiocytes, de cellules dites \u201cintermédiaires\u201d, de cellules xanthomateuses et de cellules géantes multinucléées*\u201c.La reconnaissance d\u2019un léio- myosarcome repose sur l\u2019observation d\u2019un réseau microfilamentaire particulier, un complexe actine-myosine, et de zones de spécialisation de la membrane plasmatique notamment une membrane basale plus ou moins bien formée, une micropinocytose plus ou moins active et des jonctions intercellulaires plus ou moins bien définies\u201c Tumeurs à matrice myxoïde La distinction de ces sarcomes s\u2019établit souvent sur l\u2019aspect de la matrice extracellulaire.Les chondrosar- comes myxoïdes extrasquelettiques et leur variété dite \u201cchordoïde\u201d possèdent une matrice intercellulaire particulière faite de fibres collagéniques à divers stades de maturation et d\u2019un matériel Tome 114 \u2014 SEPTEMBRE 1985 granuleux d\u2019aspect caractéristique\u2019.Par contre, les liposarcomes myxoides sont reconnus plutôt par leurs constituantes cellulaires qui sont des cellules lipo- blastiques à divers stades de maturation\u2019 Sarcomes d\u2019histogénèse incertaine De façon paradoxale, c\u2019est dans ce groupe de tumeurs que l\u2019on retrouve, toute proportion gardée, le plus grand nombre de sarcomes ayant des marqueurs spécifiques.Mentionnons le sarcome alvéolaire des tissus mous dont les cellules tumorales contiennent des cristaux rhomboèdres intracytoplasmiques et des granules de type neurosécrétoire''.L'observation de prémélanosomes intracytoplasmi- ques est une des caractéristiques du sarcome à cellules claires des tendons et aponévroses\u2019.La présence de grandes quantités de glycogène cytoplasmique dans un sarcome à cellules indifférenciées fait porter un diagnostic de sarcome de type Ewing à localisation ex- trasquelettique.En définitive, les marqueurs ultrastructuraux spécifiques sont rares.L'analyse ultrastructurale d\u2019un sarcome des tissus mous doit plus souvent s\u2019appuyer sur un ensemble de données morphologiques que l\u2019on confronte à un contexte clinico-pathologique\".Marqueurs immunocytochimiques L\u2019objectif de cette méthode est de mettre en évidence par des techniques immunologiques des constituantes cellulaires ou antigènes propres à certains types de tumeurs.Tel qu\u2019exposé dans le tableau I, les marqueurs ou antigènes habituellement recherchés se retrouvent dans cinq groupes différents : a) constituantes du cytosquelette de la cellule ou filaments intermédiaires ; b) enzymes ; ¢) lectines ; d) \u201cantigènes spécifiques de tissu\u201d ; e) hormones.Du point de vue technique, la recherche de ces antigènes doit se faire sur du tissu frais congelé s\u2019il s\u2019agit d\u2019un antigène présent en petite quantité et qui disparaît dans les techniques de routine.Pour la recherche d\u2019antigènes présents en grande quantité, habituellement dans le cytoplasme des cellules tumorales, on a accès au matériel de pathologie chirurgicale inclus en paraffine.La méthode généralement utilisée est celle de la peroxydase antiperoxy- dase, dite technique a trois couches\".Ce qui suit est un résumé des connaissances actuelles selon les divers types de sarcomes.Sarcomes en général Puisque tous les sarcomes sont dérivés d\u2019une couche cellulaire commune (mésenchyme primitif ou mésoderme), il n\u2019est pas surprenant que la plupart d\u2019entre eux ait des antigènes communs qui sont différents de ceux formés dans les tumeurs épithéliales.Les constituantes du cytosque- lette des filaments intermédiaires\" telles la vimentine, la desmine et les cytokératines peuvent se retrouver dans un nombre assez important de sarcomes des tissus mous, sans toutefois être d\u2019une grande spécificité.D\u2019autres filaments intermédiaires comme les neuro- filaments sont présents dans les neuro- blastomes et les sarcomes neuro- ectodermiques.On a aussi mis en évidence des récepteurs stéroïdiens' dans un nombre variable de sarcomes des tissus mous.Tableau I Antigènes d\u2019utilité diagnostique des sarcomes des tissus mous A) Constituantes du cytosquelette Vimentine (tous les sarcomes) Desmine (Sarcomes muscle lisse - cellules musculaires lisses des parois vasculaires) Cytokératine (Sarcome synovial) Neurofilaments (Neuroblastome) B) Enzymes Enolase neurone-spécifique (NSE) Neuroblastome Lysozyme (Histiocytoses malines) C) Lectine Ulex Europeus I (UEA) Sarcomes des cellules endothéliales (Angiosarcomes) D) \u201cAntigènes spécifiques de tissu\u201d Myoglobine (Rhabdomyosarcome) Protéine \u201cZ\u201d (Rhabdomyosarcome) Protéine S100 (Schwannosarcome-sarcome a cellules claires des tendons et aponévroses - liposarcome - chordome - chondrosarcomes) Antigène associé au facteur VIII (Kaposi-angiosarcome) Alpha 1 antitrypsine (Histiocytoses malignes - sarcomes granulocytaires) Alpha 1 antichémotrypsine (Histiocytome fibreux malin) E) Hormones stéroïdiennes! Sarcomes vasculaires Les principaux marqueurs des tumeurs vasculaires sont l\u2019antigène relié au facteur VIII\" et la lectine \u201cUlex Europeus 1\u201d'*.Ces marqueurs se retrouvent habituellement dans l\u2019endothélium de toutes les lésions vasculaires bénignes.Pour ce qui est des angiosar- comes, ils sont pésents de façon variable tout comme dans les sarcomes de Kaposi.Ils ne sont pas retrouvés dans les hémangiopéricytomes.On sait également que plus de la moitié des sarcomes vasculaires ont des récepteurs stéroïdiens positifs.Tumeurs myogéniques Les marqueurs les plus spécifiques et les plus sensibles des cellules musculaires striées sont la myoglobine\"\u201d et la protéine Z\u201d.Une certaine quantité de myofilaments dont l\u2019alpha-actininine, la vimentine, la squelettine et l\u2019actine sont aussi retrouvés mais il s\u2019agit de marqueurs non spécifiques.Tumeurs fibrohistiocytaires Si le lysozyme (muramidase) est un marqueur sensible des cellules histiocytaires de la moelle osseuse et des ganglions lymphatiques, il n\u2019en est pas de même pour les histiocytes tumoraux des histiocytomes fibreux malins.Par contre les d\u2019inhibiteurs enzymatiques tels l\u2019alpha 1 antitrypsine et l\u2019alpha 1 antichémotrypsine s\u2019avèrent être des marqueurs relativement sensibles des tumeurs fibrohistiocytaires malignes des tissus mous\u201d \u201d.Tumeurs neurogéniques Pour ce type de tumeurs, plusieurs antigènes ont été mis en évidence, entre autres la protéine basique myélinique, l\u2019antigène onconeural, la protéine gliale fibrillaire acide.Ces antigènes s\u2019observent toutefois nettement plus au niveau du système nerveux central.Pour les tumeurs du système nerveux périphérique, la protéine S100 constitue un marqueur relativement sensible.Les tumeurs nerveuses immatures comme le neuroblastome et le neuro-épithéliome périphérique expriment l\u2019enzyme énolase neuronale spécifique\u201c.Toutefois, malgré son nom de \u201cspécifique\u201d, cet enzyme n\u2019est pas exclusif aux tumeurs nerveuses immatures puisqu\u2019il peut être retrouvé entre autres dans les tumeurs du système APUD\u201d.770 Tumeurs fibrogéniques Les fibroblastes normaux sont reconnus pour contenir et produire une série de protéines dont l\u2019alpha 2 macro- globuline, la vimentine, la myosine, la tubuline, du collagène et divers types de collagénases.L\u2019 étude de la différenciation fibroblastique de certains sarcomes devrait s\u2019appuyer sur la connaissance de ces différents marqueurs.On sait qu\u2019à ce jour certaines tumeurs expérimentales sont connues pour synthétiser des enzymes collagénolytiques suggérant la présence d\u2019une collagé- nase intracellulaire.Autres sarcomes Un nombre variable de marqueurs déjà connus ont été décrits dans des sarcomes des tissus mous d\u2019histo- génèse variable.Entre autres, la protéine S100 a été identifiée dans les liposarcomes, les chordomes et les chondrosarcomes®.Marqueur tres sensible pour les mélanomes, il n\u2019est pas surprenant que la protéine S100 ait été retrouvée au niveau du sarcome a cellules claires des tendons et aponévroses\u201d que certains considèrent comme étant la contrepartie au niveau des tissus mous du mélanome malin cutané\u201d.Dans certains types de tumeurs, la recherche de marqueurs matriciels peut être d'importance diagnostique.Il semble que les sarcomes ostéo- géniques, qu\u2019ils soient ostéoblastiques ou chondroblastiques, ont une matrice collagénique différente.La forme os- téoblastique est constituée de collagène de type I et la forme chondroblastique de collagène de type II.Il a été par ailleurs aussi démontré que les sarcomes d\u2019Ewing peuvent élaborer, du moins en culture cellulaire, du collagène de type I, III et V.Conclusion Si au cours des 25 dernières années la microscopie électronique a donné une foule de renseignements et qu\u2019en plus on en connaît très bien les limites, on peut considérer que la définition immunohistochimique des sarcomes des tissus mous est en pleine croissance.Un certain nombre d\u2019antigènes décrits ci-haut semblent bien être des marqueurs spécifiques pour certains types de différenciation cellulaire.Par ailleurs, la description d\u2019une plus grande variété d\u2019antigènes dans ces sarcomes peut au point de départ amener plus de confusion que de précision.RE CTA ET Quant on connait la plasticité des cellules mésenchymateuses, on ne peut s\u2019étonner que de multiples différenciations cellulaires puissent étre retrouvées dans une même tumeur, ce qui pourrait faire ressortir l\u2019ancienne appe- lation de \u201cmésenchymome\u201d.De plus, l\u2019interprétation de ces données doit être prudente puisqu'il faut tenir compte que plusieurs de ces sarcomes contiennent des tissus normaux.La confrontation avec les données cliniques, les données morphologiques de routine et la microscopie électronique s'avèrent essentielles.Nous remercions madame Jocelyne Tremblay qui a dactylographié ce manuscrit.Er | Special techniques can play an important role in diagnostic histopatholo- gy of soft tissue sarcomas.Ultrastructu- rally, the observation of specific cytoplasmic organelles, the quality of the in- tercellular matrix and the combination of various features can determine the precise histogenesis of these tumours.The immu- nohistochemical definition of soft tissue sarcomas may be required to determine a specific histogenesis by revealing antigenic constituents of tumor cells.Nevertheless, the final interpretation should be cautioned by clinical and routine histolo- gical findings.The pathologist is in a key position to contribute to the understanding of these tumors.Bibliographie 1.Carstens P.H.B.: The Weibel-Palade body in the diagnosis of endothelial tumors.Ultrastruct.Pathol., 1981 ; 2 : 315-325.2.Prince F.P.: Ultrastructural Aspects of Myogenesis found in neoplasms.Acta Neuropathol.1981 : 54 : 315-320.3.Mackay B., Luna M.A., Butler J.J.: Adult neuroblastoma : Electron microscopic observations in nine cases.Cancer, 1976 ; 37 : 1334-1351.4.Weiss S.W., Enzinger F.M.: Malignant fibrous histiocytoma : An analysis of 200 cases.Cancer.1978 : 41 : 2250-2266.5S.Fu Y.S., Gabbiani G., Kaye G.l., Lattes R.: Malignant soft tissue tumors of probably histiocytic origin (malignant fibrous histiocytoma).General considerations and electron microscopic and tissue culture studies.Cancer, 1975 : 35: 176-198.6.Limacher J., Delage C., Lagacé R.: Malignant fibrous histiocytoma.Clinicopathologic and ultra- structural study of 12 cases.Am.J.Surg.Pathol.1978 ; 2 : 265-274.7.Lagacé R.Delage C., Seemayer T.A.: Myxoid variant of malignant fibrous histiocytoma.Ultrastructu- ral observations.Cancer, 1979 ; 43 : 526-534.8.Weiss R.A., Mackay B.: Malignant smooth muscle tumors of the gastrointestinal tract : An ultrastructu- ral study of 20 cases.Ultrastruct.Pathol.1981 : 2: 231-240.» page 780 L'UNION MÉDICALE DU CANADA x al da cree de sn rr Th Sint, au CE Ene oo a, Sng aise rs co ma sure 1e 5 er son x an, ex Em ae = er ox ou == i = = Se Ex a Era vi es = EEE res Lx Rs SSE Gas rE RE ea se oo oF SERIE EITC =, Serre > 55 = = = = fry = eZ se EDS Aa 5 SEES oer por cmmpian Ey ppt vie =% pt A SE TT 3 => < pA Fe 5 px a PE ee Rein i DS pe STE ARES ele S =X Er BS Pa ps NG ALTE = ERR Bea \u2014 pane = - es \u2014\u2014 ETS = Xa pt BE et 2 x = Ë i = 5 er = vg 5 \u201cre Ge 5 arr a = Ze SF = a, = Se = = 1 = 2e 5 = ge 5 = 7 4 = En 5 = a.i a Le i ES i = = = = ss ce = x ir A A wi = = = i hy 2 Es = = Eu z ; 5 = = Es A vr i 5 = =, Uy i= 3 Er = = 5 5 = 3 Es es ; = ke F5 UE # PL i ine ik cé Fi wh = = BH 5 33 2 > i a 5 = 5 =.on 5, = SE > Ea er 5 Te ar = = Le A = 5 i Let ir = = or] 2 x 2; = = dE = = i ne tt « = = = = > Sn SH £5 \u20ac Ty ke 5 uk =n - et i Be = 5 Sn © = 5 = I po >= bie = a = 5 = = 4 ur és el ce ed La = a SE Es ha = ha.+ aus ; al a - ky 5 5 = 5 ge He He 5 Eh = 2 = i wh se @ Le se = 5 To LA Lu = Se a ah = es wy = = = + es or 5 = A Les i Le + = i = ze, = Sa ci Le = a ae = > 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timetts malades ont poursuivi l\u2019exercice pendant le JO minutes en moyenne durant la période de me pntrôle.Durant le traitement au CARDIZEM, 5 ont poursuivi l\u2019exercice jusqu\u2019à 9,8 minutes ne amélioration équivalant à une marche de #ng milles en une heure au lieu de seulement In mille en une heure).?* (angine vasospastique) (angine classique stable) CARDIZEM est efficace dans tous les types d\u2019angine.Parce que CARDIZEM accroît l\u2019apport en Oz et réduit la demande en Oz en plus de maîtriser le spasme, CARDIZEM traite efficacement le spectre complet des patients angineux \u2014 ceux qui souffrent d\u2019angine au repos comme ceux qui souffrent surtout d\u2019angine à l\u2019effort.De nombreux patients souffrent de ces deux types d\u2019angine (angine mixte).* Posologie d\u2019entretien habituelle : 60.TLD.OÙ QD.Posologie quotidienne maximale 360mg.(chlorhydrate de diltiazem) CARDI; de diltiazem) CARDIZEM COMPRIMES DE 30 & 60 mg ANTI-ANGINEUX ANTAGONISTE DES IONS CALCIUM ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Cardizem (chlorhydrate de diltiazem) est un inhibiteur du flux des ions calciques (agent bloqueur de Ientrée du calcium ou antagoniste des ions calcium).Il semble que l\u2019effet anti-angineux de ce groupe de médicaments soit relié à leur activité cellulaire spécifique d\u2019inhibition du flux transmembranaire des ions calcium dans le muscle cardiaque et le muscle lisse vasculaire.La contractilité de ces tissus dépend de l\u2019entrée du calcium extracellulaire dans les cellules par l\u2019entremise de canaux ioniphères spécifiques.Cardizem bloque le flux transmem- branaire du calcium à travers le canal lent sans affecter de façon significative le flux transmembranaire du sodium à travers le canal rapide.Cela résulte en une réduction de la disponibilité des ions de calcium libres à l\u2019intérieur des cellules de ces tissus.Cardizem ne modifie pas la quantité totale du calcium sérique.Bien que le mode d\u2019action précis par lequel Cardizem soulage l\u2019angine n\u2019ait pas été complètement élucidé on pense qu\u2019il soit dû à son effet vasodilatateur.Dans l\u2019angor dû à un spasme coronarien, Cardizem augmente l'apport d\u2019oxygène au myocarde en dilatant les artères coronariennes de gros et de petits calibres et en inhibant le spasme coronarien à des concentrations plasmatiques n\u2019entraînant que peu d\u2019effet inotrope négatif.L'augmentation du débit coronarien qui en résulte s\u2019accompagne d\u2019une diminution, proportionnelle à la dose, de la tension artérielle systémique et de la résistance périphérique.Dans l\u2019angor d'effort, il semble que I\u2019effet de Cardizem soit relié à la diminution des besoins en oxygène du myocarde.Cet effet est probablement obtenu par une diminution de la pression artérielle résultant d\u2019une diminution de la résistance périphérique et de la fréquence cardiaque.Des études, effectuées surtout chez des patients dotés d\u2019une bonne fonction ventriculaire, démontrent que le débit cardiaque, la fraction d\u2019éjection et la pression télédiastolique ventriculaire gauche ne sont pas modifiés.La fréquence cardiaque au repos est habituellement légèrement diminuée par le diltiazem.Chez l\u2019homme l\u2019administration intraveineuse de 20 mg de diltiazem prolonge d\u2019environ 20% le temps de conduction A-H ainsi que les périodes réfractaires fonctionnelles et effectives du noeud A-V.Chez les patients atteints de maladie du sinus, le diltiazem prolonge le cycle sinusal de façon significative jusqu\u2019à 50% dans certains cas).L'administration orale proiongée de Cardizem a des doses allant jusqu\u2019à 360 mg par jour a provoqué une légère prolongation de l'intervalle PR.Cardizem est bien absorbé par voie orale.Le médicament peut être décelé dans le plasma 30 à 60 minutes après l\u2019administration de doses uniques de 30 à 120 mg.La concentration plasmatique maximale est atteinte 2 à 3 heures après l\u2019administration orale.Les taux sanguins thérapeutiques semblent se situer entre 50-200 ng/ml et la demi-vie d'élimination plasmatique (phase bêta), suite à l\u2019administration unique ou multiple du produit, est d\u2019environ de 3 à 6 heures.Des études in vitro sur plasma humain démontrent que 70 à 80% du diltiazem est lié aux protéines plasmatiques.Cardizem est métabolisé de façon importante au cours de son premier passage au foie résultant en une biodisponibilité absolue d\u2019environ 40%.À la suite de ce métabolisme hépatique important, on retrouve dans l\u2019urine seulement 2 à 4% du médicament sous forme inchangée ainsi que 6 à 7% sous forme de métabolites.Le principal métabolite, le désacétyl- diltiazem, est présent dans le plasma à des concentrations équivalant à 10-20% de la substance mère, Le pouvoir vasodilatateur coronarien de ce composé équivaut à 25-50% de celui du diltiazem.INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE 1.Cardizem (chlorhydrate de diltiazem) peut être utilisé pour le traitement de l\u2019angine de poitrine causée par un spasme coronarien.2.Cardizem est indiqué pour le traitement de l\u2019angine stable chronique (angor relié à l\u2019effort) sans évidence de spasime coronarien chez les malades qui demeurent symptomatiques en dépit de l'administration de doses appropriées de bêta-bloquants et/ou de nitrates organiques, ou chez ceux qui ne peuvent tolérer ces agents.3.Cardizem peut être utile dans l\u2019angine instable lorsqu\u2019un spasme des vaisseaux coronariens est définitivement un facteur étiologique (e.g.élévation du segment S-T).S\u2019il n\u2019y a aucun signe évident de spasme, alors les nitrates ou les nitrates associés aux agents bêta-bloquants constituent à l\u2019heure actuelle le traitement de choix.L\u2019addition du Cardizem a ce traitement pourrait être considérée si le cardiologue est d\u2019avis que cette addition est nécessaire et sûre.Règle générale, le patient devrait être hospitalisé et le traitement devrait être administré sous la surveillance d\u2019un cardiologue.Cardizem peut être utilisé en concomitance avec les bêta- bloquants chez les angineux chroniques stables avec fonction ventriculaire normale.Les renseignements actuels ne permettent pas de prédiré avec assurance les effets d'une telle association et les patients ainsi traités doivent être surveillés étroitement (Voir AVERTISSEMENTS).CONTRE-INDICATIONS Cardizem (chlorhydrate de diltiazem) est contre-indiqué chez les malades qui présentent: 1.une maladie du sinus, sauf en présence d\u2019un stimulateur (pacemaker) ventriculaire opérationnel; 2.un bloc A-V de deuxième ou de troisième degré; 3.une hypersensibilité à Cardizem; 4.une hypotension grave (pression systolique inférieure à 90 mm Hg); 5.Cardizem est également contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer.Des malformations foetales et des effets adverses sur la grossesse ont été signalés chez l\u2019animal.Les études portant sur des doses répétées ont révélé une fréquence élevée de malformations de la colonne vertébrale chez les rejetons des souris ayant reçu des doses orales de plus de 50 mg/kg de diltiazem.On a observé une fréquence significativement plus élevée de divisions du voile du palais et de malformations des membres chez les rejetons des souris ayant reçu une dose unique de 50-100 mg/kg de diltiazem par voie orale au jour 12 de la gestation.Un taux significativement élevé de mort foetale a été noté chez les rejetons des rates qui avaient reçu des doses de 200 et de 400 mg/kg de diltiazem par voie orale.Lors d\u2019études avec des doses uniques chez la rate, on a observé une incidence élevée de malformations squelettiques chez un groupe de rejetons dont les mères avaient reçu une dose de 400 mg/kg de diltiazem par voie orale au jour 11 de la gestation.Toutes les lapines gravides ayant reçu par voie orale 70 mg/kg du jour 6 au jour 18 de la gestation ont avorté.On a observé une augmentation significative de malformations squelettiques chez les petits dont les mères avaient reçu 35 mg/kg.MISE EN GARDE Conduction cardiaque.Cardizem (chlorhydrate de diltiazem) prolonge les périodes réfractaires du noeud A-V sans toutefois augmenter de façon significative le temps de récupération du noeud sinusal, sauf chez les malades souffrant d\u2019une maladie du sinus.Rarement, cet effet peut provoquer l'apparition d\u2019une fréquence cardiaque anormalement lente (particulièrement chez les patients atteints de la maladie du sinus) ou d\u2019un bloc A-V de deuxième ou de troisième degré (6 des 1208 patients ou 0.5%.) L\u2019administration concomitante de diltiazem et de béta-bloquants ou de dérivés digitaliques peut avoir un effet additif sur la conduction cardiaque.Insuffisance cardiaque.À cause de l\u2019effet inotrope négatif du diltiazem et de son effet sur la conduction cardiaque, le médicament devrait être employé avec prudence et sous étroite surveillance chez les patients atteints d\u2019insuffisance cardiaque.Utilisation avec bêta-bloquants.L'expérience relative à l'emploi simultané de bêta-bloquants et de Cardizem est limitée.Une telle association devrait être utilisée avec prudence et sous étroite surveillance puisque Peffet dépresseur de chacun des deux médicaments peut être augmenté.Règle générale, on ne devrait pas administrer du diltiazem à des patients dont la fonction ventriculaire gauche est compromise alors qu\u2019ils reçoivent déjà des bêta-bloquants.Cependant, une telle association devrait être initiée de façon graduelle en milieu hospitalier dans les cas exceptionnels où, de l\u2019avis du médecin, une telle association est considérée essentielle.Cardizem n\u2019offre aucune protection contre les dangers d\u2019un arrêt soudain du traitement avec béta-bloquants et un tel arrêt devrait s\u2019effectuer en réduisant graduellement la posologie du bêta-bloquant.Hypotension.La chute de tension artérielle associée à Cardizem peut parfois entraîner une hypotension symptomatique.PRECAUTIONS Atteinte de la fonction hépatique ou rénale: Parce que Cardizem (chlorhydrate de diltiazem) est métabolisé principalement par le foie et qu\u2019il est excrété par le rein et dans la bile, il est recommandé de surveiller étroitement les épreuves de laboratoire et d\u2019ajuster la posologie en conséquence chez les patients qui ont une atteinte de la fonction hépatique ou rénale.(Voir EFFETS SECONDAIRES).Usage en pédiatrie: L'innocuité du diltiazem chez l\u2019enfant n\u2019a pas encore été démontrée.En période d\u2019ailaitement: On ignore encore si le diltiazem est excrété dans le lait maternel.Etant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, il ne faudrait administrer le diltiazem aux mères qui allaitent que si les avantages sont supérieurs aux risques pour le nourrisson.INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES: Dérivés digitaliques.Cardizem (chlorhydrate de diltiazem) et les dérivés digitaliques peuvent avoir des effets additifs et prolonger le temps de conduction A-V.Bêta-bloquants.L'emploi simultané de Cardizem et des agents bêta-bloquants doit se faire avec prudence et sous surveillance étroite.Une telle association peut avoir un effet synergique sur la fréquence cardiaque ou sur la conduction A-V.(Voir MISE EN GARDE).Nitrates à action brève ou prolongée.Cardizem peut être administré simultanément et avec sécurité avec les nitrates mais à date aucune étude contrôlée n\u2019a été réalisée pour évaluer l\u2019efficacité anti-angineuse d\u2019une telle association.Antihypertenseurs: Chez les malades traités avec des agents antihypertenseurs il faut tenir compte de l\u2019effet antihypertenseur additionnel du diltiazem et ajuster la posologie en conséquence.Autres inhibiteurs du calcium.Dans certaines affections très graves qui ne répondent pas de façon satisfaisante au verapamil ou à la nifédipine, une expérience clinique limitée porte à croire que l\u2019adjonction du diltiazem à l\u2019un ou l\u2019autre de ces médicaments peut s\u2019avérer bénéfique.EFFETS SECONDAIRES Une évaluation nord-américaine de la sûreté d'emploi a été effectuée auprès de 1208 malades dont certains étaient gravement atteints et recevaient de nombreux autres médicaments en concomitance.Des effets secondaires furent rapportés chez 19.6% des patients et nécessitèrent l\u2019arrêt du traitement chez 7.2%.Les effets secondaires les plus souvent notés et leur fréquence sont les suivants: nausées (2.7%), oedème (2.4%), arythmies (2.0%), (bloc A-V, bradycardie, tachycardie et arrêt sinusal), céphalées (2.0%), rash (1.8%) et fatigue (1.1%).De plus, les effets suivants furent rapportés dans moins de 1% des cas.Leur ordre de présentation correspond pour chaque sous-titre à leur fréquence relative décroissante d\u2019apparition.Système cardio- vasculaire: Bouffées de chaleur, insuffisance cardiaque, bradycardie, hypotension, syncope, sensation du coeur battant très fort.Des épisodes passagers d\u2019asystole asymptomatique se sont manifestés environ 5 heures après l\u2019administration d\u2019une seule dose de 60 mg de Cardizem chez un malade atteint d\u2019angor de Prinzmetal et souffrant au moment de l\u2019administration d'épisodes d\u2019angine secondaire à un 5) *\u2018CARDIZEM' est une marque déposée spasme coronarien.Système merveux central: Somnolence, ments, vertiges, nervosité, dépression, faiblesse, insomnie, c mentale, hallucinations.Système gastro-intestinal: Pyrosis, « tion, diarrhée, vomissements, indigestion.Réactions cutanée: pétéchies, urticaire.Autres: Photosensibilité, hypnuri paresthésie, polyurie, douleur ostéo-articulaire.Un seul d\u2019élévation importante des enzymes hépatiques accomp douleur épigastrique, de nausées, de décoloration des selles e foncée, fut signalé chez un patient prenant 360 mg de dilti jour pendant 4 jours.Les valeurs enzymatiques revinrent à la à en deçà d'une semaine de l\u2019arrêt du traitement.Tests de labg Au cours d\u2019un traitement avec Cardizem, on a signalé quelqé cas d'augmentation passagère, légère ou modérée, des suivantes: phosphatase alcaline, SGOT, SGPT, LDH et CP SYMPTOMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE Aucun cas de surdosage au diltiazem par voie orale n\u2019a été ri Cependant, compte tenu des propriétés du médicament, on s'attendre aux effets suivants: prolongement de l'interva dysfonctionnement du noeud S-A, hypotension et insuffisanc que.Dans le cas d\u2019un surdosage ou de réponse exagérée au ment, il y aurait lieu de faire une vidange gastrique et d'ins mesures d'appoint appropriées suivantes: Bradycardie: Adi de l\u2019atropine.Si l\u2019inhibition vagale n\u2019est pas adéquate, procéd: ministration d\u2019isoprotérénol avec prudence.Bloc A-V Employer le même traitement que pour la bradycardie.Un t grave persistant devrait être traité par stimulation électrique ca Insuffisance cardiaque: Administrer un agent inotropé (isoprotérénol, dopamine ou dobutamine) ainsi que des diu Hypotension: Employer des agents vasopresseurs (e.g.dopa bitartrate de lévartérénol).Le traitement et les posologies dépe la gravité du cas.POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Angine de poitrine stable chronique ou angine vasospastique la posologie selon les besoins du malade.La dose initiale recor est de 30 mg quatre fois par jour, administrée avant les re coucher.Elle peut être graduellement augmentée à un ou de d\u2019intervalle jusqu'à 240 mg par jour (administrés en trois c doses également réparties) jusqu'à l\u2019obtention d'une réponse « Dans les rares cas de résistance, une expérience clinique limité la possibilité d\u2019administrer, sous étroite surveillance, des dos: de l\u2019ordre de 360 mg/jour en trois ou quatre doses également 18 Chez les malades souffrant d\u2019angine secondaire à un sp: artères coronaires (angine vasospastique)la dernière dose de l: devrait être administrée de préférence au coucher pour t minimiser les douleurs angineuses qui surviennent souvent tôt chez ce type de patient.Angine de poitrine instable: On dev menter avec prudence, dans une unité de soins intensifs, la pos Cardizem jusqu\u2019à 360 mg/ jour en trois ou quatre doses \u20ac réparties, Cette augmentation devrait être faite aussi rapides possible en tenant compte de la thérapie concomitante.(Voir § ACTIONS MEDICAMENTEUSES).Emploi chez les patie: Le profil pharmacocinétique du diltiazem chez le patient âgé I tout à fait connu.Des résultats préliminaires chez trois pati (plus de 65 ans) suggèrent qu\u2019il pourrait être nécessaire de r posologie chez ces patients.Il n\u2019existe aucune informatio posologie à administrer aux patients souffrant d'atteinte r hépatique.(Voir PRECAUTIONS).PRESENTATION Comprimés de Cardizem 30 mg non sécables disponibles en fl ; 100 et 500 comprimés.Chaque comprimé vert porte le monc [ 60 mg sécables disponibles en flacons de 100 et 500 comprirg§ que comprimé jaune porte le monogramme Nordic sur un «4 chiffre 60 sur l\u2019autre.Monographie disponible sur demande.Références : 1.Strauss WE, McIntyre KM, Parisi AF, et al: Safety and ei diltiazem hydrochloride for the treatment of stable angina Ja Pe | Là Nordic sur un côté et le chiffre 30 sur l'autre.Comprimés de \u20ac = Report of a cooperative clinical trial.Am J Cardiol 49:560-St# 2.Pool PE, Seagren SC, Bonanno JA, et al: The treatment of af inducible chronic stable angina with diltiazem: Effect on trea i ercise.Chest 78 (July suppl):234-238, 1980.3.Pool PE, Sea à Bonanno JA, et al: Long-term efficacy of diltiazem in chror Ne angina associated with atherosclerosis: Effect on treadmill \" Am J Cardiol 49:573-577, 1982.4.Feldman RL, et al: Using - antagonists in rest and effort angina.Drug Therapy: 89-11 NORDIC Laboratoires Nordic Inc.Laval, Qué.(Montréal) Canada [3+ PAABj| 1 La radioimmunodétection des tumeurs et son application au staging du cancer du sein ; IL.Lafleur® et J.Friede® à Résumé : LS a Nous faisons une brève revue de l\u2019évolution de la radioimmuno- \u2018æ@détection des tumeurs, de ses limites actuelles et des développements en cours.Nous discutons de son application en immuno- #lymphoscintigraphie, qui pourrait augmenter la précision du staging des tumeurs primaires du sein.Le développement de la radioimmunodétection a radioimmunodétection est : une technique d\u2019imagerie diane ' gnostique basée sur l\u2019accumu- ry fy lation tissulaire sélective d\u2019anticorps on couplés a un radioisotope et visualisés i par scintigraphie externe.Cette techni- nisl que de médecine nucléaire oftre le potentiel de localiser des tumeurs pri- he maires et métastatiques de façon sen- al sible et peu traumatisante.Théoriquement il est possible de détecter en un ll seul temps, sur la totalité du corps, des mi tumeurs d\u2019un diamètre minime, de l\u2019ordre de quelques millimètres, à la fl suite de la simple injection d\u2019un anti- gt corps.Cet objectif n\u2019a pas encore été x atteint, mais depuis les premiers essais fl de Pressman\u2019 les progres ont été spectaculaires grâce entre autres aux travaux de l\u2019équipe de Goldenberg\u2019.Le développement des anticorps monoclonaux a apporté une nou- | velle dimension à cette méthode et même si les anticorps absolument spécifiques aux tumeurs sont encore rares, il en existe maintenant un certain nombre qui réagissent de fagon spécifique avec un seul type histologique ou beaucoup plus fortement avec les cellules tumorales qu\u2019avec le tissu normal correspondant.En plus de leur plus grande spécificité, les anticorps mono- clonaux ont l\u2019avantage d\u2019assurer une quantité illimitée de réactif homogène.Les essais de radioimmunodé- y 3 ms 4 1) Ph.D., Centre de recherche en ii cancérologie de l\u2019Université Laval, l\u2019Hôtel- 4 Dieu de Québec.12) M.D., FRCP (c).Service de mé- I decine nucléaire, I\u2019Hétel-Dieu de Québec.Tirés à part : 1 Louis Lafleur, Ph.D., Centre de recherche, ! \u2019Hétel-Dieu de Québec, 11, côte du Palais, : Québec (Québec) GIR 2J6.! Article reçu le : 26.2.85 ., | Avis du comité de lecture le : 3.4.85 tection chez I\u2019animal, dans des Sys- | Acceptation définitive le : 13.5.85 témes hétérologues humain-souris, rat- | Tome 114 \u2014 SEPTEMBRE 1985 souris ou humain-hamster, ont montré I de façon convaincante la localisation préférentielle d\u2019anticorps sur plusieurs types de tumeurs (choriocarcinome, sarcome ostéogénique, leucémies ou lymphomes et divers carcinomes).Il est à noter cependant que les doses relatives de radioactivité injectées chez l\u2019animal sont souvent jusqu\u2019à 10 fois plus élevées que ce qui peut être injecté de façon sécuritaire chez l\u2019humain.Des essais chez l\u2019humain avec des anticorps dirigés contre l\u2019AFP*, le CEA** ou d\u2019autres antigènes tumoraux ont néanmoins fourni des résultats positifs et prometteurs dans plusieurs types de tumeurs (lymphome, mélanome, cancer du sein et autres)*.Il semble même parfois que la radioimmunodétection peut étre la méthode diagnostique la plus sensible et la plus fiable.Progrès en cours La supériorité de la radioim- munodétection n\u2019est pas encore généralisable mais la technologie se développe rapidement sur plusieurs fronts.La sensibilité des caméras-gamma augmente et la tomoscintigraphie par ordinateur aide à distinguer les tumeurs sur un bruit de fond élevé.La majorité des tests ont été faits jusqu\u2019à présent avec des anticorps marqués à l\u2019iode- 131 et il semble que le lien iode- anticorps n\u2019est pas parfaitement stable.De nouvelles méthodes de couplage\u201c permettent d\u2019attacher aux anticorps d\u2019autres radioisotopes comme l\u2019in- dium-111 qui, en plus d\u2019une liaison plus stable et d\u2019une demi-vie plus courte, ont une énergie d\u2019émission plus appropriée pour la détection à la camé- ra-gamma : cette approche promet une plus grande sensibilité et une irradiation plus faible\u201d.Par ailleurs, le bruit de fond causé par les anticorps libres en circulation cache souvent des tumeurs de faible taille.Dans ce cas la soustraction d\u2019images par ordinateur peut améliorer le contraste.Une autre solution qui semble prometteuse est l\u2019élimination des anticorps circulants avec un deuxième anticorps dirigé contre les immunoglobulines de souris®.Un des principaux facteurs limitant l\u2019utilisation de la radioimmuno- détection est le manque de sélectivité des anticorps, la majorité réagissant aussi avec des tissus normaux.Ceci peut causer des réactions toxiques en plus de diminuer la spécificité du test.Un problème du même ordre est la sensibilisation possible des malades aux anticorps de souris qui peut empêcher la répétition du test chez un même malade.La production d\u2019anticorps mono- clonaux d\u2019origine humaine minimisera cet effet secondaire.Un autre phénomène qui limite l\u2019utilité des anticorps radiocatifs injectés par voie intraveineuse est leur accumulation dans les régions riches en cellules réticuloendothéliales, comme le foie et la rate.I! semble que cette accumulation soit moins marquée avec des fragments Fab d\u2019anticorps®.Cette approche pourrait aussi augmenter la sensibilité du test puisque de plus petites molécules d\u2019anticorps devraient pénétrer plus facilement dans le compartiment extravasculaire et mieux marquer les petites tumeurs mal vascularisées.Par contre ces fragments monovalents semblent moins actifs que l\u2019anticorps intact et le facteur limitant restera encore la dose maximale de radioactivité acceptable pour une méthode diagnostique de routine.Le staging du cancer du sein par immuno- lymphoscintigraphie Malgré ces développements rapides, la radioimmunodétection n\u2019est pas encore une méthode applicable pour la détection des tumeurs occultes dans tous les tissus.II existe cependant une situation clinique où la radioimmu- nodétection pourrait avoir une application importante et de routine, et ceci dans son état de développement actuel.Il s\u2019agit de la détection de métastases ganglionnaires par immuno- lymphoscintigraphie.L\u2019invasion des ganglions régionaux est un critère de staging important, particulièrement pour le cancer du sein.Le degré d\u2019invasion locorégionale de la tumeur primaire détermine largement l\u2019utilisation ou non de chimiothérapie adjuvante ; il semble par ailleurs 776 Figure 1 \u2014 Captation d\u2019un radioisotope par des ganglions, révélée par lymphoscintigraphie.que l\u2019excision complète des ganglions axillaires ne soit pas nécessaire s\u2019ils ne sont pas envahis.L'évaluation préopératoire actuelle manque de sensibilité et elle est d\u2019autre part sujette à une fréquence élevée de faux positifs (ganglions cliniquement envahis mais négatifs à l\u2019histopathologie).Nous tentons présentement de développer une méthode de radioim- munodétection par lymphoscintigra- phie préopératoire avec un anticorps anti-sein radioactif injecté par voie in- ter-tégumentaire (soit dans l\u2019espace in- ter-digital pour les ganglions axillaires ou dans l\u2019espace subcostal pour la chaîne mammaire interne) selon les techniques déjà utilisées pour la lymphoscintigraphie® (figure 1).L\u2019anticorps parvient aux ganglions sans étre dilué dans la circulation sanguine et la dose de radioactivité peut ainsi étre beaucoup plus faible pour une méme sensibilité.Comme l\u2019examen est préopératoire, 1l devrait aider le chirurgien à s\u2019assurer que tous les ganglions envahis sont excisés, tout en minimisant l\u2019opération chirurgicale s\u2019il n\u2019y a pas de métastases détectables.Une étude chez l\u2019animal indique que cette approche peut détecter des tumeurs de l\u2019ordre du millimètre\".Des résultats préliminaires chez l\u2019humain'' semblent confirmer que cette méthode est très sensible et qu\u2019elle donne moins de faux négatifs et de faux positifs que les méthodes actuelles.We briefly review the utilisation of tumor radioimmunodetection, its present limitations and some areas under development.We also discuss its application in immuno-lymphoscintigraphy which could increase the accuracy of staging of primary breast cancer.Bibliographie 1.Pressman D.et Korngold L.: The in vivo localization of anti-Wagner-osteogenic sarcoma antibodies.Cancer, 1953 ; 6 : 619-623.2.DeLand F.H.et Goldenberg D.M.: In vivo ra- dioimmunological lymphoscintigraphy in cancer : the implications of positive findings.J.Can.Assoc.Ra- diol., 1982 ; 33 : 4-9.3.Goldenberg D.M., DeLand F.H., Primus J.F.et coll.: Comparison of monoclonal and polyclonal antibodies for cancer imaging by radioimmunodetection : carcinoembryonic antigen and alpha-fetoprotein.Fed.Proc., 1983 ; 42 : 680 (abstr.2272).4.Mach J.P., Chatal J.F., Lumbroso J.D.et coll.: Tumor localization in patients by radiolabeled monoclonal antibodies against colon carcinoma.Cancer Res., 1983 ; 43 : 5593-5600.5.Sikora K., Smedley J.et Thorpe P.: Tumour imaging and drug targeting.Br.Med.Bull., 1984 ;40 : 233-239.6.Hnatowich D.J., Childs R.L., Lanteigne D.et Najafi A.: The preparation of DTPA-coupled antibodies radiolabeled with metallic radionuclides : an improved method.J.Immunol.Met., 1983 ; 65 : 147-157.7.Rainsbury R.M., Westwood J.H., Coombes R.Cet coll.: Location of metastatic breast carcinoma by a monoclonal antibody chelate labelled with indium-111.Lancet, 1983 : 934-938.8.Sharkey R.M., Primus F.J.et Goldenberg D.M.: Second antibody clearance of radiolabeled antibody in cancer radioimmunodetection.Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 1984 ; 81 : 2843-2846.9.Ege G.N.: Lymphoscintigraphy - Techniques and applications in the management of breast carcinoma.Seminars Nucl.Med., 1983 ; XIII : 26-34.10.Weinstein J.N., Steller M.A., Keenan A.M.et coll.: Monoclonal antibodies in the lymphatics : selective delivery to lymph node metastases of a solid tumor.Science, 1983 ; 222 : 423-426.11.Thompson C.H., Stacker S.A., Selehi N.et coll.: Immunoscintigraphy for detection of lymph node metastases from breast cancer.Lancet, 1984 ; 1245-1247.L'UNION MÉDICALE DU CANADA on Tae my Se So ie == ST er a tml = a aie - Tha gS rt Cam Sn =r Te om ar en mms rs = = = x a che vs es \u201cri es ris = Hepes go SAIS RE nea x AGRE Sa i Sa = 25 Le ae ere on i Si = = rae gl YT Te SISAL SEE i i Go: ne Zoi re re RES ES co ei = Zed par FIRE gt Les 53 ST Sais FE STE = EE gee Ei Ny NY RETO) x Sas Sh) ES Ex RE SENT pos RAT ERC = = = a 2 ht bc pepe ses Ens a ESAT 7 ESS TE AE an ox > 2 RS = ge = CE, pe Tt) ESS ES tas EME ere AA) PTR Th ES Per: To S or x ERS LINK 3 JE 2 ER ITE = RNR EE = RE pana SEAS PRR XS Rs Bet = = LT EE a = Go) eo: er Ts x us SRA EI Ace DÉS = Eyer = 5 Crs Soros ey rt ns rey + a El 2 EEE SX a i bi ces BE deux a ES se Te = = 5 \u2014_\u2014 a \u2014 \u2014_\u2014 \u2014 \u2014- \u2014 TN iN Ge 4 sé ss ee re vu > NG = gs , se Æ a 7 SE \u201c% 7 = 2 5 se = à, x 7 & 5 § 7 is % RO N = Fe, ¥ = = = D = .Ë i Se 7 oN Se 2 HA ; a so # 5 Z G s N i NN = 2 - A i oman aN nin =.A 7 mr 7 = Pe ES i f >= 2 7 x ga = 7 i % 5 7 4 2 = y «128 oN 5 : A i: 2: 7 NS & > Si S A 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2 A 5 oo = æ > 20 7 co = A 2 , ss SAL sé 7 i sé i i S 2 2 sé 2 a = un i 7 2 2 Z J fe = 2 A 2 = = > & o / = < > « = = de S 4 A = > = © > # à \u20ac > v - 2 > .5 4 = | = $ Nu 7 a = se 2 2, 2 2 $ > on = se fn 5 7 < > = SE = > 5 7 S 7 = HY = 5e a ci 7 Se À 3 se \\ i SS 2 4 .7 = oi N 7 = = Sa ne S = vz = 5 .4 = >.=» si 2 Se 7 2 7 & = = ba 7 oo ts 7 = fe = S i 7 2 = se 2 = A i 25 NV Sal Lo 2 > Z Ei = 2 A) oo 7 > A S - , > ; 2 © Z v Roz, CE gi Sy 2 0 7 = Ze nN 7 = ce, os , 4 $ Zi e = æ 3 = > 5 E .= 7 a A fa Æ 5 7 a 7 @ Ss 7: AY 7 o | i.A er br 2 de.7 i bk < 7 , + 7 is = EN =.x as 2 \u201cà A = S 2 ZR > au i aN 7 & 25 ss wg > 2 = FA Aly 7 # 2 207 $ 7 = 4 2 Æ 7 « S @ Ya À % = 8 Zi Re LN 7 Se A ÿ Se, 2 5 SEE 2 \u2019 2 % Z A N ee BE 2 5 5 = A = 5 7 E > x + 7 7 $ 2 O a \u2018 S : o jis i 7 7 7 3 = a El # sé Gi = ss, N 7 a 7 7 3 >.i S 7 >, N = 5 i 2 de , x 7 > DN Ss ; ; 5 = D F7 se = =.5 2 7 .s 7 À ; 7% 2 2 4 S J) 2 7 > # E J i ne A D fi % a EL a 7 7 id À 8 : J > a À 7 = oh 2.2 ia £7 0 % Ng ÈS Ne 4 i 7 S > $ 7 Zi 8 ; + 4 = 3 7 5 & a ès i E a # À Va .# 7 PN y Æ No RN À > So a Ë | s > J * % = 4 Ë J aS 5 4: a 7 7 7 # A & 7 gi D 7 # i a 7 ë 3 Ë à se, 2 - pue = \u2014 3 Sal = aid i petite Le pari) pm pry = pays \u2014 ee Sigma pe pee 5 me 27 æ aa PES aint eZ Ey mp Eh ta mi a ETE = = = = = I i) & = = = az = 2 = = = \u2014 = = 5 Fe {ul ole pan B = = 2 = = = = = = = \u2014_ Î = _ Apport de la fluxcytométrie à paramètres multiples à la détection et à l\u2019évaluation des tumeurs vésicales humaines Yves Fradet\u201d, Marc Tardif\u201d et Carmen Parent-Vaugeois® ET La fluxcytométrie permet l\u2019analyse simultanée et à très haute vitesse de plusieurs paramètres sur des populations cellulaires.L\u2019étude de l\u2019indice d\u2019ADN ou degré de ploïdie de cellules obtenues par irrigation vésicale permet de détecter avec spécificité et sensibilité la majorité des cancers vésicaux mais non les tumeurs bien différenciées et ne peut prédire le devenir biologique des tumeurs.Le test a donc été amélioré en y ajoutant un marquage simultané avec divers anticorps monoclonaux dirigés contre des tumeurs vésicales à potentiel biologique distinct.Cette analyse à paramètres multiples devrait permettre de faciliter le diagnostic des tumeurs vésicales et l\u2019étude de l\u2019hétérogénéité tumorale pour mieux établir le pronostic et choisir le traitement approprié.P 1) M.D., F.R.C.S.(C), urologue- oncologue, service d\u2019urologie, l\u2019Hôtel- Dieu de Québec ; chercheur-boursier du Conseil de recherches médicales du Canada, centre de recherche en cancérologie de l\u2019Université Laval, l\u2019Hôtel-Dieu de Québec.2) B.Sc., centre de recherche en cancérologie de l\u2019Université Laval, l\u2019Hôtel- Dieu de Québec.3) M.Sc., centre de recherche en cancérologie de l\u2019Université Laval, l\u2019Hôtel- Dieu de Québec.Tirés à part : D' Yves Fradet, Centre de recherche, 1l\u2019Hô- tel-Dieu de Québec, 11, côte du Palais, Québec (Québec) GIR 2J6.Article recu le : 3.6.85 Avis du comité de lecture le : 26.6.85 Acceptation définitive le : 11.7.85 778 es tumeurs vésicales demeurent souvent silencieuses pendant longtemps, ce qui rend difficile leur détection précoce.Le développement d\u2019un test diagnostique non traumatique, sensible et quantifiable serait donc un apport précieux au suivi des patients à risque mais aussi des patients traités de façon conservatrice pour ces tumeurs vésicales.En effet, un taux de récidive élevé après traitement conservateur par résection transurétrale oblige à un suivi régulier de ces patients par des examens endoscopiques.Un autre problème concerne le potentiel biologique des tumeurs vésicales qui est très varié.Elles peuvent évoluer au cours des récidives vers une maladie plus grave ou au contraire avoir une évolution plus indolente, ou encore se présenter d\u2019emblée avec une infiltration et/ou des métastases.Il existe, de plus, une hétérogénéité dans la sensibilité des différentes tumeurs aux formes de traitement local non chirurgical incluant la radiothérapie, la chimiothérapie et l\u2019immunothérapie in- travésicales.Là aussi la possibilité de mieux définir et quantifier l\u2019hétérogénéité d\u2019une tumeur pourrait permettre de prédire l\u2019évolution et de sélectionner le traitement approprié.Parmi les outils aujourd'huifie disponibles, la fluxcytométrie apparaîtf comme un des plus appropriés pour répondre à de telles attentes et les développements méthodologiques récents]: -; en font une technique à très haut potentiel en recherche clinique sur le cancer'.Le fluxcytomètre est un appareil qui permet une analyse à haute résolution de cellules présentées une à une et à très| grande vitesse (1000/seconde) à travers un faisceau laser.En mesurant la lumière dispersée par la structure cellulaire ou émise par excitation de colorant cellulaire, plusieurs paramètres peuvent être étudiés simultanément sur chaque cellule.Le pré-requis à ce type d\u2019analyse est la possibilité d\u2019obtenir une suspension monocellulaire, laquelle est aisément obtenue par dispersion mécanique des tumeurs vésicales, mais aussi par irrigation vésicale qui recueille un échantillonnage de cellules provenant de toutes les régions de la vessie et ainsi peut être utilisée comme moyen diagnostique.Dans la quête de critères pouvant définir une cellule cancéreuse en fluxcytométrie, la mesure du contenu en acide déoxyribonucléique (ADN) est de loin la plus utilisée.En effet l\u2019observation d\u2019un clone cellulaire ayant un contenu anormal en chromo- |: somes constitue une des plus fortes évidences de la nature néoplasique d\u2019une population cellulaire.Cette anomalie se reflète par un contenu anormal en ADN mesurable à l\u2019aide d\u2019un colorant tel l\u2019iodure de propidium qui s\u2019incorpore à l'ADN cellulaire et émet, sous | excitation au laser, une fluorescence rouge proportionnelle au contenu en ADN.En comparant le contenu en ADN d\u2019une population cellulaire à celui de populations témoins normales tels des lymphocytes humains, on peut établir l'indice d'ADN ou le degré de ploïdie cellulaire.Plusieurs études ont L'UNION MÉDICALE DU CANADA |\u2019 \u201cIN OU hi Prat pour ré.déve, eens I Dep.cancer el qu solution gla rave (hfe cell ora Sel D Sr hye oben Re, li fier ae, le gi ls de ha og Jus sean nen ADN) eff Jaie one: {iis ing nile len rank Or sus 00g i of clairement établi qu\u2019il existe une corrélation linéaire entre l\u2019indice d\u2019ADN ainsi mesuré et le nombre de chromosomes du karyotype'.L\u2019élément le plus ferme du diagnostique de cancer est donc la présence de cellules aneu- ploïdes, c\u2019est-à-dire ayant un contenu d\u2019ADN différent du contenu normal diploïde.En plus de l\u2019évaluation du degré de ploïdie des cellules au repos (phase Go, G,), l\u2019analyse permet également de déterminer le pourcentage de la population cellulaire en division (phase S, G, ou M).C\u2019est avec l\u2019étude des irrigations vésicales qu\u2019ont été obtenus les résultats les plus probants quant au potentiel diagnostique de l\u2019analyse d\u2019ADN par fluxcytométrie en utilisant comme critères la présence de cellules aneuploïdes ou un pourcentage anormal de cellules en division.À titre d\u2019exemple, dans une étude portant sur plus de 382 individus, dont 100 patients sans évidence de cancer vésical, une spécificité diagnostique de 98 % et une sensibilité de 93 % ont été observées?.De plus, chez presque 10 % des patients suivis pour un carcinome in situ de la vessie, une anomalie d\u2019ADN a précédé de plusieurs mois l\u2019apparition d\u2019une tumeur visible endoscopique- ment soulignant l\u2019utilité clinique de la fluxcytométrie pour la surveillance de ces patients.Il est important de noter cependant que cette étude n\u2019inclut pas les tumeurs bien différenciées qui sont les plus nombreuses et pour lesquelles la sensibilité diagnostique de l\u2019étude d\u2019ADN est faible, de l\u2019ordre de 20- 30 %.De plus l\u2019analyse d\u2019ADN elle seule ne peut prédire le devenir biologique des tumeurs vésicales bien qu\u2019une étude suggère un pronostic de survie moins favorable avec un indice d\u2019ADN élevé\u201d.Afin d\u2019améliorer la sensibilité diagnostique du test et d\u2019augmenter son pouvoir d\u2019analyse de l\u2019hétérogénéité tumorale, nous avons associé à l\u2019étude de I\u2019ADN par coloration à l\u2019iodure de propidium une mesure simultanée de protéines de surface détectées par im- munofluorescence indirecte avec des anticorps monoclonaux dirigés contre les tumeurs vésicales humaines*.Les antigènes reconnus par les quatre anticorps monoclonaux de souris utilisés dans ces études ont été décrits\u2019 et leur expression sur les cellules urothéliales normales et les différents types de tumeurs vésicales est présentée dans le tableau 1°.L\u2019anticorps T16 est un bon marqueur positif qui réagit avec toutes Tome 114 \u2014 SEPTEMBRE 1985 CONTROLE se|njjès ap aiquioN ADN T16 Figure | \u2014 Représentation graphique tridimensionnelle du contenu en ADN et de la fluorescence de surface avec 3 anticorps monoclonaux (T16, Om5 et T43) contre les tumeurs vésicales humaines.Cellules provenant d\u2019une irrigation vésicale dont l'ADN été coloré à l\u2019iodure de propidium et les antigènes de surface par immunofluorescence indirecte (voir texte).Indice d'ADN, a : 2.0.b : 3.8,c : 4.4.Tableau I Réactivité d\u2019un groupe d\u2019anticorps monoclonaux avec l\u2019urothélium normal et différents types de tumeurs vésicales humaines Tissu Anticorps monoclonaux T16 Om5 T43 T138 Urothélium normal +* + ou- - - Tumeurs superficielles + + - - Tumeurs infiltrantes + - + + Tumeurs métastatiques + - + + *La réactivité des anticorps a été testée par immunofluorescence sur coupe de tissu.+: positive ; -: absence de réactivité les cellules urothéliales normales et les divers types de tumeurs vésicales mais non avec les cellules inflammatoires.L\u2019anticorps Om5 par ailleurs réagit avec l\u2019urothélium de 50 % seulement des individus normaux mais est positif avec plus de 90 % des tumeurs superficielles et négatif sur les tumeurs infil- trantes et métastatiques.Il n\u2019est détecté sur aucun autre type cellulaire normal ou néoplasique.Au contraire, les deux antigènes T43 et T138 ne sont pas détectés sur l\u2019urothélium normal ou les tumeurs superficielles mais apparaisent sur les tumeurs plus agressives de type infiltrant et sur les tumeurs métastati- ques.Il est donc possible que ces mar- queurs de surface puissent s\u2019avérer utiles en vue de distinguer une population diploïde normale d\u2019une tumeur bien différenciée et à la prédiction du comportement biologique des tumeurs.Le pouvoir d\u2019analyse de cette technique à double marquage est bien illustré en trois dimensions dans la figure 1.Elle montre les résultats d\u2019analyse d\u2019un échantillon d\u2019irrigation vésicale provenant d\u2019une patiente ayant une tumeur infiltrante et également un carcinome in situ à d\u2019autres endroits de sa vessie.L\u2019axe horizontal donne l\u2019intensité du marquage de l\u2019ADN.Tel que visualisé dans l\u2019échantillon contrôle sans fluorescence de surface, 3 popula- ons cellulaire distinctes sont obser I vées : une population diploide (a) et deux populations aneuploides (b et c) ainsi que leurs cellules en division retrouvées à l\u2019extrême droite.Les cellules positives en fluorescence de surface avec 3 des anticorps se retrouvent en contraste sur le fond noir.L\u2019anticorps T16 est positif à des degrés variables avec chacune des 3 populations cellulaires alors que l\u2019anticorps Om5 est surtout présent sur la population b et l\u2019anticorps T43 sur la population cellulaire c.Cette dernière correspond aux cellules ayant le plus haut degré d\u2019a- neuploïdie.Ainsi l\u2019hétérogénéité tumorale peut être mise en évidence grâce au double marquage.Dans cet exemple un peu exceptionnel, le marqueur d\u2019agressivité (T43) et celui des cellules plus superficielles (Om5) se retrouvent sur 2 populations nettement distinctes par critères d\u2019ADN.Cependant, fréquemment un seul clone de cellules aneuploïdes sera détecté et la présence ou l\u2019absence de marqueurs d\u2019agressivité pourra compléter l\u2019interprétation.Nous étudions présentement de façon prospective la valeur diagnostique et pronostique de ce type d\u2019étude en comparant le devenir des tumeurs à leur patron d\u2019ADN et leur réactivité aux divers anticorps.Ce raffinement de l\u2019étude devrait également permettre une meilleure appréciation du potentiel de réponse au traitement des tumeurs.En effet, ce type d\u2019analyse pourrait éventuellement nous permettre de prédire quelles tumeurs seront sensibles à la radiothérapie ou encore à la chimiothérapie intra-vésicale et également d\u2019évaluer la réponse au traitement.Une première étude en ce sens nous a déjà permis de voir l\u2019utilité de l\u2019étude combinée avec l\u2019antigène OmS pour prédire la réponse au traitement par BCG intra- vésical dans le carcinome in situ\u2019.Il apparaît donc que la fluxcy- tométrie à paramètres multiples est en voie de devenir un outil précieux pour le diagnostique et le suivi des tumeurs vésicales et également un atout important dans la détermination du type de traitement d\u2019une tumeur individuelle et dans son application.780 Flowcytometry allows fast and simultaneous analysis of several parameters on cel! populations.The study of DNA index or the ploidy level of cells obtained from bladder irrigations allows the detection of malignancy with high specificity and sensitivity.DNA flowcy- tometry is not very sensitive, however, for the detection of well differentiated tumors, nor does it predict biological potential of the tumors.We have improved this test by combining to it cell surface labeling with monoclonal antibodies against bladder tumors of distinct biological potentials.This multiparameter analysis should improve diagnosis of bladder tumors and allow the study of tumor heterogeneity to better establish the prognosis and select appropriate treatment.Bibliographie 1.Barlogie B., Raber M.N., Schumann J., Johnson T.S., Drevinko B., Swartzendruber D.E., Gôhde W., Andreeff M.et Freireich E.: Flow cytometry in clinical cancer research.Cancer Res., 1983 ; 43 : 3982- 3997.2.Klein F.A., Herr H.W., Sogani R.C., Whitmore W.F.et Melamed M.R.: Detection and follow up of carcinoma of the urinary bladder by flow cytometry.Cancer, 1982 ; 50 : 389-395.3.Tribukait B., Gustafson H.et Eposti P.: Ploidy and proliferation in human bladder tumors as mesured by flow cytofluorometric DNA-analysis and its relations to histopathology and cytology.Cancer, 1979 ; 43 : 1742-1751.4.Fradet Y., Tardif M., Lafleur L.et Parent- Vaugeois C.: Manuscrit en préparation.5.Fradet Y., Cordon-Cardo C., Thompson T., Daly M., Whitmore W.F., Lloyd K.O., Melamed M.R.et Old L.J.: Cell surface antigens of human bladder cancer defined by mouse 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étant particulièrement efficace contre les sous-populations cellulaires qui sont radiorésistantes.L\u2019hyperthermie peut également potentialiser l\u2019action des radiations ou de certains agents chimiothérapeutiques permettant une réduction des doses et donc une diminution de toxicité.L\u2019implantation de la thermothérapie en clinique s\u2019avère cependant difficile.En dépit de progrès importants, les équipements actuels ne permettent un échauffement localisé et homogène que sur de petites lésions superficielles et par ailleurs les méthodes actuelles de thermométrie sont inadéquates.Néanmoins, les résultats obtenus à ce jour sur des tumeurs plus facilement accessibles indiquent clairement que l\u2019hyperthermie peut être utilisée avantageusement, du moins lorsqu\u2019elle est combinée à d\u2019autres modalités thérapeutiques.| \u2019hyperthermie a été, depuis l'Antiquité jusqu\u2019au début du ; siècle, l\u2019une des principales méthodes thérapeutiques du cancer.Oubliée pendant plus d\u2019un demi-siècle au profit de la radiothérapie et de la chimiothérapie, la thermothérapie suscite de nouveau l\u2019intérêt des chercheurs fondamentalistes et des cliniciens.Les travaux menés ces dix dernières années sur des cellules en culture et sur des tumeurs animales ont en effet démontré l\u2019efficacité de la thermothérapie, seule ou combinée à d\u2019autres formes de traitement'*.En outre, la chaleur produit peu d\u2019effets secondaires et n\u2019est pas cancérigène comme dans le cas de la plupart des autres agents tumoricides.' ___ 1) Ph.D., Centre de recherche en cancérologie de l\u2019Université Laval, l\u2019Hôtel- Dieu de Québec, et département de médecine, Université Laval ; chercheur-boursier du Fonds de la recherche en santé du Québec.Tirés à part : Dr Jacques Landry, Centre de recherche, l\u2019Hôtel-Dieu de Québec, 11, côte du Palais, Québec (Québec) GIR 2J6 Article reçu le : 26.2.85 Lo, Avis du comité de lecture le : 28.3.85 Dans cette courte revue, je ré- Acceptation définitive le : 13.5.85 sume d\u2019abord les principales caractéris- Tome 114 \u2014 SEPTEMBRE 1985 tiques de l\u2019intéraction de la chaleur avec les cellules et les tissus en mettant en relief la possibilité que l\u2019hyperthermie ait une action cytotoxique préférentielle sur les tissus tumoraux.Je discute ensuite de l\u2019interaction hyperther- mie-radiation et hyperthermie-agents chimiothérapeutiques dans ses aspects les plus susceptibles de pertinence clinique et je souligne enfin quelques problèmes technologiques qui freinent encore l\u2019usage clinique de la thermothérapie.Effets tumoricides de l\u2019hyperthermie En culture, les cellules de mammifères perdent leur potentiel pro- lifératif et sont graduellement inacti- vées lorsqu\u2019exposées à des températures supérieures à 41°C.\u201c Cette action cytotoxique de la chaleur justifierait à elle seule son utilisation expérimentale comme traitement du cancer.Cependant, l\u2019intérêt majeur de la thermothérapie découle d\u2019une action préférentielle possible sur les tissus tumoraux, dû à leur micro-environnement particulier et à la thermosensibilité vasculaire tumorale.On a suggéré à maintes reprises que les cellules cancéreuses étaient intrinsèquement plus thermo- sensibles que les cellules normales.Il apparaît cependant que cette caractéristique, peut-être vraie pour certains types cellulaires, ne peut être généralisée.Il existe en effet autant d\u2019exemples de thermosensibilité égale ou même inférieure des cellules cancéreuses que par rapport à leurs contreparties normales.* Toutefois, la sensibilité à la chaleur est modifiée par la condition physiologique de la cellule et la nature physico-chimique de son environnement, de sorte que les cellules appartenant à une strucure tumorale peuvent 781 être beaucoup plus sensibles à la chaleur que celles des tissus sains avoisinants™.Il est clairement établi qu\u2019un pH bas ou une carence en nutriments sensibilisent fortement les cellules à l\u2019hyperthermie.Or, ces conditions prévalent pour une bonne proportion des cellules de plusieurs types de tumeurs, particulièrement pour les cellules hypoxiques, celles-là mêmes qui sont radiorésistantes et probablement responsables, dans la plupart des cas, des récidives après radiothérapie.Outre ces conditions du mi- cro-environnement, un facteur additionnel favorise vraisemblablement l\u2019action sélective de la chaleur sur les cellules cancéreuses.Il est bien connu qu\u2019une élévation thermique dans les tissus normaux provoque une augmentation rapide du débit sanguin, accompagnée d\u2019une dilatation des vaisseaux et d\u2019une augmentation de leur perméabilité.Or, le débit sanguin des tumeurs augmente très peu sous hyperthermie.Au contraire, dû vraisemblablement à leur structure capillaire immature, le débit sanguin décroît progressivement dans les tumeurs soumises à la chaleur, ce qui conduit à une stase vasculaire (alors que les tissus sains avoisinants subissent une activation réversible de leur circulation)\u201d.Le milieu tumoral devient alors plus acide, hypoxique et pauvre en nutriments, ce qui potentialise l\u2019action de la chaleur et peut directement causer la mort cellulaire.De surcroît, la mauvaise dissipation thermique du système vasculaire ainsi endommagé cause un échauffement différentiel des tumeurs, résultant en une thermo-toxicité encore plus accrue au niveau des lésions.\u201d° Ces phénomènes facilitent sans doute dans certains cas l\u2019induction thermique au niveau tumoral mais ils peuvent par ailleurs amener une distribution non-uniforme de la température et des points froids à la jonction tumeur-tissu sain.Ceci explique, en partie, que l\u2019utilisation seule de le thermothérapie n\u2019a pas semblé jusqu\u2019ici aussi avantageuse en clinique qu\u2019auraient pu le prédire les données biologiques de la recherche fondamentale'.Hyperthermie et radiation L'utilisation conjointe de l\u2019hyperthermie et de la radiation est sans doute le champs d\u2019application de la thermothérapie susceptible d\u2019être introduit en clinique le plus rapidement.Meyer\" a récemment revu les travaux 782 publiés entre 1980 et 1984 et portant sur un total de 196 patients atteints de tumeurs superficielles.Dans toutes ces études les taux de réponse à l\u2019irradiation ont été nettement améliorés par l\u2019addition de l\u2019hyperthermie (0-42 % versus 62-87 %).Cette association hyperthermie/radiation se fonde d\u2019une part sur la complémentarité de leurs effets sur les différentes sous-populations cellulaires des tumeurs et, d\u2019autre part, sur leurs interactions synergiques''.La toxicité des radiations et de la chaleur varie d\u2019une façon marquée, mais opposée, au cours du cycle cellulaire.Les cellules en phase S (en cours de synthèse d\u2019ADN) sont relativement radiorésis- tantes alors qu\u2019elles sont les plus sensibles à un choc thermique.Par ailleurs, les cellules hypoxiques, très résistantes aux radiations, sont également particulièrement thermosensibles.Comme indiqué précédemment, cet effet est dû à ce que ces cellules se retrouvent dans des régions tumorales mal vascularisées, acidifiées et pauvres en nutriments.En outre, la chaleur peut sensibiliser les cellules, et plus particulièrement les cellules en phase S ou hypoxiques, à l\u2019action de la radiation : il semble que cet effet soit causé par l\u2019inhibition de la réparation des radiolésions cellulaires et par l\u2019augmentation de l\u2019expression des dommages létaux.Les études cliniques de phase III tentent présentement d'optimiser les doses, la fréquence et la séquence des thermothérapies.La tâche est difficile.Alors que la radiothérapie conventionnelle est généralement administrée sur une base quotidienne, la fréquence optimale d\u2019administration de la chaleur en thermoradiothérapie n\u2019est pas évidente : à cause des modifications de structure tumorale\u201d et du phénomène de thermotolérance'\u201d\"* induits par la chaleur, l\u2019hyperthermie pourrait être moins efficace si administrée plus d\u2019une fois la semaine, En outre, on doit tenir compte d\u2019études récentes qui semblent indiquer que pour une efficacité maximale de la thermoradiothérapie, les deux traitements doivent être administrés simultanément.Mais dans ce cas, le gain thérapeutique peut être minimal, les tissus sains du champ traité étant tout autant sensibilisés que les tissus néoplasiques.Cependant, un effet préférentiel peut être obtenu au niveau de la masse tumorale si la chaleur est administrée quelques heures après la radiation : ceci réduit l\u2019amplification de l\u2019action radiothérapeutique par la chaleur mais augmente le gain thérapeutique.Thermothérapie et chimiothérapie L'hyperthermie pourrait également augmenter l'efficacité et la spécificité tumorale des agents chimiothé- rapeutiques.En effet, plusieurs agents chimiques sont plus efficaces à températures supranormales*'*.La cytotoxi- cité du cis-platine et de la mytomycine, par exemple, augmente d\u2019une façon linéaire avec la température.L'adriamy- cine, la bléomycine ou l\u2019actynomycine ont une cytotoxycité accrue au-dessus de 42° ou 43°C seulement.D'autres agents comme la lidocaïne présentent un intérêt particulier : ils ne sont pas toxiques à température normale mais ils potentialisent l\u2019action létale de l\u2019hyperthermie.En principe, l\u2019hyperthermie pourrait permettre une réduction des doses chimiothérapeutiques et donc de la toxicité systémique.Conclusion Les recherches cliniques en thermothérapie ont déjà des assises fondamentales solides.Hall et Roizin- Towle\u201c notaient récemment que si la radiation ionisante et l\u2019hyperthermie étaient comparées aujourd\u2019hui sur la seule base des données biologiques, en excluant l\u2019expérience acquise de 80 ans d\u2019utilisation de la radiothérapie, l\u2019hyperthermie apparaîtrait sans doute plus appropriée au développement thérapeutique.À ce stade-ci cependant, l\u2019hyperthermie demeure, dans la plupart des cas, une technique expérimentale et difficile.Les problèmes ne sont pas d\u2019ordre biologique autant que technologique.L\u2019appareillage actuel, utilisant diverses formes de rayonnements electromagnétiques ou ultrasoniques, ne permet pas un échauffement précis et uniforme des tumeurs, sauf peut-être de petites lésions superficielles.De plus, les sondes thermométriques actuelles permettent difficilement l\u2019appréciation juste des doses thermiques administrées.En dépit de ces difficultés, les résultats cliniques sur des lésions facilement accessibles sont encourageants et stimulent une recherche active visant le développement prochain d\u2019une instrumentation capable d\u2019exploiter à fond les ressources théoriques de l\u2019hyperthermie.L'UNION MÉDICALE DU CANADA bi : bin, I fa Ti.eng emg.Tol.Wein, fon i.Tiny.Hee desy tes enter NL pas Ka her Me N des Me de Radiat.Ther.Oncol., 1984 ; vol.18.The use of elevated temperatures for the treatment of human malignancies is as ancient as medicine itself.Eclipsed by the spectacular progress of radiotherapy and chemotherapy for more than half a century, thermotherapy is again the object of a great deal of enthousiasm and a strong biological rationale has developed for its use in cancer treatment.Temperatures in the range of 42° to 45°C are cytotoxic and because of particular characteristics of pH and nutrients found in the tumor microenviron- ment, hyperthermia can even have a selective effect on cancerous cells.Hyper- thermia can also complement ionizing radiation.The radioresistant S-phase cells appear to be particularly heat-sensitive and the hypoxic cells, also radiore- sistant, are equally or even more heat- sensitive than the well-oxygenated cells.Furthermore, hyperthermia can potentiate the effects of radiation and of many chemotherapeutic agents.However, despite significant recent developments, localized and uniform deposition of heat in vivo remains technically difficult, and appropriate thermometry can hardly be achieved.Nevertheless, recent clinical trials have clearly established the =fficacy of thermotherapy, at least when combined with ionizing radiation.Bibliographie 1.Lowenthal J.P.(éditeur) : Hyperthermia in cancer treatment.Cancer Res., (suppl.) 1984 ; 44 : 4708-4907.2.Vaelh J.M.(éditeur) : Hyperthermia and radiation therapy/chemotherapy in the treatment of cancer.Front.3.Hahn G.M.: Hyperthermia and cancer.Plenum Press, New York, London, 1982.4.Landry J.et Marceau N.: Rate-limiting events in hyperthermic cell killing.Radiat.Res., 1978 ; 75 : 573- 585.5.Hahn G.M.: Some responses of cells tumors to elevated temperatures.Front.Radiat.Ther.Oncol., 1984 ; 18 : 23-28.6.Hall E.J.et Roizin-Towle L.: Biological effects of heat.Cancer Res., (suppl.) 1984 ; 44 : 4708-4713.7.Song C.W.: Effect of local hyperthermia on blood flow and microenvironment : a review.Cancer Res.1984 ; (Suppl.) 44 : 4721-2730.8.Gex-Fabry M., Landry J., Marceau N.et Gagné S.: Prediction of temperature profiles in tumors and surrounding normal tissues during magnetic induction heating.1.E.E.E.Trans.Biomed.Eng., 1983 ; 30 : 271-277.9.Roy J.: Développement et expérimentation d\u2019un applicateur inductif pour l\u2019hyperthermie locale dans le traitement du cancer.Thèse de maîtrise.Université Laval, 1983.10.Meyer J.L.: The clinical efficacy of localized hy- perthermia.Cancer Res., 1984 ; (Suppl.) 44 : 4745- 4751.11.Dewey W.C.: Inactivation of mammalian cells by combined hyperthermia and radiation.Front.Radiat.Ther.Oncol.1984 ; 18 - 29-40.12.Landry J., Bernier D., Chrétien P., Nicole L.M., Tanguay R.M.et Marceau N.: Synthesis and degradation of heat shock proteins during development and decay of thermotolerance.Cancer Res., 1982 ; 42 : 2457-2461.p> page 787 Tome 114 \u2014 SEPTEMBRE 1985 TELS EL RE Siler ou Siller ?Monsieur le rédacteur, Dans le numéro de mai dernier, Gabrielle Cloutier-Beaudry et Alphonse Jeanneret-Grosjean traguent le mot \u201csiler\u201d, voyelle par voyelle et consonne par consonne, pour en trouver le sens et l\u2019origine.Quillet donne pour \u201csiller\u201d : \u201cse dit d'un bâtiment qui fend les flots en avançant\u201d.Terme peu usité de marine, d'origine inconnue.Nos aïeux étant gens de mer et d'oreille musicale par surcroît, il m'est facile de supposer que les sibilances des \u201cbronchiteux\u201d leur rappelaient le bruit si familier à leurs oreilles, de la coque fendant la mer, et tout aussi tentant de croire que le mot \u201csil- ler\u201d est une onomatopée.Je vous invite sur mon petit voilier : vous n'en douterez pas : il \u201csssssille\u201d en fendant l\u2019eau.Marcel Boisvert, M.D.Service des soins palliatifs Hôpital Royal Victoria Montréal (Québec) Monsieur le rédacteur, Voici la réponse à la \u201clettre au Rédacteur\u201d du docteur Marcel Boisvert.Je me suis permis de reprendre le ton léger de votre sympathique lecteur.Siller, prononcer [sije], est attesté en ancien français (silier, sigler, v.1080), dérivé selon Dauzat d'un radical gaulois \u201c*selj-\", \u201camasser la terre\u201d, ou d\u2019un radical normand \u201dsila\u201d, \u201ccouper, diviser\u201d, selon Scheler.Il a donné \u201csillage\u201d, \u201csillon\u201d.\u201cLe bâtiment si/le : il fend les eaux en naviguant.\u201d Terme de marine peu usité, il est absent des dictionnaires du français moderne.Que siller se soit superposé à siler, que nos aïeux, \u201cgens de mer et d'oreille musicale par surcroît\u201d, en aient fait Un verbe à valeur imitative des bruits bronchitiques, cela est plausible, I'étymologie imprécise du terme et l\u2019analogie aidant.Et de là à rêver à bord d'un petit voilier, par beau temps, d\u2019un verbe siller onomatopéique, l\u2019aventure est aisée : le glissement, ici de l'eau, là de l'air dans les bronches, est évoqué par le son allongé des deux liquides [Il] et la consonne S dont les caractéristiques phonétiques sont utilisées expressément dans l'imitation des bruits et des sons de la nature.Que conclure ?Parallèlement à la langue normative, exigeante mais nécessaire, il y aura toujours le parler régional expressif parce que flexible.C\u2019est ainsi que Félix-Antoine Savard fait remarquer dans L'Abatis : \u201cNos pères nomenclateurs convertissent les mots à de nouveaux usages : ils agrandissent lamesure verbale, ils trouvent ces fines analogies qui nous ravissent par la profondeur de la vision et la justesse du dessin\u201d.Gabrielle Cloutier-Beaudry 1.L\u2019Abatis, Félix-Antoine Savard, Ottawa, Ed.Fides, 1943, p.143. Miche © © [x 79 ANN Je = % 4 ve tn Bibliographie SERRES PRO PE EE 0 tue Pharma itt 2.Hen ingsen, N.C., 9 Years\u2019 Expe- rie with A the Treatment of Hypertens Es AR - bi LA) 1238 if LX iS ri it.H rt Au tt RS NES > pe EE 4.JT \u2018et Alford, CPR ae) ar En Sapo S, VG me 7 M.hoe do Import es, and Lipop ty ih eta Blockers, Am.Heart ; 160-178 Te TT 6.Krakoff, L.N Agent Ci Mamsgement of Hyperten Ye Primary & il vol.9 (suppl.2) 79-8 J rar 4 GENES EY OTN \u201cImaginez un hyperte du heureux.Un hypertendu qui suit un traite- ent à posologie simple, qui ne souffre pas trop de fatigue ou de troubles du sommeil; et que son état n'empêche] pas fo vivre une vie enormale.- Dans la maîtrise de l hypertension TENORMI Ne est stefficace, fiable : et entraîne rarement les effets secondaires 8 nants habituellement ; associés aux autres béta-blog Uants?945 He La posologie simple, une prise quoi a meilleurs observance du traitementé De ne TENORMIN étant à la fois \u201c cardiosélectif et hydrophile, il peut procurer au patient un bien-être accru.5 5 \u201cRésultat : la tranquilité d esprit pour le patient a I gan de son pétet et de.- son traitement.\u2018 762 cas de cancer du larynx : résultats après 10 ans Jacques Létourneau\u201d, Jean Roy?et Roger Blais\u201d ET 1 Nous avons traité par radiations seules 384 cancers de la glotte et 108 cancers supraglottiques et par une approche combinée radiothérapie/chirurgie 84 cancers glottiques et 162 cancers supra- glottiques.Pour l\u2019ensemble des cas, la survie relative après 3, 5 et 10 ans est de 77%, 73% et 64%.La laryngectomie totale semble offrir une mesure de rattrapage thérapeutique efficace à la suite d\u2019échec radiothérapeutique des cancers localisés de la glotte.Notre série confirme la forte prévalence du cancer du larynx chez l\u2019homme et l\u2019effet prédisposant du tabac, de l\u2019alcool et des leucoplasies.Nous portons aussi l\u2019attention sur la forte incidence d\u2019un deuxième cancer primitif et sur les modalités d\u2019approche et les complications possibles du traitement mixte chirurgie/radiation.| 1) M.D., C.S.P.Q., radio- oncologue, Hôtel-Dieu de Québec.2) M.D., M.Sc., résident en radiothérapie, Hôtel-Dieu de Québec.3) B.Sc., physicien et statisticien, Hôtel-Dieu de Québec.Tirés à part : D' Jacques Létourneau, service de radiothérapie, Hôtel-Dieu de Québec, 11, côte du Palais, Québec (Québec) GIR 2J6.Article reçu le : 9.4.85 Avis du comité de lecture le : 6.5.85 Acceptation définitive le : 30.5.85 786 e cancer du larynx, plus que la plupart des maladies cancéreuses, peut étre considéré au- jourd\u2019hui comme une maladie curable.Le diagnostic précoce, bien que très accessible et très important quant au pronostic de cette maladie, n\u2019est cependant pas l\u2019unique facteur qui conditionne les résultats.En effet, les méthodes de diagnostic se sont progressivement raffinées, en précisant davantage le site de la maladie et son extension.Les techniques chirurgicales et radiothérapeutiques se sont améliorées et aujourd\u2019hui, leur utilisation combinée permet d\u2019offrir aux malades atteints d\u2019un cancer du larynx modérément avancé, de bonnes chances de guérison, sans trop de séquelles sur le plan fonctionnel.Cependant, pour offrir un excellente qualité de guérison, le diagnostic précoce n\u2019est pas suffisant.Il faut, de la part du clinicien, une parfaite connaissance et une possibilité d\u2019application des derniers développements tant dans le domaine de la radiothérapie que de la chirurgie.L'usage du tabac et de l\u2019acool et la présence de leucoplasie, largement considérés comme facteurs prédisposant au cancer du larynx, se rencontrent également dans une forte proportion de nos cas.La prévalence chez l'homme se vérifie également dans notre série, soit 682 hommes pour 80 femmes.La moyenne d\u2019âge se situe vers la cinquième et la sixième décennies (figure 1).Tous les cancers de notre série étaient des épithéliomas malpighiens, de grades variés.Le traitement était soit la radiothérapie seule, pour la majorité des cas, soit un traitement mixte de radiothérapie associée a la chirurgie.La dose-tumeur la plus couramment employée dans les cas de traitement exclusif par radiations, fut de 6 000- 6 500 rads, au rythme de 200 rads par jour, pour une dose hebdomadaire de 1 000 rads.Dans les cas de traitements mixtes, radiothérapie suivie de chirurgie (pour la majorité des cas, laryngectomie totale), la dose fut de 4 000- 4 500 rads, également au rythme de 200 rads par jour pour une dose hebdomadaire de 1 000 rads.La grandeur du champ utilisé dans les cas de cancers se limitant à la corde vocale fut de 5 x 7 cmalors que le champ était élargi en moyenne à 7 x 9 cm pour inclure les aires ganglionnaires tributaires, lorsque le cancer débordait les cordes vocales.Les résultats thérapeutiques sur la survie des malades sont présentés dans le tableau I et dans la figure 2.Pour l\u2019ensemble des cas, les survies brutes après 3, 5 et 10 ans sont de 71 %, 63 % et 45 % et les survies relatives de 77 %, 13 % et 64 %.Parmi les échecs thérapeutiques des cancers de la glotte traités par radiations seulement, douze cas T,NoMp, ont alors subi une laryngectomie totale : huit sont vivants sans maladie après trois ans ou plus, deux sont vivants avec maladie, un est décédé de son cancer après 3 ans et un est décédé d\u2019autre cause.L'UNION MÉDICALE DU CANADA | inde Ome i, ES.La A i fgue ee his, itso ari I ge ge.nel el JL par Ie de Mets hinr- Ig 0 k & bdo- ord Ts SE de Ji chs los 3 ges its el, vies 4, de ets te UE y is pu 160 ,- 140 | mt, 120 | \u2014 «2 100 | [| 5 = 6 J a oc 80h 7 50 & e \u2014 © = so L 40 = 30 } 40 FE 20 + 20 | 10 | 0 L , , ., ; ; ; , ; 15 75 85 95 0 5 10 20 25 30 35 40 45 50 55 60 70 80 90 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 AGE ANNEES Figure 1 \u2014 Distribution des cancers du larynx selon l\u2019âge.Figure 2 \u2014 Courbe de survie de nos 762 cas de cancer du larynx (e, groupe comparable non néoplasique).Nous nous sommes aussi inté- Tableau I ressés à l\u2019incidence d\u2019une double néo- plasie, de plus en plus rapportée dans la littérature.Considérant le taux de cura- bilité élevé du cancer du larynx, et connaissant ses facteurs prédisposants, tabac et alcool, il nous semble qu\u2019un traitement qui n\u2019exige pas du malade qu\u2019il abandonne complètement ses habitudes de tabagisme et/ou d\u2019alcoolisme, risque d\u2019être un demi-succès, car les mêmes irritants du tractus aéro- digestif supérieur produiront à moyen terme les mêmes effets et éventuellement un deuxième cancer sur ce même tractus.Dans notre série, nous avons 49 cas (6,4%) bien documentés d\u2019un deuxième cancer primitif, dont 18 au niveau des voies aéro-digestives supérieures.Ce phénomène doit donc, à notre avis, attirer l\u2019attention du clinicien.Tome 114 \u2014 SEPTEMBRE 1985 Traitement et survie de 762 cancers du larynx Localisation Nombre Cas traités par Survie brute (relative), % de cas radiations radiations 3 ans 5 ans 10 ans et chirurgie Glottique 477 384 84 77(84) 69(80) 50 (71) Supraglottique 279 108 162 62(67) 53(61) 39 (55) Toutes 762 494 250 71(77) 63(73) 45 (64) Le traitement mixte, radonhé- rapie et chirurgie, doit être utilisé avec beaucoup de pondération, car l\u2019adjonction de deux traitements aussi agressifs expose à des complications graves qui, sans être nécessairement mortelles, n\u2019en demeurent pas moins très indésirables pour le malade et l\u2019équipe médicale.Dans la majorité de nos complications, la dose de radiations préopératoires dépassait 5 000 rads en 5 semaines, 2 malades ayant reçu plus de 7 000 rads (il s\u2019agissait dans ces cas de chirurgie dite de rattrapage dans une néoplasie avancée).Ceci nous amène à considérer que la dose optimale en radiothérapie pré-opératoire ne doit pas dépasser 4 500-5 000 rads en 5 semaines ; au-delà de cette dose, le taux de morbidité et de complications augmente rapidement.Le traitement de choix des cancers du larynx demeure donc à notre avis la radiothérapie et/ou la chirurgie, la radiothérapie étant utilisée seule dans les stades initiaux et en association avec la chirurgie dans les stades plus avancés.We have treated with radiations 384 glottic and 108 supraglottic cancers ; a combined approach surgery/radiotherapy was used in 84 glottic and 162 supra- glottic cases.The overall relative survival at 3, 5 and 10 years is 77 %, 73 % and 64 %.Total laryngectomy seems an efficient mode of therapeutic salvage for localized glottic cancers resistant to radiations.Our series confirms the male prevalence of larynx cancer and its predispositions from tobacco, alcohol and leuco- plasia.We also draw attention to the high incidence of a second primary tumor and on the approaches and possible complications of combined surgical/radiation treatments.suite de la page 783 13.Landry J.et Chrétien P.: Relationship between hyperthermia-induced heat-shock proteins and thermo- tolerance in Morris hepatoma cells.Can.J.Biochem.Cell Biol., 1983 ; 61 : 428-437.14.Overgaard J.: Simultaneous and sequential hyper- thermia and radiation treatment of an experimental tumor and its surrounding normal tissue in vivo.Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.1980 ; 6 : 1507-1517.15.Bull J.M.C.: An update on the anticancer effects of a combination of chemotherapy and hyperthermia.Cancer Res., 1984 ; (Suppl.) 44 : 4853-4856. TI FUE) WI] Monsieur le rédacteur Je tiens à féliciter le Dr Teasdale et ses collègues pour leur excellent article sur le dépistage anténatal des malformations foetales (Union médicale du Canada, juin 1985, p.498-500).Ils démontrent clairement que le diagnostic anténatal couplé à un suivi approprié, améliore les chances de correction chirurgicale précoce de I'anomalie et de suivi normal de l\u2019enfant, surtout dans les obstructions des voies urinaires.Je suis d'avis que dans tous les cas d'anomalies foetales découvertes in utero, le médecin traitant devrait consulter un centre spécialisé où sont disponibles obstétricien, échogra- phiste, chirurgien pédiatrique et généticien.Après confirmation du diagnostic, un tel groupe peut faire ses recommandation et expliquer les diverses options thérapeutiques au médecin traitant ou à sa patiente.Cette approche permet à la patiente de prendre une décision plus éclairée, tenant compte de la situation globale.Par exemple un gastroschisis découvert à 20 semaines de grossesse peut apparaître comme une malformation grave à l\u2019obstétricien, qui serait porté à recommander un avortement thérapeutique à sa patiente.Mais le chirurgien pédiatrique se portera à la défense du foetus en mentionnant que 90% des cas de gastro- schisis opérés tôt après la naissance survivent et se développent tout à fait normalement.La décision finale appartient bien sûr à la mère, mais tiendra compte de tous les faits.De tels groupes avec un intérêt particulier pour les anomalies foetales Le dépistage anténatal des malformations foetales Tableau | Diagnostic intra-utérin Exemple Traitement Incompatible avec la vie anencéphalie avortement Corrigible a terme atrésie du tube digestif attendre Dystocie prévisible omphalocèle géant césarienne élective Dommage progessif (tardif) obstructions urinaires avec hydronéphrose bilatérale accouchement provoqué avant terme Empéche le développement (précoce) précoce (hypoplasie pulmonaire) hydronéphrose bilatéraie décompression/correction in utero (percutanée ou directe) hernie diaphragmatique (?) hydrocéphalie obstructive (?) existent déjà a I'hopital Sainte- Justine et au Royal Victoria.On retrouvera dans le tableau | quelques exemples d'options thérapeutiques en fonction de l\u2019anomalie détectée.Si le dépistage anténatal diminue la morbidité reliée aux malformations des voies urinaires, il n'en est pas de même pour les hernies diaphragmatiques.Comme on peut le lire dans l\u2019article, les 2 cas suivis à Sainte- Justine sont décédés malgré les conditions optimales de traitement.Une étude basée sur près de 100 cas de hernie diaphragmatique diagnostiqués in utero a révélé un taux de survie d'environ 20%', beaucoup plus bas que celui de 50% rencontré habituellement dans cette lésion, et ce malgré un traitement postnatal optimal.Il est possible que les hernies diaphragmatiques diagnostiquées in utero, surtout s\u2019il y a polyhydrammios, soient plus précoces et plus graves.La correction anténatale est pour l'instant au stade expérimental\u2019, mais devra être considérée comme une alternative dans un avenir rapproché.Jean-Martin Laberge, M.D.Chirurgien pédiatrique L'Hôpital de Montréal pour enfants Université McGill 1.Adzick N.S., Harrison M.R., Glick P.H., Nakayama D.K., Manning F.A., deLorimier A.A.: Diaphragmatic hernia in the fetus : Prenatal diagnosis and outcome in 94 cases.Accepté pour publication, J.Pediatric Surgery.2.Harrison M.R., Ross N.A., deLorimier A.A.: Correction of congenital diaphragmatic hernia in utero.lli.Development of a successful surgical technique using abdominoplasty to avoid compromise of umbilical blood flow.J.Pediatric Surgery, 1981 ; 16 :934-42.L'UNION MÉDICALE DU CANADA bs Lg i hd / ÉNERGIE [AGEN Au Service des Sciences de a santé et de la recherche médicale LR ; ee.ni mr A sei / LE = = 3 Ea mei 1 1 = > & i # mes 02 | | di sily a, fi plus 4 Ta TS wr ih | ns Maé ime 3 FEET To TE TE TET tenir 7 } iD.song } i ique Ë tréa ants ë \u201crx «Gil h Er hae : Da ane: publ A {1 i ri a) il ZA void i i ii | | ini i = | 3 | $ AE pave ly | io i Ld th fi entrieu CD OT ; contours du coeur sur phe ET Sourcé p VI 4, j nf ; Hopital Notre-Dame Mogtzéal e li fii iL 4 0.7/4 2 id L'électrifficacité HD pF ed +) Z Es es 22 fe] al .Pd .pl: da Radiothérapie ins * ,_# stabilisé de 211 gliomes cérébraux ai yal i compe homes, M.Larochelle®, P.Chabot\u201d, Pierre Martin\u201d et Roger Blais\u201d ERT) Nous présentons l\u2019analyse rétrospective de 211 gliomes cérébraux traités dans le service de radiothérapie de l\u2019Hôtel-Dieu de Québec entre 1974 et 1983.De ces cas, 190 patients ont eu une opération chirurgicale (biopsie ou exérèse) avant la radiothérapie.De ces 190 cas prouvés histologiquement, 148 (77,9%) étaient des astrocytomes.Le grade histologique des astrocytomes influence fortement le pronostic : 61% des 57 cas grade I/II ont survécu 5 ans, contre 10% seulement des 78 cas grade IIVIV.La survie à 3 et à 5 ans est de 55% dans nos 18 cas de médulloblas- tome, 47% dans les épendymomes (9 cas) et 80% dans les oligo- dendrogliomes (15 cas).Vingt et un patients atteints de gliomes diagnostiqués cliniquement et inaccessibles à la chirurgie ont été traités par radiothérapie seulement : leur survie à 5 ans est de 47%.La radiothérapie, ajoutée à la chirurgie, améliore le pronostic des gliomes.Elle apparaît particulièrement importante dans les tumeurs de bon pronostic, comme les astrocytomes grade I ou II.Lorsque l\u2019exérèse est incomplète, elle est la seule ressource thérapeutique.L'utilisation de la tomodensitométrie dans la planification de la radiothérapie semble améliorer le pronostic.ous avons relevé les dossiers de 211 patients souffrant de gliomes cérébraux et traités par radiothérapie à l\u2019Hôtel-Dieu de Québec depuis 10 ans.Le tableau I montre la distribution des cas selon le type histopathologique.Le groupe compend 8 cas de neurofibromatose de Von Recklinghausen.L\u2019 age moyen des patients est de 34 ans.Le groupe I compte 137 hommes et 84 femmes ; D .M.D., radio-oncologue, l'Hôtel- 11% avaient eu une biopsie selement, leu de Québec.60% une exérèse chirurgicale incom- 2) M.D., résident en radiothérapie, 12 99 EA \\ l'Hôtel-Dieu de Québec.piète, 1 b une exérèse jugée complète 3) B.Sc., physicien et statisticien et les derniers 10% n\u2019avaient subi au- l'Hôtel-Dieu de Québec.cune manoeuvre chirurgicale.Tirés à part : Ast t D' Marie Larochelle, service de radiothéra- strocytomes pie, l\u2019Hôtel-Dieu de Québec, 11, côte du ; Palais, Québec (Québec) GIR 2J6 Des 190 cas de gliome Article reçu le : 26.2.85 Prouvés histologiquement, 148 Avis du comité de lecture le : 29.3.85 (77,9%) étaient des astrocytomes ; Acceptation définitive le : 13.5.85 60% sont apparus chez des hommes.790 de 1 ans fous él radiothé @ LI lor?dan deur aut am.I ou lŸ ( ( L'âge moyen est très différent selon le grade histologique : 23,8 ans dans les grades I-II et 44,7 ans dans les grades III-IV.Des 57 cas grade | ou II, 6 nous ont été adressés après biopsie et 44 après une exérèse jugée incomplète ; on nous a adressé seulement 7 cas lorsque l\u2019exérèse chirurgicale était jugée [MM complète.Les 78 cas grade III ou IV se [#.lu répartissent en 5 biopsies, 50 exérèses bi incomplètes et 20 exérèses jugés [bmi complètes (3 cas n\u2019ont pas eu d\u2019opéra- da tion chirurgicale).La plus grande proportion de grades III et IV traités par radiothérapie malgré une résection chi- m rurgicale jugée complete s\u2019explique df\u2019 | fait que ces tumeurs sont beaucoup plus b ut envahissantes.Ce comportement bio- ee logique change aussi la planification d la radiothérapie : les grades | et I reçoif vent un traitement local alors que les grades III et IV reçoivent une radiothérapie de tout l\u2019encéphale à des dose élevées, suivi d\u2019un surdosage'.Six mois après la radiothéra pie, 30% des astrocytomes grade III à IV avaient progressé, contre seulemenÿf 7% pour les grades I et H.Les survie actuarielles à 3 ans, calculées selon If i time OMe fl PION de J ons ge | I Nr Wey hf Ry pour les grades III/IV, et a 5 ans, À 60% versus 10% (fig.1).Apres traite- I portées à 5 ans sont de l\u2019ordre de 509 pour les grades I et II et de 0% pour leg grades II et IV?**.Médulloblastomes Ce groupe comprend 14 garçons et 4 filles (âge moyen 12,6 | ans) adressés apres 3 biopsies, 7 exé-$,, @ rèses incomplètes et 7 exérèse# complètes.Un cas n\u2019a pas été opéré.} te Les 17 cas post-chirurgicaux ont été, traités par irradiation de tout le névrax@f, Mag (3000 à 4000 rads) associé à un surdo4 Pel L'UNION MÉDICALE DU CANADAÏln;;, \u2014 À cent sel as dan 5 fs cul, a ops \u20ac nk otf ossk > dal i ah ows \u201c5525 vill du mk! Ÿ raté sec phi autour cement! pic Jarl 0 JF ert Jd ag rad | nil z glen | Less Jes uf 98 | eg - FAL | gb { ve aed Til page (1000 à 2000 rads) au site tumo- al : dans les 6 mois suivants, 16 pa- ients se sont améliorés et l\u2019autre s\u2019est stabilisé.Le patient non opéré reçu une adiothérapie incomplète (1000 rads) et s\u2019est rapidement détérioré.La survie 3, 5 et 10 ans a été de 55%, ce qui est omparable à celle d\u2019autres séries*.Épendymomes Des 9 cas d\u2019épendymome (4 ommes, 5 femmes), 7 avaient moins de 20 ans et 2 entre 60 et 70 ans.Ils ont ous été traités par chirurgie suivie de adiothérapie.Dans les 6 premiers ois, l\u2019état neurologique s\u2019est amélioré dans 7 cas et stabilisé dans les deux autres.La survie est de 47% à 3 et 5 ans.Les 4 cas d\u2019épendymome grade II ou IV sont décédés avant 18 mois.Oligodendrogliomes Ce groupe est constitué de 10 ans).Tous se sont améliorés (11) ou Gliomes de type indéterminé Un groupe de 21 patients n\u2019a pas eu de prélèvement chirurgical à ause de la localisation inaccessible de a tumeur ; ce groupe compte 11 ommes et 10 femmes, avec un âge moyen de 32,5 ans ; 10 patients avaient oins de 20 ans.Ces patients ont été raités par radiothérapie seulement : 0% se sont améliorés ou stabilisés et P0% se sont rapidement détériorés.La furvie à 5 ans est de 47%.Tomodensitométrie axiale Depuis 1978, nous planifions, patients traités sans informations tomo- Jensitométriques.Chez 87 patients raités suivant la tomodensitométrie, la lurvie est de 63% 2 3 ans et de 51% 2 5 ns.Il s\u2019agit là d\u2019une amélioration sen- lible (à laquelle contribuent peut-être lussi des diagnostics radiologiques naintenant plus précoces et/ou des echniques chirurgicales ou anesthési- jues meilleures).\"ome 114 \u2014 SEPTEMBRE 1985 Tableau I Histopathologie des gliomes Type de gliome nombre de cas totaux nombre de cas selon le grade histologique Il II Iv Indéterminé Astrocytome Épendymome Médulloblastome Oligodendrogliome Indéterminé 13 2 18 5 21 % SURVIE ANNEES Figure 1 \u2014 Survie actuarielle des astrocytomes.grades III (23 cas) ; (+) grades IV (55 cas).(m) Grades 1 (37 cas) : (@) grades II (20 cas) : (A) Conclusion L\u2019addition de la radiothérapie à la chirurgie améliore la survie des patients atteints de gliomes cérébraux.La stérilisation radiothérapeutique de tissu tumoral résiduel apparaît particu- lèrement bonne dans les groupes à bon pronostic, comme les astrocytomes grade let II : tous ces patients devraient être traités par radiothérapie après exé- rèse chirurgicale incomplète ou une biopsie.Dans les tumeurs inaccessibles à la chirurgie ou dont le grade est de mauvais pronostic, la radiothérapie représente souvent la seule chance de survie.La tomodensitométrie devrait être utilisée dans la planification radiothéra- peutique.We report a retrospective analysis of 211 cases of cerebral gliomas treated at I\u2019Hétel-Dieu de Québec radiotherapy center between 1974 and 1983.Among these cases, 190 had surgery (biopsy or resection) prior to radiotherapy.Of these 190 cases proven histologi- cally, 77.9% were astrocytomas.The his- tological grade of astrocytomas strongly influenced the prognosis : the survival at 5 years was 61% in 57 cases grade 1/11 and only 10% in 78 cases grade HI/IV.The survival at 3 and 5 years was 55% in 18 cases of medulloblastoma, 47% in ependydomas (9 cases) and 80% in oligo- dendrogliomas (15 cases).Twenty-one patients with clinically diagnosed glio- mas, inaccessible to surgery, were treated by radiotherapy only: their survival at 5 years is 47%.Radiotherapy, added to surgery, improves the prognosis of gliomas.It appears particularly important in good- prognosis tumors, such as astrocytomas 791 Guide thérapeutique intermédiaire *Trasicor® FSlow-Trasicor® comprimés (chlorhydrate d'oxprénolol) Agent antihypertensif Effets Le TRASICOR (chlorhydrate d'oxprénolol) est un agent de blocage des récepteurs bêta-adrénergiques non cardio-sélectif, doué d'activité agoniste partielle.Le TRASICOR s'emploie dans le traitement de hypertension.Indications Hypertension légère ou moyenne.S'emploie habituellement en association avec d'autres agents, notamment avec les diurétiques thiazidiques.Peut également être administré seul, comme traitement initial, chez les malades qui doivent recevoir d'abord un béta-blogquant de préférence à un diurétique.Pour commencer le traitement au chlorhydrate d'oxprénoloi, on doit utiliser la formule ordinaire (TRASICOR); une fois que la posologie d'entretien a été fixée, on peut alors substituer le SLOW-TRASICOR au TRASICOR {voir Posologie et administration).Le traitement au TRASICOR s'est avéré compatible avec les diurétiques de type thiazidique et/ou les vasodilatateurs périphériques et ces associations sont en général plus efficaces que lorsque le TRASICOR est employé seul.L'expérience avec d'autres agents antihypertensifs n\u2019a pas révélé d'incompatibilité entre ces agents et I'oxprénolol.Le médicament n\u2019est pas recommandé pour le traitement d\u2019urge des crises hypertensives.Contre-indications Bronchospasme (y compris l'asthme bron durant la saison des pollens, bradycar 2e et 3e degré, insuffisance ventriculaif tension pulmonaire, insuffisance caf génique, anesthésie à l'aide d\u2019ag exemple l'éther.Mise en garde a) Insuffisance cardiaque: rer un diurétique et surveilleftle prés sa réponse.Le Ee pas l'action inotrope de la @gitale sur le muscle cardiaque.Cependant, l'action inotrope positive de la digitale peut étre réduite par | i trope négatif du TRASIGOR lorsque les deux médicaments s administrés conjointenignt.Les effets dépresseurs des bêta- et de la digitale sur la conduction A-V s'additionnent.Si l'ins cardiaque continue à se lopper malgré la digitalisation et tration du diurétique, le traitement au TRASICOR sera interrg immédiatement.b} Interruption brusque de tr Les patients seront mis en gare ment.On a rapporté des cas d\u2019 du myocarde ou d'arythmies ventri à la suite de l'interruption brusque d Les deux dernières complications peu tion préalable des symptômes d'angine.décide d\u2019interrompre le traitement au TRASICOR devra substituer le SLOW-TRASICOR au TRASICOR \u20ac réduisant graduellement les doses pendant une période de dë maines environ, tout en conservant la même fréquence d'administration et en gardant le malade sous surveillance continue.Dans les cas d'urgence extrême, l'administration du TRASICOR sera interrompue graduellement, en exerçant une surveillance étroite du patient.S'il y avait aggravation prononcée de l\u2019angine ou apparition d'une insuffisance coronarienne aiguë, on recommande de reprendre le traitement au TRASICOR le plus rapidement possible, au moins temporairement.c) On a rapporté des éruptions cutanées diverses et un xérosis conjonctival.Un syndrome grave (syndrome oculo-muco-cutané), se manifestant par une conjonctivite sèche, des éruptions psoriasi- formes, de l'otite et une inflammation sclérosante des sereuses, est apparu lors de l'administration chronique d'un inhibiteur bêta- adrénergique (practolol).Ce syndrome n\u2019a pas été observé lors de l'emploi du TRASICOR ni d'aucun autre agent du même type.Les médecins doivent cependant être avertis de la possibilité de ces réactions et ils doivent interrompre le traitement au TRASICOR si elles se manifestent.d) Une bradycardie sinusale sévère peut se manifester; dans ces cas, on devra réduire la posologie et envisager l'emploi de l\u2019atropine ou de l\u2019isoprotérénol.e) Le traitement au TRASICOR peut masquer les signes cliniques de l'hyperthyroidie continue ou de ses complications; il en résulte que l'interruption brusque du traitement peut être suivie d'une exacerbation des symptômes et même d'une crise thyréotoxique.Le traitement au TRASICOR n\u2019a pas d'influence sur les tests de la fonction thyroïdienne.Précautions a) Le TRASICOR doit être utilisé avec prudence chez les malades prédisposés au broncho-spasme non allergique (par exemple la bronchite chronique et l'emphysème) puisqu'il peut empêcher la bronchodilatation résultant de la stimulation des récepteurs bêta, par les catécholamines endogénes et exogénes.b) User de précautions chez les malades sujets à l'hypoglycémie spontanée ou chez les diabétiques (surtout ceux atteints de diabète labile) qui reçoivent de l'insuline ou des hypoglycémiants par voie orale.Les agents de blocage bêta-adrénergique peuvent masquer les signes et symptômes avant-coureurs de l\u2019hypoglycémie aigué.Il peut être nécessaire d'ajuster la posologie des médications antidiabétiques.c) La posologie du TRASICOR doit être ajustée selon les besoins individuels lorsqu'il est utilisé conjointement avec d\u2019autres agents antihypertensifs.d) Surveiller de près les malades recevant en méme temps que le traitement au TRASICOR des médications qui abaissent le taux des caté- cholamines, comme la réserpine ou la guanéthidine, puisque l'action de blocage bêta-adrénergique du TRASICOR s'ajoutant à celle de ces autres agents peut provoquer une réduction excessive de l'activité sympathique.792 e) Les épreuves de laboratoire appropriées doivent être effectuées régulièrement durant le traitement à long terme.f) Le traitement au TRASICOR doit être interrompu graduellement en suivant les recommandations données au chapitre Mise garde (Interruption brusque du traitement).Selon les données actuelles, tous les effets cliniques et physiologiques du blocage des récepteurs bêta-adrénergiques ne sont plus présents 48 heures après l'arrêt du traitement.Lors d'une intervention chirurgicale d'urgence, les effets du TRASICOR peuvent au besoin être renversés par des doses suffisantes d'agonistes comme l'isoprotérénoi ou le lévartérénol.g) Utilisation au cours de la grossesse et de l'allaitement : le médicament n\u2019est pas recommandé chez la femme enceinte ou qui allaite.Le chiorhydrate d'oxprénolol passe dans le lait maternel.h) Utilisation chez l'enfant : l\u2019expérience limitée acquise avec le TRASICOR chez l'enfant ne permet pas de recommander son emploi en pédiatrie.i) Après fa libération de la substance active a partir du noyau insoluble du comprimé SLOW-TRASICOR, cette matrice vide est éliminée sous forme ramollie et on peut la retrouver dans les fèces.Réactions indésirables Cardiovasculaires : Insuffisance cardiaque congestive (voir à Mise en garde); oedème pulmonaire, hypertrophie cardiaque; Effets secondaires résultant de la réduction du débit cardiaque, comprenant : syncope, vertige, sensation de tête légère et hypotension orthostatique; bradycardie sévère; allongement de l'intervalle PR; bioc A.V de 2e et 3e degré; arrêt sinusal; palpitations, douleurs thoraciques; hypothermie des extrémités; phénomène de Raynaud; claudication; bouffées de chaleur.Respiratoires : Dysprée, respiration sifflante, bronchospasme, état de ars et l'insomnie, Tintements d'oreilles, ertige, paresthésie et bouche c, anorexie, nausées et vom e buccale.rmatologiques (voir Mise e galünent signalé de rares glycémie.ffisance cardiaq congestive, nsion, a et hypoglycémies a suivantes 1.Bradyéärdie : Atropine ou autre agent cardiaque (de deuxième degré an a l'isoprotérénol el la norépinéphrine peut être utile en plus de l\u2019atropine ou wh digitale.5.Bronchospasme AminOphylline ou isoprotérénol.6.Hypoglycén Ucose intraveineux.ministré a fortes doses, il est à prévoir que l'isoprotéré- nol renversera la plupart des effets de fortes doses de TRASICOR.II ne faut toutefois pas négliger la possibilité de complications pouvant résulter d'un dosage excessif d'isoprotérénol.Posologie et administration Posologie initiale : Commencer le traitement au TRASICOR (formule ordinaire) à raison de 20 mg trois fois par jour et le poursuivre en augmentant graduellement la dose par fractions de 60 mg par jour, à répartir en trois prises, à intervalles d'une à deux semaines jusqu'à obtention d'une maîtrise satisfaisante de la tension artérielle.Posologie d'entretien : Une fois que la posologie optimale a été trouvée, ta dose totale de TRASICOR (formule ordinaire) peut être administrée à raison de deux prises par jour; aucune étude comparative n\u2019a toutefois été faite sur ces deux régimes posologiques.Comme autre forme de traitement, on peut substituer au TRASICOR (formule ordinaire) une dose équivalente de SLOW-TRASICOR en une seule prise par jour à prendre le matin.Les comprimés de SLOW-TRASICOR doivent être avalés intacts.Dose journalière habituelle : 120 mg à 320 mg; ne doit pas dépasser 80 mg.Présentation TRASICOR, comprimé à 20 mg : blanc, rond, légèrement biconvexe, à bords biseautés, enrobage pelliculaire.Impression sur une face : CIBA.Impression sur l'autre face : SR.Flacons de 100 comprimés.TRASICOR, comprimé à 40 mg : blanc, rond, légèrement biconvexe, à bords biseautés, enrobage pelliculaire.Impression sur une face : CIBA.Impression sur l\u2019autre face : Al avec barre de cassure.Flacons de 100 et 500 comprimés.TRASICOR, comprimé à 80 mg : jaune pâle, rond, légèrement biconvexe, à bords biseautés, enrobage pelliculaire.Impression sur une face : CIBA.Impression sur l\u2019autre face : CG avec barre de cassure.Flacons de 100 et 500 comprimés.SLOW-TRASICOR comprimé à 80 mg : rouge pâle, rond, légèrement biconvexe, enrobage pelliculaire.Impression sur une face : CIBA.Impression sur l'autre face : BEB.Flacons de 100 comprimés.SLOW-TRASICOR comprimé à 160 mg : blanc, rond, légèrement biconvexe, enrobage pelliculaire.Impression sur une face : CIBA.Impression sur l\u2019autre face : BNB.Flacons de 100 comprimés.Monographie de produit fournie sur demande.Bibliographie: 1.Jacot-des-Combes et coll.: J.Cardiovasc.Pharmacol.1984; 6:263-266.2.Thadani, U.: The American Journal of Cardiology, 1983; 52: 10D-15D.3.Lorimer AR.et coll: Clin.Cardiol.1980; 3:36-41.4.Taylor, S.H.: The American Journal of Cardiology 1979; 43: 418.5.Taylor, S.H.The American Journal of Cardiology 1983; 52: 34D-420.8.Ellis, R.A.American Journal of Cardiology, 1983; 52:62D-650.CI BA cer Mississauga, Ontario L5N 2W5 C-4095 grade | or Il.After an incomplete excision, radiotherapy is the only therapeuti- cal resource.The use of tomodensitome- try in the planning of radiotherapy seems to improve prognosis.Ie ill 1.Salazar O.M., Rubin P.et McDonald J.V.: High dose radiation therapy in the teatment of glioblastoma multiforme : a preliminary report.Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys., 1976 .1 : 717-727.2.Sheleine G.E.: Radiation therapy of brain tumours.Cancer, 1977 : 39 : 873-881.3.Bloom H.J.G.et Walsh L.S.: Tumours of the central nervous system dans \u201cCancer in Children\u201d, H.J.G.Bloom et coll, éd.U.1.C.C., Springer-Vertag, Berlin, 1975 : 93-119.4.Levy L.F.et Elvidge A.R.: Astrocytoma of the brain and special cord.À review of 176 cases (1940- 1949).J.Neurosurg., 1956 ; 13 : 413.S.Bouchard J.: Radiation therapy of tumors and diseases of the nervous system, Lea & Fekiger, éd.Philadelphia, 1966.6.Kaplan E.L.et Meier P.: Non parametric estimation from incomplete observations.J.Amer.Stat.Assn.1958 : 53 : 457-481.L'UNION MÉDICALE DU CANADA dej, MICRO K \u2018ut Some dem, Chlorure de potassium à 600 mg (8 mEq K) dans une capsule à (bération prolongée.| Hig Chlorure de potassium 4 750 mg (10 mEq K+) dans une capsule à libération prolongée.0) a, ui CLASSIFICATION THÉRAPEUTIQUE: Supplément potassique une paralysie musculaire et une collapsus cardiovasculaire consécutif à un arrêt cardiaque.hd, ; ; Li ; ; ; ; Lo Les mesures de traitement de l'hyperkaliémie sont les suivantes: ACTION: Les ions potassiques participent à un certain nombre de mecanismes physiologiques 1.Éliminer les aliments et les médicaments renfermant du potassium et arrêter les diurétiques comprenant le maintien de la tonicité osmotique intracellulaire, la transmission des influx nerveux, à effet d'épargne sur le potassium.ling la contraction des muscles cardiaque, striés et lisses, et le maintien d'une fonction fenale 2.Administrer par voie intraveineuse 300 à 500 mL/h d'une solution de dextrose à 10% contenant : normale.Une carence peut survenir lorsque la déperdition du potassium par excrétion rénale et/ou 10-20 unités d'insuline cristalline par 1000 mi.par perte dans les voies digestives dépasse l'apport potassique.+ 3.Corriger l'acidose s\u2019il y a lieu avec du bicarbonate de sodium par voie intraveineuse.The Les Micro-K Extencaps (8 mEq K™) et les Micro-K-10 Extencaps (10 mEq K™) sont des capsules 4.Utiliser les résines échangeuses d'ions, l'hémodialyse ou la dialyse péritonéale.A de gélatine dures qui renferment de fines particules cristallines dispersables de chlorure de Lors du traitement de l'hyperkaliémie, on doit se rappeler que, chez les patients qui ont Hg potassium.Les Micro-K Extencaps renferment 800 mg de chlorure de potassium et les Micro-K-10 été stabilisés à la digitale, Une diminution trop brutale du potassium sérique peut engendrer une 2 Bey Extencaps 750 mg de chlorure de potassium.Chaque particule est microencapsulée dans un intoxication digitalique.; enrobage polymérique qui permet la libération contrôlée des ions chlore et potassium.La disper- POSOLOGIE ET ADMINISTRATION: Chez un adulte moyen, l'apport alimentaire habituel sion des microcapsules et la libération contrôlee des ions ont pour objectif de minimiser la en potassium est de 40 à 80 mEq par jour.Une déperdition potassique suffisante pour causer wy probabilité de rencontrer de fortes concentrations localisées de chlorure de potassium et à réduire une hypokaliémie nécessite habituellement la perte de 200 mEq ou plus de potassium des La te l'uIcération de la muqueuse digestive qui en résulte.L'enrobage polymérique des microcapsules réserves corporelles totales.SI agit comme une membrane perméable à l'eau.Les liquides diffusent à travers la membrane et La posologie doit être adaptée aux besoins de chaque patient, mais la dose type est environ dissolvent progressivement le chlorure de potassium De cette façon, une libération lente et 20 mEq par jour pour la prévention de l'hypokaliémie et 40 à 100 MEg par jour dans le traitement prolongée du chlorure de potassium s'effectue des particules enrobées vers les voies digestives, des carences potassiques.Sud pendant une période de 4 à 8 heures.; difia ; Prévention Traitement 1 Les caractéristiques de dispersion du KCI micro-encapsule diffèrent de celles des préparations Micro-K® Extencaps 2 ou 3 Extencaps/jour 5 à 12 Extencaps/jour Le, à matrice de cire qui ne se dispersent pas, Des études cliniques ont démontré clairement la (8 MEQ K) (16-24 mEq K) (40-96 mEq K) propension des préparations à matrice de cire à endommager la muqueuse gastrique, particulière- Micro-K®-10 Extencaps 2 Extencaps/jour 4 à 10 Extencaps/jour i ment quand la motilité gastro-intestinale est diminuée.Dans ces mêmes études cliniques, (10 mEq K) (20 mEq K) (40-100 mEq K) ig la fréquence et la gravité des lésions gastriques étaient plus faibles avec le Micro-K.Si une dose quotidienne supérieure à 2 Extencaps est prescrite, la dose quotidienne totale er.St, INDICATIONS: Les Micro-K Extencaps sont indiquées dans le traitement des carences potassiques chez les malades souffrant d'hypokaliémie et d'alcalose métabolique, ainsi que dans le traitement de l'intoxication digitalique.Les Micro-K Extencaps sont aussi indiquées pour la prévention des carences potassiques quand l'apport alimentaire en potassium est insuffisant: chez les malades recevant de la digitale et des diurétiques pour le traitement de l'insuffisance cardiaque congestive, et en présence d'une cirrhose ascitique du foie.Les Micro-K Extencaps peuvent être indiquées dans des cas choisis d'hypertension sous traitement diurétique au long cours, d'hyperaldostéronisme avec fonction rénale normale, de néphropathie avec déperdition potassique et de certains états diarrhéiques.CONTRE-INDICATIONS: Les Micro-K Extencaps sont contre-indiquées: 1.Les suppléments potassiques sont contre-indiqués chez les patients présentant une hyperkaliémie car une augmentation supplémentaire du potassium sérique peut provoquer chez ces malades un arrêt cardiaque.L'hyperkaliémie peut aggraver l'une ou l'autre des affections suivantes: insuffisance rénale chronique, acidose générale telle que dans l'acidose diabétique, déshydratation aiguë, perte tissulaire importante telle que dans les brûlures graves, insuffisance surrénale.2.Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale avec oligurie et azotémie.3.Chez les malades pouvant avoir une sensibilité accrue à l'administration de potassium, cf.dans la paramyotonie congénitale, ou l'adynamie épisodique héréditaire.4.Tous les suppléments potassiques sous forme solide sont contre-indiqués chez les malades ayant une affection capable de causer l'arrêt ou le ralentissement du transit du comprimé dans les voies digestives.Dans ces cas, on doit utiliser une présentation liquide.Les préparations de chlorure de potassium à longue durée d'action ont provoqué une ulcération oesophagienne chez certains patients cardiaques ayant une compression de l\u2019oesophage due à une dilatation de l'oreillette gauche.Les Micro-K Extencaps sont donc contre-indiquées chez ces malades, de même que chez ceux qui souffrent de dysphagie.5.L'administration concomitante de Micro-K Extencaps et de diurétiques produisant un effet d'épargne sur le potassium, cf.spironolactone ou triamterène, est contre-indiquée car une hyperkaliémie peut en résulter.MISES EN GARDE: Chez les patients dont les mécanismes d'excrétion du potassium sont altérés, l'administration de sels de potassium peut provoquer une hyperkaliémie et un arrêt cardiaque.Ceci survient le plus souvent chez les malades recevant du potassium par voie intraveineuse mais peut aussi arriver chez les patients à qui on donne du potassium par voie orale.Une hyperkaliémie possiblement fatale peut apparaître rapidement tout en étant asymptomatique.L'emploi des sels de potassium chez les malades souffrant de maladie rénale chronique, ou de toute autre affection réduisant l'excrétion du potassium exige une surveillance particulièrement minutieuse de la concentration sérique en potassium et les ajustements posologiques appropriés.Chez les malades ayant une acidose métabolique, l\u2019hypokaliémie doit être traitée avec un sel de potassium alcalinisant tel que l\u2019acétate de potassium, le bicarbonate de potassium ou le citrate de potassium.Les comprimés de chlorure de potassium ont provoqué des sténoses et/ou des ulcères du petit intestin, et des décès.Ces lésions sont dues à une forte concentration locale d'ions potassium dans la région où le comprimé se dissout rapidement, qui blesse la paroi intestinale et qui produit de la sorte, une obstruction, une hémorragie ou une perforation.Les Micro-K Extencaps sont formulées à partir de particules cristallines micro-encapsulées de chlorure de potassium.La libération prolongée de chlorure de potassium à partir des microcapsules a pour objectif de réduire la possibilité de fortes concentrations locales d'ions potassium à proximité de la paroi intestinale.En présence de vomissements sévères, de douleurs abdominales, de distension ou de saignements gastro-intestinaux, on doit interrompre immédiatement l'administration des Micro-K Extencaps et envisager la possibilité d'une obstruction ou d\u2019une perforation intestinales.PRÉCAUTIONS: Le traitement des carences potassiques, surtout en présence d'une maladie cardiaque ou rénale ou d\u2019une acidose, nécessite une attention particulière à l'équilibre acidobasique devrait être administrée en deux prises séparées ou plus.Ces capsules ne doivent être ni brisées ni mâchées, mais administrées intactes et prises avec de l\u2019eau.Cependant, on peut conseiller aux patients qui ont de la difficulté à avaler les capsules de répandre le contenu sur une cuillerée d'aliments mous afin de faciliter son ingestion.PRÉSENTATION: Chaque Micro-K Extencap® renferme 600 mg de KCI (8 mEq K*) dans une capsule de gélatine dure, ayant un corps orange pâle et opaque et une tête orange pâle et opaque, monogrammée respectivement \u201c\"AHR 5720\" et \"Micro-K\u201d en encre noir.DIN 516244.Disponible en bouteilles de 100 et de 500.Chaque Micro-K-10 Extencap® renferme 750 mg de KCI (10 mEq K*) dans une capsule de gélatine dure, ayant un corps blanc et opaque et une tête orange pâle et opaque, monogrammée respectivement \u201cAHR 5730\" et \u201cMicro-K-10\u201d en encre noir.DIN 632759.Disponible en bouteilles de 100.DESCRIPTION CHIMIQUE: Formule moléculaire: KCI Poids moléculaire: 74.55 Description: Le chiorure de potassium est une poudre anhydre, blanche, inodore et de goût salé.Chaque gramme représente 13.41 mEq de potassium.PHARMACOLOGIE: Le potassium est d'une importance fondamentale pour les échanges ioniques du métabolisme cellulaire.C'est le cation prédominant du liquide intracellulaire dans lequel il est présent à la concentration de 155 mEq/l.Le plasma renferme environ 3.8 à 5 mEq/}.Une carence en potassium peut entraîner vomissements, distension abdominale, iléus paralytique, faiblesse musculaire aigue, paralysie, paresthésie, polydipsie et incapacité de concentrer l'urine, hypotension, arythmie cardiaque et coma.L'hypokaliémie peut aussi augmenter la toxicité de la digitale et des autres glucosides cardiotoniques.Le chlorure de potassium est facilement absorbé par les voies gastro-intestinaies.Lexcrétion se fait surtout dans l'urine et elle suit de près l'apport potassique.ÉTUDES CLINIQUES: Du Micro-K ou un comprimé de chlorure de potassium à matrice de cire ont été administrés à des volontaires sains de sexe masculin à une posologie de 96 mEq K par jour pendant sept jours, seuls ou associés à un anticholinergique destiné à simuler le retard de la motilité gastrique fréquemment relié à la maladie, au vieillissement ou à l'administration de divers médicaments.Des lésions oesophagiennes, gastriques et/ou duodénales, mises en évidence à l'endoscopie, se sont développées chez les six sujets qui recevaient la préparation à matrice de cire et l'anticholinergique, alors qu'aucun des six sujets qui recevaient le Micro-K et l'anticholinergique n'ont eu de telles lésions.Sans administration concomitante d\u2019anticholinergique, sept des douze sujets qui recevaient la préparation à matrice de cire contre deux des douze sujets qui prenaient du Micro-K ont manifesté une atteinte des voies digestives supérieures.La gravité des lésions était beaucoup plus importante chez les sujets qui recevaient la préparation à matrice de cire.Un seul sujet montrait des symptômes et un seul avait du sang occulte dans les selles.Micto- K semble plus sûr que le produit à matrice de cire sous les conditions de cette expérienc TOXICOLOGIE ANIMALE: Le pouvoir ulcérogène du KCI micro-encapsulé a été étudié chez le chat anesthésié, par application directe sur la muqueuse gastrique mise a jour.Les microcapsules se sont révélées non ulcérogènes et significativement moins irritantes que les comprimés à matrice de cire et qu'une solution de KCI à 20%.Des groupes de singes Rhésus ont reçu une substance témoin (des capsules de gélatine vides) et l'une de quatre formules différentes de chlorure de potassium à des doses quotidiennes équivalentes (2400 mg de KCI) pendant quatre jours et demie.À la fin de l'étude, on a effectué un examen macro \u2014 et microscopique des voies digestives, évalué l'intensité de la réaction d'irritation, et calculé un \u201cIndex d'Irritation Gastro-tntestinale\u201d tenant compte de l'intensité de l'irritation et du nombre d'animaux atteints.Les Indices d'Irritation Gastro-Intestinale ont été les suivants: Index d'Irritation et une surveillance appropriée des électrolytes sériques, de l'électrocardiogramme et de l'état Présentation Gastro-Intestinale* clinique du patient.; ; - LL A ; Groupe No.Testée Macroscopique Microscopique Les suppléments potassiques doivent être administrés avec précaution dans les maladies I Capsules vides 1.50 1.75 associées à un bloc cardiaque car l'augmentation du potassium sérique peut aggraver l'intensité 1 Comprimés à délitement entérique 8.00 8.00 du bloc, I Comprimés à matrice de cire 5.25 5.00 RÉACTIONS INDÉSIRABLES: Les réactions indésirables les plus fréquentes sont la nausée, IV Solution de KCI à 10% 2.00 1.75 les vomissements, la diarrhée et les malaises abdominaux.Ces symptômes sont causés par une Vv Micro-K Extencaps 250 2.75 irritation des voies digestives et peuvent étre améliorés, quand cela est possible, par une augmentation de l'apport liquidien, la prise du médicament au moment des repas ou une réduction de la dose.Un des effets secondaires le plus sérieux est l'hyperkaliémie.De rares éruptions cutanées ont été notées.Des saignements, ulcérations, perforations et sténoses intestinaux ont été signalés chez des patients traités avec des préparations sous forme solide de sels de potassium; il semble que de tels incidents risquent moins de se produire avec les Micro-K Extencaps.SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE: Chez les personnes possédant des mécanismes d'excrétion du potassium normaux, l'administration de sels potassiques par voie orale est rarement la cause d'une hyperkaliémie sérieuse.Toutefois, si les mécanismes d'élimination sont altérés ou si du potassium est administré trop rapidement par voie intraveineuse, une hyperkaliémie possiblement fatale peut survenir (voir ies CONTRE-INDICATIONS et les MISES EN GARDE).Il est important de reconnaître que l'hyperkaliémie est habituellement asympto- matique et que ses seules manifestations peuvent consister en une augmentation du potassium sérique et des changements caractéristiques du tracé électrocardiographique (augmentation de l'amplitude et de la hauteur de pointe des ondes T, disparition de l'onde P.dépression du segment S-T et prolongation de l'intervalle Q-T).Interrompre immédiatement l'administration des Micro-K Extencaps à l'apparition de l'une ou l'autre de ces manifestations.Les manifestations tardives incluent *les valeurs élevées indiquent un plus grand pouvoir irritant L'occlusion partielle de l'oesophage de l'opossum et l'administration subséquente d'une préparation de chlorure de potassium à matrice de cire ont mené à de l'érythème étendu et grave, des érosions, des ulcérations et des saignements chez les six animaux soumis à l'épreuve.Par contraste important, dans des conditions identiques, le chlorure de potassium micro-encapsulé (Micro-K) a produit peu d'érosions, de petites zones hémorragiques et certaines petites zones d'hyperémie.BIBLIOGRAPHIE: 1.Kassirer, J.P; Harrington, J.T.: Diuretics and potassium metabolism: À reassessment of the need, effectiveness and safety of potassium therapy.Kidney International 11:505-515, 1977.2.Kosman, E.E.: Management of Potassium Problems during Long-Term Diuretic Therapy.JAMA 230:743-748, 1974.3.Rowiles, B., Knott, R.P: Potassium Therapy.Pharmindex 21:7-16, 1979.4.Jeilett, L.B.Potassium Therapy: When is it Indicated?Drugs 16:88-94, 1978.5.McMahon, F.Gilbert; Ryan, R.Jerome; Akdamar, Kemal; Ertan, Atilla: Upper Gastrointestinal Lesions after Potassium Chloride Supplements; a Controlled Clinical Trial.Lancet ii, 1059-1061, November 13, 1982.AHRO BINS AH.ROBINS CANADA INC.= MISSISSAUGA, ONTARIO \u2014 MONTREAL, QUEBEC es Monographie fournie sur demande.xe La maison Michel Sarrazin 1975-1985 Louis Dionne\u201d et Jean-Louis Bonenfant® Résumé La Maison Michel Sarrazin, à Québec, a pour mission d\u2019accueillir des malades atteints de cancer et parvenus à la phase terminale, d'assurer des soins à domicile pour les malades qui désirent mourir dans leur milieu familial, d\u2019apporter aux centres hospitaliers une collaboration dans la mise sur pied de services aux mourants et de soutenir les familles qui doivent répondre aux besoins médicaux, affectifs, sociaux et spirituels de leur malade.Nous faisons l\u2019historique de la Maison Michel Sarrazin, depuis sa conception en 1975 jusqu\u2019à son inauguration récente.He I) M.D., F.R.C.S.(c), professeur titulaire, département de chirurgie, faculté de médecine, université Laval ; et service de chirurgie, Hôtel-Dieu de Québec.2) M.D., F.R.C.P.(c), professeur titulaire, département de pathologie, faculté de médecine, université Laval ; et service de pathologie, Hôtel-Dieu de Québec.Tirés à part : D' Louis Dionne, service de chirurgie, Hô- tel-Dieu de Québec, 11, côte du Palais, Québec (Québec) GIR 276 Article reçu le : 9.4.85 Avis du comité de lecture le : 6.5.85 Acceptation définitive le : 30.5.85 794 epuis la création de l\u2019hospice St.Christopher de Londres, par Cicely Saunders, en 1967, la littérature médicale et paramédicale témoigne abondamment d\u2019une sensibilisation de plus en plus grande aux besoins particuliers des malades cancéreux parvenus à la phase terminale.Cette préoccupation s\u2019est traduite sous forme d\u2019institutions extra- hospitalières, ou encore d\u2019unités ou d\u2019équipes intra-hospitalières multidisciplinaires, vouées aux soins des mourants.Au Québec, l\u2019hôpital Royal Victoria et l\u2019hôpital Notre-Dame de Montréal optaient, il y a déjà quelques années, pour la formule de l\u2019unité hospitalière bien individualisée dans sa philosophie et ses cadres, tandis que d\u2019autres centres mettaient sur pied une équipe intra-hospitalière.En 1975 et 1976, quelques infirmières et infirmiers, agents de pastorale, médecins et psychologues de Québec se regroupèrent pour réfléchir sur les solutions possibles aux besoins des patients cancéreux de la région de Québec, au moment de la phase terminale.Cette réflexion mena à la rédaction d\u2019un premier document de travail où étaient définis de façon précise les objectifs qui, dix ans plus tard, devaient encore être ceux de la Maison Michel Sarrazin.Déjà à l\u2019époque, l\u2019unanimité s\u2019était faite sur la création d\u2019une institution autonome, physiquement détachée d\u2019un centre hospitalier.Pour ces promoteurs, Québec, par son territoire relativement restreint sous l\u2019égide universitaire, se prêtait bien à l\u2019établissement d\u2019une institution véritablement communautaire.Dès le début, le groupe reconnaissait la nécessité d\u2019élargir le service aux mourants aux différents hôpitaux de la région et à ceux et celles suivis à domicile.Les objectifs couvraient également la formation de personnel et la recherche.Tous étaient alors conscients que la réussite du projet reposerait largement sur le bénévolat.Dès 1977, la Société canadienne du cancer fut sensibilisée à ce projet de maison autonome ; elle en accepta le principe en octobre de la même année, à titre d\u2019expérience pilote.La Société s\u2019engageait à défrayer le coût de rénovation d\u2019une maison située à Sillery, dont la localisation et l\u2019aménagement intérieur semblaient bien répondre aux objectifs du projet, et qui fut alors identifiée sous le nom de \u201cMaison de Sillery\u201d.La création d'un nouveau service de soins devait tenir compte des lois et règlements sur les services de santé et les services sociaux du Québec.Après plusieurs rencontres avec les autorités du ministère des Affaires sociales du Québec, le ministère des Consommateurs, Coopérative et Institutions financières accordait, en juin 1980, l\u2019autorisation de créer une corporation privée à caractère non lucratif, dont I\u2019objectif était d organiser, dans la région de Québec, une maison et des services a I'intention des cancéreux mourants et de leurs familles.L'obtention de la charte était liée à certaines conditions posées par le ministre des Affaires sociales, Denis Lazure, soit d\u2019élargir le projet à tous les hôpitaux universitaires de Laval qui voudraient y L'UNION MÉDICALE DU CANADA cdi th ull WR Ta if.ila IX i 8S fs ol participer, d\u2019y engager la faculté de médecine de Laval et le Conseil régional de la santé et des services sociaux (CRSSS) de la région de Québec (région administrative 03), d\u2019obtenir un budget indépendant de ceux des hôpitaux participants, de constituer un conseil d\u2019administration indépendant des hôpitaux et relié au CRSSS et de recueillir des argents en vue d\u2019une fondation.Les directeurs généraux des hôpitaux de la région de Québec et la direction générale du CRSSS acceptèrent le principe du projet.En février 1981, madame Jean Lesage accepta d\u2019associer à la mémoire de son époux, ancien premier ministre du Québec, la création d\u2019une fondation pour appuyer les différents intervenants chargés d\u2019assurer le bien-être physique et moral des personnes atteintes de cancer et parvenues à la phase terminale.En mars 1981, des lettres patentes consacrèrent la formation d\u2019une corporation sous la dénomination sociale \u201cLa Maison Michel Sarrazin\u201d.Ce nom était apparu fort approprié.Michel Sarrazin était venu à Québec d\u2019abord en 1685 puis s\u2019y était établi définitivement en 1696, pour y pratiquer la médecine (il fut également naturaliste et botaniste renommé, auteur de nombreux travaux scientifiques).En mai 1700, Michel Sarrazin pratiqua, à l\u2019Hôtel-Dieu de Québec, l\u2019ablation d\u2019une tumeur mammaire cancéreuse chez soeur Marie Barbier de l\u2019Assomption, religieuse de la Congrégation Notre-Dame (Montréal) : cette chirurgie constituait alors la première mastectomie au Canada et probablement en Amérique du Nord.Le premier geste de la corporation fut de se doter d\u2019un conseil d\u2019administration multidisciplinaire.En juin 1981, devant l\u2019impossibilité d\u2019acquérir la \u201cMaison de Sillery\u201d et de trouver un autre établissement (parmi une cinquantaine visités) dont le coût d\u2019achat et de rénovation ne soit pas prohibitif et dont l\u2019environnement soit compatible avec les objectifs du projet, le Conseil d\u2019administration opte pour la construction d\u2019une maison qui pourrait alors s\u2019adapter parfaitement aux objectifs du projet, tenant compte surtout de son caractère familial et de la tranquillité de l\u2019environnement.Au début de 1982, les membres de la corporation La Maison Michel Sarrazin furent invités à visiter le Domaine Cataraqui ; ce site, vaste, isolé sur les hauteurs de Sillery et surplombant le fleuve St-Laurent, apparut bien adapté aux objectifs du projet.Des pourparlers furent entrepris avec le mi- Tome 114 \u2014 SEPTEMBRE 1985 Pubs sititans dat tiens Figure | - La Maison Michel Sarrazin nistère des Affaires culturelles : le ministre, Clément Richard, référa le projet à la Commission des biens culturels du Québec qui, à deux occasions, l\u2019accepta à l\u2019unanimité des voix moins une abstention.Le choix du site souleva une controverse publique et la Commission des biens culturels, avant de rendre une décision finale, jugea indiqué de tenir une audience publique, en août 1983 ; suite à l\u2019audition, la Commission accepta définitivement le projet.Le choix du site fut également accepté par le ministère du Bien-être social et par le ministère des Travaux publics du Québec.Le ministre Richard accorda alors à la corporation La Maison Michel Sarrazin une petite partie du Domaine Cataraqui, soit 7% du terrain, avec l\u2019autorisation d\u2019y construire une maison à caractère familial.La corporation s\u2019engageait à respecter l\u2019environnement et se soumettait aux contraintes écologiques dans l\u2019orientation, l\u2019architecture et le choix des matériaux de cette maison.Les travaux de construction commencèrent au début de 1984.Au cours de la même année des ententes furent conclues entre les différents organismes de santé et institutions hospitalières de la région de Québec, pour l\u2019intégration harmonieuse de la Maison Michel Sarrazin au réseau régional de santé.L\u2019accueil fut partout unanime, tant de la part des départements de médecine communautaire (soins à domicile), que des centres hospitaliers et de l\u2019Université Laval, cette dernière signant en août 1984 un contrat d\u2019affiliation reconnaissant la Maison Michel Sarrazin comme institution de formation et de recherche.L\u2019autonomie d\u2019une corporation implique la responsabilité de son financement.Rappelons que dès les an- nées 1977 et 1978, la Société canadienne du cancer s\u2019était engagée formellement dans ce qu\u2019elle considérait un projet pilote canadien, en octroyant une subvention importante pour défrayer le coût de rénovation de la \u201cMaison de Sillery\u201d.À cette même période, la Fondation McConnell faisait également un don de 250 000 $ à la Corporation.À ces contributions devaient par la suite s\u2019ajouter toute une série de dons substantiels provenant d\u2019organismes philanthropiques, de communautés religieuses, du monde des affaires et de particuliers.Les montants recueillis dans cette campagne de financement personnalisée et discrète ont permis de défrayer la quasi totalité des coûts de construction.Quant au budget de fonctionnement, il trouvera sa solution dans la générosité du public, le soutien de la Fondation Jean Lesage et, pour les premières années, une subvention du ministère des Affaires sociales.Il faut enfin souligner la contribution importante de centres hospitaliers, sous forme de prêt de personnel qualifié.La Maison Michel Sarrazin a été inaugurée le 18 février 1985 par Gilles Lamontagne, lieutenant- gouverneur du Québec, et Clément Richard, ministre des Affaires culturelles du Québec.Elle a reçu ses premiers patients en avril 1985.La Maison Michel Sarrazin, in Quebec City, receives cancer patients in the terminal phase.It also assists patients who wish to die at home, it collaborates with medical centers in their care for dying people, and it supports families in their medical, emotional, social and spiritual needs when faced with death.We relate the history of La Maison Michel Sar- razin, from its conception in 1975 to its recent inauguration. TENORMIN (aténolol) comprimés, 50 mg et de 100 mg & ICI Pharm ACTION: TENORMIN (aténolol) est un inhibiteur sélectif des béta-récepteurs adrénergiques agissant principalement sur les récepteurs béta,.Il n'a ni action stabilisatrice de membrane ni actid sympathicomimétique intrinsèque (propriétés agonistes partielles).Le mécanisme de l'action antihypertensive n'a pas été établi.Parmi les facteurs pouvant expliquer ce mécanisme.on compte: a) propriété qu'a l'aténolol d'inhiber la tachycardie provoquée par la catécholamine en se liant aux points de fixation des béta .écepteurs du coeur, ce qui réduit le débit cardiaque: b) l'inhibition de production de rénine par le rein; c) l'inhibition des centres vasomoteurs.Le mécanisme de l'action antiangineuse n'a pas lui non plus été établi avec certitude.Un facteur important de son action rési peut-être dans la propriété qu'a l'aténolol de réduire les besoins d'oxygène du myocarde en inhibant l'effet d'accélération de la catécholamine sur la fréquence cardiaque.la pression artérie systolique, ainsi que sur la vitesse et l'ampleur de la contraction myocardique.Pharmacocinétique: Environ 50 pour cent d'une dose de TENORMIN administrée par voie buccale est absorbée dans tractus gastro-intestinal et le reste est excrété, sans changement.dans les selles.Six à seize pour cent de l'aténolo! forme une liaison avec les protéines plasmatiques.Les concentrations plasmatique atteignent leur niveau maximal de deux à quatre heures après l'administration.Les moyennes des concentrations plasmatiques maximales d'aténolol sont de 300 et de 700 nanogrammes/mi pour d doses de 50 et de 100 mg respectivement.La demi-vie plasmatique du produit est de 6 ou 7 heures.L'aténolol se répartit largement dans les tissus extravasculaires, mais on ne le retrouve qu'en peti quantité dans le système nerveux central.Chez l'homme, l'aténolol se métabolise dans une proportion de 10 pour cent environ.Quelque 3 pour cent du produit retrouvé dans l'urine se présentait sod forme de métabolite hydroxylé qui, selon les résultats d'expérimentations animales, a une activité pharmacologique se situant à 10 pour cent de celle de l'aténolol.Environ 47 et 53 pour cent de la do.administrée par voie buccale sont éliminées respectivement dans l'urine et les selles.L'élimination du produit est totale après 72 heures.INDICATIONS: Hypertension: TENORMIN est indiqué chez |: malades souffrant d'hypertension bénigne ou modérée.TENORMIN est habituellement utilisé en association avec d'autres médicaments.particulièrement avec un diurétique thiazique.Il peut touteto| | être administré seul comme traitement initial chez les malades qui, de l'avis du médecin, doivent d'abord prendre un béta-bloquant plutôt qu'un diurétique.TENORMIN peut être administré « association avec des diurétiques ou des vasodilatateurs ou avec ces deux médicaments pour traiter les cas d'hypertension grave.L'association de TENORMIN avec des diurétiques ou dé vasodilateurs périphériques s'est révélée compatible.L'expérience limitée dans l'emploi de TENORMIN avec d'autres antihypertenseurs n'a pas permis de conclure à une compatibilité.TENORMIN n'e pas recommandé pour le traitement d'urgence des crises hypertensives.Angine de poitrine: TENORMIN est indiqué pour le traitement des patients souffrant d'angine de poitrine due à l'isché coronarienne.CONTRE-INDICATIONS: TENORMIN est contre-indiqué dans les cas suivants: 1.bradycardie sinusale; 2, blocs auriculo-ventriculaires du deuxième et du troisième degré: 3.nui ventriculaire droite attribuable a I'hypertension pulmonaire: 4.insuffisance cardiaque globale; 5.choc cardiogeéne; 6.anesthésie au moyen d'agents dépressifs du myocarde.par exemple.I'éther.Mi EN GARDE: a} Insuffisance cardiaque.If faut étre prudent lorsqu'on administre TENORMIN a des malades ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque.En présence d'insutfisance cardiaque globale, stimulation sympathique est d\u2019une grande importance dans le maintien de la fonction circulatoire et l'inhibition engendrée par l\u2019administration d'un béta-bloquant comporte toujours le risque de rédur davantage la contractilité du myocarde, augmentant ainsi es risques d'insuffisance cardiaque.TENORMIN agit de façon sélective sans bloquer l'action inotrope de ta digitaline sur le muscle cardiaqui Cependant, lorsque les deux médicaments sont administrés concurremment, l'action inotrope négative de l'aténolol peut réduire l\u2019action inotrope positive de la digitaline.Les effets dépressifs dg béta-bloquants et de la digitaline sur la conduction auriculo-ventricutaire s'additionnent.Chez les malades sans antécédents d'insuffisance cardiaque, la dépression continue du myocarde pendant: certain temps peut quelquefois mener à l'insuffisance cardiaque.H faut donc, dès le premier signe ou symptôme d'insuffisance cardiaque, effectuer une digitalisation complète du malade ou q administrer un diurétique, ou encore employer les deux traitements, puis surveiller attentivement la réponse.Si l'insuffisance cardiaque persiste malgré une digitalisation adéquate et l'administratic d'un diurétique, il faut immédiatement cesser le traitement au TENORMIN.b) Interruption brusque du traitement au TENORMIN.Les hypertendus souffrant d'angine de poitrine doivent être mis en gan contre toute interruption brusque du traitement au TENORMIN (aténolol).En effet, on a observé une importante exacerbation de I'angine ainsi que des infarctus du myocarde et des arythmi4 ventriculaires chez des angineux après que ceux-ci aient brusquement interrompu leur traitement aux béta-bloguants.Les deux derniéres complications peuvent se produire avec ou sans oacevai] préalable de I'angine de poitrine.Ainsi, lorsqu'on décide de cesser d'administrer TENORMIN à des hypertendus souffrant d'angine, il faut progressivement diminuer la dose sur une période d'envir( deux semaines, suivre ces malades de près et leur recommander de réduire l\u2019activité physique au minimum.Il faut maintenir la mème fréquence d'administration.Dans les cas plus urgents, il fa cesser graduellement l'administration de TENORMIN sur une période plus courte et suivre les malades d'encore plus près.Si l\u2019angine s'aggrave considérablement ou qu'apparaît une insutfisan.coronarienne aiguë, on recommande de reprendre rapidement le traitement au TENORMIN, tout au moins pour quelque temps.c) Syndrome ocule-muco-cutané.On à observé diverses formes d'éruptiou cutanées et de xérophtalmies attribuables à l'administration de béta-bloquants, y compris TENORMIN.Un syndrome grave (le syndrome oculo-muco-cutané), dont les signes consistent en conjonctivi sèche, éruptions psoriasiformes, otites et sérites sclérosantes, est apparu lors de l'utilisation répétée d'un béta-bloquant adrénergique (le practolol).On n'a pas observé ce syndrome avec TENORMIN avec les autres agents du même type.Toutefois, les médecins doivent être prévenus de la possibilité de voir apparaître ces réactions et, le cas échéant, ils doivent arrêter le traitement.d) Bradyca sinusale.Par suite de \"administration de TENORMIN, une bradycardie sinusale grave attribuable à une activité vagale non entravée peut survenir après l'inhibition des récepteurs adrénergiques bét: Dans ce cas, il faut dimineur la posologie.e} Malades atteints de thyrotoxicose.On n'a pas encore évalué de manière précise les effets délétères possibles d'un traitement de longue durée au TENORMIN ch4 les malades souffrant de thyrotoxicose.Il est possible que les béta-bloquants masquent les signes cliniques d'une hyperthyroïdie ou de ses séquelles et donnent la fausse impression d'u amélioration.Aussi est-il possible qu'une interruption brusque d'un traitement à l'aténolol soit suivie d'une exacerbation des symptômes de l'hyperthyroïdie, y compris la crise thyroidienne aig PRÉCAUTIONS: a) Étant donné qu'il agit surtout au niveau des récepteurs adrénergiques béta, TENORMIN peut être mis à l'essai chez des malades souffrant d'affections associées à des bronchospasm nécessitant une thérapie aux béta-bloquants.Cependant, il faut absolument surveiller ces malades étroitement et leur administrer en même temps un bronchodilatateur.Si ce dernier est administ comme traitement initial, on peut alors opter pour un bronchodilatateur sympathicomimétique.Chez les malades qui suivent déjà un traitement aux bronchodilatateurs, il peut être nécessai d'augmenter la posologie au besoin.Malgré ces précautions, l'état des voies respiratoires des malades peut empirer et, dans ces cas, il faut arrêter le traitement au TENORMIN.b} TENORMIN doit êt administré avec prudence aux malades sujets à l'hypoglycémie ou aux diabétiques (surtout ceux dont l'état est instable) qui suivent un traitement à l'insuline ou à d'autres agents hypoglycémiqu: administrés par voie buccale.En effet, les béta-bloquants adrénergiques peuvent masquer les signes prémonitoires et les symptômes d'une hypoglycémie aiguë.c) Expérimentation animale: des études « longue durée ont révélé une vacuolisation des cellules épithéliales des glandes de Brunner (glandes duodénales) chez le chien, mate ou femelle, pour toutes les concentrations d'aténolol mises a l'ess (dose initiale fixée à 15 mg/kg/j, soit 7,5 fois la dose maximum recommandée pour l'homme) et un accroissement du nombre des dégénérescences auriculaires du coeur chez le rat mâle à des doses « 300 mg/kg/j et non de 150 (respectivement 150 et 75 fois la dose maximum recommandée pour l'homme).d) Lorsque le médicament est administré pendant une période prolongée, il faut effectuer à tests de la fonction rénale, hépatique et hématopoïétique à intervalles réguliers.e) TENORMIN doit être administre avec prudence chez les patients souffrant d'insuffisance rénale, (voir POSOLOGIE f ADMINISTRATION).Chez ces malades, on a constaté un rapport étroit entre la clearance de I'aténolol et le taux de filtration glomérulaire; toutefois, on ne constate pas d'accumulation significative moins que le niveau de clearance de la créatinine ne baisse en deçà de 35 mL/mn/1,73 m2.f} 11 y a encore controverse sur ce qu\u2019il convient de faire dans le cas des malades suivant un traitement au béta-bloquants et qui doivent subir une intervention chirurgicale facultative ou urgente.Le blocage des récepteurs bêta-adrénergiques entrave la réponse du coeur au stimulus réflexe d'origi béta-adrénergique.Néanmoins, de graves complications peuvent survenir suite à l'interruption brusque d'un traitement au TENORMIN (voir MISE EN GARDE).Certains sujets traités avec d' béta-bloquants adrénergiques ont souffert, sous anesthésie, d'hypotension grave prolongée.On a, de plus, éprouvé des difficultés à rétablir et à maintenir les battements cardiaques.Pour ces raison chez les angineux qui doivent subir une chirurgie non urgente, il faut interrompre prudemment le traitement au TENORMIN en suivant les recommandations données au paragraphe \u201cInterrupticf brusque du traitement au TENORMIN\" (voir MISE EN GARDE).Selon les données disponibles, tous les effets cliniques et physiologiques des béta-bloquants sont dissipés 72 heures après la cessation l'administration du médicament.En cas d'intervention chirurgicale d'urgence, comme TENORMIN est un inhibiteur compétitif des agonistes des récepteurs bëta-adrénergiques, ses effets peuvent, i besoin, être renversés par l\u2019utilisation en doses suffisantes d'agonistes comme l'isoprotérénol ou le lévartérénol.g) Utilisation pendant la grossesse: il a été démontré que l\u2019aténolol entraine chez le rat des doses égales ou supérieures à 50 mg/kg, soit 25 fois ou plus la dose maximum'recommandée pour l'homme, un accroissement relié à la dose administrée du nombre de résorptions embryonnair: et foetales.H n'existe pas d'étude valable scientifiquement sur la femme enceinte.Des études ont démontré le passage transplacentaire d'aténolol chez les femmes enceintes; la concentration sériqué du médicament chez le foetus est égale à celle de la mère.Une accumulation du produit dans le foetus est peu probable.Les renseignements sur l'utilisation d'aténolo! chez la femme enceinte se limite à quelques personnes à qui l'on a administré le produit au cours des trois derniers mois de la grossesse.L'administration de TENORMIN à une femme enceinte exige que l'on soupèse les avantages de thérapeutique en regard des risques éventuels pour le foetus.h) Utilisation chez les femmes qui allaitent: on a décelé la présence d'aténolo! dans le lait de femmes qui allaitent.Si le traitement au TENORM est jugé essentiel, il est recommandé de cesser l'allaitement.i) Utilisation chez les enfants: on ne dispose d'aucune donnée sur les effets de TENORMIN dans le traitement des enfants.J) Inf médicamenteuse: S'il s'avérait nécessaire d'interrompre le traitement chez les malades à qui on administre en même temps des béta-bloquants et de la clonidine, il faut cesser de donner dd béta-bloquants plusieurs jours avant le retrait graduel de la cionidine.|! a été avancé que le retrait de la clonidine lorsque le malade est encore sous l'effet d'un bêta-bloquant peut accentuer symptôme de sevrage de la clonidine (consulter également le posologie recommandée pour la clonidine).Hl faut suivre de très près les malades qui prennent des médicaments réduisant le taux dd catécholamines, comme la réserpine ou la guanéthidine, car l\u2019action béta-bloquante adrénergique de TENORMIN s'ajoute à l'effet de ces médicaments et peut provoquer une baisse excessive « l'activité sympathique.TENORMIN ne doit pas être administré en association avec d\u2019autres béta-bloquants.EFFETS SECONDAIRES: Les effets secondaires les plus graves signalés sont l'insuffisan cardiaque globale, le bloc auriculo-ventriculaire et le bronchospasme.Les effets secondaires les plus fréquents qui se sont manifestés lors des essais cliniques de TENORMIN sont les Seton] fa bradycardie (3 pour cent), étourdissements (3 pour cent), vertiges (2 pour cent), fatigue (3 pour cent), diarrhée (2 pour cent) et nausées (3 pour cent).Effets secondaires groupés selon les systémd organiques: Système cardiovasculairezInsuffisance cardiaque globale (voir MISE EN GARDE); Bradycardie grave; Bloc auriculo-ventriculaire; Palpitations; Allongement de l'intervalle P-R: Douleu thoraciques; Sensation d'ébriété et hypotension orthostatique; Phénomène de Raynaud; Claudication; Douleurs aux jambes et froideur des extrémités; Oedème.Système respirateire: Dyspn respiration sifflante, Toux; Bronchospasmes.Système nerveux central: Etourdissements; Vertige; Faiblesse; Ataxie; Epuisement; Fatigue: Léthargie; Nervosité; Dépression; Somnolence; Révi marquants; Insomnie; Paresthésie; Céphalées; Bourdonnements d'oreille.Système gastro-intestinal: Malaises abdominaux, indigestion; Diarrhée; Nausées: Anorexie.Divers: Éruptions cutané Sécheresse des yeux et démangeaisons; Diminution de la tolérance l'effort; Épistaxis; Bouffées de chaleur: Impuissance, baisse de la libido; Sudation; Douleurs musculaires diffuses.Les effe secondaires suivants se sont manifestés avec d'autres bêta-bloquants, mais n'ont pas été observés avec TENORMIN: Cardiovasculaires: oedème pulmonaire, agrandissement du coeur, bouffées « chaleur, syncope et arrêt sinusal.Système nerveux central: agressivité, confusion, anxiété et hallucinations.Respiratoires: laryngospasmes et état de mal asthmatique.Dermatologiques.dermati exfoliatrice.Ophtalmiques: vue brouillée, sensation de brûlure, sensation de grains de sable et troubles visuels divers.Hématologiques: purpura thrombocytopénique.SURDOSAGE - SYMPTOMES | TRAITEMENT.Les signes les plus courants d'un surdosage aux béta-bloquants adrénergiques sont la bradycardie, l'insuffisance cardiaque globale, l'hypotension, le bronchospasme et l'hypoglycémi En cas de surdosage, il faut toujours cesser le traitement au TENORMIN et suivre le malade de très près.Au besoin, on recommande aussi tes mesures thérapeutiques suivantes: 1.Bradycardie: atropif ou autre médicament anticholinergique.2.Bloc cardiaque (deuxième ou troisième degré): isoprotérénol ou stimulateur cardiaque transveineux.3.Insuffisance cardiaque globale: traitement habituel.Hypotension: (selon les facteurs associés) l'épinéphrine, de préférence à l'isprotérénol ou à la norépinéphrine, peut être utile en association avec l'atropine ou la digitaline.5.Bronchospasm aminophylline ou isoprotérénol.6.Hypoglycémie: glucose par voie intraveineuse.On doit se rappeler que TENORMIN est un antagoniste compétitif de l'isoprotérénol et que, de ce fait, de fortes dose d'isoprotérénol peuvent renverser de nombreux effets attribuables à l'administration de doses excessives de TENORMIN.Toutefois, il faut prendre garde aux complications qui pourraient résulter d'u excès d'isoprotérénol.POSOLOGIE ET ADMINISTRATION: Hypertension: TENORMIN (aténolol) est habituellement administré en association avec d'autres agents antihypertenseurs, notamment à diurétique thiazidique, mais il peut être administré seul (voir INDICATIONS).La dose de TENORMIN doit être adaptée aux besoins particuliers de chaque malade.On recommande de suivre les directive suivantes: La dose d'attaque de TENORMIN est de 50 mg administrée à raison de un comprimé par jour, seul ou en association avec un diurétique.L'effet optimal de la dose se manifeste habituellemed en moins de 1 ou2 semaines.Si l'on n'obtient pas une réponse satisfaisante, il faut augmenter la dose de TENORMIN à 100 mg une fois par jour.H est peu probable que l'augmentation de ia dose quotidienne à plus de 100 mg donne de meilleurs résultats.S'il faut abaisser davantage la tension artérielle, ajouter un Clearance de la créatinine Aténolol - demi-vie Dose autre agent antihypertenseur.Angine de poitrine: La dose d'attaque de TÉNORMIN est de un comprimé à 50 (mL/min/1,73 m) (heures) maximale mg par jour.L'effet optimal de la dose se manifeste habituellement en moins de une ou deux semaines.Si l'on n'obtient pas l'effet optimal dans la semaine, augmenter la dose à 100 mg par jour.Chez certains 15 à35 16 à27 50 mg par jour patients, l'obtention de l'effet optimal peut nécessiter l'administration de 200 mg par jour.Patients < 15 >27 50 mg tous les deux jours souffrant d'insuffisance rénale.Étant donné que l'élimination de TENORMIN se fait surtout par voie rénale, il faut adapter la posologie pour les malades souffrant d'insuffisance rénale grave.ll se produit une accumulation significative de TENORMIN lorsque la clearance de la créatinine chute à moins de 35 Les malades soumis à l'hémodialyse doivent recevoir 50 mg de TENORMIN après chaqui mL/mn/1,73 m2 (taux normal: entre 100 et 150 mL/mn/1,73 m2).Chez les malades souffrant dialyse; cette administration doit être faite sous surveillance médicale à l'hôpital, car d'insuffisance rénale, on recommande les doses maximales suivantes: peut s'ensuivre une chute marquée de la tension artérielle.col ef i Cr, tion ily ey à ie uj Vo t à list fie li py Uh | Wet Ua ei [7 Hint Mate ini ih is Fi Sey i: fy ts fy ify S04 hii THR yy Ÿ Sites bé ile B50 fi fing pg Mhispesn SH Ets Hh iti rims isin tls tists fst SILO [nicathe mata) Ie fig is ag ttn emi seling eum halo, hyo fin shi psn asl THON joined dome de por Jour xi fist suhag syne De DEL ve Ri aus ese plist mill Ne id ELU il EU fisc gil etl fi lend _\u2014| as stl ld COMPRIMES entrophen (comprimés d'acide acétylsalicylique, USP) Anti-inflammatoire et analgésique Inhibiteur de l\u2019agrégation plaquettaire DESCRIPTION ! ENTROPHEN\" est un comprimé entéro- soluble d'acide acétylsalicylique enrobé de POLYMERE 37*.Des études cliniques ont démontré que l'acide acétylsalicylique (AAS) enrobé de POLYMÈRE 37* réduit ou élimine le risque d'irritation gastrique pendant une salicylothérapie intensive et de longue durée.INDICATIONS ENTROPHEN* est indiqué lorsque l'intolérance gastrique à l'AAS est un problème.ENTROPHEN* est indiqué pour le soulagement des symptômes des affections suivantes: Arthrose Polyarthrite rhumatoïde Spondylarthrite Bursite et autres formes de rhumatisme Troubles de l'appareil locomoteur Dans le rhumatisme articulaire aigu, toutefois, il faut administrer conjointement de la pénicilline et tout autre médicament approprié.ENTROPHEN* est également indiqué pour diminuer le risque de récidives d\u2019accident ischémique transitoire ou d'accident cérébrovasculaire chez les hommes ayant des antécédents d\u2019ischémie cérébrale transitoire par embole de plaquettes et de fibrine.CONTRE-INDICATIONS Allergie aux ingrédients Uicère gastro-duodénal évolutif Réaction de bronchospasme à l\u2019AAS ou aux anti-inflammatoires non stéroïdiens MISE EN GARDE Afin d\u2019éviter toute intoxication accidentelle, on doit conserver les préparations renfermant de l\u2019acide acétylsalicylique hors de la portée des enfants.PRÉCAUTIONS On doit administrer avec prudence les préparations qui renferment des salicylés aux personnes qui souffrent d'asthme, d'allergies ou qui ont des antécédents d'ulcération gastro-intestinale ainsi qu\u2019à celles qui ont des tendances aux saignements ou qui souffrent d\u2019hypo- prothrombinémie ou d\u2019une anémie importante.Les salicylés peuvent modifier les résultats de tests de la fonction thyroidienne.De rares cas d'hépatite aiguë chez des sujets présentant une salicylémie au-dessus de 25 mg/100 mL et atteints de lupus érythémateux disséminé et de polyarthrite rhumatoïde juvénile ont été rapportés.Les patients se sont rétablis après le retrait du médicament.Administration durant la grossesse L'administration de fortes doses d\u2019AAS (3 g par jour) durant la grossesse peut prolonger la gestation et la parturition.En raison de la possibilité d'effets défavorables chez le nouveau-né et des pertes sanguines que peut encourir la mère, il ne faut pas administrer d\u2019AAS au cours des trois derniers mois de la grossesse.Interactions médicamenteuses Quand ENTROPHEN\" est prescrit de pair avec des anticoagulants, il faut user de prudence car l\u2019'AAS peut potentialiser l\u2019action de ces derniers.Les salicylés peuvent aussi potentialiser les effets des hypoglycémiants de la catégorie des sulfonylurées.De fortes doses de salicylés peuvent entraîner de l\u2019'hypoglycémie et modifier les besoins du diabétique en insuline.Tome 114 \u2014 SEPTEMBRE 1985 Les salicylés peuvent diminuer la clearance de l\u2019acide urique et ainsi diminuer les effets uricosuriques du probénécide, de la sulfinpyrazone et de la phénylbutazone.L'excrétion de sodium que produit la spironolactone peut décroître en présence de salicylés.Les salicylés ralentissent également l'élimination rénale du méthotrexate.RÉACTIONS DÉFAVORABLES Réactions gastro-intestinales: nausées, vomissements, diarrhée, saignements gastro-intestinaux et ulcération.Réactions auditives: tinnitus, vertige, surdité.Réactions hématologiques: leucopénie, thrombopénie, purpura.Réactions allergiques et dermatologiques: urticaire, oedéme angioneurotique, prurit, éruptions cutanées diverses, asthme et anaphylaxie.Réactions diverses: hépatite toxique aiguë réversible, confusion mentale, somnolence, sudation et soif.POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Effet analgésique et antipyrétique Administrer jusqu'à 2,925 g par jour au besoin.Effet anti-inflammatoire La méthode habituelle qui permet d'obtenir une salicylémie anti- inflammatoire efficace de 20 à 25 mg pour cent consiste à déterminer la posologie en amorgçant le traitement au moyen de 2,6 à 3,9 g par jour compte tenu de la taille, de l\u2019âge et du sexe du patient.S'il y a lieu, on ajuste graduellement la posologie en l\u2019augmentant de 0,65 g par jour jusqu\u2019à ce qu'il se produise des symptômes de salicylisme, par exemple des symptômes auditifs.Alors, on réduit la posologie de 0,65 g par jour jusqu\u2019à disparition de ces symptômes et on maintient ce régime aussi longtemps que cela se révèle nécessaire.L\u2019administration intermittente n\u2019est pas efficace.On considère qu'un régime posologique continu de 0,65 g quatre fois par jour constitue la dose minimale chez les adultes.L'administration d'ENTROPHEN* doit se faire en quatre prises quotidiennes.Afin que le soulagement se prolonge pendant la nuit et jusqu\u2019au petit matin, la dernière prise doit avoir lieu au coucher.Rhumatisme articulaire aigu On recommande une posologie quotidienne totale de 100 mg par kilogramme de poids, administrée en doses fractionnées afin de soulager la douleur, le gonflement et la fièvre.Attaques ischémiques cérébrales (chez l\u2019homme) La posologie recommandée est de 1300 mg par jour (650 mg, deux fois par jour ou 325 mg, quatre fois par jour).PRÉSENTATION N° 472 - Le comprimé ENTROPHEN*-15 renferme 975 mg d'acide acétylsalicylique, USP, enrobé de POLYMÈRE 37*.Il est laqué, ovale, de couleur jaune pâle, estampillé FROSST d\u2019un côté et 472 de l\u2019autre.Flacons de 100 et 500.N° 470 - Le comprimé ENTROPHEN*-10 renferme 650 mg d'acide acétylsalicylique, USP, enrobé de POLYMÈRE 37*.Il est laqué, ovale, de couleur orange, estampillé FROSST d\u2019un côté et 470 de l'autre.Flacons de 100, 500 et 1 000.N° 438 - Le comprimé ENTROPHEN*-5 renferme 325 mg d'acide acétylsalicylique, USP, enrobé de POLYMÈRE 37*.Il est laqué, rond, brun, estampillé FROSST d\u2019un côté et 438 de l\u2019autre.Flacons de 100, 500 et 1 000.MONOGRAPHIE SUR DEMANDE 5-801-F ç f n { YM =) [ccer] PP C.P.1005, POINTE-CLAIRE ; .DORVAL, QUEBEC H9R 4P8_ *®Marque déposée INDEX DES ANNONCEURS | Association des médecins de langue francaise du Canada.717 Ayerst, Laboratoires Atromide-S \u2026\u2026.\u2026\u2026.\u2026\u2026\u2026\u2026errerss 798 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltée Asasantine \u2026\u2026.\u2026\u2026.\u2026.\u2026.\u2026.\u2026.\u2026.726-727 Burroughs Wellcome Inc.Division médicale Calmic Empracet-30.3° couv.Ciba Trasicor/ Slow Trasicor.4 couv.-792 Collège Royal des médecins et chirurgiens du Canada Directeur, Bureau des affaires des associés.720 Frosst Entrophen \u2026\u2026.\u2026.\u2026\u2026.\u2026\u2026.718-797 Hoffmann-La Roche Ltée Lectopam .742-743-757 Hydro-Québec L'énergie électrique .789 ICI Pharma Tenormin .784-785-796 McNeil, La compagnie de produits aux consommateurs Tylenol \u2026\u2026\u2026\u2026\u2026\u2026\u2026.\u2026.\u2026\u2026.2° couv.-730 Merrell, Produits pharmaceutiques Seldane \u2026\u2026\u2026\u2026\u2026\u2026\u2026\u2026.\u2026.\u2026.753-754 Nordic Inc., Laboratoires Cardizem.771-772-773-774 Pfizer Canada Inc.Minipress .760-761-764 Rhône-Poulenc Pharma Inc.Nitrong SR.723-750 Robins Canada Inc., A.H.Micro-K.\u2026.\u2026\u2026\u2026.\u2026.\u2026.\u2026.\u2026.\u2026.\u2026.777-793 Upjohn du Canada, La compagnie Ansaid .733-734-735-736 Upjohn du Canada, La compagnie D, E-10T: QR 747-767 797 i i } i i fi 1 i] a g lef or il vs LA f Ka, \u20ac He Js! Au faite de carriére il pourrait atteigdre alispdes tad lipidiques J très élevé ne tipidémie Is im F101 ns leæa se ur g Cependant, \u2018 pouvez le recpnpaitre @mme un.hyperii- pidemique ible et VOusdevriez lui faire l'examen Flo 0 (00 g[-R « L'bbésité, ladiabète sucré hypertension et le tabagisme § congtituent def facteurs de risque supplémentairesfpusceptibles d'augmenter le danger d'affection corgnarienne asstZiée à l'hyper- lipidemie C'est pourquoi il est im anfde diagnestiquer etde traiter I'hyperlipidémie dans ces situations.] wet an ~~ wc te M Le plausible-impossible Septembre 1985 Rédaction: Vol.XVIII, No 9 (514) 866-2053 e - au 57 congres A.M.L.F.C., 1440, rue Ste-Catherine Ouest = ur bureau 510, Montréal (Québec) H3G 2P9 Membres à l'honneur Assises annuelles ela\" EE I des voyages UN A J { il \u201cTransplantation - Implantation l'Association des médecins de langue française du Canada Conférenciers invités / au 9 novembre 1985 Palais des Congrés de Montréal Exposition ouverte au grand public JEUDI: 7 novembre 1985/ 9h00 à 21h00 VENDREDI: 8 novembre 1985/ 9h00 à 21h00 SAMEDI: 9 novembre 1985/ 10h00 à 17h00 Entrée libre 57° Congrès-exposition de l'A.M.L.F.C.Transplantation-Implantation Le plausible impossible: les organes artificiels 1.Artificiel, elle adj.(lat.artificialis, conforme à l'art; 1361.Produit par le travail de l'homme.(Larousse de la langue française, Lexis).L'homme redresse la tête, tend l'oreille et localise un son quasi imperceptible, surgissant à une distance très éloignée.Les autres membres du groupe parmi lesquels il se tient poursuivent leur conversation.Ils n\u2019ont rien entendu.Fiction?Bien sûr.L'homme bionique n'est pas de ce monde.Il appartient au monde de l'image, plus précisément à celui de l'imagerie populaire, c'est-à-dire, le projet d\u2019un homme doué de capacités surhumaines.Ailleurs que sur l'écran, dans un laboratoire de Tokyo, une femme assise écoute la sonate à la lune de Beethoven.Son oreille interne a été endommagée et on tente de remédier à son problème en lui posant une oreille interne artificielle.C'est-à- dire une combinaison d'éléments microélectroniques et de céramique.Un microphone est intégré à la paroi supérieure du conduit auditif extérieur, relié à un vibrateur qui est en contact avec l\u2019étrier.Ceci assure le passage du son.La réception est d\u2019une très haute qualité.La femme qui se prête à cette expérience fait 2 qui s\u2019opposent à la mort.\u201d Bichat Les 7, 8 et 9 novembre prochains, le 57° Congrès- exposition de l'A.M.L.F.C.réunira 26 conférenciers nationaux et internationaux, spécialistes dans les divers domaines de la transplantation et de l'implantation.Sujets à la mode?En parcourant la littérature médicale et divers ouvrages littéraires, un fait saute aux yeux: la transplantation a toujours été au premier rang dans le palmarès des rêves de l'humanité.Cependant, à l'aube du XXIe siècle, ce rêve prend chair comme en témoignent les réalisations pratiques dont bénéficient des milliers d'individus.Bras, jambes, mains, genoux, hanches, sang, foie, rein et cœur, bref, aucune partie du corps humain, ou presque, ne semble échapper aux possibilités fournies par l'artificie/ qui est peut-être en voie de créer une révolution au sein de la médecine.\u2018Que s'est-il passé?\u2019 pourrait se demander Icare, qui, comme on le sait, a été un des premiers à souhaiter la réussite d'une transplantation.La réponse réside peut-être dans cette phrase énoncée par le Professeur Jean Bernard*: \u2018On oublie trop souvent que la médecine a plus changé en 40 ans qu'en 40 siècles\u2018\u2019.Bernard soulignait dernièrement que nous sommes les héritiers de deux grandes révolutions : la révolution thérapeutique, issue de Pasteur, et la révolution biologique, issue de Claude Bernard.Est-il trop tôt pour parler de révo/ution artificielle?Encore là, peut-être.La question sera certainement posée aux conférenciers et aux participants lors du 57° Congrès.*Le Nouvel Observateur, décembre 1984.partie de centaines de cas cliniques mis à l'épreuve.Ailleurs encore, un homme boit un jus de fruits.|l porte le verre à sa bouche.|i effectue ce geste grâce à sa main, myoélectrique.Le principe?Après l\u2019amputation du bras, le reste du muscle génère une énergie myoélectrique très faible, mais qui suffit pour actionner sa prothèse, c'est-à- dire, prendre, ouvrir et fermer les doigts.Les exemples de ce genre se multiplient chaque jour.Il sera possible de voir comment fonctionnent ces organes et comment ils ont été mis au point aux kiosques de l'exposition qui se déroulera au cours du 57° Congrès.Voici de quoi se composent quelques-uns de ces organes, de façon très succinte: Oreille moyenne: 1 vibrateur, 2 microphones, 3 fils de raccordement, 4 piles au lithium et 5 amplificateurs composent ~~ ny our.ont int qi ie dr l\u2019oreille artificielle.Le tout est inséré à l'intérieur de la tête.Racine dentaire: Formée de pièces d\u2019apatite, (phosphate de calcium), fabriquées à partir des principaux matériaux inorganiques des dents et des os, qui adhèrent complètement à l'os de la mâchoire au bout d\u2019un mois environ, après l'implantation.Joint artificiel: || existe des joints pour les hanches et les genoux.L'utilisation récente d'éléments de céramique a amélioré les résultats.Auparavant, on utilisait des joints de métal.Les joints céramiques réduisent la friction, durent plus longtemps et sont plus compatibles avec le système humain.De plus, ils ne peuvent être atteints de corrosion.Main myoélectrique: La main est dotée principalement d\u2019un pouce, d\u2019un index et d\u2019un majeur.Elle est actionnée par un moteur et elle pèse environ 1 pour cent du poids d'un corps humain.Et le rejet?Le phénomène de rejet est un des principaux facteurs qui reléguait la transplantation d'organes au domaine de la fiction.En 1955, les Drs Merrill et Murray, des États-Unis, réussissaient à transplanter un rein.Depuis, cette réussite s\u2019est étendue au foie, au cœur, aux poumons et à d\u2019autres organes.Il existe désormais plus de 50,000 greffés du rein dans le monde.L'avènement de la cyclosporine, et d\u2019autres médicaments empêchant le rejet, ont largement contribué à ces succès.En fait, à l'exception du cerveau, de l'estomac et des intestins, et de certaines parties du système endocrinien, il existe peu d'organes qui n\u2019ont pas fait l\u2019objet de transplantation.Quant à l'amélioration des techniques et des organes artificiels, tout permet de croire que des problèmes, tel la mobilité du patient, se régieront dans un avenir relativement rapproché.On peut citer l'exemple de Berney Clark, qui a subi la première transplantation d\u2019un cœur artificiel, il y a deux ans.Un énorme compresseur de 150 kg faisait fonctionner son nouveau cœur.Son successeur, Bill Schroeder, bénéficie aujourd\u2019hui d\u2019une version portable de cet appareil.Quelques mots sur le Dr William DeVries Comme on peut s\u2019y attendre, le curriculum vitae du Dr William C.DeVries, seul médecin américain autorisé à pratiquer la transplantation d\u2019un cœur artificiel, est des plus impressionnants.La Humana Heart institute International a préparé une brochure destinée à renseigner les média sur le cheminement médical de ce chirurgien.Brochure difficile à résumer.Ce qui impressionne le plus dans la légende qui s\u2019est créée autour de William DeVries, comme en témoignent les articles qui lui ont été consacré, peut se résumer ainsi: il est jeune (41 ans), c\u2019est un athlète accompli; il est père de sept enfants.Il est avant tout le premier chirurgien à avoir pratiqué la transplantation d\u2019un cœur artificiel.C\u2019était il y a deux ans, dans le cas de Barney Clark.Et il y a peu de temps, il récidivait avec Bill Schroeder, un \u2018\u2018américain moyen type\u2019, atteint de myopathie.Avec succès.En troisième année de faculté (University of Utah, School of Medicine), DeVries était loin de s\u2019imaginer qu\u2019il deviendrait chirurgien du cœur.En 1979, il rencontre le professeur Willem Koff, d\u2019origine hollandaise.Ce dernier donnait une conférence sur les greffes cardiaques.Koff accepte de le prendre comme disciple.Aujourd\u2019hui, DeVries est installé à Louisville et travaille à l\u2019Humana Hospital Audubon, où s\u2019est déroulé l\u2019opération de Schroeder, qui consistait à lui retirer son cœur mort: l\u2019organisme avait commencé à détruire son propre cœur.Il l\u2019a remplacé par un cœur artificiel, le Jarvik 7, en polyuréthane et métal, fonctionnant à l\u2019air comprimé.Les média ont beaucoup parlé de ce chirurgien qui passait du public au privé.L\u2019Humana Inc.(2,6 milliards de dollars de chiffre d\u2019affaires par an) lui a promis le financement de 100 greffes.Chacune coûte entre 100,00 et 250,000$.Deux candidats potentiels, sélectionnés parmi des centaines de patients intéressés, sont en train de subir les tests nécessaires.Auteur d\u2019une centaine de textes relatifs, entre autres, au cœur artificiel, le Dr DeVries donnera une conférence sur ce sujet, vendredi le 8 novembre 1985, de 16:30 à 17:00, au Palais des Congrès, au cours du 57° Con- grès-exposition de l\u2019Association. Le © MN ~ 2 D S Q Q 3 © A 8 Q 3 © \u2018re S Q Q @ Q med 1.Paul Allard, Ph.D., ing.Centre de recherche pédiatrique \u2014 Section chirurgie \u2014 Groupe mécanique \u2014 orthopédie, Hôpital Sainte-Justine Professeur adjoint, Université McGill 2.Réjent Luc Beaudet, m.d., F.R.C.S.(C) Chef du Service de chirurgie cardio- vasculaire et thoracique, Hôpital Notre-Dame Professeur agrégé de clinique, Université de Montréal 3.Jacques Boileau, m.d., F.R.C.P.(C) Directeur du Département de médecine, Hôpital Maisonneuve-Rosemont Professeur agrégé, Université de Montréal 4.Christian Cabrol, m.d.Hopital de la Pitié, Assistance Publique de Paris Professeur titulaire, chirurgie cardio-vasculaire, Faculté de médecine, Pitié Salpétrière, Université PARIS VI 5.Roy Caine, m.d., F.R.S.Hopital Addenbrooke, Niveau 9 Professeur de chirurgie, Département de chirurgie, Ecole clinique universitaire de Cambridge 6.Jean-Louis Chiasson, m.d., D.S.P.Q.Chef du Service d\u2019endocrinologie- métabolisme et nutrition, Hôtel-Dieu de Montréal, Directeur du Laboratoire de recherche en diabète et métabolisme des hydrates de carbone, Institut de recherches cliniques de Montréal Professeur agrégé, Université de Montréal 7.Jean-Marie Cloutier, m.d., F.R.C.S.(C) Chef du Service d\u2019orthopédie, Hôpital Saint-Luc Professeur titulaire en clinique et en chirurgie orthopédique, Université de Montréal 8.Pierre Daloze, m.d., F.R.C.S.(C), F.A.C.S.Directeur de l\u2019Unité de transplantation, Hopital Notre-Dame Professeur titulaire, Université de Montréal 15] 9.William De Vries, m.d., F.A.C.S.Directeur du Programme du coeur artificiel Humana Heart Institute International \u2014 Humana Hospital, Louisville, Kentucky 10.Gilbert Drouin, Ph.D.Directeur de la recherche, Institut de réadaptation de Montréal, Professeur titulaire, Ecole polytechnique, Université de Montréal 11.Jean-Michel Dubernard, m.d., Dr.en Biologie humaine Chef du Service d'urologie et de chirurgie de la transplantation, Hôpital Édouard-Herriot Professeur, Université Lyon | 12.Pierre Ferron, m.d., C.S.P.Q., F.R.C.S.(C) Président du Comité médical consultatif, Hôtel-Dieu de Québec Chargé d'enseignement et directeur de la recherche, Université Laval 13.Robert Guidoin, Ph.D.Laboratoire de chirurgie expérimentale, Université Laval Laboratoire des bio-matériaux, Hôpital Saint-François d'Assise Professeur agrégé, Université Laval 14.Ronald D.Guttmann, M.d., C.S.P.Q., F.R.C.P.(C) Directeur du Service de transplantations, Hôpital Royal Victoria Professeur en médecine, Université McGill 15.Claude Hamonet, m.d.Professeur, Hôpital Henri Mondor de Paris Professeur titulaire, Université de Paris-Valdemarne 16.Michel Jeannet, m.d.Hôpital Cantonnal Universitaire de Genève Chargé de cours à la Faculté de médecine, Université de Genève 17.Jean-Guy Lachance, m.d., C.S.PQ.Hôtel-Dieu de Québec Chargé d'enseignement, Université Laval 18.Jacques Lemire, m.d., F.R.C.S., C.S.P.Q., C.R.C.S.Hopital Notre-Dame Professeur agrégé de clinique, Université de Montréal 19.Gérald À.Lord, m.d.Chirurgien-chef du Centre A.P.A.S., Paris Professeur au Collège de Médecine des Hôpitaux de Paris, Université de Paris 20.Jacques Papillon, m.d., C.S.P.Q., C.R.C.S.Chef du Département de chirurgie plastique, Hopital Hotel-Dieu de Montréal Directeur du Centre des grands brûlés Professeur agrégé de clinique, Universtité de Montréal 21.Charles-Hilaire Rivard, m.d., F.R.C.S.(C), C.S.P.Q., D.A.A.0.S., F.A.A.N.0.S., F.A.A.0.S., F.A.C.S.Hôpital Ste-Justine Professeur agrégé de clinique, Université de Montréal 22.David Roy, Ph.D.Directeur du Centre de bioéthique, Institut de recherches cliniques de Montréal, Titulaire de recherche, Université de Montréal 23.Kenneth W.Sell, m.d., Ph.D, F.A.A.P., A.A.T., A.C.P.(BB) Président et professeur du Département de pathologie et de médecine en laboratoire, Ecole de médecine, Université Emory, Atlanta 24.Constantino Sotelo, m.d.Directeur du Centre national en recherche scientifique, Institut national en Santé et en Recherche médicale, Foch Surenis, France 25.R.B.Stein, D.Phil.(Oxford, Physiologie), B.S.(M.I.T., Physique) Professeur de physiologie, Hôpital universitaire de l\u2019Alberta 26.Georges Zarb, B.Ch.D., D.D.S., M.Sc., M.Sc., F.R.C.D.C.Directeur et professeur titulaire, Département de prosthodontie, Faculté de médecine dentaire, Université de Toronto PRE din TE \u20ac .\u2018Micr ochir urgie (Deuxième symposium neuro- : otologique de l\u2019université de Mont- de l\u2019angle AF 2 réal) Montréal, vendredi, 8 novem- Ponto-Cerebelleux\u2019\u2019 bre 1985, Hotel \u2018Le Quatre Saisons\u2019\u2019, 1050 ouest, rue Sherbrooke (Tél.: 284-1110).Activité de Formation Médicale Post-Graduée organisée par les Divisions de Neurochirurgie et d\u2019Oto-Rhino-Laryngologie du Département de Chirurgie de l\u2019Université de Montréal, sous les auspices du Collège Royal des Médecins et Chirurgiens du Canada et de l\u2019Association des Médecins de Langue Française du Canada.DIRECTION SCIENTIFIQUE : Gérard MOHR, M.D., F.R.C.S.(C) Jean-Jacques DUFOUR, M.D., F.R.C.S.(C) PROGRAMME PREMIÈRE SESSION: \u2018\u2018Anatomie et méthodes diagnostiques\u2019 (modérateur: J.HARDY) 9.00- 9.30 W.Gorczyca * ANATOMIE MICROCHIRURGICALE DE L\u2019ANGLE PONTO-CEREBELLEUX 9.30-10.00 J.D.Clemis (Chicago) * NEURO-OTOLOGICAL INVESTIGATION 10.00-10.20 R.A.Bertrand e EVALUATION LABYRINTHOLOGIQUE PAUSE-CAFE 10.50-11.10 P.Molina Negro EVALUATION NEUROPHYSIOLOGIQUE 11.10-11.30 J.L.Vézina EVALUATION NEURORADIOLOGIQUE 11.30-12.00 PÉRIODE DE QUESTIONS REPAS II.DEUXIÈME SESSION: \u2018\u2018Microchirurgie Fonctionnelle\u2019\u2019 (modérateur: R.A.BERTRAND) 13.30-14.00 J.J.Dufour e MICROCHIRURGIE DU NERF VESTIBULAIRE POUR VERTIGES 14.00-14.30 J.Hardy MICROCHIRURGIE DU TRIJUMEAU POUR NEVRALGIE 14.30-15.00 G.E.Ouaknine DECOMPRESSION MICROVASCULAIRE POUR SPASME HEMIFACIAL e PAUSE-CAFE III.TROISIÈME SESSION: \u201c\u2018Microchirurgie des tumeurs de l\u2019angle\u201d\u2019 (modérateur: P.MOLINA NEGRO) 15.30-15.50 J.J.Dufour APPROCHE TRANSLABYRINTHIQUE DES NEURINOMES ACOUSTIQUES 15.50-16.10 G.Mohr .APPROCHE SOUS-OCCIPITALE DES NEURINOMES ACOUSTIQUES 16.10-16.30 J.Hardy * AUTRES LESIONS DE L\u2019ANGLE PONTO-CEREBELLEUX 16.30-16.50 S.Brem e UTILISATION DU \u2018\u2018CAVITRON\u201d\u2019 ET DU LASER MICROCHIRURGICAL 16.50-17.20 C.Tator (Toronto) COMBINED SUB-TEMPORAL/TRANSLABYRINTHINE APPROACH FOR LARGE CP-ANGLE TUMORS IV.TABLE RONDE \u201cDÉVELOPPEMENTS RÉCENTS ET PERSPECTIVES ET CONCLUSIONS: D\u2019AVENIR\u201d (modérateurs: G.MOHR et J.J.DUFOUR) e INSCRIPTION: $75.00 (inclut repas de midi) e Renseignements: Dr Gérard Mohr \u2014 Service de Neurochirurgie (Tél.: 876-6869) Hôpital Notre-Dame \u2014 1560 est, Sherbrooke \u2014 Mt! \u2014 H2L 4M1 ASSURANCES SAINTE-MARIE INC.1782 EST, RUE FLEURY, MONTRÉAL, QUÉ.H2C 1T4 Mégime d'Assurance collective d'invalidité de longue durée Le mieux adapté aux besoins des médecins du Québec INVALIDITÉ TOTALE ET PARTIELLE e Sont couvertes : les principales charges de votre pratique médical INDEXATION DES GAINS e Aucune limite d'âge AJUSTEMENT AU COÛT D.LA VIE (3%) e Aucune limite d\u2019â PRESTATIONS AUX SURVIVANTS FRAIS GÉNÉRAUX DE BUREAU MÉDECINS DE MOINS DE 35 AN e admissibles sans preuve médicale.Communiquer avec Claudette Lachance à Montréal 382-3360 pour les indicatifs régionaux (418-819-613) 1-800-361-3840 nL ET cn oe TET mere ce TT SRE ES OR SSSR SET SES INR EE EEE COTE Élections au conseil général de 'A.M.L.F.C.En vertu des nouveaux règlements de l'A.M.L.F.C., le conseil général, exerçant les droits, pouvoirs et prérogatives que les membres de la corporation pourraient faire valoir en assemblée générale ou spéciale, est composé de soixante-quinze (75) membres en règle avec l'Association Le conseil d'administration de l'A.M.L.F.C.a résolu de combler les postes au conseil général de la façon suivante: 70 représentants des membres actifs et 5 représentants des membres étudiants.Le conseil d'administration, conformément au chapitre VIII des- dits règlements, a délimité les sections et fixé le nombre de représentants pour chacune de ces sections: Montréal \u2014 42 postes, Québec \u2014 26 postes et Hors-Québec \u2014 7 postes.Tout membre intéressé à se présenter au conseil général de l'A.M.L.F.C.doit soumettre sa candidature en complétant le bulletin de mise en candidature ci-dessous.Les bulletins de mise en candidature, dûment complétés, doivent être retournés au directeur général de l'A.M.L.F.C.au plus tard le 27 septembre 1985.Le conseil général est renouvelable annuellement et ce, en alternance.(chapitre IH, article 3.3.1).42 postes devront être comblés pour l\u2019année 1985-1987, répartis comme suit: Montréal: 20 postes (membres actifs} 3 postes (membres étudiants) Québec: 13 postes (membres actifs) 1 poste (membre étudiant) Hors- 4 postes (membres actifs) Québec: 1 poste (membre étudiant) 1985-1987 Le mandat des conseillers généraux élus entrera en vigueur lors de l'assemblée générale annuelle du conseil général, en novembre 1985.Phmagece Peine (ec T Monique Boivin-Lesage, m.d.Présidente du conseil général Bulletin de mise en candidature au conseil général de l\u2019A.M.L.F.C.Je soussigné, membre actif en règle avec l\u2019Association des médecins de langue française du Canada, consens à être proposé comme candidat au conseil général: Date: \u2014\u2014 Signature: Nom: (en caractère d'imprimerie) Adresse: Tél.: No.d'exercice: Vous désirez devenir membre de l'A.M.L.F.C Inscrivez-vous sans plus tarder! Tarifs: Médecins: 125$ Résidents-internes: 25$ Étudiants: 5$ NOM ADRESSE CODE POSTAL Retournez à l'adresse suivante: A.M.L.F.C.& 1440, rue Ste-Catherine Ouest , à Bureau 510, Montréal, Québec H3G 2P9 Tél.: (514) 866-2053 No DE TÉLÉPHONE + | > wo Hi ¢ A tes lets se spé Eur wh uf et EAP, md | hl # RE ns \u2014 # - TRIN AACE ANI \u201c\" Rove hl jam ang § i 4 .TERT aa NE PEUT\u201cGERER\u201dLA REPONSE TENSION EST RELIEE AU STRESS.Pieter dn VEN, d\u2019oxprénolol) peut abaisser les chiffres tensionnels au repos E \u2018 aussi maîtriser les poussées hypertensives | ) pt est relativement peu bee I\" dangereuses qui accompagnent le stress inh plupart des patients peuvent I) rent au travail: un gontrdle tensionnel que les diurétiqu agents 3 action centrale ne sont peut-être pas à même, Slow-Trasicor \" d\u2019exercer de fagon satisfaisante 23:4), TRAITEMENT DENTRETIEN A UNE SEULE DOSE PAR Renseignements thérapeutiques page 792 "]