L'union médicale du Canada, 1 décembre 1974, Décembre

[" PME 103 \u2014 No 12 MONTRÉAL \u2014 DÉCEMBRE 1974 \"UNION MÉDICALE DU CANADA 1872-1974 HÉPATOLOGIE L'UTILISATION DU CUIVRE DANS L'ORGANISME ET SON LIMINAIRE RÔLE DANS LA PATHOGÉNÈSE DE LA MALADIE DE LES AVATARS D'UN ÉCHÉANCIER 2051 WILSON : - 2104 Edouard Desjardins Normand Marceau LE ROLE DU FOIE DANS LA COAGULATION ET LA FIBRI- EDITORIAL NOLYSE.ASPECTS PHYSIOPATHOLOGIQUES ET EXPERI- MENTAUX DU FOIE ISOLÉ .2107 L'EFFORT CONCERTÉ DE LA PROFESSION MÉDICALE EN Raymond Losito HÉPATOLOGIE ~ .2051 Carroll M.Leevy LA TRANSPLANTATION HETEROTOPIQUE DU FOIE .2110 Jean-Guy Beaudoin et Lloyd D.MacLean L'HÉPATOLOGIE DE DEMAIN .2051 ; LL Jacques Caroli LE VIRUS DE L\u2018HÉPATITE B: ASPECTS ÉPIDÉMIOLOGIQUES ET BASES IMMUNOLOGIQUES DE LA PHYSIO-PATHOLOGIE 2116 ; Gilles Richer ARTICLES SPÉCIAUX ; L\u2019ALPHA-FOETO-PROTÉINE EN PATHOLOGIE CLINIQUE 2123 LE TRAITEMENT MÉDICAL DE LA CIRRHOSE; REVUE Luc Bélanger GÉNÉRALE .1112110 LL 2054 Sheila Sherlock LES ISOENZYMES DE LA PHOSPHATASE ALCALINE DANS LES MALADIES DU FOIE .2132 LES DILEMMES D'UNE EXPERIMENTATION CLINIQUE : Claude Petitclerc et Normand Bridie L'EMPLOI DU LACTULOSE DANS L'ENCEPHALOPATHIE PORTO-CAVE .2058 ETUDE IN VITRO DE L\u2019ADENYLCYCLASE HEPATIQUE DANS Harold O.Conn DES CAS DE TYROSINEMIE HEREDITAIRE 2137 André Lescaut et Claude Laberge TRAVAUX EXPERIMENTAUX ET CLINIQUES CONTRIBUTION DE LA MICROSCOPIE A L'ETUDE DE L'HEPATITE VIRALE DU TYPE B .2140 LA LITHIASE BILIAIRE CHOLESTÉROLIQUE: PATHOGÉNIE ET Shao-Nan Huang TRAITEMENT MÉDICAL LL LL LL 2061 Eldon À.Schaffer et Marc Beaudoin SUJET DIVERS LA CIRCULATION HÉPATIQUE AU COURS DES CIRRHOSES \u2018 J J ALCOOLO-NUTRITIONNELLES .2069 L'HISTOIRE DE LA PROFESSION MEDICALE AU QUEBEC: VII 2040 Pierre-Michel Huet, Denis Marleau, Edouard Desjardins Pierre Lavoie et André Viallet LES PROTÉINES Y ET Z: RÔLE PHYSIOLOGIQUE ET PHYSIOPATHOLOGIQUE .2078 Seymour Mishkin NOUVELLES - 2025 LE TRAITEMENT DE L'ASCITE RÉSISTANT DES CIRRHOTIQUES 2081 NOUVELLES DE FRANCE .2146 A.Aronoff et I.Nayarai CONGRÈS .2153 MALABSORPTION DES ACIDES BILIAIRES CHEZ L\u2019ENFANT EN L\u2019ABSENCE DE RESECTION INTESTINALE .2089 REVUE DE LIVRES .2153 André Weber, Claude C.Roy, Liette Chartrand, Claude L.Morin et Micheline Van Caillie EN MARGE DE L'HISTOIRE : 2164 L'ALCOOLIQUE EN MILIEU PSYCHIATRIQUE.CARACTÉRISTIQUES CLINIQUES, DIÉTÉTIQUES, BIOLOGIQUES ET NOUVELLES PHARMACEUTIQUES 000 2181 it HISTOLOGIQUES EN RELATION AVEC LINGESTION i .2 D'ALCOOL 5 \u201c 2095 TABLE ALPHABÉTIQUE DES MATIÈRES Richard Clermont, Ghislaine Pelletier et Suzanne Desrochers-Gauthier TABLE ALPHABÉTIQUE DES AUTEURS VII Spécialement formulé pour la femme enceinte Lund Tous les avantages de Slow-Fe alliés au supplément dacide folique.Fréquence minime des réactions secondaires | (diarrhée, vomissements, constipation).Réponse hémogl!obinique maximale | (le fer est libéré là où il est le mieux absorbé: Supplémentation efficace en acide folique.Comprimés à enrobage pelliculaire; petits, faciles à avaler.O Posologie simple, facile retenir-un comprimé par jour, à prendre à n'importe quel moment de la journée: avant, pendant o = apres les repas.C 1B / DORVAL QUÉBE a &L Voir à la page zt4/ À \u2018 (na \u201cLS CO © a mm 5 TOME 103 \u2014 No 12 EDITORIAL A COHESIVE EFFORT BY THE MEDICAL PROFESSION NEEDED FOR DIAGNOSTIC OF HEPATIC DISEASE .Lo .2051 Carroll M.Leevy THE FUTURE OF HEPATOLOGY Jacques Caroli SPECIAL ARTICLES THE MEDICAL TREATMENT OF HEPATIC CIRRHOSIS .2054 Sheila Sherlock DILEMMAS IN THE EXPERIMENTAL DESIGN OF CLINICAL INVESTIGATION: LACTULOSE IN PORTALSYSTEMIC ENCE- PHALOPATHY LL LL LL.2058 Harold O.Conn ORIGINAL AND PAPERS CHOLESTEROL GALLSTONES: FORMATION AND MEDICAL TREATMENT LL Le CL Co 2.2061 Eldon A.Schaffer and Marc Beaudoin HEPATIC CIRCULATION IN ALCOHOLIC CIRRHOSIS .2069 Pierre-Michel Huet, Denis Marleau, Pierre Lavoie and André Viallet Y AND Z PROTEINS: PHYSIOLOGICAL AND PHYSIOPATHO- LOGICAL STUDIES .Co _ 2078 Seymour Mishkin THE TREATMENT OF RESISTANT CIRRHOTIC ASCITES .2081 A.Aronoff and I.Nayarai MALABSORPTION OF BILE ACIDS IN CHILDREN WITHOUT INTESTINAL RESECTION .CL 2089 André Weber, Claude C.Roy, Liette Chartrand, Claude L.Morin and Micheline Van Caillie TOME 103 \u2014 DÉCEMBRE 1974 L\u2019UNION MÉDICALE DU CANADA 1872-1974 HÉPATOLOGIE THE UTILIZATION OF COPPER IN THE PATHOGENESIS OF MONTRÉAL \u2014 DÉCEMBRE 1974 THE ALCOHOLIC PATIENT IN A PSYCHIATRIC WARD.CLINICAL, DIETETIC, BIOLOGICAL AND HISTOLOGICAL CARACTERISTICS WITH REGARDS TO ALCOHOL CONSUMPTION LL Lo LL Richard Clermont, Ghislaine Pelletier and Suzanne Desrochers-Gauthier 2095 WILSON\u2019S DISEASE LL 0 Lo .2104 Normand Marceau ROLE OF LIVER IN COAGULATION AND FIBRINOLYSIS.PATHOPHYSIOLOGICAL ASPECTS AND EXPERIMENTS IN THE ISOLATED LIVER .Le .2107 Raymond Losito HETEROTOPIC LIVER TRANSPLANTATION Lo Jean-Guy Beaudoin and Lloyd D.MacLean HEPATITIS B VIRUS: EPIDEMIOLOGICAL ASPECTS AND IMMUNOLOGICAL BASIS OF THE PHYSIOPATHOLOGY .2116 Gilles Richer ALPHA-FETOPROTEIN IN CLINICAL PATHOLOGY.A REVIEW.2123 Luc Bélanger ISOENZYMES OF ALKALINE PHOSPHATASE IN LIVER DISEASES J Lo Co 2132 Claude Petitclerc and Normand Brière IN VITRO DETERMINATION OF LIVER ADENYLCYCLASE ACTIVITY IN HEREDITARY TYROSINEMIA .2137 André Lescaut and Claude Laberge MICROSCOPIC STUDY OF TYPE B VIRAL HEPATITIS .2140 Shao-Nan Huang SPECIAL ARTICLE THE MEDICAL PROFESSION IN THE PROVINCE OF QUEBEC.vil LL Le LL CL ; .2040 Edouard Desjardins = LES, NIVERUX DE TRIGLYCÉRIDES 1 I CITE IMPORTANTS QUE LES DY ASS PEN LE | \u2018DIAGNOSTIC DE CN aan PRIMAIRE.17 if 8 # ses i DOSAGE DES UPIDEs Ry AN il DES 7 i ih a ts OR LE SEUL (Ze Ten ET eS i eT) CTR Us MN \"x; TRIGLYCERIDEMIE (3 3 A CHOLESTEROLEMIE Suey 2 RL ATROMIDE-S* (clofibrate) a récemment mérité le prix Galien, la plus haute distinction accordée à l\u2019industrie pharmaceutique en France.Ce prix est accordé tous les dix ans pour la découverte la plus marquante.L'attribution de cette haute distinction n\u2019a rien de surprenant.La relation entre l\u2019hyperlipidémie et le risque d\u2019athérosclérose et d\u2019affection coronarienne ne faisant plus de doute, la mise au point \u2019ATROMIDE- S est un événement important.ATROMIDE-S abaisse les taux de lipides de façon constante et soutenue.Les malades acceptent volontiers le traitement prolongé et les réactions inattendues sont minimes et peu fréquentes.L'effet secondaire le plus fréquent est la nausée et elle ne survient que dans 5 p.100 des cas.Les essais biochimiques et cliniques ont confirmé qu\u2019ATROMIDE-S abaisse les taux des lipides sériques par la modification des processus physiologiques normaux.ATROMIDE-S inhibe la biosynthèse du cholestérol à une étape précoce et sans accumulation d\u2019intermédiaires toxiques.ATROMIDE-S est I'agent hypolipidémiant le plus fréquemment prescrit au Canada.Indications ATROMIDE-S est indiqué dans les cas où la diminution de la lipidémie est souhaitable, par exemple, en présence d'hypercholestérolémie et d'hypertriglycéridémie.Contre-indications La sécurité du clofibrate chez les femmes enceintes n\u2019a pas été établie.On peut administrer le médicament aux femmes fécondes non enceintes à condition qu'elles observent très strictement les mesures anticonceptionnelles.Lorsqu'elles désirent une grossesse, elles doivent abandonner le traitement au clofibrate plusieurs mois avant la conception.On ne doit pas administrer ce médicament aux femmes allaitantes.On ne peut en indiquer l'usage chez les enfants, les essais pertinents n'ayant pas été pratiqués.ATROMIDE-S ne doit pas être employé en présence d'insuffisance hépatique ou rénale.Mesures de prévoyance L'ATROMIDE-S doit être administré avec prudence lorsque ce traitement s'ajoute à une thérapeutique anticoagulante.On réduira celle-ci du tiers et même de la moitié (selon le cas individuel) afin de maintenir le temps prothrombinique au taux souhaitable pour prévenir toute complication hémorragique.On doit procéder à de fréquentes déterminations prothrombiniques jusqu'à ce qu'il ait été établi avec certitude que les niveaux en sont stabilisés.Les mesures de prévoyance et les réactions anormales sont consignées dans la brochure scientifique sur le produit.Posologie et mode d'emploi Pour usage chez les adultes seulement\u2014La dose est d\u2019une capsule (500 mg) quatre fois par jour.Présentation No 3243\u2014La capsule renferme 500 mg de clofibrate et le conditionnement est en flacons de 100 et de 360.Bibliographie et renseignements supplémentaires sur demande.LHYPOLIPIDEMIANT SUR ET EFFICACE LABORATOIRES AYERST, division de Ayerst, McKenna & Harrison, Limitée, Montréal, Canada Fabrication canadienne selon accord avec IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LTD.Ayerst MEMBRE * déposée L\u2019UNION MÉDICALE DU CANADA 5064, avenue du Parc, Montréal H2V 4G2 \u2014 Tél.: 273-3065 Jean-Marie Albert5 André Archambault?Pierre Audet-Lapointe 7 Raymond Barcelo 7 Maurice Bélanger 3 Jacques Bernier 7 Martial Bourassa 7 Jacques Cantin 7 Jean Chagnon 7 Claude Chartrand 7 Luc Chicoine 7 Gilles Dagenais 9 Louis Dallaire 7 Pierre Daloze 7 André Davignon 7 Ghislain Devroede 11 Charles Dumas 7 Robert Elie 7 RÉDACTEUR EN CHEF: Edouard Desjardins 7 RÉDACTEUR EN CHEF ÉMÉRITE: Roma Amyot 7 RÉDACTION : COLLABORATEURS Maurice Falardeau 7 Michèle Gagnan-Brunette 7 Jacques Gagnon 7 Marc-André Gagnon 7 Paul-A.Gagnon 7 Réjean Gauthier 7 Claude Goulet 7 Fernand Grégoire 7 Pierre Grondin 7 Otto Kuchel 7 Claude Laberge 10 Lucette Lafleur 7 Yves Lamontagne 7 Gilles Lamoureux 7 Pierre Lavoie 7 René Lebeau 7 Guy Lemieux 7 Jacques Letarte 7 RÉDACTEURS ADJOINTS: Marcel Cadotte 7 Jacques Cantin 7 Camille Dufault 7 Paul Dumas?Jacques Lorrain 7 André Lussier 11 Gérard Mignault 7 André Moisan 10 Yves Morin 19 Réginald Nadeau 7 André Panneton 12 Gilbert Pinard 7 Harry M.Pretty 7 Gilles Richer 7 Paul Roy 7 Maurice St-Martin 7 Paul Stanley 7 Jacques Trudel 7 Jacques Turcot 7 Jacques Van Campenhout 7 SECRÉTAIRE DE LA RÉDACTION: Marcel Cadotte 7 Guy Albot © Jean-L.Beaudoin 10 Albert Bertrand 7 Pierre Bois 7 Paul Bourgeois 7 Georges Brouet Paul-Louis Chigot 9 MEMBRES HONORAIRES Jean-François Cier © Rosario Fontaine 7 Claude Fortier 10 Gustave Gingras 7 Adélard Groulx 7 Albert Jutras 1 Raoul Kourilsky 9 Richard Lessard 10 Paul Letondal 4 Jean-Jacques Lussier 8 Gilles Pigeon 11 Francis Tayeau 2 Roma Amyot 7 Paui-René Archambault 7 André Barbeau 7 Jean-Marc Bordeleau 7 Jean-Réal Brunette 7 Marcel Cadotte 7 Serge Carrière 7 Roland Charbonneau 7 Michel Chrétien 7 Paul David 7 MEMBRES DE LA CORPORATION Edouard Desjardins 7 Camille Dufault 7 Origène Dufresne 7 Roger R.Dufresne 11 Paul Dumas 7 Miche! Dupuis?Jacques Genest 7 Ghislaine Gilbert 7 Jules Hardy 7 Murat Kaludi 7 Simon Lauzé 7 Jean-Louis Léger 7 Charles Lépine 7 Marcel Rheauit 7 Rosario Robillard 7 Claude C.Roy 7 Pierre Smith 7 Léon Tétreault 7 Florent Thibert 7 André Viailet 7 Clé \u2014 lieu de résidence : 1 \u2014 Amos; 2 \u2014 Bordeaux; 3 \u2014 Chicoutimi; 4 \u2014 Deux-Montagnes; 5 \u2014 Joliette; 8 \u2014 Lyon; 7 \u2014 Montréal; 8 \u2014 Ottawa; 9 \u2014 Paris; 10 \u2014 Québec; 11 \u2014 Sherbrooke; 12 \u2014 Trois-Rivières.CONSEIL D\u2019ADMINISTRATION PRESIDENT: Léon Tétreault VICE-PRESIDENT: Jean-Réal Brunette TRESORIER: Rosario Robillard SECRETAIRE: Marcel Cadotte CONSEILLERS: Edouard Desjardins Jules Hardy Simon Lauzé SECRÉTAIRE ADMINISTRATIVE: Gabrielle Faucher PUBLICITÉ Roger Bergeron, Enr.5915, rue Arthur Chevrier Montréal, Qué.H1G 1R4 Tél.: 322-2110 membre du (ccaoD Dépôt légal: Bibliothèque Nationale du Québec \u2014 RADAR ISSN 0041-6959 2024 L'UNION MÉDICALE DU CANADA ol [lr Pa nouvelles NOMINATIONS À LA FACULTÉ DE MÉDECINE DE L'UNIVERSITÉ DE MONTRÉAL L'Université de Montréal a procédé récemment à plusieurs nominations concernant le personnel enseignant.Tout d\u2019abord, trois vice-doyens ont eu leur mandat renouvelé.Il s\u2019agit des docteurs Jean Frappier, Jean Mathieu et de Guise Vaillancourt à la Faculté de Médecine.L'Université a aussi confié des premiers mandats de vice-doyen à M.Guy Cousineau de l\u2019École de médecine vétérinaire et à M.Louis Sainte-Marie de la Faculté des sciences de l\u2019éducation.D'autre part, le docteur Florent Thibert de la Faculté de médecine a obtenu un renouvellement de son mandat comme secrétaire.LE DOCTEUR LÉON TÉTREAULT PROFESSEUR INVITÉ À L'IN.S.E.R.M.Le docteur Léon Tétreault était le professeur invité à l\u2019Institut national de la Santé et de la Recherche médicale de Paris du 28 octobre au 16 novembre 1974.HONNEUR CONFÉRÉ AU DOCTEUR RENÉ LEFEBVRE, ANATOMO-PATHOLOGISTE DE L'HÔTEL-DIEU DE MONTRÉAL En mai 1974, le docteur André Lanthier a démissionné du Conseil du Collège Royal du Canada, dont il faisait partie depuis janvier 1972.Tel que prévu par la Constitution, le Conseil a choisi un nouveau membre pour remplacer le docteur Lanthier.Il s\u2019agit du docteur René Lefebvre, professeur titulaire d\u2019anatomie pathologique à l\u2019Université de Montréal.Le docteur Lefebvre a déjà collaboré très habilement aux entreprises du Collège, surtout à titre de Président du jury des examinateurs de langue française en biologie médicale, poste qu\u2019il occupe depuis plusieurs années.Le Conseil remercie le docteur Lanthier pour la participation qu\u2019il a apportée aux affaires du Collège Royal des médecins du Canada durant les dernières deux années et demie.(Communiqué) HONNEUR CONFÉRÉ AU DOCTEUR WILDER PENFIELD Le docteur Wilder Penfield, fondateur de !\u2018Institut de Neurologie de Montréal a reçu, le 7 novembre 1974, une importante décoration: The Heritage Award de Johns Hopkins Alumni Association pour l\u2019ensemble de ses travaux.LA COLLECTION DE LIVRES ET MANUSCRITS DU DOCTEUR GABRIEL NADEAU ACQUISE PAR LA BIBLIOTHÈQUE NATIONALE DU QUÉBEC Un hebdomadaire de Montréal a fait connaître le 17 novembre 1974 que la Bibliothèque Nationale du Québec vient d\u2019acquérir les documents personnels du docteur Gabriel TOME 103 \u2014 DÉCEMBRE 1974 Nadeau, directeur médical à la retraite du Sanatorium de l\u2019État à Rutland, Mass, diplômé de l\u2019Université de Montréal en 1927 et ancien interne des hôpitaux de Montréal.Originaire de Saint-Césaire de Rouville, le docteur Gabriel Nadeau a écrit de nombreux ouvrages médico-histori- ques, dont dix-huit ont paru dans L'Union Médicale du Canada et plusieurs dans les périodiques franco-américains dont La Sentinelle de Manchester, N.H.Ses derniers articles parurent durant l\u2019année centenaire de L'Union Médicale du Canada (1972).La collection du docteur Gabriel Nadeau comprend sa bibliothèque de près de cinq mille volumes, des manuscrits, la correspondance concernant les Cahiers Louis Dantin dont il fut le directeur.Ce geste du docteur Gabriel Nadeau méritait d\u2019être signalé aux lecteurs de L\u2019Union Médicale du Canada et aux chercheurs en histoire de la médecine au Canada.LES DOCTEURS ROGER POISSON, RAY LAWSON ET GILLES LAMOUREUX, PARTICIPANTS AU CONGRÈS SUR LES PROBLÈMES D'ONCOLOGIE TENU EN ROUMANIE Le Congrès sur les problèmes d\u2019oncologie a été tenu dans le cadre des Journées médicales CLUIJ Roumanie, les 24 et 25 septembre 1974.Les docteurs Roger Poisson de l\u2019Hôpital Saint-Luc de Montréal, et Ray Lawson ont présenté un travail conjoint intitulé: «The individualized treatment of operable breast cancers».Le docteur Roger Poisson et le docteur Gilles Lamou- reux de l\u2019Institut de Microbiologie de Montréal ont donné une communication intitulée: «Étude sur les corrélations entre le pronostic clinique et l\u2019immunocompétence des patients cancéreux».ÉLECTIONS DU CONSEIL DES MÉDECINS ET DENTISTES DE L'HÔPITAL DE CHICOUTIM! Le nouvel exécutif du Conseil des médecins et dentistes de l\u2019Hôpital de Chicoutimi, pour l\u2019année 1974-75, est composé ainsi: président: docteur Jean-Charles Claveau; premier vice-président: docteur André Couture; deuxième vice-président: docteur Raymond Verreault; secrétaire: docteur Hervé Simard; trésorier: docteur Marcel Simard; directeur des services professionnels: docteur Gilles Tremblay; directeur général: M.Maurice Cardinal; délégué au Conseil d\u2019administration: docteur Jean-Charles Claveau; délégué au Conseil consultatif des professionnels: docteur Dol- lard Larouche.LE PROFESSEUR JERKER PORATH INVITÉ DE L'INSTITUT DE RECHERCHES CLINIQUES DE MONTRÉAL Le Professeur Jerker Porath, savant suédois de réputation internationale, passera plusieurs mois à l\u2019Institut de Recherches Cliniques de Montréal pour poursuivre ses travaux en collaboration avec le groupe de travail sur les protéines et les hormones hypophysaires dirigé par le Dr Michel Chrétien.Le Professeur Porath est un des plus grands experts dans les techniques de séparation des pro- 2025 CONDITIONS DE PUBLICATION Les manuscrits soumis à L'Union Médicale du Canada doivent être envoyés en deux exemplaires, dactylographiés sur un seul côté d\u2019un papier à double espace et avec une large marge.Les articles doivent être originaux et complétés par un résumé substantiel rédigé en français et en anglais.|| est très important de donner au bas de la première page la clé des abréviations.L'acceptation ou le refus des manuscrits relèvent du Comité de rédaction.Le Comité de rédaction se réserve le privilège d'apporter au texte les corrections de style nécessaires, mais aucun changement important ne sera fait sans le consentement de l\u2019auteur.Les auteurs recevront les épreuves d\u2018imprimerie de leur texte, auxquelles ils sont priés de faire le minimum de corrections et de les retourner au siège social de L'Union Médicale du Canada le plus rapidement possible.L'auteur principal doit indiquer sa qualification académique la plus importante qu'il inscrira en sous-titre ou en renvoi de bas de page, avec le nom complet du département hospitalier ou Universitaire auquel il appartient.Il doit également fournir sur une feuille détachée le titre anglais de son article et son adresse postale.L'Union Médicale du Canada assume les frais de quatre illustrations pour chaque article; les illustrations supplémentaires sont aux frais de l\u2019auteur.Chaque illustration doit porter au verso, écrit au crayon de plomb, le nom de l\u2019auteur et les mentions: haut et bas.Les photographies doivent être nettes en noir seulement et imprimées sur papier glacé.Les dessins et graphiques doivent être tracés à l\u2019encre de Chine sur papier blanc et le lettrage devra être fait en caractères assez grands pour être encore lisibles, une fois réduits au format du journal.Les légendes explicatives des illustrations seront dactylographiées sur une feuille indépendante du texte de l'article.Les tirés à part doivent être commandés par l\u2019auteur sur le papillon qui accompagne les épreuves d\u2019imprimerie.Il est important de les commander avant la publication de l\u2019article, sous peine de devoir payer un supplément pour une nouvelle composition typographique.Tous les changements de texte entraînent des frais supplémentaires qui sont à la charge de l\u2019auteur.Les références bibliographiques doivent être numérotées et être restreintes aux publications les plus importantes.Le Journal se réserve le droit de les limiter à un nombre convenable.L'Union Médicale du Canada suggère qu\u2018un index des abréviations accompagne tout article qui les employe.La bibliographie doit être conforme à la coutume établie: nom de l\u2019auteur, titre, nom du périodique, son volume, les pages (première et dernière), le mois, le jour s'il s\u2019agit d\u2019un hebdomadaire, l\u2019année.\u2018L'Union Médicale du Canada\u201d paraît tous les mois.L'abonnement est de vingt dollars par année (vingt- cinq dollars pour l\u2019étranger).Publicité: Le texte des annonces doit aller sous presse quinze jours avant la date de publication.Le barème des annonces est fourni sur demande à Roger Bergeron, publicitaire, 5064, avenue du Parc.Téléphone : 322-2110.Tout annonceur qui n\u2018observe pas l\u2019éthique professionnelle est exclu de notre publicité, et nous saurons gré à nos lecteurs d'attirer notre attention sur toute dérogation à cette ligne de conduite.Tout ce qui regarde la rédaction et l'administration doit être adressé franco aux bureaux de \u201cL'Union Médicale du Canada\u201d, 5064, avenue du Parc.\u2014 Téléphone : 273-3065.COURRIER DE LA DEUXIÈME CLASSE - ENREGISTREMENT No 2134.Port de retour garanti.2026 téines, Il a mis au point des méthodes qui ont révolutionné la recherche sur les protéines, lesquelles sont les éléments les plus importants de l\u2019organisme.L'Institut mettra un laboratoire à la disposition du visiteur afin de lui permettre de travailler à l'aise et dans des conditions idéales.L'Institut de Recherches Cliniques de Montréal est très privilégié de recevoir un savant d\u2019une telle stature surtout au moment où il se prépare à une expansion sans précédent qui doublera la surface de ses laboratoires.La venue du Professeur Porath est une preuve tangible que la renommée de lPInstitut dépasse les limites de nos frontières et que les organismes gouvernementaux et paragouvernementaux se doivent de continuer à appuyer son expansion scientifique.La venue du Dr Porath est assurée grâce à une subvention du Conseil de la Recherche Médicale du Canada.(Communiqué) LE PROFESSEUD JEAN CRABBÉ, CONFÉRENCIER PFIZER DE L'INSTITUT DE RECHERCHES CLINIQUES DE MONTRÉAL Le professeur Jean Crabbé, de Louvain, Belgique, a donné la Conférence Pfizer le vendredi 25 octobre 1974, à l\u2019Institut de Recherches Cliniques de Montréal, sur le sujet suivant: \u201cControl of Sodium Transfer\u201d.REUNION 1974 DU CLUB DE RECHERCHES CLINIQUES La 16¢ réunion annuelle du Club de Recherches Cliniques du Québec s\u2019est tenue les 27 et 28 septembre 1974, au a Manoir Richelieu a Pointe-au-Pic.Le secrétaire scientifique de cette réunion était le docteur Fernand Labrie du C.H.U.L.Le secrétaire permanent est le docteur Bernard Hazel de I\u2019'Hbpital Maisonneuve-Rosemont.Plus d\u2019une centaine de travaux ont été présentés a cette réunion.SÉMINAIRE DE SCIENCES NEUROBIOLOGIQUES Le docteur Roger Stretch a donné, le 17 octobre 1974, à la salle Blanchet du Pavillon Vandry, une conférence intitulée: \u201cBehavioural Pharmacology and Drug Dependence\u201d, dans le cadre d\u2019un séminaire sur les sciences neuro- biologiques tenu à l\u2019Université Laval.(Au fil des événements) NOMINATION DU DOCTEUR JEAN H.NEEMEH Les autorités de l'Hôtel-Dieu font connaître la nomination du docteur Jean H.Neemeh au poste de chef de la section d'hémostase et de coagulation du laboratoire d\u2019hémostase de I'Hotel-Dieu de Montréal.LE DOCTEUR WERNER V.SPITZ, CONFERENCIER L.-P.MOUSSEAU MEMORIAL LECTURE Le 16 octobre 1974 a eu lieu à l'Université d\u2019Alberta Edmonton, la Conférence à la mémoire du docteur Louis- Philippe Mousseau.L'UNION MÉDICALE DU CANADA al ui 169 ar ent ll ul fa lv Ba là sel pe dr fl hig ; \u201cnan presoline ans le traitement antinypertensif autre solution, au lieu d'augmenter les doses es autres agents lig d et dang | 8 tés t Soon Wey 0: fy Tong Le fy lay g que, Nil) KR donné mst lant: UES Clink Ha leur ei de celfe 4, ie fore I ly et voici comment: Adaptabilité Indications: Hypertension artérielle de formes diverses: hypertension essentielle fixe, de forme bénigne ou maligne; hypertension liée a la glomérulo-néphrite aiguë et chronique; néphrosclérose; toxémies hypertensives de la grossesse, pré-éclampsie et éclampsie.Posologie: Hypertension: Voie buccale: d'une manière générale, après la mise en route du traitement, on augmentera graduellement la posologie en ajustant la dose suivant la réponse individuelle.Si le médicament est employé seul, on commencera avec 10 mg quatre fois par jour; on pourra augmenter ensuite par paliers jusqu'à UN maximum pratique de 200 mg par jour.En association avec ! d'autres hypotenseurs, on pourra réduire la posologie d'APRESOLINE.° Voie parentérale: en cas d'urgence, le t} traitement du malade hospitalisé peut étre institué par voie intraveineuse ou intramusculaire.La dose habituelle dans ces cas varie entre 20 et 40 mg et on répéte l'injection, si besoin est.Chez certains malades, notamment ceux qui présentent une atteinte rénale grave, il peut être nécessaire de réduire la dose.La baisse de la tension artérielle peut être amorcée dans les quelques minutes qui suivent l'injection, la baisse maximale moyenne se produisant en l'espace de 10 à 80 minutes.On peut reprendre l'administration orale d'APRESOLINE dans les 24 à 48 heures chez la plupart des malades.Toxémie de la grossesse a) Toxémie précoce et hypertension gravidiques: un comprimé à 10 mg per os 4 fois par jour pour commencer, en augmentant ensuite It arrive souvent que vous ne soyez pas entierement satisfait d'un traitement antihypertensif et que vous vouliez accroitre son effet.Par ses actions uniques, Apresoline vous offre le moyen d\u2019améliorer la réponse de votre hypertendu, Baisse tensionnelle accrue La baisse tensionnelle réalisée par Apresoline semble résulter de l\u2019action vasodilatatrice périphérique qu'elle exerce par relâchement direct du tonus musculaire lisse au A niveau des vaisseaux.Avantages pour le rein et le cerveau j Apresoline maintient ou accroît l'irrigation sanguine rénale et cérébrale.Apresoline peut s'employer conjointement avec d\u2019autres agents antihypertensifs tels que les thiazides et/ou la réserpine pour obtenir l\u2019effet thérapeutique plus complet désiré.graduellement la dose jusqu'à concurrence de 400 mg par jour ou jusqu'à obtention de l'effet thérapeutique.b) Toxémie tardive et pré-éclampsie: administrer 20 à 40 mg par voie intramusculaire ou lentement, par injection intraveineuse directe ou perfusion.Répéter l'administration si nécessaire.Effets secondaires: Tachycardie, céphalées, palpitations, étourdissements, faiblesse, nausées, vomissements, hypotension de posture, engourdissement et picotements des extrémités, rougeurs, congestion nasale, larmoiement, rougeur de la conjonctive, dyspnée, symptômes d'angine, éruption cutanée, fébrilité médicamenteuse, diminution du taux de l'hémoglobine et du nombre des hématies, urticaire géante et syndrome pseudo-lupique (arthralgies) dans certains cas après l'administration durant des périodes prolongées.Précautions d\u2019emploi: Employer avec prudence en présence d'atteinte rénale grave et d'ischémie coronarienne ou cérébrale récente.APRESOLINE peut potentialiser les effets narcotiques des barbituriques et de l'aicool.Des cas de névrite périphérique, se traduisant par de la paresthésie avec engourdissement et picotements, ont été observés.Les observations publiées indiquent que le médicament a un effet antipyridoxinique et que si des symptômes de carence se manifestent, il est conseillé d'associer de la pyridoxine au traitement.Surdosage: Symptômes: hypotension et tachycardie.Traitement: lavage d'estomac ou, en 2 Apresoline quand vous voulez obtenir davantage du traitement actuel l'absence de coma, émétiques.En présence d'hypotension, administrer très prudemment de la norépinéphrine (par voie intraveineuse) ou de l'éphédrine afin de relever la tension artérielle sans aggraver la tachycardie.Eviter l'emploi de l'épinéphrine.Le traitement symptomatique général comprend: l'administration de liquides intraveineux, l\u2019application de chaleur et l'élévation du pied du lit.Présentations: Toutes les formes pharmaceutiques du produit contiennent du chlorhydrate d'hydralazine.Comprimés à 10 mg (jaunes, sécables); flacons de 100.Dragées à 25 mg (bleues): flacons de 100 et 500.Dragées à 50 mg (roses); flacons de 100 et 500.Ampoules de 1 ml de solution aqueuse titrée à 20 mg; boîtes e 10.DORVAL, QUÉBEC La causerie a été prononcée par le docteur Werner V.Spitz de Wayne State University de Détroit qui avait choisi comme thème: \u201cNew Concepts in the Medico-Legal Investigation of Death\u201d.AFFILIATION DE L\u2019ECOLE DE CRIMINOLOGIE DE MONTREAL A LA CLINIQUE MEDICO-LEGALE DU DOCTEUR BRUNO CORMIER L'École de Criminologie de l\u2019Université de Montréal est affiliée depuis l\u2019été 1974 à la Clinique Médico-Légale du docteur Bruno Cormier au même titre que l\u2019Université McGill.La clinique est ouverte aux professeurs et aux étudiants des Universités de Montréal et McGill.(Communiqué) LE PROFESSEUR HENRI DUPIN, CONFÉRENCIER INVITÉ DE L'INSTITUT DE DIÉTÉTIQUE ET DE NUTRITION DE L'UNIVERSITE DE MONTREAL Le professeur Henri Dupin, chef de la section nutrition à l\u2019École Nationale de la Santé Publique de France à Reims, était l\u2019invité, du 8 au 27 septembre 1974, de l\u2019Institut de Diététique et Nutrition de l\u2019Université de Montréal.Il a donné une série de cours sur les problèmes alimentaires des pays en voie de développement.VIENT DE PARAÎTRE: «LES MÉDECINS SONT FAITS POUR SOIGNER ET NON POUR TUER» Le lancement du volume sur le respect de la vie qui portera le titre: «Les médecins sont faits pour soigner et non pour tuer» a eu lieu jeudi le 21 novembre 1974, à l\u2019Université Laval de Québec et le 5 décembre à l\u2019Hôtel-Dieu de Montréal.Le livre est publié par les Éditions du Samaritain.Il est commandité conjointement par les «Médecins du Québec pour le respect de la vie» et «les Éditions du Samaritain» en collaboration avec «le Front Commun pour le respect de la vie», NOMINATIONS DE MÉDECINS À L\u2019HÔTEL-DIEU DE MONTRÉAL On annonce les nominations suivantes à l\u2019Hôtel-Dieu de Montréal: Département d\u2019anesthésie: le docteur Léonard Legault; Département de médecine: Jacques Lelorier \u2014 médecine vasculaire et pharmacologie clinique; Andrée Ross-Choui- nard \u2014 neurologie; Alain Solignac \u2014 cardiologie; Bernard Leduc \u2014 physiatrie et Patrick Vinay \u2014 recherche en néphrologie.Département de chirurgie: Ivan Charbonneau \u2014 chirurgie plastique; André Duranceau \u2014 chirurgie générale; Claude Potvin \u2014 chirurgie générale et oncologique.Département de radiologie: Marc Aubé, membre de la section neuro-radiologique.Département de gynécologie-obstétrique: Jacques Roux, chef du département corjoint Hotel-Dieu-Sainte-Justine; Martial Bachand, Léo Déry.2028 CONFERENCE DU DOCTEUR GEORGE MARAK A MONTREAL Jeudi, le 3 octobre 1974, le docteur George Marak, membre du département d\u2019ophtalmologie du George Washington University, était l'hôte d\u2019un séminaire conjoint organisé par les départements de biologie-microbiologie et d\u2019immunologie de l\u2019Université de Montréal.Il a parlé de \u201cImmune diseases of the eye\u201d.NOMINATION D'UN MEMBRE DU CENTRE HOSPITALIER UNIVERSITAIRE DE SHERBROOKE Le docteur Youssef Ainmelk, du Département d'obstétrique du Centre hospitalier universitaire de Sherbrooke, vient d\u2019être nommé associé de l\u2019American College of Obstetricians and Gynecologists, la société nationale reconnue pour la compétence de ses membres.Le Collège, qui a été fondé spécialement pour promouvoir le mieux-être de la femme en s\u2019occupant de sa santé, n\u2019accepte que les médecins qui se sont spécialisés en obstétrique et en gynécologie; qui ont obtenu leur certificat de spécialiste à la suite d\u2019un examen très sévère et après évaluation et acceptation par leurs confrères, selon l'éthique médicale.Bien plus, un associé doit être un diplômé d'une école de médecine reconnue et s\u2019être consacré exclusivement aux cas se rapportant à cette spécialité, au moins pendant cinq ans avant sa demande d\u2019entrée au Collège américain des obstétriciens et des gynécologistes.(communiqué) TROIS CHERCHEURS OBTIENNENT LE PRIX NOBEL DE MÉDECINE 1974 Le coliège des professeurs de l\u2019Institut \u201cKarolinska\u201d (faculté de médecine) de Stockholm, constituant le jury du prix Nobel de médecine, a désigné hier comme lauréats pour 1974 les professeurs Albert Claude, de l'université libre de Bruxelles; Christian de Duve, de l\u2019université Rockefeller à New York; et George Emi! Palade, de la Yale University School of medecine, de New Haven.Le prix Nobel de médecine 1974 a été attribué aux trois lauréats, par parts égales, pour \u201cleur découvertes sur l\u2019organisation structurale et fonctionnelle de la cellule\u201d.Le montant des prix Nobel sera remis aux lauréats en même temps qu\u2019un diplôme et une médaille d\u2019or à l\u2019effigie d\u2019Alfred Nobel, le 10 décembre prochain par le roi Charles XVI Gustave de Suède, au cours d'une cérémonie solennelle au palais des concerts de Stockholm.LE PROFESSEUR CLAUDE ALLARD A L'UNIVERSITE LAVAL En engageant comme professeur-chercheur M.Claude Allard, le Laboratoire des sciences de l\u2019activité physique de l\u2019Université Laval montre l'importance qu\u2019il entend donner à la biochimie dans le développement de la recherche.Diplômé de l\u2019Université de Montréal, le professeur C.Allard a mené une carrière de recherche fort diversifiée à l'École de médecine vétérinaire de Ste-Hyacinthe, à l\u2019Institut de cancer de Montréal et à l\u2019Institut de cardiologie de Montréal L'UNION MÉDICALE DU CANADA I i LEDERLE présente le stéroide topi AK qui est aussi ung créme hydratant © li Den, hy 0 LOCC it ar I With Tec cremes topiques An Coby ook Obst.: =) fo CONDUE TM oy sat lr, la nouvell fe ohsté à de di WAIL \u2019 i alg que ih kde i] M ig, X cas ] ang i Ws il bit «< | ~~ fue] 2079 oh il : \u201d % | H EU i iad i du vu ur fir yr ++ de i fh : i | Ë y ® i i ÿ is Ii NS i i ii i ; fi 4 | | { i | : wih | Présentation: ARISTOCORT R (0.1% gt | re à base d'AQUATAIN Aristocort C (0.5%), Aristocort D (0.025 traite les Iésions cutanées CONTRE-INDICATIONS, iN To AE hb SECONDAIRES | éroide srapie or Tat OTM ERY (gk sensibles aux stéroides tout en aidant hl el ko | Sie: TE 3S aila su = Pica Te n 1p [a a maintenir I'hydratation ce 1 ne I AE ie at it.sie) f= iol » TRY: {The i | 5G oJajivy.) Glows TYG) de = | ge iE i N= se@ondaire 81 Cl Us te,méd I [ole] Ale: [oF 1 sa@lp « Vorabteih sorcier était | | DÉPARTEMENT PRODUITS LEDERLE di fli n°7 Siri (o[e Lidl ae AN an Sie Cyanamid du Canada Limitée, Montréal y 3 duirexapre il lage! 1 18K) téragides topique prod des réacti® \u20ac idi© ner fa si3 uer.le [hf] | I El hh CD me Cu ie le esuresapprapriee, fi i, use Mo al lB gel mC TR FORTIER ET Et Hn FE di tit iL. fra loli, | of t 0 ! Ç QU > 1: il Mo fn nage » la tétracycliné À Pr LOGON particulière À Il y eut d\u2019abord la chlortétracycline, q | .puis l\u2019oxytétracycline, - la tetracycline, ks la demeclocycline, a la methacycline, ; la doxycycline, ' etil y a maintenant.- +4: - - ?(| MINOCIN HCI de minocycline > : ï la tétracycline particulière .\u2018 Le MINOCIN est présenté ! I en capsules de 100 mg 4 CD) en capsules de 50 mg permettant une posologie flexible T qui répond a des besoins particuliers.W Monographie disponible sur demande.DÉPARTEMENT DES PRODUITS LEDERLE \u2014 q \"Marque déposée a LEED Cyanamid du Canada Limitée, C.P.1039, Montréal, P.Q.H3C 2X4 où il était jusqu\u2019à une date récente, chef du laboratoire de recherches métaboliques.Sa polyvalence apparaît bien dans les quelque 100 communications qu\u2019il a donnée le plus souvent en collaboration avec des chercheurs d\u2019autres disciplines.(Au fil des événements, 24 octobre 1974) CONFÉRENCIER PFIZER DE L'INSTITUT DE RECHERCHES CLINIQUES DE MONTRÉAL Le docteur David J.Morris de The Myriam Hospital de Providence, Rhode Island, a donné le 11 novembre 1974 la Conférence Pfizer à l\u2019Institut de Recherches Cliniques de Montréal, sur \u201cThe Mode of Action of Aldosterone\u201d.Le docteur Bela Issekutz de l\u2019Université Dalhousie d\u2019Halifax, Nouvelle-Écosse, a donné la Conférence Pfizer du 18 novembre 1974 sur \u201cGlucose Kinetics in Chemically Induced Diabetes and the Role of Insulin in Glucose Homeostasis\u201d et sur \u201cThe Interrelationship between FFA and Glycerol Tournover in Restin and in Exercising Dogs».LE DOCTEUR DAN BOGHEN, INVITE A L'UNIVERSITE DE MIAMI Le docteur Dan Boghen, neurologiste de l\u2019Hôtel-Dieu de Montréal, a été invité à présenter une communication en janvier 1975, à l\u2019Université de Miami, lors du cours sur la neuro-ophtalmologie.Le docteur Dan Boghen présentera un cas de neuro- ophtalmologie.LE NOUVEAU COMITÉ EXÉCUTIF DE LA DIVISION DU QUÉBEC DE L'ASSOCIATION MEDICALE CANADIENNE Le nouveau comité exécutif pour 1974-75 de l\u2019Association Médicale du Québec est composé des docteurs Chesney, président; J.-P.Couture, G.Ballon et Sylvain Laporte, vice- présidents; MacDonald Caza, président du conseil; Lorraine Trempe, secrétaire; G.Caron, trésorier et Fabien Poulin.Le conseil d\u2019administration est le suivant: docteurs Gustave Auger, Jonathan Ballon, Germain Bigué, Denis Busque, Gérald Caron, Jacques Cartier, Sr, MacDonald Caza, L.Parker Chesney, Everett L.Coffin, Jean-Paul Couture, Claude d\u2019Amours, James H.Darragh, Paul Desjardins, Toussaint Engongah-Beka, Robert J.C.Fortin, Marcien Fournier, Marc-André Gagnon, Jean-Jacques Garneau, Claude P.Gendron, Jean-Paul Genest, Osman P.Gialloreto, Jules Gosselin, Robert Gourdeau, Jean Guertin, Vincent Guimond, Guy E.Joron, René Jutras, Raymond Laflamme, Sylvain Laporte, Claude D.Lauriault, Gilles Lepage, Victor Mar- chessault, Gendron Marcoux, William L.May, John C.Murray, Bernard J.Perey, Fabien Poulin, Louis-Joseph Roy, Marilyn Ryan, Hubert Saint-Pierre, Monique Savoie, A.J.Scarlat, Jacques Sylvestre, Yvan Thibaudeau, Lorraine Trempe, de Guise Vaillancourt, Gilles Vézina, Jean-Pierre Wells.LE DOCTEUR GORDON H.WILLIAMS, CONFERENCIER PFIZER Le conférencier Pfizer de l\u2019Institut de Recherches Cliniques de Montréal était, le 2 octobre 1974, le docteur Gordon TOME 103 \u2014 DÉCEMBRE 1974 H.Williams de Harvard Medical School qui a traité de \u201cAngiotensin, Aldosterone, Vascular Reactivity and Hypertension\u201d.SÉANCE MÉDICO-CHIRURGICALE DE L\u2019HÔTEL-DIEU DE MONTRÉAL Dans le cadre des séances conjointes médico-chirurgicales organisées par les départements de Médecine et de Chirurgie de l\u2019Hôtel-Dieu de Montréal, une séance médico-chirurgicale a eu lieu le jeudi 17 octobre 1974, à 8 h.a.m., à l\u2019auditorium ler Pavillon Jeanne-Mance.Le sujet de cette présentation était: «Données actuelles sur l\u2019investigation et les formes de traitements de la maladie de Hodgkin».Les responsables de cette séance médico-chirurgicale étaient les docteurs Gilles Gosselin et Jacques Cantin.ASSOCIATION DES MÉDECINS EMPLOYÉS DANS UN C.L.S.C.DU QUÉBEC On nous informe que le 24 août 1974 les médecins travaillant à contrat dans les CLSC du Québec se sont réunis à Drummondville et ont formé une association de type Bona Fide.Le nom de cette association est: «l\u2019Association des Médecins employés dans un CLSC du Québec» (TAME des CLSC).La même journée, un comité exécutif a été formé dont les membres sont: 1) président: docteur Pierre Michel, (CLSC Lac Etchemin); 2) secrétaire: docteur Francine Hé- bert, CLSC Hochelaga-Maisonneuve); 3) trésorier: docteur Jean Rodrique, (CLSC Lac Etchemin; 4) directeurs: docteur Jean Turcotte, (CLSC Basse-Ville, Québec; et docteur Pierre Séguin, (CLSC, Châteauguay).(Communiqué de Francine Hébert, M.D.Secrétaire.NOMINATIONS À L'HÔPITAL DE CHICOUTIMI x Les nominations suivantes ont été faites à l\u2019Hôpital de Chicoutimi: Département d\u2019anatomo-pathologie: le Département de Pathologie de l\u2019Hôpital de Chicoutimi Tne.s\u2019est adjoint un quatrième pathologiste en la personne du docteur Andrée-L.Cholette.Département de psychiatrie: L\u2019Hôpital de Chicoutimi compte un nouveau psychiatre en la personne du docteur Paul-André Gauthier.Service d\u2019orthopédie: le docteur Robert Landry, chirurgien orthopédiste de Jonquière, a été nommé membre-con- seil du Conseil des Médecins et Dentistes de l\u2019Hôpital de Chicoutimi Inc.Il est également membre du Service d\u2019Orthopédie à l\u2019Hôpital de Chicoutimi depuis juillet 1974.Comité administratif: Le Conseil de l\u2019Administration de l\u2019Hôpital de Chicoutimi Inc, a procédé à la formation de son comité administratif pour l\u2019année 1974-75.Voici la liste des membres élus: MM.Jasmin Bilodeau, Maurice Cardinal, docteur Jean-Charles Claveau, M.Jean Laflamme, docteur Jean-Marie Lemieux, M.Aurélien Tremblay et M.Jean-Pierre Tremblay.2031 Le président est M.Aurélien Tremblay.Nominations au département de chirurgie: À la demande de l\u2019exécutif du Conseil des Médecins et Dentistes et cela à compter du ler juillet 1974, le docteur Edouard Beaudry a accepté d\u2019occuper par intérim le poste de chef du Département de Chirurgie et le docteur Claude Bergeron a accepté d\u2019occuper par intérim le poste de chef du Service de Chirurgie générale.LA CONFÉRENCE INTERNATIONALE SUR THE PRESCRIPTION DRUGS AND THE PATIENT'S HEALTH Une conférence internationale sur \u2018The Prescription Drugs and the Patients Health\u201d a eu lieu les 4 et 5 novembre 1974, à l'Hôtel Hyatt Regency de Toronto.Le comité scientifique était composé des docteurs Roger Boucher et Jacques Genest de l\u2019Ihstitut de Recherches Cliniques, Harold Copp de l\u2019Université de la Colombie Britannique, John Howlett du Royal Victoria Hospital de Montréal, John C.Laidlow et Louis Siminovitch de Toronto, Yves Morin du C.H.U.L.de Québec, Fraser Mustard de I'Université McMaster et Jean-Marc Pepin du C.H.U.de Sherbrooke.Le docteur Jacques Genest a présenté une communication le 4 novembre intitulée: \u201cFactors affecting prescription drugs in Canada\u201d.GROUPE DE RENCONTRE SUR LES BIOMEMBRANES Depuis septembre dernier, un groupe de rencontre s\u2019est formé, ouvert à tous ceux qui s\u2019intéressent aux biomem- branes: chercheurs, étudiants des 3 cycles, techniciens.Les organisateurs de ce groupe sont Rosita de Estable-Puig (Pathologie), Simon Gagné (Bionique) et Simone Radouco- Thomas.Le premier séminaire du groupe s\u2019est tenu le 24 septembre dernier et portait sur les mécanismes moléculaires de sélectivité des membranes.Voici le programme des deux séminaires qui eurent lieu les 12 et 13 novembre: Le deuxième Séminaire a eu lieu le mardi 12 novembre 1974.Ouvertu-e: docteur Simon Gagné.Présentation du conférencier: docteur R.F.de Estable-Puig.Récepteurs membra- naires des hormones polypeptidiques: docteur Nicholas Bar- den, Groupe du Conseil de Recherches Médicales en Endocrinologie Moléculaire, Centre Hospitalier de l\u2019Université Laval.Discussion \u2014 animateur: docteur Simone Radouco-Tho- mas.Troisième séminaire, mercredi 13 novembre 1974.Ouverture: Docteur R.F.de Estable-Puig, docteur André Parent.Présentation du conférencier: docteur J.L.Bonen- fant, directeur, département de Pathologie, Faculté de Médecine.Conférence: Factors Influencing Development of Un- myelinated Nerve Fibers.docteur Albert Aguayo, Associate Professor of Neurology, Department of Medicine, Division of Neurology, Montreal General Hospital, McGill University.Discussion, Animateur: docteur Michel Drolet, professeur adjoint en neurologie, faculté de médecine, chef de service de neurologie, Hôpital de l\u2019Enfant-Jésus.Mot de la fin: docteur Gilliame Nosal.(Au fil des événements) 2032 L'ACFAS CRÉE UN PRIX POUR JEUNES CHERCHEURS Le président du Conseil d'administration de l\u2019ACFAS, Mme Livia M.Thur, annonce la création d\u2019un nouveau prix d'encouragement à la recherche, la Médaille Marcel Vincent.Ce nouveau prix a pour objectif de reconnaître le mérite de jeunes chercheurs.Il sera décerné pour la première fois lors du prochain congrès de l'ACFAS à Moncton, les 7-8-9 mai 1975.Le règlement régissant l'attribution du prix stipule: «La Médaille Vincent a pour but de reconnaître le mérite de travaux de recherche, de nature fondamentale ou appliquée, qui représentent une percée significative dans un domaine donné du savoir et qui ont été réalisés par des chercheurs relativement jeunes.Elle est attribuée: à un chercheur du Canada français (La médaille ne saurait être attribuée pour un travail antérieur à l\u2019arrivée du chercheur au Canada); à une personne n\u2019excédant pas 40 ans (Le jury sera cependant libre de se départir de la condition d\u2019âge dans l\u2019un ou l\u2019autre cas d\u2019exception pour tenir compte des changements de carrière ou d\u2019orientation, fréquents à notre époque); sur une base annuelle, à une seule personne et une seule fois à la même personne».Le jury d\u2019attribution du prix est composé de MM: Pierre Dansereau, directeur du Centre de recherches en sciences de l\u2019environnement, Université du Québec à Montréal.Jules Delisle, doyen de la Faculté des sciences appliquées, Université de Sherbrooke.Fernand Dumont, professeur titulaire à la Faculté des sciences sociales, Université Laval.Claude Fortier, directeur du département de physiologie, Faculté de médecine, Université Laval.Jacques Henripin, professeur titulaire au département de démographie, Université de Montréal.Laurent Larouche, vice-recteur académique à l\u2019Université Laurentienne de Sudbury.Robert Marchessault, directeur du département de chimie, Université de Montréal.La médaille porte le nom de M.Marcel Vincent, premier président canadien-français de Bell Canada, à la retraite.La vie active de M.Marcel Vincent, diplômé des Hautes Études Commerciales de l\u2019Université de Montréal, s\u2019est déroulée au service des communications de Bell Canada.Le prix de $2,000 qui est rattaché à la médaille est un don de la compagnie Bell Canada.Cette dernière a bien voulu s'engager à renouveler annuellement son don.LA SOCIÉTÉ DU TIMBRE DE NOËL DU QUÉBEC \u2014 UNIVERSITÉ LAVAL ET LA CHAIRE DE PNEUMOLOGIE DE LA FONDATION J.-D.BÉGIN L'Université Laval et la Société du timbre de Noël du Québec, qui lance sa campagne annuelle du timbre de Noël ces jours-ci, ont voulu souligner par une conférence de presse le fait que les sommes versées à la chaire de pneumologie de la Fondation J.-D.Bégin ont maintenant passé le cap des $250 000.En effet, la chaire de pneumologie ,dont l\u2019idée originale revient aux autorités de la Faculté de médecine, était fondée L'UNION MÉDICALE DU CANADA Ung (hg ay ley fie & \u20ac foi 149 ke Mire nl IS Un T des le cheur ; juy ony than.| i le se font Ii, ds Ver / \u2014_ a hemorroides crises aiguës et traitement d'entretien.Varices \u2014 Phlébites \u2014 Fragilité capillaire Troubles circulatoires veineux \u2014 Engelures £4 -à preparation.fa pds riche envitaming \u201cPr rative.Présenté sous 4 FORMES LOU SL ~~.Te \u201casa\u201d Pommade Suppositcira Sciution © \u2018ube «3% (AVOi5 de IG ou 11 mn D: 6 par \u2018es LABORATOIRES DAUSSE, Pas, Tr-\"u6 eprésentants exclusifs au Canada: +forat Chartes [394 Bae L245, rue Viau e Niontréal, P.O. en 1970 à la demande expresse de la Société du timbre de Noël du Québec et de ses comités.Cette réaction fut rendue possible grâce à l\u2019engagement pris par la Fondation J.-D.Bégin de souscrire un total de $200 000.répartis sur une douzaine d\u2019années.L'objectif final, de $600 000., sera complété pour un tiers par les souscriptions de la Société du timbre de Noël du Québec et de ses divers comités répartis dans tout le Québec, et pour un tiers par des dons particuliers.Les montants sont réunis par les soins du Service de l'expansion de l\u2019Université Laval et sont administrés par la Fondation Université Laval.Grâce aux revenus de cette fondation, la chaire de pneumologie de l'Université Laval a pu développer activement l\u2019enseignement et la recherche dans le domaine des maladies respiratoires, un domaine dont on réalise toute l\u2019importance quand on sait que la mortalité par maladies respiratoires obstructives (asthme, bronchite chronique, emphysème) semble vouloir doubler à tous les cinq ans.Le premier titulaire de la chaire de pneumologie est le docteur Marc Desmeules, professeur adjoint en pneumologie au Département de médecine de l\u2019Université Laval.Les activités du docteur M.Desmeules s'inscrivent dans le cadre du département de pneumologie de l\u2019Hôpital Laval où celui-ci participe au programme d'enseignement et de recherche.Le Dr M.Desmeules enseigne également dans divers hôpitaux de la région affiliés à l\u2019Université Laval.Cet enseignement qui s\u2019adresse aux externes, aux internes, aux résidents et aux étudiants gradués, contribue à la fois à la formation de spécialistes des maladies respiratoires, de plus en plus nécessaires, et à la formation en pneumologie des futurs médecins.Les recherches du docteur M.Desmeules portent principalement sur des études de physiologie respiratoire à l\u2019exercice, sur les facteurs limitant l\u2019exercice à l\u2019effort, éventuellement sur les effets de la réadaptation respiratoire.Les travaux du docteur M.Desmeules ont été reconnus par des subventions du Conseil des recherches médicales du Canada, du Conseil de la recherche médicale du Québec et de la Ligue antituberculeuse de Québec.Grâce aux dons généreux de M.J.-D.Bégin et de plusieurs particuliers, grâce à l\u2019accueil que le public de tout le Québec réserve chaque année à la Campagne de la Société du timbre de Noël du Québec, l\u2019enseignement et la recherche portant sur l\u2019appareil respiratoire continuent de progresser au Québec.Parmi les personnes présentes à la conférence de presse, on notait M.Larkin Kerwin, recteur de l\u2019Université Laval, le Juge Yvon Sirois, président de la Société du timbre de Noël du Québec, M.J.-D.Bégin, le philanthrope qui a donné son nom à la chaire de pneumologie, le docteur Cajetan Gauthier, président de la Fondation Université Laval, le docteur Louis-Marie Babineau, secrétaire de la Faculté de médecine, le docteur Marc Desmeules, titulaire de la chaire et M.Marcel Vachon, directeur du Service de l\u2019expansion de l\u2019Université Laval.(Communiqué) LE PREMIER COLLOQUE SUR LA GÉRONTOLOGIE À LAVAL Ce premier colloque, convoqué par le Laboratoire de gérontologie sociale et par l'Association canadienne de gérontologie, constitue un excellent départ pour la géronto- 2034 logie à Laval.Depuis un an, devait souligner le doyen Y.Dubé des Sciences sociales, un sérieux effort a été fait pour que la gérontologie soit reconnue comme un des secteurs où notre université doit se lancer: un comité interdisciplinaire a été créé, des projets de recherche ont été présentés et, en attendant la réponse des organismes subvention- naires, la Faculté des Sciences sociales a dégagé un budget de $15 000.à cet effet; l\u2019Université a libéré M.Nicolas Zay en le nommant professeur-chercheur; le Laboratoire de gérontologie sociale, ratttaché à l'École de service social, peut commencer à fonctionner.Pourquoi ce regain d'intérêt pour le 3e âge?D'abord, parce que les plus de 65 ans sont appelés à être de plus en plus nombreux au Québec: 7% de la population en 1973, 8% en 1980, une proportion encore faible mais qui croîtra vite avec le déplacement de la pyramide d\u2019âge entraîné par la chute irréversible de la natalité: au- jourd\u2019hui pays de jeunes, le Québec risque fort d'être dans 40 ans, un pays de vieux; ensuite, parce que ces personnes âgées prennent une part croissante du budget des affaires sociales: c\u2019est ainsi qu\u2019elles accaparent 23% des dépenses de l\u2019assurance-maladie en journées d\u2019hospitalisation et en honoraires de médecin: enfin, et surtout, parce que jadis intégrés dans une société «patriarcale» où ils jouaient un important rôle social et recevaient l\u2019appui de leur famille, les «vieux» se trouvent aujourd\u2019hui mis de côté, marginaux, inutiles dans une société axée sur l\u2019efficacité.Fait troublant, ces gens qui souffrent aujourd\u2019hui de la solitude, appartiennent pourtant à cette génération de Québécois qui a mis au monde des familles de 8, 10 enfants et plus.Le maître mot.qui est revenu tout au long du colloque, c\u2019est l\u2019autonomie de la personne âgée, qu\u2019il s\u2019agisse de la préserver, de la maintenir ou de la restituer le plus complètement possible: et, au-delà de l\u2019autonomie à la fois matérielle et psychologique.c\u2019est la nécessité de redonner à ces personnes âgées, le goût de vivre.enfin, Autonomie sur le plan de la santé physique d\u2019abord: dans les centres hospitaliers de courte durée, nos hôpitaux, les plus de 65 ans séjournent en moyenne 19 jours contre 9 pour les «adultes» plus jeunes; ils accaparent 21.6% des journées d'hospitalisation, au coût annuel de $505.par personne.Pourtant, les gériatres semblent d'accord pour dire que ces longs séjours ne sont pas toujours nécessaires et qu\u2019il est important d\u2019en diminuer la durée si l\u2019on veut éviter la grabatisation.Dans les hôpitaux de soins prolongés, où 76% de la clientèle est formée de plus de 65 ans, constatation plus accablante encore: on y trouve des personnes relativement autonomes qui sont là simplement parce que l'hébergement ne coûte rien et que les pensions de vieillesse peuvent être récupérées intégralement par les familles.Enfin que dire de certains hôpitaux psychiatriques, où selon le docteur Claude Paradis, 40% de la clientèle serait formée de personnes âgées, et où on garde un bon nombre de patients atteints de troubles mineurs, parce que notre société est peu tolérante à leur égard! Mêmes constatations sur le plan du logement et de l\u2019hébergement: il y a dans les quelque 500 centres d\u2019hébergement du Québec trop de personnes âgées, qui seraient assez autonomes pour vivre chez elles, dans leur quartier si\u2026 on leur fournissait certains soins à domicile, des centres de jour et parfois plus simplement encore, des logements à prix L'UNION MÉDICALE DU CANADA | dite Hil\u2019 et cette A Ja ZE ut edb SCHERING foe É ti Se, i fi ; IR Migp.jr dg lg 4 Eg It ds le, ' : à qu aile mide | al dans & % He un ing ala I in; h 50 i cal vent ie: it lt al tite fg les ji ; fi i: Gi h ok jie i ; fi {fs i 1 Fi tl 9 Jo - po Hl 2 oo êl it ol i I N i h & Ii il ; k | 3 t QUE otré pbject I lel UN épi derme Mmaade But val Vel le iste s de ] er 8 vol ité | ese tof eee os, 0 e si vaste g dermotalogiques de qual ed Ue, ji [ i NN @ ee A CRN =; vx if i, ih! i Hit in Le h x HE Hi pi | 1 \u20ac GV \"Tele ANS RSI ATRU NI Jy IC LE QIU@RortiCDide tOPIQUE QUI pADe LS de remission rapide ef O SCRE Fal \u2018Meuse LUC S rire rf Ne.alle DE Sele lolol ; râcé@ses Propriétés thé vishal) aorquab à torion Va r ch@velu dagoe d'excellegis AS .br\u20acexceptiganel d'affections Justiciables e .: alo]: = Na ; 0; ) INF AMMATION GRJANÉE A@DMRAGNÉE D'INFECTION LA préporati entré renal Lead an AL Fel FeTY SLA Q valeur od édiaomenteusét topig provegaet des principes Octifs qu ent tr: PA 1) Ls Tel(Tele ely e-entibiotique ne asse VA NERS ewmatige J\u2019 ila dors le bie des dermatoses infectées, Présaatatiag Flad er eo Vlell] VA TION POUR LE CIR CHEVELU DESCRIPTION: La TBH@h VALISONE 8 Ly NF.le f ester de to bétaméthasone pour le py er [IE pal 1 RY AT ol Xo mg Yr est titrée à | mg/9 [TY NF.) ylique et d'eau.INDICATIONS: Le lotion Gen velu pop ia [TL pliea des dermarmpmpipendant Lrg Tee ut le des devmetoses allergiques et inflemmatol chevelu et autres endroits du corps où le système Peux est per : Appliquer une petite quentité pu deux ou trels fels pergmer.PRECAUTIONS EY © au INDICATIONS: Les préporo PTR RYT YR pie [1] employées Cu présence PEL YY Je hap pt Ix: vita gs arse Ay Les csrtiesstéroldes yy ; + + E day ; VALISONE-G 3 due Re B@ht VALISONE-@ I ; ML A de V8 LAAT) 0 0.1 Mrs APY TE ZI rédients eeifs dans une créme wen grasse.inedore, lovable, pe pes et dent jalités appréciées.SE AAC) efficace ovecie peau.permettent ainsi une actien rapide du stéroïde et de l'ent .INDICATIONS: Le crème et l'enguent VALISONE t indiqués peur ie traitement des dermotoses allergiques ow inflom- whan.path Lo) Cor YL Positif où à Grom-négotif.plupart des [LTT Leaders .MODE D'EMPLOE Appliquer vne légère couche deux ou-+eois fois por jour ET ed ok affectée.rea ET CONTRE-INDICATIONS: ot fonguenat VALISONE-G sont gentre-indiqués en présence de [ persensibliité &te gentamicine.Ne pes appliquer dons les yeux ni dens région Ce rite Moh rh viii poet voided gv suing 1.LU 1 [LRT Lg TR LT EET complète demande Br de, lion She - bY abordables.Sans doute, des efforts considérables sont tentés dans les centres d\u2019hébergement, pour diversifier les services, pour multiplier les activités socio-culturelles, pour favoriser une plus grande ouverture sur la communauté, bref pour humaniser le milieu; et le beau film présenté par le ministére des Affaires sociales en est une illustration.Mais l\u2019accent devrait être plutôt mis dans les années à venir sur les centres de jour ou les centres communautaires pour personnes âgées qui cherchent à répondre aux besoins des personnes âgées de tout quartier: l\u2019expérience de Place Vermeil à Montréal, décrite par M.L.Trudeau, celle plus récente du H.L.M.La Falaise à Loretteville (docteur L.Larochelle), les projets de centre de jour de la Basse-ville de Québec (P.Paré) montrent la voie, mais pour le moment, il n\u2019y a pas dix centres de jour dans toute la province.On a aussi souligné qu\u2019il faudrait faire un effort considérable pour fournir aux retraités des logements à prix modique qui répondraient à leur possibilités financières et à leurs besoins: les politiques de la Société centrale d\u2019hypothèque et de logement sont absolument inadéquates, mais les contacts entre la S.C.H.L.et le ministère des Affaires sociales à cet égard semblent pratiquement inexistants.Beaucoup d\u2019autres remèdes ont été proposés, notamment un bilan médico-social annuel et systématique qui permettrait une véritable action préventive et une réévaluation des mesures à prendre.Pour sa part, M.André Beaudoin, directeur de l\u2019École de service social, devait souligner l\u2019importance d\u2019une véritable préparation à la retraite qui permettrait d\u2019aménager le passage beaucoup trop brutal de l\u2019activité professionnelle intense au désoeuvrement qui caractérise trop souvent la vie du retraité.La retraite progressive serait une solution que les entreprises privées comme les adminis- tations devraient sérieusement envisager.La philosophie de l\u2019action auprès des personnes âgées devait être apportée par Hubert de Ravinel, qui anime à Montréal un vaste mouvement de conscientisation de la population.Pour lui, l\u2019action doit porter aussi sur les adultes non âgés; ceux qui ont peur de vieillir; ceux qui ont tendance a catégoriser les personnes âgées pour mieux les enfermer dans un système qu\u2019elles n\u2019ont pas choisi, mais qu\u2019elles sont bien obligées d\u2019accepter; ceux qui refusent aux vieillards le superflu indispensable qui permet à quelqu\u2019un d\u2019être soi-même, unique et différent des autres; c\u2019est-à-dire les voisins, le clergé, les parents, un peu nous tous finalement.Car malgré ses aspects administratifs et scientifiques, la gérontologie ne manque pas de nous interroger et d\u2019interroger «notre système».A.D.Au fil des événements, vol.10 no 10 \u2014 31 octobre 1974 JOURNEES MEDICALES CONSACREES A L'OMNIPRATICIEN A LA SALLE D\u2019URGENCE Un programme de trois jours, les jeudi, vendredi et samedi 14, 15 et 16 novembre 1974, a été organisé par le département d\u2019éducation médicale continue, sous la direction scientifique du docteur Jean-Guy Wolfe, à l\u2019Hôtel Sheraton Mount-Royal.Le programme était le suivant: Jeudi, 14 novembre \u2014 mot de bienvenue: Jean-Guy Wolfe; Les crises convulsives: Joëlle Lescop; Les traumatismes du globe oculaire: Laurent Lamer; Pneumothorax et TOME 103 \u2014 DÉCEMBRE 1974 hémothorax: Philippe Bolduc; Les luxations: Louis-Joseph Papineau.Vendredi, 15 novembre \u2014 La douleur féminine: Julien Lord; Le patient inconscient: Alain Godon; Les lacérations: Jacques Papillon; Les traitements des brûlures: Jacques Papillon.Samedi, 16 novembre \u2014 Status asthmaticus: a) adultes: Gilles Blanchette; b) enfants: Guy Rivard; L\u2019alcool a I'urgence: Guy Marcoux; Les antibiotiques à la salle d\u2019urgence: Fernand Turgeon; Les synovites et les tendinites: Roger Demers.COURS DE PÉDIATRIE EN PRATIQUE GÉNÉRALE Les cours de pédiatrie en pratique générale ont eu lieu les mercredi, jeudi et vendredi 27, 28 et 29 novembre 1974, à l\u2019Hôtel Holiday Inn, 420 ouest, rue Sherbrooke, Montréal, et à l'Hôpital Sainte-Justine.Le comité scientifique, qui avait charge du programme, était composé des docteurs Raymond Chicoine, Serge-Ber- nard Melançon et Jean-Guy Harris.Le programme kui fut présenté était le suivant: Mercredi, 27 novembre \u2014 Salon «E> Modérateur: Jean-Guy Harris.Introduction: Jacques Raymond Ducharme.Les dessous du Carnet de santé: Pierre Rollin.De l\u2019enfant carencé à l\u2019enfant maltraité: Gloria Jeliu (Quiz audio-visuel).Antibiotiques 1974 (Quiz audiovisuel): Luc Chicoine.Modérateur: Serge B.Melançon.Les petits problèmes en gastro-entérologie (coliques, constipation, achalasie.): Claude C.Roy.Hémorragies digestives mesures urgentes et préventions: Claude L.Morin.Bactériurie, pyurie et hématurie: Jean-Guy Mongeau.De I'insuffisance rénale à la greffe de rein: Pierre Robitaille.Les soins dentaires de l\u2019enfant: Gérald Albert.L\u2019orthodontie: pourquoi, quand, comment?Claude H.Remise.Jeudi, 28 novembre \u2014 Salon «E» Symposium: L\u2019omnipraticien face à l\u2019adolescent Modérateur: Jean Wilkins.L\u2019approche, les pathologies et leur traitement: Jean Wilkins.L\u2019adolescente: une enfant?une femme?Bernard Lambert.Psychopathologie de la vie quotidienne chez la jeune enfant et l\u2019adolescent: Albert Plante.Usage non médical des drogues: Maurice Barker.Chirurgie pédiatrique Modérateur: Jacques-Charles Ducharme.Les urgences chirurgicales mineures: Jacques Charles Ducharme.Ophtalmologie en salle d\u2019urgence: Jacqueline Orquin.Strabisme, cataractes, glaucôme: Jean-Louis Jacob.Les urgences en oto-rhino-laryngologie: Robert Lemire.Urgences en neurochirurgie: Jean-Pierre Mathieu.Problèmes courants en orthopédie pédiatrique: Morris Duhaime.Vendredi, 29 novembre \u2014 Amphithéâtre Justine-Lacoste- Beaubien, Hôpital Sainte-Justine.L'hôpital Sainte-Justine aujourd\u2019hui: Monique Gratton- Amyot.Les retards de croissance chez l\u2019enfant Modérateur: Robert Collu.Ressources cliniques: Gilles Leboeuf.Évaluation radiologique: Gilles Perreault.Investi- 2037 gation biologique: Jacques-Raymond Ducharme.Aspect familial: Louis Dallaire.Table ronde Discussion clinico-biologique Modérateur: Normand Lapointe.Un cas d\u2019anémie hémolytique: Paul Benoit.Un cas de toux nocturne: Guy Rivard.Obése et en santé: Jacques Letarte.SEMINAIRE SUR LA SANTE DE LA FEMME A McGILL Un séminaire sur la santé de la femme a eu lieu a l\u2019Université McGill, les 8, 9 et 10 octobre 1974.Organisé par quatre femmes étudiantes et patronné par l'Association des étudiants en médecine, par le doyen du Bureau des étudiants et par le \u201cDebating Union\u201d, il s\u2019adressait à la fois aux étudiants et au grand public.Le but de ce séminaire était d\u2019informer les femmes sur le fonctionnement de leur corps et d\u2019inciter les gens à contrôler avec davantage de dynamisme leur bien-être physique, spirituel et affectif.Selon les organisatrices, les femmes ont tendance à abdiquer toute responsabilité vis-à-vis de leur corps entre les mains des gynécologues, que nombre d\u2019entre elles perçoivent comme paternalistes, Comme résultat de leur ignorance, d\u2019une part les femmes développent des craintes inutiles et un sentiment de culpabilité à l\u2019endroit des fonctions corporelles et, d\u2019autre part, se mettent parfois dans une situation dangereuse en tentant de résoudre des problèmes qui devraient être référés à un médecin.Le séminaire débuta le soir du mardi 8 octobre par une allocution de Phyllis Chesler, psychologue et auteur de \u201cWoman and Madness\u201d (La femme et la folie) paru aux édition Doubleday & Co, en 1972.Quatre thèmes majeurs furent à l\u2019ordre du jour des 9 et 10 octobre: les problèmes médicaux courants, le féminisme et la médecine, le viol et le fait de vieillir pour la femme.Trois membres des deux \u201cSelf-Help Clinics\u201d de Boston étaient au nombre des conférenciers: les \u201cSelf-Help Clinics\u201d sont des organismes qui enseignent aux femmes à s\u2019examiner elles-mmêes, en mettant l\u2019accent sur la démystification de certains actes médicaux (i.e.on leur montre comment effectuer les frottis Pap et les tests d\u2019urine pour la grossesse).Les étudiantes qui organisent ce séminaire espèrent qu\u2019il sera le point de départ de cliniques semblables à Montréal.(Communiqué) VISITE DE LA DÉLÉGATION CHINOISE A L'UNIVERSITE DE MONTREAL Un groupe de six neurophysiologistes de la République populaire de Chine ont été reçus à l\u2019Université de Montréal le 17 octobre dernier pour un séjour d\u2019une semaine.Les délégués ont été accueillis par le docteur Pierre Bois, doyen de la Faculté de médecine, le docteur Herbert Jasper, directeur du Centre de recherches en sciences neurologiques et M.Roger Gaudry, recteur de l\u2019Université de Montréal qui a prononcé le discours de bienvenue.Pendant leur séjour, les délégués chinois ont participé à une série de séminaires organisés par le Centre de recherches en sciences neurologi- 2038 ques.Deux professeurs chinois en visite au Québec dans le cadre de l\u2019échange Norman Bethune, s'était joints à la première délégation.VISITE DE MÉDECINS CHINOIS À QUÉBEC Du 24 au 27 octobre, une délégation médicale de la République populaire de Chine a visité Québec où elle était l\u2019hôte de la Faculté de médecine de l\u2019Université Laval.La délégation chinoise, formée de 13 médecins dont 3 femmes, était dirigée par H.Tao Min Wang, vice-président du Comité révolutionnaire de l\u2019Hôpital populaire de Changhaï, un distingué neuro-chirurgien.Jeudi soir, la délégation était reçue à son arrivée au Château Frontenac, par le docteur Yves Morin, vice-doyen à la recherche de la Faculté de médecine, qui fut membre de la première délégation médicale canadienne à visiter la Chine il y a deux ans.La délégation devait ensuite rencontrer le ministre des Affaires sociales, M.Claude Forget.Un groupe, particulièrement intéressé par les rapports qui existent entre la neurophysiologie et l\u2019acupuncture a visité les jours suivants l\u2019Hôpital de l\u2019Enfant-Jésus, l\u2018Hôpital St- Michel Archange et les laboratoires de neurobiologie de l\u2019Université Laval où ils étaient reçus par le docteur Louis Poirier, directeur du Département d'anatomie.Un autre groupe de visiteurs s\u2019est intéressé particulièrement à la transplantation rénale, une opération peu courante en Chine.TH a visité l\u2019Hôtel-Dieu de Québec et assisté au Laboratoire de chirurgie expérimentale du Centre de biomédecine à une transplantation d\u2019un rein de porc sur un chien.La partie touristique de la visite comprenait deux attractions bien québécoises: la partie de hockey des Remparts et une excursion à Cap Tourmente où nos hôtes ont pu observer la migration des oies blanches.La délégation chinoise poursuivait ensuite son voyage dans les principaux centres universitaires médicaux du Canada.La visite était sous les auspices du ministère de la Santé du Canada, de la Société médicale canadienne et du Conseil de recherches médicales du Canada, et se situait dans le cadre des échanges entre la Chine et le Canada.En l'absence d'interprètes officiels, 5 étudiants de Laval, originaires de la République populaire de Chine, dont deux charmantes demoiselles, Mlles Chin-Seng Chia et Juei Song Tchang ont accepté d\u2019accompagner le groupe.Les professeurs Wu Lou et Ku Kei Wang leur ont prété main forte pour les traductions de caractére scientifique.(Au fil des événements, 31 octo.1974) LA VISITE DES MEDECINS CHINOIS A L'UNIVERSITE D'ALBERTA Cinq médecins chinois, trois hommes et deux femmes, ont fait une visite de deux jours à la Faculté de Médecine de l\u2019Université d\u2019Alberta, sise à Edmonton.Hs ont été accueillis par les docteurs Erwin Diener, John Dossetor, M.R.Higgins et W.H.LaKey.L'UNION MÉDICALE DU CANADA il, 14 0 ès rie A | a découverte d'un diurétique plus efficace \u2014- LASIX® \u2014 est le ruit de la recherche expérimentale poursuivie chez Hoechst, recherche qui a nécessité l'examen de quelque #000 composés.Le procédé en est un de mise au point de nouveaux médicaments, car ces produits ne sont jamais \u2018effet du hasard.Rares sont les produits pharmaceutiques qui ne proviennent pas de maisons pharmaceutiques de renom.Ils représentent souvent de nombreuses années de travail acharné.Après de premiers essais sur des milliers de composés, la recherche se concentre sur une douzaine de substances diverses, pssez prometteuses pour qu'on envisage d'en faire l'essai clinique.De tous ces travaux peut résulter un seul produit qui vaut la peine d\u2019être raffiné, mis au point et lancé sur le marché.Cette méthode de travail est cependant efficace .pour Nous, pour ceux qui veillent sur la santé et pour les malades.La maison Hoechst, par exemple, a pu ainsi lancer depuis quelques années des-produits pharmaceutiques dont on bee Hoechst TM 1117/7014 F reconnaît l'efficacité: ORINASE® REVERIN® DIABETA® et LASIX® évidemment.Il est certain que n\u2019importe qui peut trouver des débouchés pour les produits pharmaceutiques.Cependant, la mise au point de tels produits et leur fabrication dans des conditions répondant constamment au contrôle de la qualité exigent beaucoup plus que l'art de vendre.Pour cela, il faut du temps, de la tenacité et de la compétence .en plus des milliers d'essais et des recherches qui se poursuivent avec persévérance, jusqu'à ce que le tout soit couronné par la découverte d'un seul produit dont le succès compense vraiment tout ce qu'il a coûté.Croyez-vous que le fabricant de produits génériques se donne la peine de se livrer à ce travail préliminaire?Non, évidemment! Parce qu'il ne fabrique que des produits génériques, il se dispense de toute cette recherche et ne se préoccupe que d'imiter des produits de valeur mis au point par d'autres.Et là encore .il est fort problématique qu'il puisse les fabriquer avec le même degré d'excellence.LA CONFIANCE QU'ON PEUT ACCORDER À UN MEDICAMENT DEPEND DE LA CONFIANCE QUE MERITE CELUI DE QUI ON LE TIENT [fd HOECHST Hoechst Pharmaceuticals, Division de Hoechst du Canada Ltée, Montréal sujet divers L\u2019HISTOIRE DE LA PROFESSION MÉDICALE AU QUÉBEC: VII L'ORIGINE DE L\u2019AFFILIATION DE L'ÉCOLE DE MÉDECINE ET DE CHIRURGIE DE MONTRÉAL AU VICTORIA COLLEGE DE COBOURG Édouard DESJARDINS La question des diplômes à décerner aux finissants fut épineuse; dès la fin de l\u2019entente avec l\u2019Université McGill, soit vers 1850 jusqu\u2019à la signature de la convention avec l\u2019Université Victoria de Cobourg, en 1866, les dirigeants de l\u2019École étaient malheureux de ne pouvoir décerner à leurs élèves le parchemin qui leur eut permis d\u2019exercer la médecine.Aussi fi- rent-ils de nombreuses démarches auprès de Laval, de Toronto et d\u2019Ottawa.Le secrétaire de l\u2019École le docteur Hector Peltier, fut, en novembre 1860, chargé par ses collègues d\u2019écrire aux autorités de l\u2019Université de Toronto pour leur demander quelles seraient les possibilités et les moyens à prendre pour obtenir une affiliation universitaire.Cette lettre n\u2019obtint aucun réultat.Mr Ignace Bourget, évêque de Montréal, suggéra de présenter une demande d'affiliation à l\u2019Université Laval.Les docteurs Pierre Beaubien et Jean Gaspard Bibaud furent choisis comme délégués de l\u2019École et exposèrent leur demande au recteur de l\u2019université québécoise.Les procès-verbaux de la faculté disent que: «le recteur ne leur a pas donné grande cspéran- ce, mais il fut convenu, pour faire suite à la conversation, que M.Bibaud rédigerait par écrit la demande de l\u2019École et que le Recteur promettait de la soumettre au Conseil Universitaire à son assemblée du 2 septembre suivant».Un mois plus tard, soit le 6 octobre, le docteur Bibaud apprit à ses collègues qu\u2019il avait reçu, à son bureau, la visite du Recteur de Laval accompagné de M.l\u2019abbé Méthot, qui lui avait apporté une réponse négative.Donc premier échec de la nouvelle tentative d\u2019affiliation.L\u2019École adressa, cn 1864, à l\u2019assemblée des Evé- ques de la Province réunis à Saint-Hyacinthe, une requête dans laquelle l\u2019École sollicitait l\u2019appui de la Conférence épiscopale auprès de la direction de Laval pour obtenir l\u2019affiliation désirée.Cette démarche ne fut pas un succes; clle amena le second échec.Deux fois convaincu de l\u2019impossibilité d\u2019obtenir la sanction universitaire auprès de Québec, lc président de l\u2019École, le docteur Eugène Hercule Tru- del, écrivit aux autorités de l\u2019Université d\u2019Ottawa; le Provincial des Oblats écrivit au secrétaire de l\u2019École, 2040 le 26 août 1866, lui demandant de préparer un mémoire où seraient contenues les demandes de reconnaissance universitaire.Le secrétaire Peltier, faisant rapport de cette nouvelle démarche, écrivit: «la réponse, couchée dans des termes fort polis, n\u2019a pas semblé donner à l\u2019École l'assurance d\u2019un succès bien prochain» !.C'\u2019était la fin d\u2019une nouvelle espérance qui, comme les précédentes, s\u2019avéra inopérante.Lors dc la même assemblée du Conseil, le docteur Peltier causa une surprise générale quand, après avoir lu la mauvaise nouvelle d\u2019Ottawa, il mit ses collègues au courant d\u2019une communication qu\u2019il venait de rccevoir de l\u2019Université Victoria dc Cobourg.La lettre en question priait les dirigeants de l\u2019École d\u2019envoyer deux délégués à la réunion sénatoriale qui devait avoir lieu à Toronto, le 7 septembre 1866, «en réponse à une certaine demande d\u2019affiliation» ?.Étonnement presque général; un ou deux professeurs tout au plus savaient qu\u2019une démarche avait été faite à Victoria par un des élèves de l\u2019École, Thomas Bulmer, 30 ans, anglophone et protestant de dénomination méthodiste.Thomas Bulmer avait maintes fois entendu ses professeurs se plaindre de la situation anormale causée par le défaut d\u2019affiliation à unc université incorporée; certain qu\u2019il y avait unc solution accessible, il engagea personnellement des pourparlers avec l\u2019institution de Cobourg, bien plus il se compromit au point de réclamer pour l\u2019École de Médecine de Montréal son affiliation à l\u2019université onta- rienne.L\u2019École de Montréal accepta cn août 1866 la perche qui lui fut tendue par l\u2019École Victoria de Cobourg, cn Ontario.Le secrétaire de l\u2019École de Médecine ct de Chirurgie de Montréal, lc docteur Hector Peltier, fut désigné pour écrire à Cobourg ct discuter de la proposition imprévue de l\u2019École Victoria.1.Mignault, Louis-Daniel \u2014 Histoire de l\u2019Ecole de Médecine et de Chirurgie de Montréal.Union Méd.Canada, 55: 602 (octobre) 1926 2.Burwash, N.\u2014 Historical Sketch of Victoria University in u Canada.An Fncyclopaedia of the Country, The Linscott Toronto, IV: 202-210.1898.L'UNION MÉDICALE DU CANADA gy A derc LA favorise l\u2019activité du cerveau vieillissant PP 22 LM SCOR ant hé à Da UCCES % me fe ung Valse Hi rant gi cs jeur OI & à du nent i : ahs oma mg = Eu Ses ae ee id x as De quelle fagon?i J m k az ê 2ULTEY it [= iia cellulaire cérébral Be de en | consequence, ai de U 1 augmente utilisation ( de l\u2019oxygène de el qui uen Il une augmentation CIC ET sanguin cérébral a Conclusions: l\u2019'Hydergine favorise le soulagement des troubles de la mémoire confusion désarientation en conséquence, les malades présentent: une amélioration dg l'humeur gt de la vivacité mentale e une meilleure activitg physique at plus d'indépendance | [gl une meilleurg orientation et moing de fatigabilité également disparaitre: étourdissements, céphalées, manque d'appétit, troubles du sommeil r }~ » Ov) par jour pendant 4 semaines | th \\ 00-0) par Jur pendant 8 Semaines | Enstite, la pGselogie qUetidienné doit étré adaptée Selon { les beavinggndividuaigyde chaque malade Composition \u2014Comprimés: Chaque comprimé dosé à 1 mg renferme, enproportions égales, de la dihydroergocornine, de la dihydroergo- \u201c cristine et de la dihydroergokryptine, sous forme de methanesulfonate.Ampoules: Chaque ampoule 1 mi dosée à 0.3 mg d\u2019Hydergine, renferme, en proportions égales, de la dihydroergocornine, de la dihydroergocristine et de la dihydroergokryptine, sous forme de methanesulfonate.g - EN POE EAE Effets secondaires\u2014 L'Hydergine est, on général, bien tolérée, nôme à doses élevées.Les effets secondaires sont rares et discrets.En dehors de congestion nasale, on peut observer des nausées, des lourdeurs d'estomac, de l\u2019anorexie et des céphalées, spécialement chez les malades présentant une labilité v tive.Dans ce cas, il convient, soit de diminuer la posologie, soit d'administrer le médicament pendant ou après les repas.Présentation \u2014Flacons de 100 et 500 comprimés; Boîtes de 6 et de 100 ampoules.+ pws - Renseignements complets, sur demande.Mi UN) ps pe re AA , H.et Moler-Ruge, W., Pharmaco L 8, 19682.Rao, D.B.et Norris, J.R., Johns Hopkins Med.J., 130:317-324, 1972 3.Ditch, M.et coll., J.Am.Geriatr.Soc., 19:208-217, 1971 4.Jennings, W.G., J.Am.Gerlatr.Soc., 20:407-41 19725.Gerin, J., Curr.Ther.Res., 11:539-548, 1969 8.Triboletti, F.et Ferri, H., Curr.Ther.Res., 11:609-620, 1969 7.Short, M.J.ot Benwa M., Scientific Exhibit, American Peychiatric Pen 1 Texas, 1-5 mai, 1972 8.Bazo, A.J., J.Am.Geriatr.Soc., 21:63-71, 1673.SANDOZ de Sandoz (Canada)Limitée, oUt Québec d Ld PAH v le D\u2019autres symptomes génants peuvent .\u2018| POSOLOGIE ER Contre-indications\u2014 Bradycardie grave et hypotension grave.| «Le 7 septembre 1866, le docteur Nelles, président du Collège Victoria informa les membres de la direction qu\u2019il avait reçu une demande de l\u2019École de Médecine et de Chirurgie de Montréal pour l\u2019affiliation et qu\u2019après consultation avec ses collègues, il avait cru bon de présenter cette requête et d\u2019inviter l\u2019École à déléguer certains de leurs professeurs pour assister à la réunion du sénat ve et présenter leur requête 3.De retour le 10 septembre 1866, les deux délégués firent part à leurs collègues de l\u2019École des propositions d\u2019entente faites par le sénat universitaire de l\u2019Université Victoria.La résolution officielle qui en faisait foi était divisée en sept clauses: «Plusieurs questions ayant été posées par le co-délégué et les autres membres du Conseil concernant la charte et les privilèges de l\u2019École de Médecine et de Chirurgie de Montréal, il fut résolu: Que cette université (Victoria) nomme et adopte la dite École de Médecine et de Chirurgie de Montréal à titre de départment médical à la suite d\u2019une entente dont les termes suivent: 1.- Que l\u2019École de Médecine et de Chirurgie de Montréal soit reconnue comme la faculté de Médecine de l\u2019Université Victoria à Montréal.2.-Que les nominations des professeurs utulaires et agrégés soient faites par l\u2019École elle-même, mais qu\u2019elles soient approuvées par le Conseil de l\u2019Université (Victoria) et que les professeurs deviennent membres du sénat de l\u2019Université (Victoria).f 3.- Que l\u2019immatriculation et le curriculum scolaire soient approuvés par l\u2019Université.a 4.- Que les frais de diplôme soient payés à l\u2019Université.5.- Que toutes les dépenses encourues par le département de médecine soient honorés par l\u2019École de Médecine.6.- Que le Conseil universitaire (board) devra avoir le pouvoir de nommer des visiteurs et des inspecteurs qui auront pour fonction de visiter l\u2019Ecole de temps à autre et d'assister à la tenue des examens, ceci en vue de prouver au Conseil universitaire que le département médical est dirigé avec efficacité et que toutes les dépenses pr encourues pour ces visites et inspections sont honorées par l\u2019École de Médecine.7.- Que les doctorats décernés aux finissants de l\u2019École de Médecine de Montréal soient conférés lors de la séance habituelle de l\u2019Université Victoria.(convocation) Il a été proposé par le docteur W.H.Brouse, appuyé par le Révérend S.Rose et résolu que le Révérend docteur À Nelles et M.William Kerr, le procureur de l\u2019Université (Victoria) préparent des règlements et complètent l\u2019entente faite avec les délégués de l\u2019École de Médecine et de Chirurgie de Montréal et qu\u2019ils soumettent des règlements au dit Conseil à sa prochaine réunion pour adoption et qu\u2019ils confirment sous le sceau officiel de l\u2019Université (Victoria)» 4.À cette séance du 10 septembre 1866, les mem- i bres du Conseil de l\u2019École acceptèrent à l\u2019unanimité le projet d\u2019affiliation.J 3.ARHSJ.4 ARHST.TOME 103 \u2014 DÉCEMBRE 1974 5.Mignault, Louis-Daniel \u2014 Histoire de l\u2019Ecole de Médecine et de Les procès-verbaux du Collège Victoria contiennent une note, datée du 28 septembre 1866, disant que le secrétaire avait donné lecture d\u2019une lettre reçue du secrétaire de l\u2019École de Médecine et de Chirurgie de Montréal, le docteur Hector Peltier, et d\u2019un document officiel confirmant l\u2019adoption par les membres du Conseil de l\u2019École des conditions proposées pour l\u2019affiliation par l\u2019Université Vicoria.Le même jour, selon les archives du Collège Victoria, le Révérend John Borland, appuyé par le Révérend docteur Wood, a proposé la résolution suivante: «1.- que le secrétaire du Conseil universitaire soit autorisé à proposer à l\u2019Ecole une légère modification à son document afin de le rendre conforme au texte de la résolution originale.2.- que, conjointement avec le Président du Conseil universitaire, il soit autorisé à signer l'entente avec l\u2019École de Médecine et à apposer le sceau officiel de l\u2019Université du Collège Victoria.La séance du Conseil Universitaire de l\u2019Université Victoria se termina par la nomination du docteur William H.Brouse comme délégué pour assister aux prochains examens de l\u2019École de Médecine de Montréal.L\u2019entente consacrait l\u2019affiliation de l\u2019École avec le Collège de Cobourg et confirmait la nomination de ses professeurs comme membres du Sénat Universitaire; l\u2019École devait être considérée comme la Faculté de Médecine de l\u2019Université Victoria.La première distribution de diplômes eut lieu à la fin de l\u2019année scolaire 1866-67; les finissants de l\u2019École, dont Thomas Bulmer, se rendirent à Toronto où lu Sénat Universitaire tenait ses séances; ils y reçurent le parchemin tant convoité.Deux professeurs de l\u2019École de Médecine de Montréal, revêtus de la toge, assistaient à la réunion solennelle.Le docteur Louis-Daniel Mignault est convaincu que la demande d\u2019affiliation de l\u2019École à l\u2019Université vint d\u2019un élève de l\u2019École (Thomas Bulmer), qui avait maintes fois entendu ses professeurs se plaindre du manque de support universitaire.Sans en parler, il engagea des pourparlers avec l\u2019Université Victoria de Cobourg et, sans mandat spécial, il joua d\u2019audace en réclamant pour l\u2019École de Médecine et de Chirurgie de Montréal une affiliation officielle.Thomas Bulmer aurait toutefois confié son projet au docteur Angus MacDonell de l\u2019Hôtel-Dieu qui crut à une plaisanterie >.Thomas Bulmer soutint une thèse sur le choléra asiatique qui lui valut d\u2019être l\u2019un des premiers diplômés de la Faculté de Médecine de Victoria à Montréal.Chirurgie de Montréal.Union Méd.Canada, 55: 602 (octobre) 2043 Il s\u2019installa à Londres et Mignault affirma qu\u2019en 1889 il écrivit une lettre de protestation contre la fusion avec Laval, croyant qu\u2019elle signifiait la disparition de l\u2019École ©.Louis-Danie! Mignault, qui a décrit les événements qui ont conduit à l\u2019union entre l\u2019École française et catholique de Montréal et l\u2019Université anglaise protestante de Cobourg, ajouta les commentaires suivants: «La vérité m\u2019oblige à ajouter que Mgr Bourget, en apprenant la nouvelle de l\u2019affiliation, a déclaré n\u2019être pas certain de pouvoir l\u2019approuver; mais il a accepté, du moins pour le moment le fait accompli.D'abord, l\u2019Université Victoria ou the University of Victoria College, son nom officiel, avait été fondée pour l'instruction de la jeunesse méthodiste.La Faculté des Arts se trouvait à Cobourg, avec une école de théologie pour les futurs pasteurs de la secte.La Faculté de Droit avait son siège à Toronto et la Faculté chez nous.D\u2019après l\u2019entente dont il a été question plus haut, l\u2019Université avait le droit d\u2019envoyer des visiteurs annuellement à l\u2019École pour s'assurer si le curriculum médical était bien suivi et pour assister aux examens de fin d'année» 7.La procédure de remise des diplômes fut simplifiée à partir de 1879; un ou deux délégués de l\u2019École de Médecine venaient à Cobourg recevoir les diplômes à la place des finissants, leur évitant ainsi des frais de déplacement.Il arriva, certaines années, qu\u2019un seul professeur de l\u2019École put se rendre à la collation des grades universitaires tenue à Cobourg.Le siège social de l\u2019Université était situé a Cobourg, petite ville sur les bords du lac Ontario.L'édifice universitaire, construit en 1832, se trouvait sur une colline au nord de la ville.L\u2019extérieur était assez imposant, dans le style appelé «colonial», et sur la frise au-dessus de l\u2019entrée principale se lisait l\u2019inscription: \u201cUpper Canada College» 8.L\u2019origine de l\u2019Université Victoria date de 1829; elle était due à l'initiative de l\u2019Église méthodiste canadienne qui voulait pourvoir à l\u2019éducation supérieure de la jeunesse protestante; l\u2019établissement prit, en 1830, le nom d\u2019Upper Canada Academy.Il ouvrit ses portes aux étudiants en 1836; à la fin de la première académique, ceux-ci étaient au nombre de cent vingt.Guillaume IV lui octroya, la même année, une charte royale qui contenait tous les pouvoirs nécessaires à une institution d\u2019éducation supérieure.Le parlement provincial du Haut-Canada confirma, le 27 août 1841, les droits d\u2019Upper Canada Academy et lui accorda les privilèges universitaires, après avoir changé son nom en celui de Victoria College °.Læmg Poy = a SUSPENSION PVF * (Suspension de benzathine-phénoxy- méthyl-pénicilline, norme de Frosst) COMPRIMES PVF * K (Comprimés de phénoxy-méthyl- pénicilline potassique, U.S.P.) INDICATIONS: Indiqué dans le traitement d'infections légères ou modérément graves provoquées par des micro-organismes sensibles à l\u2019action de la pénicilline G y compris la pharyngite streptococcique, les staphylococcies sans bactériémie et les pneumococcies qui répondent habituellement à une thérapeutique par voie buccale.Egalement indiqué pour empécher les récidives de fièvre rhumatismale ou de chorée, ou les deux: l\u2019endocardite bactérienne chez les malades atteints de lésions cardiaques congénitales ou rhumatismales: avant de subir une intervention dentaire, une intervention chirurgicale mineure des voies respiratoires supérieures ou un examen instrumental: pour prévenir une bactériémie consécutive à une extraction entaire.CONTRE-INDICATIONS: La phénoxy-méthyl-pénicifline ne doit pas être utilisée chez les sujets qui ont des antécédents d'hypersensibilité à la pénicilline ou à la céphalosporine.Les préparations orales de pénicilline ne sont pas recommandées pour le traitement de la syphilis, de l'endocardite infectieuse subaigué (endocardite lente), de la diphtérie, de la ganorène gazeuse et d'autres infections graves provoquées par des organismes pénicillino-censibles.MISES EN GARDE: On a rapporté des réactions d'hypersensibilité graves et parfois mortelles, plus probables chez ceux qui ont des antécédents d'hypersensibilité à de nombreux allergènes, chez des malades soumis à la pénicillinothérapie.Des sujets ayant déjà accusé des manifestations d'hypersensibilité à la pénicilline ont accusé des réactions graves à la céphalospo- rine.Bien que plus fréquent après un traitement par voie parentérale, le choc anaphylactique s\u2019est produit après l'administration de pénicilline per os et doit être traité sur-le-champ en interrompant d'abord la médication puis en administrant de l'épinéphrine.Les antihistaminiques peuvent soulager les réactions allergiques plus légères.PRÉCAUTIONS: On ne doit pas administrer ce médicament avant de s'assurer que le malade n'a jamais manifesté de réactions d'hypersensibilité à la pénicilline: user de prudence chez les sujets qui présentent des antécédents graves d'allergie ou d'asthme ou les deux.Comme avec tous les antibiotiques.une pénicillinothérapie prolongée à fortes doses peut provoquer une prolifération d'organismes non sensibles y compris les fongi.Ne pas avoir recours à la voie buccale chez les malades atteints d\u2019affections graves ou de nausées, de vomissements, de dilatation gastrique, de cardiospasmes ou d\u2019hyperpéristal- tisme.Dans les streptococcies, un traitement de 10 jours au moins est nécessaire pour réussir à éliminer l'organisme causal; autrement, des séquelles de l'infection peuvent se présenter.Il arrive que l'absorption de doses thérapeutiques de pénicilline par voie buccale ne se fasse pas chez certains malades.RÉACTIONS DÉFAVORABLES: Bien que l\u2018on ait relevé beaucoup moins souvent des réactions allergiques après une pénicillinothérapie par voie buccale que par voie parentérale, il faut se rappeler que des manifestations d\u2019hypersensibilité à tous les degrés, y compris des chocs anaphylactiques mortels, se sont présentées après l'administration orale de pénicilline.Les réactions les plus usuelles à la pénicilline sont les nausées, les vomissements, l\u2019épigastralgie, la diarrhée et la glosso- phytie.On a aussi relevé les réactions d'hypersensibilité suivantes: éruptions cutanées (de la dermatite maculopapulaire à la dermatite exfoliative), urticaire, réactions ressemblant aux accidents sériques comprenant frissons, fièvre, œdème et enfin choc anaphylactique.Il peut arriver que la fièvre et l\u2019éosinophilie soient les seules manifestations allergiques.L'anémie hémolytique, la teucopénie, la thrombocytopénie, la neuropathie et la néphropathie sont des réactions rares et font habituellement suite à l'administration de fortes doses de pénicilline par voie parentérale.RESUME POSOLOGIQUE: Il faut régler la posologie suivant les besoins de chaque malade et en fonction du degré de sensibilité du micro-organisme en cause, de la gravité de l'infection et enfin de la réaction du malade.La posologie habituelle pour adultes et entants de 12 ans et plus s'échelonne entre 250 000 et 500 000 U.I.trois à quatre fois par jour.Chez les enfants de moins de 12 ans la dose est fonction du poids.Pour les nourrissons et les jeunes enfants, la dose recommandée est de 25 000 à 90 000 U.l.(15 à 50 mg) par kg en trois à six doses fractionnées.RENSEIGNEMENTS COMPLETS SUR DEMANDE PRÉSENTATION: N° 994\u2014 PVF * 500, Suspension.Une cuillerée à thé de 5 ml de suspension à saveur fruitée, de couleur prangée.renferme 500 000 U.l.(300 mg) de phénoxy-méthyl-pénicilline sous forme de sel benzathinique.Présenté en flacons de 100 ml et de 450 ml (16 onces).; N° 993\u2014 PVF * 250, Suspension.Une cuillerée à thé de 5 ml de suspension à saveur fruitée, de couleur jaune serin, renferme 250 000 U.!.(150 mg) de phénosy-méthyl pénicilline sous forme de sel benzathinique.Présenté en flacons de 100 mi et de 450 mi (16 onces).N° 860\u2014 PVF * K 500, Comprimé.Le comprimé renferme 500 000 U.l.(300 mg) de phénoxy-méthyl-pénicilline sous forme de sel potassique.Il est blanc, rond et mesure 7/16 de diamètre.Uni d'un côté, il perte sur l\u2019autre une rainure et l\u2018inscription PVF.Présenté en flacons de 20 et de 500.rare 500 [erm] Jroost Ones Au Canabs in 1099 « vnosutator wars 1 (MC-301) *Marque déposée Sirnrans momtne ss Que De saveur agréable et faciles à prendre, les suspensions PVF* sont indiquées pour les amygdalites et pharyngites streptococciques.@ Les préparations buccales PVF* sont bien absorbées par l'organisme et permettent d'obtenir une pénicillinémie maximale dans un intervalle de 40 minutes.PVF* permet à votre malade de se sentir vite mieux et de reprendre rapidement le chemin du travail ou de l\u2019école.PVF*, suspension stable à saveur de fruits, ne nécessite pas de réfrigération.PVF* est offert en 2 teneurs et en comprimés PVF* K (phénoxy-méthyl-pénicilline potassique) afin d'adapter plus facilement la posologie aux besoins du malade.titine drain atte Call su ti it ee lé fil Hal r eutértit de\"gorge sérieux ds suspension de pénicilline V Frosst (suspension de * benzathine- L phénoxy-méthyl- pénicilline, norme de Frosst) *Marque déposée wi = MAISON FONDÉE AU CANADA EN 1899 x, CHARLES E.FROSST ET CIE & KIAKLAND (MONTREAL) QUÉBEC ANNN En 1843, il y avait au Canada quatre universités canadiennes, dont Victoria.Une tentative d\u2019union des trois universités ontariennes avorta en 1863; de même en \u2018at-il du projet de transfert à Toronto du Collège Victoria qui préféra demeurer à Cobourg.Jusqu\u2019en 1854, l\u2019Université Victoria se limitait à la seu.Faculté des Arts qui décernait le titre de bachelier aux élèves qui avaient suivi avec succès les vatre années de cours.in 1892, le Collège Victoria perdit son autonomie acceptant de faire partie intégrante de l\u2019Université je Toronto.La compréhension des événements serait difficile sans une explication du genre de liens qui unissaient l\u2019École catholique et française de Montréal à l\u2019École Victoria, université protestante et anglaise.Le lien qui les rattachait l\u2019une à l\u2019autre était très simple: il s\u2019agissait d\u2019une entente morale, confirmée par des textes signés de part et d\u2019autre, qui portait uniquement sur l\u2019approbation par l\u2019Université Victoria des diplômes décernés par l\u2019École.Le sceau universitaire et le contrat confirmaient que l\u2019Ecole était bien une faculté universitaire; ce qu\u2019il fallait démontrer pour satisfaire aux exigences de la loi médicale du Québec.Tout est clair à qui recherche la lumière.Il en est autrement de ceux qui ne voient que ténèbres et noirs complots, quand deux institutions de religion différente s\u2019unissent pour le bien-être de chacune.Dès 1867, on fit courir le bruit que la foi des étudiants de l\u2019École était en danger.Et pourtant Monsieur S.S.Nelles, président de l\u2019Université Victoria de Cobourg m\u2019a dit il y a déjà plusieurs années et m\u2019a souvent répété depuis, que l\u2019Université Victoria n\u2019exigeait de notre École qu\u2019une chose: c\u2019est qu'elle se conformât exactement aux exigences de la loi de notre province et qu\u2019elle donnât l\u2019enseignement médical avec le plus grand soin possible.Que tous nos rapports avec Victoria se réduiraient à recevoir d'elle les diplômes universitaires pour nos élèves qui les mériteraient d\u2019après les examens subis devant les professeurs de l'École.Que pour ce qui regarde les pincipes religieux et la conduite morale de nos élèves, Victoria s\u2019en rapporterait encore à nous et qu\u2019elle n\u2019avait rien à y voir.Que lorsqu\u2019elle y trouverait son avantage, l\u2019École pourrait toujours mettre fin à son affiliation 19.10.Savaëte, Arthur \u2014 Vers l\u2019abîme.Voix Canadiennes, III-IV.A.Savaëte, Paris, s.d.2046 Fallait-il cette déclaration solennelle datée du 4 août pour le croire?À cette affirmation du docteur d\u2019Orsonnens vint se greffer celle du docteur Louis- Benjamin Durocher: À une assemblée du sénat de l'Université Victoria à Cobourg le 27 avril 1882, à laquelle j'assistais comme délégué de l\u2019École pour la collation des diplômes à nos élèves, Monsieur S.S.Nelles, président de l\u2019Université, après s'être informé de la position de l'École et avoir exprimé toutes ses sympathies pour elle, dit que l\u2019'Université Victoria continuerait à donner ses diplômes à nos élèves jusqu\u2019à ce que notre École put s\u2019affilier à une Université catholique, ce quil nous serait toujours libre de faire en aucun temps, mais qu\u2019il espérait, le fait arrivant, que nos deux institutions n\u2019oublieraient jamais les rapports mutuels d\u2019estime et d'amitié qui avaient existé entre elles.Que dans l\u2019avenir, comme dans le passé, pendant tout le cours de notre affiliation, l'Université n\u2019interviendrait jamais dans l\u2019économie religieuse de l'École qui resterait toujours parfaitement libre, sous ce rapport, de s'entendre avec les autorités religieuses catholiques, le seul fait résultant de l\u2019affiliation, consistant uniquement dans la collation du diplôme à ceux de nos élèves qui auront suivi tous les cours et subi avec succès les examens exigés par la loi de la province: et cela, tant que notre enseignement scientifique mériterait l\u2019approbation du Sénat comme le fait existe aujourd\u2019hui.(signé) Louis-Benjamin Durocher 11 Les témoignages dans le sens de la liberté entière abonde.Le président de l\u2019Université Victoria écrivit de Cobourg au secrétaire de l\u2019École .L\u2019affiliation comme vous le savez d'aitleurs, n\u2019a pas été sollicitée par nous; et nous sommes satisfaits de la voir prendre fin, du moment que les intérêts de votre École le demandent réellement.La foi et la religion des Professeurs de votre École diffèrent de celle des autorités de cette université, mais il n'apparait pas que cette divergence d\u2019opinions n\u2019ait rien a faire avec les relations qui existent entre ces deux institutions.Notre Charte nous défend de gêner en aucune façon, dans les questions religieuses, les vues et les idées de nos candidats aux degrés.L'Université Victoria offre ses avantages et ses honneurs = à tout le monde.Vos élèves ne sont pas instruits par nous, ne sont pas soumis à notre influence; nous ne les connaissons même pas, si ce n\u2019est par les noms qui nous sont transmis pour les degrés, et ils ont été discrètement exemptés d\u2019être présents personnellement à la convocation.Nous pouvons conférer, donner à de dignes jeunes gens ces témoignages académiques qui leur donnent une position, et les aident à réussir dans la profession, non seulement au Canada, mais encore aux États-Unis.Néanmoins, sachant que, malgré la pleine liberté que lui laisse et lui a toujours laissée de fait l'Université sous le rapport religieux et moral, on cherchait à tirer une arme de son affiliation pour la forcer à disparaître, ou du 11.Savaëte, Arthur \u2014 loco citato.L'UNION MÉDICALE DU CANADA i is Tie I ok por ik lent qu que lon rl moins a conclure avec Laval les arrangements qui blessent gravement la justice, l\u2019École voulut obtenir un écrit officiel et authentique lui garantissant comme un droit la même liberté, à l\u2019avenir, soit de continuer à se conformer en tout aux règles de l\u2019Église, tant que durera son affiliation, soit de rompre à son gré cette affiliation, dès qu'il lui sera possible de se rattacher à une université catholique !, Une autre lettre vint confirmer la largeur d\u2019esprit qui commandait les relations entre Cobourg et Montréal.Cobourg, Canada, 5 juillet, 1883.Mon cher monsieur, Pai l\u2019honneur d\u2019accuser réception de votre lettre du 30 juin dernier et du document que vous y avez joint.Permettez-moi de vous dire en réponse, que je me ferai un plaisir de faire connaître votre communication à notre Sénat à sa prochaine réunion; ce qui, cependant ne pourra se faire avant plusieurs mois, à moins qu\u2019on ne convoque une assemblée spéciale.Mais nous préférerions ne pas tenir une telle assemblée, vu que les membres de notre Sénat sont très nombreux et dispersés à des grandes distances de Cobourg.En attendant, je puis ajouter que notre conduite passée devrait entièrement suffire pour convaincre vos autorités ecclésiastiques que nous ne sommes nullement disposés à gêner en quoi que ce soit, les préférences religieuses des membres de votre École, que ces membres soient Professeurs, patrons ou élèves; de fait notre ancienne charte ne nous demande point d\u2019exiger de nos élèves « aucune épreuve ou qualification religieuse ».Comme vous pouvez naturellement le penser, vous et ceux avec qui vous avez occasion de délibérer, il n\u2019est pas du tout 12.Ibid.TOME 103 \u2014 DÉCEMBRE 1974 reniflement\u2026tic-tac\u2026renifle -tac.tic-tgem Otrivin\u2026tic-t \u2026ICc-tac., wC.0c-tac.t renifle\u2026 à tic-tac.re tic-tac.-tac\u2026tiC tac.tic IC-tac.ein étang Bron, Morgane masat ché] ine SOILS (goers de TO 5 pad Misano, dane ch ar IBGE ne toutes tas 8 2 PA Pas avATES a212 Pourun soulagement rapide \u20ac la congestion Masale OTRIVIN®aà action douce et prolongée il agit des heures et des heures durant.Une application apporte un soulagement symptomatique continu pouvant durer 12 heures.Recommandez QO TRIVIN .en gouttes ou en vaporisations nasales pour enfants et adultes.Indications Congestion nasale accompagnant congestion réactionnelle ou des picotements le rhume, la rhinite, la sinusite; également, légers.On a signalé, dans certains cas, des dans les céphalées de tension, l'obstruction du céphalées, de la somnolence, des palpitations et canal auditif et l'otite moyenne séreuse lorsque du vertige.ces états sont liés à la congestion nasale.Otrivin Précautions à prendre Chez le jeune enfant, le facilite les explorations rhinoscopiques et est surdosage peut provoquer une sédation profonde.utile comme médication pré- et post-opératoire.Présentations Toutes les formes pharmaceutiques Posologie Peut s'employer deux ou trois fois par d'Otrivin contiennent du chlorhydrate de xylo- jour, ou plus souvent si nécessaire.Adultes et métazoline.Solution nasale à 0.1%; flacons enfants de plus de 12 ans: une ou deux vapori- d'une once lig.avec compte-gouttes.Vaporisations à 0.1% ou deux ou trois gouttes à 0.1% sations nasales à 0.1%: nébuliseurs de 20 mI en dans chaque narine.Enfants de 6 à 12 ans: une plastique.Solution nasale pédiatrique à 0.05%: ou deux vaporisations à 0.05% ou deux ou trois flacons d'une once lig.avec compte-gouttes.gouttes à 0.05% dans chaque narine.Enfants Vaporisations nasales de moins de 6 ans: une vaporisation à 0.05% ou pédiatriques à 0.05% ; C I B A une goutte de 0.05% dans chaque narine.nébuliseurs de 20 ml Effets secondaires On observe rarement de la en plastique.DORVAL, QUEBEC DANS L'HYPERTEN SION \u201c PERME lip 17, pa où PEN GUE NT NY To: MODE D\u2019ACTION UNIQUE: Le CATAPRES baisse la tension artérielle en réduisant, sans toutefois les bloquer, les décharges sympathiques du centre vasomoteur dans le cerveau.Cela signifie que tous les réflexes régissant la tension artérielle sont maintenus.?** AVANTAGES POUR LE PATIENT: En raison du mode d\u2019action unique du CATAPRES, l\u2019hypotension orthostatique ou post-exercice est quasi absente.55.7:8:2.19 Le risque d\u2019autres effets secondaires imputables à un blocage sympathique, tels la diarrhée et l'impuissance, est également réduit de façon appréciable Mae avec le CATAPRES.\u2018*.!°.\"! Dans le traitement de longue durée par le CATAPRES, la fonction ou l\u2019irrigation sanguine des organes vitaux, à savoir les reins, le foie et le cerveau, ne sont pas altérées.?*5.5.#.12 L'administration prolongée du CATAPRES n'entraîne pas de perturbations biochimiques ou hématologiques,*.#.!.12.13.14 Le CATAPRES produit une baisse de la pression sanguine tant en décubitus qu\u2019en position verticale, assurant ainsi une maîtrise efficace de l'hypertension 24 heures sur 24.2:*4:10;12.13 - LE BUT PRINCIPAL D ENT EST D| or rete 0) or \"IMPUISSAN NSIONARTÉRIELLE N RTHÉRAPEUTIQUE \u201d Cecil- Loeb Textbook re Medic \u201cNOUS SOMMES CONVAINCUS DE L'INNOCUITÉ REMARQUABLE ET DE I EFFICACITE PROLONGEE DE LA CLONIDINE (CATAPRES).™ B8.18F-74 - or A - & ~~ gy \u2014 J) 1 ATAPRE Se orhydrat de clonidine WITIHYPERTENSEUR D'UNE CLASSE ENTIEREMENT WWIUVELLE, POSSEDANT UN MODE D\u2019ACTION UNIQUE T SUIDE THÉRAPEUTIQUE PRES® chlorhydrate de clonidine osition ydrate de 2-(2,6-dichlorophénylamino)-2-imidazoline ons apres s'est révélé efficace dans le traitement de tous les stades de I'hypertension.indications connaît aucune contre-indication absolue au Catapres.n garde ds de cessation d\u2019un traitement par le Catapres, pour quelque raison que ce soit, le sevrage doit se faire graduellement Ausieurs jours.On rapporte de rares cas de crises hypertensives de rebond à la suite d'un arrêt brusque du traitement à À doses.La réinstauration de la thérapie à la posologie antérieure met fin à ces poussées hypertensives, cependant, si un #$le plus rapide s'impose, des injections intra-veineuses lentes d'agents inhibiteurs, tels la phentolamine (5-1 0 mgà 5 minutes s[vaile jusqu'à une posologie totale de 30 mg) auront une action antihypertensive efficace.Gutions Atients présentant des antécédents de dépression doivent faire l'objet d'une surveillance constante, car on a rapporté quelques Mépisodes dépressifs survenus chez des sujets prédisposés, à la suite d'un traitement par le Catapres.e le retrait brusque du Catapres se traduit parfois par un surcroît de catécholamines en circulation libre, la prudence s'impose Me cas d'administration concomitante de médicaments affectant le métabolisme ou l'absorption tissulaire de ces amines hibiteurs de la MAO et les antidépresseurs tricycliques respectivement).-Îes cas d'un syndrome du type Raynaud ont été signalés.Par conséquent, il s'agit d\u2019être prudent chez les patients atteints Emaladie de Raynaud ou de thrombo-angéite oblitérante.e c'est le cas de tous les médicaments principalement excrétés dans les urines, des doses plus faibles de Catapres se Front souvent efficaces chez les patients souffrant d\u2019une certaine insuffisance rénale.Ever les précautions habituelles durant le premier trimestre de la grossesse.Les expériences effectuées chez des animaux pas décelé d'effet nuisible sur le foetus.secondaires lets secondaires les plus courants sont une légère sédation et de la sécheresse buccale en début de traitement.Ces pns sont rarement sérieuses, elles sont souvent en rapport étroit avec la dose administrée et tendront à disparaître avec ns -Mapporté quelques cas de rétention liquidienne et de gain pondéral en début de traitement.Ils'agit d'une réaction habituellement gère et l'administration concomitante d'un diurétique aura raison de la rétention d'eau.les réactions médicamenteuses rapportées comprennent: vertiges, céphalées, agitation nocturne, nausées, euphorie, consti- , impuissance (rarement), et agitation de sevrage.Une pâleur faciale a parfois été rapportée après administration de fortes udes de la formule sanguine et des fonctions rénale et hépatique n'ont révélé aucune réaction d'intoxication.Le traitement gue durée ne révèle aucune réaction adverse sur les taux d'azote uréique, et chez les patients déjà atteints de dysfonction on n'a pas constaté de détérioration du débit sanguin rénal, malgré une chute de la tension artérielle.pgie Ad'attaque: 0.05-0.1 mg quatre fois par jour.La posologie peut être accrue à intervalles de 2 jours ou plus, jusqu'à obtention -\u201cEhiffres tensionnels désirés.Administré seui, la posologie d'entretien du Catapres se situe habituellement entre 0.2 et 1.2 pr jour.La dernière dose de la journée devrait être administrée au coucher afin de maîtriser la tension artérieile pendant Mnmeil.@Btapres administré conjointement avec un diurétique tapres a été administré avec succès simultanément avec la chlorthalidone et les dérivés de la thiazide et de la furosémide.Moses plus faibles de Catapres ou du diurétique suffisent habituellement pour maîtriser l'hypertension, lorsqu'un diurétique socié au traitement par le Catapres ou vice versa.Dans ces conditions, une posologie journalière de 0.3-0.6 mg de Catapres ses fractionnées contrôle efficacement l'hypertension bénigne à modérée.ertension grave cède à l'administration concomitante d'un diurétique et de Catapres à doses plus fortes (souvent de l'ordre 2 mg et pouvant aller jusqu\u2019à 5 mg par jour).Dans le cas d'administration de doses massives de Catapres, il importe d'accroître bologie graduellement, sur une période de plusieurs mois.s@tapres administré conjointement avec d'autres agents antihypertenseurs htapres a été administré conjointement avec la méthyldopa, la guanéthidine, la béthanidine et l'hydralazine, conduisant à aisse plus prononcée de la tension artérielle.tation = brimé à 0,1 mg: Comprimé blanc, sécable, portant l'inscription D sur une face et la marque Boehringer Ingelheim sur l'autre.- @brimé à 0,2 mg: Comprimé orange, sécable, portant l'inscription 02Csur une face et la marque Boehringer Ingelheim sur l'autre.Phcons de 50 et de 500.wT des renseignements plus détaillés, veuillez consulter la monographie Catapres ou votre visiteur médical Boehringer Ingelheim.US DE 500 ÉTUDES SUR LE CATAPRES T DÉJÀ ÉTÉ PUBLIÉES DE PAR LE MONDE pgraphie: ecil-Loeb Textbook of Medicine, Publié par P.B.Beeson and W.McDermott, W.B.Saunders Co., 13e édition, 1971, p.1061.pnesti, G.et coll., \"Antihypertensive Effect of Clonidine\u201d, Supplément Il a Circulation Research, Vol.XXVIII et XXIX, mai 1971, p.53-69.nesti, G.et coll, \u201cClonidine: A New Antihypertensive Agent\u201d.Am.J.Cardiology, 28:74-83, juillet 1971 fuir, A.L.et coll, \"Circulatory Effects at Rest and Exercise of Clonidine, an imidazoline Derivative with Hypotensive Properties\", ) he Lancet, le 26 juillet 1969, pp.181-185.met, G.et coll., \u201cClinical Observations on a New Antihypertensive Drug, 2-(2,6-dichlorphenylamine) - 2 - imidazoline hydro- F hloride\u201d.Am.Heart J., 77:473-478, avril 1969.Hoobler, S.W.et Sagastume, E., \u2018\u2019Clonidine Hydrochloride in the Treatment of Hypertension\", Am.J.Cardiology, 28:67-73, billet 1971.utzeys, M.R.et Hoobler, S.W., \u2018Comparison of Clonidine and Methyldopa on Blood Pressure and Side Effects in Hypertensive Patients\u201d, Am.Heart J., 83:464-468, avril 1972, Parsons, W.B.et Morledge, J.H., \u201cAntihypertensive Effect of a New imidazoline Compound (Clonidine) and Chlorthalidone, FT hdividually and in Combination\u201d, Am.J.Cardiology, 26:258-261, sept.1970.Macdougall, A.l.et coll., \u201cTreatment of Hypertension with Clonidine\u201d, Br.Medical J., 3:440-442, le 22 aot 1970, ; Raftos, J., \u201cThe Use of \u2018Catapres\u2019 in the Treatment of Severe Hypertension\u201d, Med.J.Australia, le 4 oct.1969, pp.684-687.Mroczek, W.J., Leibel, B.A.et Finnerty, F.A., \"Comparison of Clonidine and Methylodopa in Hypertensive Patients Receiving Diuretic\u201d, Am.J.Cardiology, 29:712-717.mai 1972.han, À.et coll, \u201cClonidine (Catapres): A New Antihypertensive Agent\u201d, Current Therapeutic Research, 12:10-18, janv.1970.Bung, P-K, et coll., \u201cEffects of Clonidine and Chlorthalidone on Blood Pressure and Glucose Tolerance in Hypertensive Patients\u201d, [urrent Therapeutic Research, 13:280-285, mai 1971.Mroczek, W.J., Davidov, M.et Finnerty, F.A., \u201cProlonged Treatment with Clonidine: Comparative Antihypertensive Effects Alone End with a Diuretic Agent\u201d, Am.J.Cardiology, 30:536-541, oct.1972.Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd.2121 Trans Canada Highway, Dorval, Québec H9P 1J3 al ff B-18F-74 3R probable que notre Sénat abandonne maintenant la ligne de conduite large et libérale, que nous avons adoptée spontanément alors qu\u2019aucune question ou embarras n\u2019avait encore surgi pour notre École sur le terrain religieux ou ecclésiastique.Et assurément votre École serait toujours libre de rompre son affiliation avec Victoria, dès qu\u2019elle verrait une occasion de le faire, pour les considérations religieuses ou autres.Cette liberté d\u2019une séparation amicale, jointe à une confiance mutuelle, semble être la base la plus sage et la plus durable de tout plan d\u2019affiliation entre votre École et notre Université.SS.Nelles, Président A.Ths.E.d\u2019Odet d\u2019Orsonnens, M.D., D.L.L.D., Président de l\u2019École de Médecine de Montréal 13, On serait porté à croire qu\u2019une seule déclaration aurait suffi pour emporter l\u2019évidence; il n\u2019en fut rien.Et la lutte se termina sur un non lieu, puisque la preuve ne put être faite que l\u2019École était rebelle à l\u2019Église.(à suivre) 13.Ibid.2049 mar la solution esiomnle Pour l'adolescent, l'acné est un problème très personnel.À l\u2019âge où le désir d\u2019être populaire et attrayante est primordial, les imperfections de la peau prennent souvent des proportions démesurées, ce qui peut causer des cicatrices aussi bien psychiques que physiques.La Lotion contre l'acné Neo-Medrol est une solution professionnelle au problème.Ses quatre ingrédients actifs maîtrisent l\u2019inflammation et assèchent la peau, favorisant ainsi la guérison.Elle s'étend facilement et n'a pas d'odeur médicamenteuse.L'excipient non graisseux permet à la lotion d'être invisible, une fois appliquée, ce qui la rend très acceptable pour les filles et les garçons.La Lotion contre 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DÉPOSEES MEDROL, NEO ME DROL Le \u2018466! LA COMPAGNIE UPJOHN DU CANADA/865 YORK MILLS ROAD/DON MILLS.ONTARIO de poule font y deu jaïon e e ° liminaire LES AVATARS D'UN ÉCHÉANCIER La troisième année du deuxième centenaire de L'Union Médicale du Canada se termine par un bris involontaire de la politique de parution de ses numéros aux premiers jours de chaque mois.La Librairie Beauchemin Limitée, fondée en 1842 et L'Union Médicale du Canada, née en 1872, viennent d'être victimes d\u2019un arrêt de travail et cette paralysie qui a duré près de sept semaines a bouleversé le cycle habituel de notre journal.Au nom de L'Union Médicale du Canada, je remercie nos lecteurs, nos auteurs, nos collaborateurs et nos annonceurs de leur compréhension patiente devant nos retards; je puis leur assurer que, s'ils veulent accueillir avec générosité et indulgence la présente livraison de décembre et lui pardonner certaines faiblesses techniques inhérentes aux œuvres conçues sous un climat de tension, ils auront le privilège de lire aujourd\u2019hui des textes sur l\u2019hépatologie qui sont à la fine pointe du progrès.lis sont signés de noms prestigieux : Caroli de France, Sheila Sherlock de Grande-Bretagne, Leevy et Conn des Etats-Unis d\u2019Amérique, de nos chercheurs et cliniciens de Québec, de Sherbrooke, de McGill et de l\u2019Université de Montréal.L\u2019équipe d'André Viallet et les membres de son comité d'organisation du numéro ont droit à notre reconnaissance pour nous avoir généreusement ouvert la porte qui conduit à une meilleure connaissance des affections hépato-biliaires.Édouard DESJARDINS éditorial L\u2019EFFORT CONCERTÉ DE LA PROFESSION MÉDICALE EN HÉPATOLOGIE On a constaté au cours de la dernière décennie un accroissement rapide à travers le monde de la morbidité et de la mortalité attribuables aux maladies du foie en dépit d'une augmentation considérable de nos connaissances sur le foie et ses lésions pathologiques.La normalisation récente par l'Association Internationale pour l'Étude du Foie, de la nomenclature, des critères de diagnostic ainsi que des méthodes de diagnostic a facilité les recherches sur l\u2019augmentation de la fréquence des maladies du foie dans les divers secteurs géographiques du monde.Ces études indiquent que l'apparition des maladies hépatiques est reliée à des problèmes sociaux et elles mettent en lumière l\u2019urgent besoin d'un effort concerté de la profession médicale, des experts de l'environnement, des sociologues et des économistes dans le but de diminuer la fréquence des lésions hépatiques au sein de la population en général.Il est tout aussi important que les médecins intéressés au domaine de l'hépatologie maîtrisent bien les nouvelles techniques requises pour l'établissement du diagnostic et simultanément, qu'ils fassent porter leur attention sur le contrôle des mécanismes responsables en travaillant en collaboration avec les épidémiologistes, les immunologistes, les toxicologistes et les virologistes.Il est à souhaiter que cet abord du probléme permettra ultimement la reconnaissance précoce, le traitement et la guérison de la plupart des maladies hépatiques.Carroll M.LEEVY, Président de l'Association Internationale pour l'Etude du foie L\u2019HÉPATOLOGIE DE DEMAIN Un véritable bond en avant a été accompli juste après la seconde guerre mondiale dans le diagnostic des maladies hépatobiliaires.Pour ma part, je n\u2019ai jamais dissocié les affections du foie de celles du systéme excréteur qui sont liées ensemble depuis l\u2019embryologie.Mon principal effort a d\u2019abord porté sur la vésicule, les voies biliaires intrahépatiques, I'hépatocholédoque et le sphincter TOME 103 \u2014 DÉCEMBRE 1974 2051 éditorial d'Oddi.J'ai cherché à compléter le merveilleux travail de Ivy en renonçant à l\u2019animal endormi, mais en me référant à l\u2019homme éveillé.J'ai bénéficié de l\u2019ère, aujourd\u2019hui à peu près terminée, de la chirurgie en deux temps et des très nombreux malades porteurs soit d\u2019une sonde de Petzer dans la vésicule, soit d\u2019un drain de Kehr parfaitement ajusté dans le cholédoque.J'ai fait construire un ap- 3 pareii de radiomanométrie biliaire et je me suis servi pour étudier le fonctionnement de l\u2019Oddi du radiocinéma associé à l'inscription des pressions.J'ai étudié ainsi l\u2019action pharmacologique de plus de vingt drogues, mais notre travail majeur de physiologie a été d\u2019étudier l\u2019apparition de la douleur biliaire, le stimulus adéquat et la distension plus ou moins brusque des structures canalaires; il est indispensable cependant que le patient ait spontanément souffert avant d\u2019être laparoto- misé; il n\u2019y a pas moyen de mettre en douleur un appareil biliaire absolument sain.C\u2019est en grande partie grâce à mes objurgations qu\u2019on a renoncé à explorer les voies biliaires au cours des interventions par le palper et le cathétérisme « car ces investigations n\u2019ont pas cessé d\u2019être entachées d'erreurs », pour utiliser l\u2019angiocholographie sous pression contrôlée.C\u2019est le plus beau cadeau que j'ai fait aux chirurgiens à la condition qu\u2019ils sachent s\u2019en servir.Il a été possible, grâce à des milliers de documents, de préciser l\u2019iconographie de la voie principale et de découvrir des affections jusque là inconnues, telles que la dilatation kystique des voies biliaires segmentaires, la papillomatose etc.Nous devons cependant reconnaître que tous les travaux consacrés à l\u2019angiocholographie per-opératoire ou post-opératoire perdent leur primauté au profit du cathétérisme rétrograde de la papille sous le contrôle duodénoscopique.À la condition d\u2019être pratiqué avec adresse et à l\u2019adjonction d\u2019antibiotiques, l'examen est indispensable au diagnostic différentiel de tous les ictères d\u2019étiologie incertaine.Un jeune médecin habile résout mieux les problèmes de la choléstase que le plus savant des cliniciens biologistes.Depuis 1940, nous n'avons pas cessé de montrer la valeur diagnostique de la laparoscopie au cours de la plupart des maladies du foie et l\u2019endographie construite par Fourès nous a donné pendant dix ans le privilège de documents photographiques parfaits dispensant le plus souvent d\u2019une laparotomie.Les anglo-saxons commencent seulement à rattraper un retard aussi inexplicable.La ponction- biopsie, d\u2019ailleurs admise par tous, prend souvent toute sa valeur, si elle est focalisée grâce à l\u2019endoscopie.Nous avons été les premiers, grâce à la collaboration de Renault et Jamet, à utiliser systématiquement la scintillographie au Rose Bengale marqué dans le diagnostic des maladies du foie.Cette méthode ne surclasse l\u2019endoscopie que dans les abcès du foie, même quand leur diagnostic a échappé à la laparotomie exploratrice.Mais il faut ajouter que l\u2019armement diagnostique s\u2019est complété par l\u2019échographie ultrasonique, l\u2019artériographie et les trois ordres de veinographie.Ces techniques ne sont qu\u2019un adjuvant au diagnostic clinique, mais, grâce à elles, on peut compter dans le domaine de la pathologie hépatobiliaire sur un diagnostic non opératoire exact dans la quasi totalité des cas.À notre avis, d\u2019autres devoirs deviennent très urgents pour les hépatologistes contemporains.Ils concernent avant tout le traitement encore très déficient des maladies du foie et des voies biliaires.Les progrès thérapeutiques n\u2019ont pas suivi les progrès du diagnostic.Il doit s\u2019agir d\u2019abord de traitements prophylactiques; par exemple : nous avons la honte d\u2019appartenir à un pays ravagé par l\u2019alcoolisme.Si on arrachait les ceps de la vigne, on économiserait tous les milliards employés à traiter toutes les variétés d\u2019hépatites alcooliques et toutes les complications qu'elles entraînent.La politique rend les médecins impuissants.Mais notre pays actuellement, peut-être le Canada aussi, souffrent de l\u2019extension des hépatites icté- rigènes, le plus souvent virales et des séquelles de toute nature que cette maladie 2052 L'UNION MÉDICALE DU CANADA En Lu MS ME amd oR TOME 103 \u2014 DÉCEMBRE 1974 éditorial entraîne.Nous souhaitons une réussite prochaine de toutes les recherches de la virologie et d\u2019une vaccination qui ait le même succès que celle de la poliomyélite.En effet, je dois dire qu\u2019actuellement, à ma consultation, je vois plus de séquelles d\u2019hépatite virale que de maladies œnoliques du foie.Quelle économie également pour notre pays, si cette maladie disparaissait; ce qui paraît non seulement souhaitable, mais probable.Si les cirrhoses diminuaient de façon considérable, il est certain que le nombre de cancers primitifs du foie ne serait pas si fréquent.Dans notre service, nous allons bientôt atteindre le chiffre des malheureux Noirs Africains.Comme j'ai dit que je ne séparais pas les maladies des voies biliaires des maladies du foie, il faut reconnaître la gloire des chercheurs de la « Mayo Clinic » qui ont découvert la dissolution des calculs biliaires.Même si les succès se limitent aux lithiases latentes dans un cholécyste fonctionnel, que de drames évités, que d\u2019économies réalisées.Les hépatologues scientifiques sont l\u2019honneur de notre profession, mais il faut dire néanmoins que leurs découvertes expérimentales, faites grâce à des hécatombes de chiens et de rats, n\u2019ont d\u2019écho émouvant que si l\u2019une d\u2019entre elles au moins aboutit au diagnostic et au traitement d\u2019une maladie humaine.De là est née la gloire d\u2019un Blumberg, grâce à sa découverte de l\u2019Antigène Australie.Mais les travaux qu\u2019on retient ne sont que la millième partie des publications mensuelles consacrées au foie biologique, au foie chimique et à la pathologie moléculaire.La totalisation de leurs titres constitue chaque mois un gros volume qui nous est envoyé si généreusement par Falk.Ne prenons pour terminer qu\u2019un exemple parce qu\u2019il est récent; il a trait à la 24ème séance de l\u2019Association Américaine de l\u2019étude des maladies du foie.Le programme comprenait l\u2019étude renouvelée des substances hépatotrophiques qui sont amenées au foie par la voie por- tale.La preuve en est donnée par l\u2019expérimentation qui consiste à greffer chez un chien ou un cochon un foie auxiliaire.Les deux sont alimentés par le sang portal, mais le courant de celui-ci est divisé; l\u2019un des deux foies reçoit du sang veineux splanchnique provenant de la rate, de l\u2019estomac et du pancréas, l\u2019autre ne comporte que du sang provenant du mésentère; or le sang qui draîne la rate, l\u2019estomac et le pancréas a la propriété d'augmenter la teneur en glycogéne des hépatocytes qui sont morphologiquement hypertrophiés.Au contraire, le sang, qui provient du mésentère, a la particularité d\u2019atrophier les hépatocytes et de diminuer leur surcharge en glycogène.|! paraît prouvé que les substances hépatotro- phiques dont l\u2019existence est ainsi démontrée s\u2019apparentent à l\u2019insuline et au glu- cagon.!l faut y ajouter d\u2019après Krebs certains acides aminés.La teneur en substances hépatotrophiques peut être étudiée avec avantage sur des cultures d\u2019hépa- tocytes.Cette action hormonale du sang portal explique sans doute que certaines glycogénoses sont améliorées par le « shunt » portocave; le même effet bénéfique se retrouverait au cours des hyperlipoprotidémies de type Il.Si nous avons choisi de résumer en quelques mots cette 24ème séance, c\u2019est pour mettre à l\u2019honneur la part qu\u2019y prit Hans Popper.Autant l\u2019analyse que j'ai essayée de transcrire peut être comprise de tous les médecins, autant les conclusions de Hans Popper sont d\u2019une densité scientifique exceptionnelle accessible seulement aux meilleurs théoriciens de la biologie moléculaire.Ainsi donc cet ancien morphologiste, soi-disant à la retraite, est capable aujourd\u2019hui de maîtriser les problèmes les plus ardus.Il a droit a notre respect et a notre admiration parce que, malgré ses soixante-dix ans bien sonnés, il symbolise l\u2019hépatologie de demain.Jacques CAROLI 2053 articles spéciaux LE TRAITEMENT MÉDICAL DE LA CIRRHOSE: REVUE GÉNÉRALE Sheila SHERLOCK, F.R.C.P., F.R.C.P.P.(Hon.), F.A.C.P.(Hon.), Londres FACTEURS ETIOLOGIQUES Certains facteurs étiologiques de la cirrhose ont été clairement définis et leur contrôle est de première importance pour en établir le traitement !.Un diagnostic précis est essentiel et les expertises incluent habituellement une biopsie par aspiration du foie, si l\u2019état du patient le permet.Si l\u2019alcoolisme peut être maîtrisé, l\u2019amélioration clinique qui en résulte est remarquable, même lorsqu\u2019on est en présence d\u2019une insuffisance hépatique avancée.Le pronostic est nettement plus favorable que pour les cirrhoses cryptogéniques ou celles qui semblent être d\u2019origine immunologique.La récupération rapide des alcooliques cirrhotiques est assez surprenante.Si la maladie de Wilson peut être diagnostiquée, un traitement à la pénicillamine permet habituellement au patient de vivre normalement.En présence d\u2019hé- mochromatose les phlébotomies sont alors d\u2019une valeur certaine.Les patients ayant une maladie hépatique chronique ou active, qu\u2019elle soit du type lupoïde ou associée à la présence de l\u2019antigène de l\u2019hépatite B bénéficient d\u2019un traitement a la prednisolone 2,3.Les déces survenant au cours des deux premiéres années sont de beaucoup diminués, mais l\u2019évolution de la maladie n\u2019empêche toutefois pas l\u2019apparition de la cirrhose.FACTEURS DÉCLENCHANTS DE L'INSUFFISANCE HÉPATIQUE Le patient cirrhotique est particulièrement vulnérable aux diverses causes pouvant diminuer le fonctionnement hépato-cellulaire.Une recherche minutieuse de chacune de ces causes doit donc être entreprise chez les patients atteints de cirrhose, chez qui une insuffisance hépatique apparaît.Le nodule cir- rhotique dépend en grande partie de l\u2019apport sanguin provenant de l\u2019artère hépatique, de sorte que toute diminution du débit de l\u2019artère hépatique provoque la nécrose du centre du nodule.Une hémorrhagie ou un choc opératoire sont donc très mal tolérés.Des hémorrhagies à répétition entraînent l\u2019établissement d\u2019un cercle vicieux.Chaque hémorrhagie est suivie d\u2019une augmentation de l\u2019insuffisance hépatique ct la coagulation sanguine s\u2019en trouve davantage réduite, d\u2019où une tendance accrue à saigner de nouveau.2054 De nos jours, la cause la plus fréquente du coma en cours dc cirrhose est probablement le débalance- ment électrolytique consécutif à un traitement diurétique trop vigoureux.Les autres facteurs déclen- chants incluent les infections, les excès alcooliques et l\u2019emploi non judicieux des tranquillisants et des sédatifs en général.Chez le patient atteint d\u2019une encéphalopathie hépatique chronique, comme celle qui survient à la suite d\u2019une anatomose porto-cave.un apport protéinique important, particulièrement s\u2019il est associé à de la constipation, est un facteur important pouvant provoquer un état de stupeur et le coma.DISPOSITIONS GÉNÉRALES Les principes d\u2019une diète bien équilibrée et de l\u2019abstention de l\u2019alcool doivent être expliqués.Une diète constituée de 1 gm/kg de poids de protéine est suffisante, à moins qu\u2019il ne s\u2019agisse d\u2019un alcoolique sous-alimenté de toute évidence.L\u2019addition de choline ou de méthionince ou de divers «toniques» pour le foie n\u2019est pas nécessaire.L\u2019abstention des graisses, des oeufs, du café ou du chocolat n\u2019a aucune valeur démontrée.INSUFFISANCE HÉPATOCELLULAIRE C\u2019est un syndrome marqué par une insuffisance de toutes les fonctions de la cellule hépatique.L\u2019insuffisance de la synthèse des protéines hépatiques se manifeste particulièrement par une réduction des facteurs de coagulation, surtout les facteurs V, VIT, TX et X de la prothrombine.Ces protéines ont une demi-vie particulièrement courte ct leurs taux offrent un index sensible du fonctionnement hépato- cellulaire.L\u2019insuffisance de la synthèse hépatique de l\u2019albumine s'exprime par une baisse des taux sériques d\u2019albumine, de l\u2019ocdème et, généralement, de l\u2019atrophie musculaire.Les taux sériques d\u2019albumine sont d\u2019une importance critique dans la formation de l\u2019ascite.Au stadc avancé, une insuffisance rénalc accompagne la rétention liquidienne ct le débit sanguin au cortex rénal est diminué.L\u2019hypotension est caractéristique.La résistance périphérique est abaissée, mais le débit cardiaque cest augmenté.L\u2019encéphalopathie hépatique résulte de multiples facteurs.Une déficience des enzymes hépatiques du L'UNION MÉDICALE DU CANADA lm hz.dt.le.lg à des d'ine tk ae, iment ler Ar gf ke loue {li pour ses, eur cycle de Krebs entraîne une rétention de l\u2019ammoniaque et des amines, et les taux sanguins d\u2019urée s\u2019abaissent.L\u2019action des protéines et des bactéries dans le petit et le gros intestin et la circulation collatérale du système porte contribuent au syndrome.L\u2019hypoglycémie est présente occasionnellement, mais elle est plus fréquente dans les cas d\u2019insuffisance hépato- cellulaire aiguë (hépatite virale suraiguë) que dans la cirrhose.Sauf chez le nouveau-né, l\u2019ictère comme tel n\u2019est pas dommageable et ne requiert pas de traitement.CONTRÔLE DE L\u2019ASCITE (Tableau I) TABLEAU I TRAITEMENT GENERAL DE L\u2019ASCITE 1.Alitement du malade, diète de 22 mEq de Na.Limiter les liquides à un litre.Vérifier les électrolytes sériques (et urinaires si possible).Peser le patient quotidiennement.Mesurer le volume urinaire.Ajouter 100 mEq de KC1 par jour.2.Aprés quatre jours, si la perte de poids est de moins de 1 Kg, administrer 100 mg de spironolactone ou 10 mg d\u2019amiloride par jour.Diminuer le KC1 4 50 mEq par jour.3.Après une autre journée, vérifier les électrolytes sériques.Ajouter 80 mg de furosémide par jour, au besoin.4.Après quatre autres jours, vérifier les électrolytes sériques.Si la perte de poids est de moins de 2 Kg, ajuster \"amiloride a 10 mg deux fois par jour ou la spironolactone a 20 mg par jour.5.Si nécessaire, augmenter la furosémide à 120 mg par jour.Devant un état pré-comateux, une hypokaliémie, une azotémie ou de l\u2019alcalose, ou si la perte de poids est de plus de 0.5 Kg par jour, interrompre le traitement diurétique.Le contrôle de l\u2019ascite chez les patients cirrhotiques est plus difficile que dans les autres formes de rétention liquidienne, car le traitment diurétique est particulièrement susceptible d\u2019être suivi d\u2019un débalance- ment électrolytique, d\u2019encéphalopathie et d\u2019insuffisance rénale.Le patient est confiné au lit.La mesure quotidienne du poids et du débit urinaire donne une indication adéquate de l\u2019effet du traitement.TRAITEMENT MÉDICAL DE LA CIRRHOSE La prise quotidienne de sodium doit être limitée a moins de 22 mEq (0.5 gm) par jour et méme à moins de 10 mEq par jour.L\u2019absorption de liquide est limitée à 1 litre par jour.La plupart des aliments contenant des protéines, tels que les viandes, les oeufs et les produits laitiers possèdent une forte teneur en sodium.Le pain et le beurre sans sel sont utilisés et la cuisson est faite sans addition de sel.Plusieurs aliments à faible teneur en sodium sont maintenant disponibles dont des soupes, du «ketchup» et des craquelins.Les diurétiques ne devraient être administrés que si la perte de poids est de moins de 2 livres après quatre jours de diète hyposodée, avec restriction TOME 103 \u2014 DÉCEMBRE 1974 liquidienne.La dose et la fréquence d\u2019administration doivent être calculées pour chaque patient.Les diurétiques peuvent être divisés en deux groupes (Tableau IT).Le premier comprend les thiazides, la furosémide et l\u2019acide éthacrynique.Ce sont de puissants natriurétiques et également de puissants kaliu- rétiques.Un supplément de chlorure de potassium est toujours nécessaire, lorsque ces diurétiques sont utilisés seuls.Le second groupe comprend la spiro- nalactone, le triamtérène et l\u2019amiloride.Ce sont de faibles natriurétiques, mais ils permettent de conserver le potassium.Quand ils sont associés aux diurétiques du premier groupe, le supplément de chlorure de potassium s\u2019en trouve réduit et peut même ne plus être nécessaire.En général, il est à conseiller de commencer le traitement avec un de ces diurétiques et d\u2019ajouter un diurétique du premier groupe au besoin.En utilisant ce régime thérapeutique, on peut anticiper d\u2019obtenir une diurèse avec un contrôle éventuel de l\u2019ascite chez plus de 90% des patients cirrhotiques.Les échecs se rencontrent habituellement chez ceux qui présentent une mauvaise fonction hépatocellulaire.L\u2019hypokaliémie est diminuée par l\u2019emploi d\u2019un diurétique permettant la conservation du potassium et par l\u2019addition d\u2019un supplément de chlorure de potassium.On traite l\u2019hyponatrémie en arrêtant le traitement diurétique et en limitant la prise de liquide à 500 ml par jour.Le médecin peut être tenté d\u2019administrer un supplément de sodium, mais, en fait, les réserves de sodium et d\u2019eau de l\u2019organisme sont augmentées et le fait d\u2019ajouter du sodium ne contribuera qu\u2019à causer un gain de poids et un oedème pulmonaire.L\u2019azotémie est particulièrement importante, car, si elle progresse, elle peut entraîner un tableau d'insuffisance rénale chez le cirrhotique (le « syndrome hépato-rénal »).ANASTOMOSE PORTO-CAVE Une anastomose porto-cave latéro-latérale soulagera l\u2019ascite.Cette opération décomprime à la fois les veines splanchniques, et le blocage veineux sus- hépatique.La mortalité attribuable à cette intervention, lorsqu\u2019elle est effectuée dans les cas d\u2019ascite, atteint 35% 5, A la suite de l\u2019opération, l\u2019hypo-albu- minémie persiste.Les complications neuro-psychia- triques sont extrêmement fréquentes chez ces patients.Cette opération devrait être réservée aux patients dont l\u2019éloignement des centres médicaux rend impossible l\u2019application d\u2019une diète hyposodée et d\u2019un traitement diurétique adéquat.ULTRAFILTRATION ET REINFUSION D\u2019ASCITE © Par cette intervention, le liquide d\u2019ascite est prélevé a taux constant, passé sur un filtre uniservice 2055 pour en retirer le liquide et les cristalloïdes de poids moléculaire de moins de 50,000 et est ensuite réinjecté au patient par voie intraveineuse.Le concentré contient deux ou quatre fois plus de protéines que le liquide d\u2019ascite.Environ 5 litres d\u2019ascite peuvent ainsi être retirés en dix heures environ.Une pyrexie bénigne est le seul effet secondaire constant.Cette méthode n\u2019est pas recommandable pour retirer les liquides à forte concentration protéinique, comme par exemple, ceux qui accompagnent une lésion maligne, car la membrane de filtration s\u2019obstrue et le carcinome peut se disséminer.Cette technique peut être d\u2019un intérêt particulier pour les patients cirrhotiques frappés d\u2019insuffisance rénale.INSUFFISANCE RÉNALE FONCTIONNELLE (SYNDROME HEPATO-RÉENAL) 7.8 L\u2019insuffisance rénale au cours d\u2019une cirrhose peut être reliée à une maladie rénale primaire, mais le plus souvent, elle survient spontanément ou en réaction aux changements de volume sanguin ou aux transferts de liquide entre les divers compartiments de l\u2019organisme °.Elle est aggravée par un traitement diurétique trop vigoureux, un paracentèse ou une diarrhée, mais elle peut apparaître sans la présence d\u2019un facteur déclenchant.Les manifestations cliniques classiques de l\u2019urémie sont habituellement absentes.L\u2019insuffisance rénale semble être reliée à une diminution de la circulation rénale effective.La circulation sanguine du cortex rénal est éliminée et ce changement peut même être démontré chez les patients cir- rhotiques bien stabilisés.Ceci peut expliquer la facilité avec laquelle ces patients sont frappés d\u2019oligurie à la suite d\u2019une hémorrhagie insuffisamment importante pour réduire la tension artérielle ou après des changements mineurs des volumes liquidiens dans les compartiments sanguins, tels qu\u2019il en survient avec un traitement diurétique vigoureux ou à la suite d\u2019une paracentèse abdominale.L\u2019étiologie en est inconnue.La présence dans la circulation de substances vaso-actives libérées ou non métabolisées par un foie malade pourrait en être responsable, mais aucune n\u2019a pu être identifiée.On prévient l\u2019apparition de ce syndrome en évitant les débalancements électrolytiques, les hémorrhagies ou les infections chez les cirrhotiques.Le traitement conservateur est celui de l\u2019insuffisance rénale et hépatique indépendamment de la cause.L\u2019insuffisance hépatique constitue la clef du problème et doit être traitée.L'expansion de volume et les médicaments tels que l\u2019octapressine, le métaraminol ou l\u2019angioten- sine ne procurent pas d\u2019effet soutenu.La greffe hépatique a été employée avec une reprise tardive de la fonction rénale !°.2056 ENCÉPHALOPATHIE HÉPATIQUE Le coma hépatique est dû à de multiples causes et les facteurs présents chez chaque patient doivent être identifiés et traités.Le plus important est la présence de substances azotées toxiques dans l'intestin, formées par l\u2019action des bactéries sur les protéines.Les protéines sont exclues de l\u2019alimentation et un apport calorique suffisant est fourni sous forme de glucides alimentaires administrés par voie orale ou intraveineuse.Dans les cas aigus, une abstention de protéines de quelques jours est habituelle, mais une diminution de l\u2019apport protéinique de longue durée est indiquée dans les cas d\u2019encéphalopathie hépatique chronique.Pour d\u2019autres patients atteints de maladies hépatiques, une alimentation à forte teneur en protéines peut être bénéfique, particulièrement si le malade est alcoolique ou s\u2019il y a formation d\u2019ascite.La néomycine par voie orale est très efficace pour réduire la formation d\u2019ammoniaque dans le système gastro-intestinal.Dans les cas aigus, une dose de 4 gm par jour est administré en prises divisées.Cet antibiotique ne doit pas cependant être utilisé cn traitment prolongé, car il il peut causer une détérioration de l\u2019ouïe.Le lactulose !! est un disaccharide qui ne survient pas naturellement.La muqueuse intestinale humaine ne produit pas de lactulase pour le scinder.Quand il est administré par la bouche, la plus grande partie atteint le coecum ou celle produit une baisse du pH fécal.La croissance des organismes fermentant le lactose se trouve favorisée et les organismes tels que les bactéroïdes qui sont producteurs d\u2019ammoniaque sont supprimés.Le but du traitement est de produire des selles acides sans provoquer de diarrhée.La dose habituelle est de 10 a 30 ml trois fois par jour ct clle est ajustée de façon à obtenir deux selles semi-soli- des par jour.Ce produit ne doit pas être administré en même temps que la néomycine.Dans un coma hépatique aigu, l\u2019intoxication par les substances azotées est mieux maîtrisée par la néomycine.Sa plus grande utilité cest dans le traitement de longue durée de l\u2019encéphalopathie consécutive à une anastomose porto-cave.Quelques-unes des caractéristiques cliniques de l\u2019encéphalopathie hépatique ressemblent à celles de la maladie de Parkinson et aussi, une baisse de la dopamine cérébrale a été postulée comme mécanisme.La dopamine ne peut être administrée, car elle ne traverse pas la barrière hémo-méningée, mais son précurseur, la lévodopa est disponible.Elle peut causer un éveil temporaire dans l\u2019encéphalopathic hépatique aiguë ct elle est parfois d\u2019une certaine valeur dans les cas chroniques !?, Toutefois, ses effets seccon- L'UNION MÉDICALE DU CANADA .yg diy Ug prés egy Ung la i] TI de Ti y ling de ais Ine 2 durée pai iadiy A Dro- en) ae à pour \"ième Xe de 5, Cet $ en or vient Maine and | daires, particulièrement les nausées et les troubles psychiatriques, en empêchent souvent l\u2019emploi prolongé.ICTERE Les corticostéroides produisent habituellement une rémission chez les patients atteints d\u2019ictère hépato- cellulaire et ils se sont montrés bénéfiques dans l\u2019hépatite chronique active avec ou sans l\u2019antigène B de l\u2019hépatite.En présence d\u2019une cholestase partielle la cholestyramine ou le phénobarbital augmentent l\u2019écoulement biliaire et peuvent réduire la bilirubine sérique et le niveau d\u2019acides biliaires.Le phénobarbital agit aussi comme un puissant inducteur des enzymes microsomaux.Résumé La cirrhose hépatique est une maladie complexe dont l\u2019étiologie est multiple.Une fois établie, l\u2019architecture hépatique est détruite et la maladie est irréversible.Une attention aux facteurs étiologiques permet cependant d\u2019obtenir une amélioration considérable.Ces facteurs incluent l\u2019alcoolisme, l\u2019hépatite chronique, l\u2019hémochromatose et la maladie de Wilson.On doit garder à l\u2019esprit tous les facteurs déclen- chants susceptibles de réduire la fonction hépatocel- lulaire.Ceux-ci comprennent le choc, l\u2019infection, les médicaments, particulièrement les sédatifs et les diurétiques, la constipation et l\u2019excès de protéines alimentaires chez les patients atteints d\u2019encéphalopathie hépatique chronique.L\u2019influence de la fonction hépatocellulaire en- traine plusieurs effets.Des troubles de la coagulation en sont une manifestation précoce.L\u2019insuffisance de la synthèse de l\u2019albumine est une contribution majeure à la formation de l\u2019ascite.L'importance d\u2019une diète hyposodée et de l\u2019emploi chronique des diurétiques, seuls ou en association, est soulignée.La technique d\u2019ultrafiltration et réinfusion pour contrôler l\u2019ascite peut être utile chez ceux qui ont un ascite massif.Un surdosage de diurétiques peut entraîner une insuffisance rénale, ce qui assombrit le pronostic.L\u2019encé- phalopathie hépatique est traitée par une diminution des protéines alimentaires, les antibiotiques à large spectre et le lactulose.L\u2019ictère, s\u2019il est d\u2019origine hépa- tocellulaire, peut bénéficier d\u2019un traitement aux cor- ticostéroïdes; en présence d\u2019une choléstase partielle, TOME 103 \u2014 DÉCEMBRE 1974 la choléstryramine et le phénobarbital peuvent avoir une certaine valeur.Summary Hepatic cirrhosis is a complex condition of multiple etiology.Once established, hepatic architecture is destroyed and the condition is irreversible.Attention to etiological factors, however, produces considerable improvement.Such factors include alcoholism, chronic liver disease, hemochro- matosis and Wilson's disease.Attention must be paid to any precipitating factor which would reduce hepatocellular function.These include shock, infection, drugs, particularly sedatives and diuretics, constipation and dietary protein indiscretion in those with chronic hepatic encephalopathy.Failure of hepatocellular function has many effects.Blood clotting failure is an early feature.Failure of albumin synthesis is a major contribution to ascites formation.The importance of a low sodium diet and chronic use of diuretics alone or in combination is emphasized.The ultrafiltration reinfusion technique for ascites control may be useful in those with massive ascites.Diuretic overdose may precipitate renal failure, this has an ominous outlook.Hepatic encephalopathy is managed by dietary protein restriction, wide spectrum antibiotics and lactulose.Jaundice, if hepatocellular, may merit corticosteroid therapy; in partial cholestasis, cholestyramine or phenobarbital may be of value.BIBLIOGRAPHIE 1.Sherlock, S.: Diseases of the Liver and Biliary System, 5e édition, 1975, Blackwells Scientific Publications and B.Lippincott (sous presse).2.Cook, G.C., Mulligan, R.et Sherlock, S.: Controlled prospective trial of corticosteroid therapy in active chronic hepatitis.Quart.J.Med., 40: 159, 1971.3.Soloway, R.D., Summerskill, W.H.J., Baggenstoss, AH.et coll: Clinical, biochemical, and histological remission of severe chronic active liver disease: A controlled study of treatments and early prognosis.Gastroenterology, 63: 820, 1972.4, Sherlock, S.: Ascites formation in cirrhosis and its management.Scand.J.Gastroent., 5 {suppl.), 1970.5.Welch, H.F., Welch, C.S.et Carter, J.H.: Prognosis after surgical treatment of ascites: Results of side to side shunt in 40 patients.Surgery, 56: 75, 1964.6.Parbhoo, S.P., Ajdukiewicz, A.et Sherlock, S.: Treatment of ascites by continuous ultrafiltration and reinfusion of protein concentration, Lancet, 1: 949, 1974.7.Kew, M.C., Brunt, P.W., Varma, RR, et coll.: Renal and intra- renal bloodflow in cirrhosis of the liver.Lancet, 2: 504, 1971.8.Kew, M.: Renal changes in cirrhosis.Gut, 13: 748, 1972.9.Shear, L., Ching, S.et Gabuzda, G.J.: Compartmentalization of ascites and edema in patients with hepatic cirrhosis.New Eng.J.Med., 282: 1391, 1970.10.Iwatsuki, S., Popovtzer, M.M., Corman, J.L.et coll.: Recovery from \u2018\u2018hepatorenal syndrome\u2019 after orthotopic liver transplantation.New Eng.J.Med., 289: 1155, 1973.11.Fessel, J.M.et Conn, H.O.: Lactulose in the treatment of acute hepatic encephalopathy.Amer.J.Med.Sci., 266: 103, 1973.12.Lunzer, M., James, I.M., Weinman, J.et Sherlock, S.: Treatment of jghronic hepatic encephalopathy with levadopa.Gut, 15: 555, LES DILEMMES D'UNE EXPÉRIMENTATION CLINIQUE : L'EMPLOI DU LACTULOSE DANS L\u2018ENCÉPHALOPATHIE PORTO-CAVE Harold O.CONN Le lactulose est de valeur au moins égale à la néomycine dans le traitement de l\u2019encéphalopathie porto-cave (EPC) et, chez certains patients, il lui est supérieur.Bien que cet agent thérapeutique ait été disponible commercialement dans la majeure partie du monde, il était impossible de s\u2019en procurer en Amérique du Nord.Alors que ce médicament vient de recevoir l\u2019assentiment de l\u2019équivalent canadien de la F.D.A,, il est sans doute opportun de discuter les difficultés méthodologiques rencontrées durant l\u2019expérimentation clinique qui a mené à l\u2019autorisation de sa mise en marché.Le plus important de ces essais fut une comparaison clinique contrôlée du traitement conventionnel, i.e.la néomycine, avec le lactulose.La question primordiale qui se posait, «Le lactu- lose est-il aussi efficace que la néomycine dans le traitement de l\u2019'EPC?» donna lieu à une série de sous- questions plus subtiles.A.Quel est le meilleur dispositif expérimental: l'essai en parallèle ou à double insu.Un dispositif parallèle est le type d\u2019expérimentation le plus simple qui soit, alors qu\u2019un groupe de patient est divisé au hasard en deux sous-groupes recevant l\u2019un ou l\u2019autre des deux traitements.DISPOSITIF PARALLÈLE Groupe I Période Lactulose Période témoin témoin Groupe II Période Néomycine Période témoin témoin Dans un essai à double-insu, chaque patient reçoit consécutivement les deux traitements, l\u2019ordre étant choisi au hasard et, de la sorte, chaque patient devient son propre témoin.DISPOSITIF À DOUBLE INSU Lactulose Période témoin Période témoin Période témoin Néomycine Nous avons choisi l\u2019essai à double-insu, plus compliqué, où chaque patient devait recevoir des périodes de dix jours de traitement au lactulose et à la néomy- Service Médical, Veterans Administration Hospital.West Haven, Connecticut et Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut.Subventionné partiellement par le Stratfield Fund.* Jen ignore le nom exact.(Note du traducteur: il s\u2019agit de la Direction Générale pour la Protection de la Santé ou D.G.P.S.) 2058 cine précédées et suivies par des périodes témoins de dix jours, parce que ce dispositif nous permettait de doubler cffectivement le nombre rclativement petit de patients capables de satisfaire nos critères d'inclusion rigoureux.En outre, nous avions l'impression que dans une étude à double-insu où chaque patient est son propre témoin, les sujets scraient mieux appariés que si nous choisissions les deux groupes au hasard.De plus, avec un dispositif à double-insu, la première partie de chaque étude pouvait s\u2019analyser comme s\u2019il s\u2019agissait d\u2019un essai cn parallèle.De cette façon, il était possible de faire d\u2019une pierre deux coups.En fait, il nous a fallu plus de quatre ans pour étudier 33 patients parmi lesquels 29 complétèrent l\u2019étude à double-insu.Les données ont été analysées de deux façons, selon le dispositif en parallèle et celui à dou- ble-insu, avec des résultats identiques.A première vue, la comparaison de deux médicaments semble facile: le lactulose vs la néomycine.En pratique cependant, d\u2019autres questions se posèrent.B.Comment comparer dans un essai à double-insu un sirop sucré et visqueux à une poudre blanche insoluble?De prime abord, cette question ne semblait pas difficile à résoudre non plus.Elle pouvait facilement être solutionnée par l\u2019emploi d\u2019un dispositif à double médicament: Sirop placebo vs et comprimés de néomycine Sirop de lactulose et comprimés placebo C.Mais comment maintenir le double-insu quand un des deux médicaments présente un puissant effet secondaire qui permet de l\u2019identifier?Le lactulose qui n\u2019est ni absorbé, ni métabolisé dans la partie supérieure de l\u2019intestin, arrive inchangé dans la partie inférieure du tractus intestinal où il est transformé par les bactéries de l\u2019intestin en un acide et un purgatif acide.Un sirop glucosé à 50% peut être coloré ct aromatisé de façon à ressembler au sirop de lactulose, mais il est dépourvu d\u2019activité laxative.Toute personne aux aguets serait capable, de ce fait, d\u2019identifier l\u2019association de produits, et de la sorte, se trouverait à briser le code de permutation au hasard.Comme pour la question précédente, on pourrait employer un traitement à trois médicaments: L'UNION MÉDICALE DU CANADA oy Af i Tig ila go Rll Mls in le leat Das bag Tie Ime on, | Is By étude [ede 2 dei à du médi- ice ns Hin anche pas mar! ble cite jm æ Sirop placebo comprimés de néomycine laxatif Sirop de lactulose comprimés placebo vs laxatif placebo Un traitement à trois médicaments pose toutefois de sérieux problèmes, Idéalement, dans une étude à double-insu en chassé croisé, on veut administrer des doses à peu près égales des produits devant être comparés.Comme la dose de lactulose est déterminée par son effet laxatif \u2014 en principe, de façon à obtenir deux ou trois selles molles par jour \u2014 certaines difficultés pourraient apparaître au cours d\u2019une étude à double-insu.Par exemple, chez un patient recevant le traitement à la néomycine, le médecin pourrait augmenter la dose du produit laxatif pour compenser le manque d\u2019activité laxative du sirop glucosé.Par ailleurs, si le patient se trouvait traité au lactulose, le fait d\u2019augmenter la dose du laxatif placebo n\u2019aurait aucun effet.Il deviendrait vite apparent qu\u2019avec une des associations de médicaments la diarrhée se traiterait en diminuant la dose de sirop et qu\u2019avec l\u2019autre il faudrait réduire la dose du laxatif.Même si ceci pouvait se faire en ajustant à la fois la dose du sirop et celle du laxatif, dans les faits ceci serait d\u2019une telle complexité pour le médecin, l\u2019infirmière et le patient qu\u2019ils risqueraient tous d\u2019en devenir muets et aveugles, ce qui n\u2019est pas tout à fait la définition du double-insu.Pour résoudre ce probleme, nous avons tenté d\u2019ajouter un laxatif soluble directement au sirop placebo.Il nous fut toutefois impossible d\u2019obtenir un sirop «placebo» dont le goût aurait pu se rapprocher de celui du sirop de lactulose.De plus, nous avons été incapables de répondre aux multiples questions de la FDA quant à la sécurité d\u2019un tel «nouveau» médicament.Nous avons trouvé la solution en nous attachant au concept plutôt au\u2019à la sémantique.À la place d\u2019un placebo, nous avons utilisé un sirop témoin, le sorbitol, qui possède lui-même un effet laxatif.En fait, le sorbitol est employé comme agent médicinal presque exclusivement pour son activité laxative.Nous avons calculé que 60% de sorbitol et 50% de lactulose ont un effet à peu près équivalent sur l\u2019intestin.Essentiellement nous avons trouvé la clé de l\u2019énigme en nous posant la question: Quand un placebo cesse-t-il d\u2019être un placebo?La réponse: quand il possède un effet secondaire semblable à celui qu\u2019il a pour but de simuler.Un placebo est, par définition.inerte, mais le sorbitol.lui, est très actif.En fait, nous l\u2019avons choisi pour cette activité spécifique.Nous avons rencontré notre plus grand dilemme au moment d\u2019analyser les données, lorsque nous avons eu à traiter le problème de ce que nous avons TOME 103 \u2014 DÉCEMBRE 1974 appelé l\u2019interaction à double-insu, i.e.la persistance des effets obtenus dans une première période au cours de la période subséquente.Si, par exemple ,on considère comme index de réussite thérapeutique l\u2019amélioration de l\u2019état mental et la diminution de la concentration artérielle d\u2019ammoniac, il faut comparer une période-témoin à une période de traitement.Au cours de l\u2019évolution normale de l\u2019EPC, on s\u2019attend à ce que l\u2019état mental se détériore progressivement et que la concentration d\u2019ammoniac augmente graduellement.Quand un traitement efficace est administré, on doit s\u2019attendre à ce que ces tendances se renversent (Tableau 1).Les analyses statistiques conventionnelles s\u2019appuient normalement sur une comparaison des moyennes des valeurs observées au cours d\u2019une période-témoin à celle que l\u2019on rencontre au cours d\u2019une période de traitement, habituellement au moyen d\u2019un test de «t» pour valeurs non pairées.Intuitivement, on réalise que les chiffres obtenus pour les deux périodes sont semblables et, conséquemment, les moyennes et toutes les mesures statistiques de variance sont à peu près les mêmes.Il est donc de la sorte impossible de démontrer des différences, même si le traitement est extrêmement efficace.Le Tableau I nous donne un exemple des changements observés dans l\u2019état mental et dans les taux artériels d\u2019ammoniac durant douze jours consécutifs, six durant une période-témoin et six durant la période de traitement subséquente.TABLEAU 1 INTERACTION DU CHASSE-CROISE OU A DOUBLE INSU Période témoin Période de t-aitement Jour État Ammoniac État Ammoniac mental artérielle mental artérielle 0 à 4+ ug/ml ug/ml 0 à 4+ Quelques calculs statistiques s\u2019appuyant sur ces données apparaissent au Tableau IT.Si l\u2019on utilise les six valeurs disponibles pour chaque période, les différences moyennes ne sont pas statistiquement significatives.Toutefois, si l\u2019on élimine les premiers résultats de chaque période, les différences deviennent sensiblement plus grandes et, dans le cas des taux sanguins d\u2019ammoniac, la probabilité statistique devient hautement significative.Dans le calcul statistique des données de nos études sur le lactulose, nous avons utilisé les deux dernières séries de valeurs mesurées pour chaque période de dix jours dans le but de mettre en évidence les différences maxima entre les différentes périodes.Lorsque les calculs ont été faits en employant toutes les données, les tendances ont été invariablement les mêmes que pour les dernières et avant-dernières observations, mais la probabilité statistique a été moins grande.2059 TABLEAU Il INTERACTION DU CHASSÉ-CROISÉ \u2014 OU DOUBLE-INSU Toutes les données Données des 5 derniers jours Contrôle Traitement Contrôle Traitement État mental: Moyenne 2.3+ 1.7+ 2.84 1.24 Test de \u201cT\u201d 0.71 (N.S) 1.58 (N.S) Taux artériels moyenne 430 ug% 267 ug% 480 ug% 220 ug% d\u2019ammoniac: Test de \u201ct\u201d 1.26 (N.S.3.75 (p< 0.01) L\u2019importance de l\u2019interaction à double-insu aurait pu être réduite au minimum en prolongeant les périodes d\u2019observation, mais ceci fut jugé peu pratique 2060 du fait que l\u2019étude nécessitait déjà 50 jours consécutifs d'observation qui s\u2019avéraient aussi ardus pour le patient que pour les expérimentateurs.Chaque essai clinique pose des problèmes de dispositif expérimental nouveaux et difficiles.Il serait facile de les ignorer, mais si l\u2019on veut poursuivre des études prospectives qui seront à la fois objectives et valables, on se doit de résoudre ces dilemmes.Cette communication décrit quelques-uns des problèmes rencontrés au cours de l\u2019expérimentation du lactulose dans le traitement de l\u2019encéphalopathic porto-cave ainsi que les solutions envisagées.L'UNION MÉDICALE DU CANADA fr ga i i fis iol i \u2014 travaux expérimentaux et cliniques LA LITHIASE BILIAIRE CHOLESTÉROLIQUE : PATHOGÉNIE ET TRAITEMENT MÉDICAL Eldon A.SHAFFER, F.R.C.P.(C}' et Marc BEAUDOIN, F.R.C.P.(C) ?Depuis l\u2019Antiquité, les calculs vésiculaires affligent l'humanité.Les anciens Égyptiens avaient déjà noté la présence de ces calculs chez leurs morts !.Pour les Grecs, la bile constituait l\u2019une des quatre humeurs de l\u2019organisme et jouait un rôle prépondérant dans leur conception de la santé et de la maladie.De nos jours, la lithiase vésiculaire représente un problème de santé majeur touchant environ 16 millions d\u2019individus en Amérique du Nord?On estime à 800 000 le nombre de nouveaux cas apparaissant chaque année et, de ceux-ci, environ la moitié est soumise éventuellement à la chirurgie.Ceci entraîne des dépenses annuelles approchant le milliard de dollars et une mortalité globale d\u2019environ 5 000 à 8000 personnes.Les acquisitions récentes dans le domaine de la physiologie biliaire et des propriétés physico-chimiques de la bile ont suscité un renouveau d\u2019intérêt sur l\u2019étiologie de la lithiase vésiculaire*.Dans cette revue, nous exposerons les données actuelles sur les mécanismes de formation des calculs et leur application à une éventuelle thérapie médicale.LES DIFFÉRENTS TYPES DE CALCULS VÉSICULAIRES La classification la plus simple des calculs permet d\u2019en distinguer, selon leur composition, deux types: les calculs pigmentaires et ceux de cholestérol.Les calculs pigmentaires contiennent principalement du bilirubinate de calcium et des traces de cholestérol.Ces calculs de bilirubinate de calcium sont très fréquents en Asie, mais représentent moins de 5% des calculs rencontrés dans l\u2019hémisphère occidental.Ces calculs, qui sont noirs, se forment lors- 1 Professeur adjoint, département de Médecine, Université McGill.Membre, division de Gastroentérologie, Montreal General Hospital, Montréal.2 Professeur adjoint, département de Médecine, Université de Montréal.Membre, service de Gastroentérologie, Hôpital Notre-Dame, Montréal.Travail subventionné par le Conseil de Recherches Médicales du Canada et par le Conseil de la Recherche Médicale du Québec.Les demandes de tirés à part doivent être adressées au docteur Marc Beaudoin, Laboratoire de physiologie digestive, Hôpital Notre-Dame, 1560 est, rue Sherbrooke, Montréal, Canada.TOME 103 \u2014 DÉCEMBRE 1974 qu\u2019un excès de pigments biliaires non conjugués est présent dans la bile et y précipite après avoir formé des complexes insolubles avec le calcium *.Un tel excès de pigments biliaires non conjugués peut être le résultat d\u2019une production accrue de bilirubine associée à certains états hémolytiques (maladie à cellules falciformes ou thalassémie).Il peut également être dû à une altération chimique de la bilirubine conjuguée dans les voies biliaires, (infections à Escherichia Coli produisant une bêta-glucu- ronidase qui déconjugue le diglucuronide de bilirubine).Les patients porteurs d\u2019une cirrhose du foie présentent une incidence élevée de calculs pigmentaires 5, qui pourrait peut-être s\u2019expliquer par une hémolyse ou une sécrétion de pigments biliaires anormaux.Les calculs de cholestérol, qui constituent le sujet de cette revue, contiennent principalement du cholestérol libre et moins de 5% de pigments biliaires.Ces calculs d\u2019un jaune brun sont formés par l\u2019agglomération de millions de microcristaux de cholestérol.Une meilleure compréhension de la pathogénie de ces calculs de cholestérol a eu pour point de départ une série de travaux portant sur la solubilité du cholestérol dans la bile.SOLUBILITÉ DU CHOLESTÉROL DANS LA BILE Le constituant principal de la bile est l\u2019eau.Les principaux solides, normalement dissous dans cette eau biliaire, sont représentés par les sels biliaires, les phospholipides (en majeure partie, la lécithine) et le cholestérol libre.Le cholestérol est un lipide non polaire qui est virtuellement insoluble dans l\u2019eau, tout comme la lécithine.Par contre, les sels biliaires sont des molécules hydrosolubles et détergentes; dans l\u2019eau, en deçà d\u2019une certaine concentration critique, ils s\u2019agglomèrent pour former des agrégats polymoléculaires appelés micelles®.La lécithine peut être incorporée dans ces agrégats de sels biliaires, formant ainsi des micelles mixtes.Le cholestérol est solubilisé à l\u2019intérieur de ces micelles mixtes et transporté de cette façon dans la bile.Toutefois, la quantité de cholestérol qui peut être 2061 solubilisée à l\u2019intérieur de ces complexes demeure limitée et dépend des concentrations relatives des sels biliaires, de lécithine et du cholestérol 7.D.M.Small a étudié l\u2019interaction des sels biliaires, de la lécithine et du cholestérol dans des systèmes aqueux et préconisé l'emploi de coordonnées triangulaires pour représenter graphiquement la concentration relative de chacun de ces trois lipides\u201d.Un tel système de coordonnées triangulaires est représenté sur la Fig.1.La concentration relative de chaque PHASES MULTIPLES (cristaux de cholestérol 7 + diquide micellaire) LIQUIDE MICELLAIRE *, 100 y 100 7 80 \"60 40 20 0 MOLES % de SELS BILIAIRES Fig.1 \u2014 Diagramme de phase triangulaire représentant les concentrations molaires relatives des trois principaux solides de la bile (sels biliaires, lécithine et cholestérol).Une bile composée de 60% de sels biliaires, 25% de lécithine et 15% de cholestérol est représentée par le point X.La ligne courbe, à la partie inférieure gauche du triangle, correspond à la limite de solubilité du cholestérol telle que déterminée par divers mélanges de sels biliaires, lécithine et cholestérol.Toute bile dont la composition se situe sous cette ligne n\u2019est pas saturée en cholestérol.Toute bile dont la composition se situe au-dessus de cette ligne contient un excès de cholestérol sous forme de microcristaux ou d\u2019une solution sursaturée et instable.lipide est exprimée sous forme de pourcentage par rapport à la somme des concentrations molaires des trois lipides.Les mélanges de ces trois lipides, se traduisant par une solution claire (solution micellaire renfermant une seule phase), étaient limités à une zone relativement petite à la partie inférieure gauche du triangle (zone micellaire).Les mélanges renfermant un excès soit de cholestérol soit de lécithine donnaient naissance à une deuxième phase, celle-ci cristalline 7, Par exemple, une solution dont la composition est représentée par le point « X » (voir Fig.1) contiendrait des cristaux de cholestérol ou encore formerait une solution sursaturée en cholestérol.Une telle solution sursaturée en cholestérol est instable et, avec le temps, le cholestérol y précipite, spécialement en 2062 présence d'un agent nucléant favorisant la formation de microcristaux.Un tel diagramme de phase permet donc de prédire la solubilité maximale du cholestérol dans tout mélange de sels biliaires, de lécithine et de cholestérol.Ce système a ensuite été appliqué à l'étude de la bile vésiculaire humaine \u201d.On a pu ainsi démontrer que les sujets normaux présentaient une bile non saturée en cholestérol tandis que la bilz des patients porteurs de calculs de cholestérol contenait un excès de cholestérol (voir Fig.2).Quel était donc le site de forma- Bile hépatique de patients avec calculs Bile vésiculaire avec calculs Bile vésiculaire sans calculs 100 90 80 70 60 MOLES % de SELS BILIAIRES Fig.2 \u2014 La composition de la bile chez des sujets porteurs de calculs de cholestérol ainsi que chez des normaux (Shaffer E.A.) est représentée de la même façon que sur la Fig.1.Le graphique ne contient que la partie inférieure gauche du triangle.Chez les sujets porteurs de calculs de cholestérol, la bile hépatique est sursaturée en cholestérol, tandis que la bile vésiculaire est saturée, l'excès de cholestérol ayant précipité sous forme de microcristaux.Par contre, la bile vésiculaire des personnes sans calculs est non saturée en cholestérol et située à l\u2019intérieur de la zone micellaire.tion de cette bile anormale, dite lithogénique?La bile hépatique (i.e.la bile aspirée dans les canaux hépatiques, avant son entrée dans la vésicule biliaire), chez des malades présentant des calculs de cholestérol, avait une composition se situant en dehors de la zone micellaire et était donc anormale *.Par contre, les sujets sans calcul produisaient une bile hépatique qui n\u2019était pas lithogénique®.La conclusion logique de ces travaux était qu\u2019une anomalie métabolique au niveau du foie était responsable de la production de cette bile lithogénique 8.L\u2019étude de la composition relative de la bile a également permis d\u2019expliquer les différences marquées dans l\u2019incidence des calculs entre différentes espèces animales et divers groupes ethniques 8.Des animaux tels que le chien et le bœuf produisent une bile avec une concentration relative en cholestérol très basse et ne forment jamais de calculs de cholestérol.Par contre les babouins produisent fréquemment une bile anormale et peuvent développer spontanément des calculs de cholestérol.Les populations humaines qui ont une incidence peu élevée de calculs, telles que la tribu des Masaï en Afrique L'UNION MÉDICALE DU CANADA fon, Mage i: 6 de Mie le, lg bth Us de hos.ory.por Max e sur eye Is de tro], th Par 100 I it it) les- rs Orientale, sécrètent une bile normale, i.e.non saturée en cholestérol.À l\u2019opposé, les Indiens d\u2019Amérique du Nord, chez qui il existe une incidence très élevée de lithiase vésiculaire, produisent une bile très anormale 1°.LES DIFFÉRENTS STADES DANS LA FORMATION DES CALCULS Dans un premier stade \u2018!, les individus destinés à développer des calculs de cholestérol présenteraient, possiblement tôt dans leur vie, une anomalie génétique ou métabolique.Par la suite (stade chimique), ces sujets commencent à sécréter une bile contenant une quantité de cholestérol dépassant les limites de solubilité dans des conditions d\u2019équilibre.Une telle bile sursaturée se rencontre en particulier chez les Indiennes d\u2019Amérique du Nord 1° au cours de leur adolescence, plusieurs années avant l\u2019apparition de calculs.Au cours du stade suivant (stade physique) survient la nucléation et la précipitation de microcristaux de cholestérol.Les facteurs déclenchant cette nucléation demeurent encore inconnus, mais des pigments biliaires anormaux, des acides biliaires précipités ou encore des bactéries seraient de potentiels agents.De plus, le degré de sursaturation peut être un facteur important car un échantillon de bile contenant un très grand excès de cholestérol tend à précipiter plus rapidement \u20182.Une fois les microcristaux formés, le stade suivant implique la croissance de ces microcristaux de cholestérol en un calcul macroscopique.Lors du dernier stade, les calculs deviennent visibles radio- logiquement et peuvent ou non s'accompagner de symptômes cliniques.LES ANOMALIES MÉTABOLIQUES L\u2019évènement initial dans la formation des calculs de cholestérol est la sécrétion par le foie d\u2019une bile contenant un excès relatif de cholestérol.Le ou les mécanismes menant à la formation d\u2019une telle bile lithogénique ne sont pas encore entièrement connus.Comme les sels biliaires et la lécithine s\u2019associent pour solubiliser le cholestérol, une bile lithogénique pourrait résulter d\u2019une réduction de la sécrétion des sels biliaires (ou de la lécithine) dans la bile et/ou d\u2019une augmentation de la sécrétion du cholestérol.Étant donné que le flux de sels biliaires à travers le foie détermine le taux de sécrétion de la lécithine dans la bile \u2018?, une anomalie du métabolisme des sels biliaires apparaît donc comme potentiellement importante dans la pathogénie des calculs de cholestérol.De fait, le taux de sécrétion des sels biliaires par le foie joue un rôle déterminant dans la com- TOME 103 \u2014 DÉCEMBRE 1974 position de la bile des animaux !* 1% et probablement de l\u2019homme # * 18; à des taux élevés de sécrétion des sels biliaires, la bile est non saturée en cholestérol, tandis qu\u2019à des taux bas, elle contient un excès de cholestérol.Les sels biliaires, qui sont confinés dans un circuit entéro-hépatique, sont sécrétés par le foi: dans les voies biliaires pour être ensuite libérés dans l\u2019intestin.De là, ils sont réabsorbés, retournés au foie par la veine porte et resécrétés dans la bile.Le taux de sécrétion quotidien des sels biliaires est déterminé par la masse totale de sels biliaires présente dans la circulation entéro-hépatique (« pool » des sels biliaires) et le nombre de circulations effectuées chaque jour par ce « pool».Durant une journée, il existe des fluctuations dans le taux de sécrétion des sels biliaires qui sont probablement reliées au jeûne et à l\u2019alimentation 18, Au cours du jeûne, une fraction importante des sels biliaires est emmagasinée dans la vésicule biliaire \u20187: la circulation entéro-hépatique est alors partiellement interrompue.Le taux de sécrétion des sels biliaires diminue et la bile tend à présenter une composition anormale * 18, Lors d\u2019un repas, il se produit une contraction de la vésicule biliaire, une mobilisation du « pool » des sels biliaires, une augmentation du taux de sécrétion des sels biliaires et un accroissement de la solubilité du cholestérol.Ainsi, les sujets normaux (sans calcul), après un jeûne, peuvent sécréter une bile lithogénique pour un court laps de temps °.Par contre, les patients porteurs de calculs sécrètent une bile plus anormal durant de plus longues périodes de temps!°.Chez ces sujets, il se produit donc, au cours de la nuit, une accumulation de bile lithogénique dans la vésicule biliaire.Le taux de sécrétion des sels biliaires a récemment été mesuré chez l\u2019homme à l\u2019aide de perfusions intestinales 8.Les Indiennes obèses 18 et les Blancs non obèses (Shaffer, E.A.et Small, D.M.: observation non publiée) porteurs de calculs, ont une sécrétion diminuée de sels biliaires.De plus, chez ces derniers, il existe également une réduction de la sécrétion de la lécithine qui est probablement secondaire à la sécrétion diminuée des sels biliaires (Shaffer, E.A.: observation non publiée).Cette diminution de la sécrétion des sels biliaires pourrait être due à une réduction du « pool » des sels biliaires ou encore à un « pool» qui circule plus lentement.Un ralentissement dans la circulation entéro-hépatique des sels biliaires pourrait jouer un rôle dans certaines conditions associées à un transit intestinal anormal, telles que le diabète ou après 2063 CER Ee LEAT CES vagotomie.Le facteur le plus important semble être toutefois une réduction du « pool » des sels biliaires.Une réduction du « pool» des sels biliaires a été démontrée chez les Indiennes avant même qu\u2019elles ne développent des calculs #.Un « pool » réduit, circulant à un rythme normal, doit nécessairement entraîner une diminution de la sécrétion des sels biliaires.Normalement, la quantité de sels biliaires dans ce « pool» est maintenue par un équilibre entre la synthèse hépatique et les pertes fécales de sels biliaires.Le taux de synthèse des sels biliaires est contrôlé par la quantité de sels biliaires retournés au foie (mécanisme de « feedback » négatif); plus le retour est élevé, plus la synthèse est basse.Les patients porteurs de calculs ont un taux de synthèse hépatique qui est, soit normal #°, soit diminué !* ?! et donc inapproprié en présence d\u2019un « pool» et d\u2019une sécrétion diminuée ®_ Normalement, une diminution de la sécrétion des sels biliaires devrait entraîner une réduction dans la quantité de sels biliaires retournés au foie et ceci devrait stimuler la synthèse hépatique.Lorsque le retour des sels biliaires au foie est supprimé complètement, les patients porteurs de calculs sont capables d'augmenter leur synthèse normalement.Ceci démontre que le mécanisme de synthèse est intact et suggère que l\u2019anomalie de base serait un contrôle défectueux de cette synthèse, tel un mécanisme de « feedback » hypersensible °.Une réduction du « pool » des sels biliaires peut également étre due a une diminution de la réabsorption des sels biliaires au niveau de l\u2019iléon terminal.Les patients présentant une pathologie ou une résection de l\u2019iléon terminal ont des pertes chroniques en sels biliaires.Bien que ces pertes s\u2019accompagnent d\u2019une synthèse accrue, la compensation n\u2019est jamais complète et il en résulte une sécrétion diminuée des sels biliaires.Ceci amène la formation d\u2019une bile lithogénique 22 et une prédisposition a développer des calculs >.Exception faite de ces malades, il n\u2019existe pas de malabsorption évidente des sels biliaires chez la plupart des sujets porteurs de calculs; on a toutefois rapporté chez ces personnes des pertes fécales « normales », ce qui parait plus élevé que prévu en présence d\u2019une sécrétion diminuée des sels biliaires 18, Une sécrétion excessive de cholestérol est un autre facteur pouvant causer la formation d\u2019une bile lithogénique.Ceci a été retrouvé à la fois chez les Blanches ?* et les Indiennes obèses 18.Ce fait explique pourquoi certains patients produisent une bile 2064 lithogénique en dépit d'une sécrétion normale de sels biliaires 18.Les obèses ont une synthèse élevée de cholestérol 7* et cet excès pourrait être déversé dans la bile.Ceci peut également rendre compte de l'incidence élevée de calculs chez les obèses.De plus, l\u2019association d'une sécrétion diminuée des sels biliaires et d\u2019une sécrétion augmentée du cholestérol explique la prédisposition marquée des Indiens d\u2019Amérique du Nord à développer des calculs.La sécrétion du cholestérol n\u2019est pas augmentée cependant chez les Blancs non obèses (Shaffer, E.A.: observation non publiée).La diète a été, depuis longtemps, impliquée dans la formation des calculs; cependant le rôle joué par l\u2019apport calorique ?6, la teneur en cholestérol 7, en graisses non saturées 28 ou en résidus 7° de la diète, demeure encore incertain.Une réduction du poids corporel *, de même que certains médicaments employés dans le traitement de l\u2019hypercholestérolémie ** 32, lesquels mobilisent le cholestérol dans la bile, prédisposent à la formation d\u2019une bile lithogénique.De plus, l\u2019on peut prévoir que les anastomoses jéjunoiléales pratiquées chez des sujets obèses, accentuent le risque de calculs par l\u2019association des facteurs obésité, réduction de poids et malabsorption des sels biliaires.AUTRES FACTEURS Bien que la lithiase vésiculaire cholestérolique résulte probablement d\u2019une anomalie hépatique, les hormones sexuelles féminines peuvent accentuer une prédisposition à la formation d\u2019une bile lithogénique.La prédominance des calculs chez la femme est bien établie et semble reliée au nombre de grossesses.Des études rétrospectives ont démontré une incidence plus élevée de calculs chez les femmes recevant soit des contraceptifs oraux 33, soit unc thérapic œstrogénique pour la ménopause **, Des résultats préliminaires chez trois patientes recevant des contraceptifs oraux suggèrent que la composition de la bile devient anormale *?; le mécanisme en cause demeure cependant inconnu \u201c, L'arbre biliaire et principalement la vésicule sont le site de formation des calculs.Si le foie était véritablement responsable de la formation de la bile lithogénique, celle-ci devrait demeurer anormale après exérèse chirurgicale de la vésicule.Une étude faite chez des patients porteurs de calculs, après cholécystectomie, a cependant démontré que la composition de la bile redevenait normale °.Ceci suggère que la vésicule biliaire semble influencer le foie à sécréter une bile lithogénique.La composition de la bile pourrait s\u2019améliorer si la sécrétion des sels biliaires s\u2019accroissait après une cholécystec- tomie (Shaffer, E.A.: observation non publiée) soit L'UNION MÉDICALE DU CANADA que fs parce que le « pool » des sels biliaires circule plus rapidement, soit parce qu\u2019il augmente.Si le « pool » augmentait apres cholécystectomie, ceci impliquerait que le fonctionnement de la vésicule doit, d\u2019une quelconque façon, déclencher l\u2019anomalie dans le mécanisme de contrôle de la synthèse des sels biliaires.Des études récentes sur les effets de la cholécystectomie ont mis en évidence des résultats contradictoires.Alors qu\u2019un groupe 3¢ a confirmé l\u2019effet bénéfique de la cholécystectomie, d\u2019autres ont démontré que la bile demeurait saturée chez les Blancs 37 et chez les Indiennes 3%.Malheureusement, chez les Blancs 37, le prélèvement de la bile a été fait uniquement à l\u2019état de jeûne (durant lequel la bile, même chez les sujets normaux, peut Être lithogénique).D\u2019autre part les Indiennes 38 présentent une double anomalie hépatique, comme nous l\u2019avons mentionné précédemment, et ne peuvent être comparées aux Blancs.Une étude de la clinique Mayo °° a montré que les Blancs avaient un « pool » de sels biliaires qui était normal après cholécystectomie, alors qu'un autre groupe 37 a rapporté que ce « pool » restait diminué.D\u2019autres études sont présentement en cours pour élucider l\u2019effet de la cholécystectomie sur la composition, la sécrétion et le « pool » des sels biliaires.La vésicule et le reste de l\u2019arbre biliaire pourraient également, par d\u2019autres mécanismes, amorcer la formation de calculs.Une muqueuse vésiculaire inflammée pourrait absorber ou modifier les sels biliaires ainsi que les autres lipides de la bile 6.Ceci pourrait être un facteur primaire, amenant la transformation d\u2019une bile normale en une bile lithogé- nique.Secondairement, une inflammation de la vésicule causée par la présence de calculs pourrait accentuer la lithogénicité de la bile et accélérer la précipitation du cholestérol.Une anomalie dans la dynamique des voies biliaires doit également être considérée °.Si, par exemple, la contraction de la vésicule biliaire ne s\u2019accompagnait pas d\u2019une relaxation simultanée du sphincter d\u2019Oddi, il pourrait en résulter une obstruction intermittente et une élévation de la pression intrabiliaire.Ceci entraîne une diminution de la synthèse et de la sécrétion des sels biliaires et la formation d\u2019une bile anormale 8.Une vésicule atone, telle que rencontrée au cours de la grossesse ou après vagotomie, pourrait également être incriminée dans la pathogénie d\u2019une lithiase.Dans une telle vésicule, il n\u2019y aurait pas mélange de la bile anormale sécrétée au cours du jeûne avec la bile normale déjà présente.Il en résulterait un compartimentage de la bile, favorisant ainsi la formation de microcristaux et la croissance des calculs.TOME 103 \u2014 DÉCEMBRE 1974 L\u2019ACIDE CHÉNODÉOXYCHOLIQUE DANS LE TRAITEMENT DES CALCULS DE CHOLESTEROL Les connaissances actuelles sur la physiopathologie de la lithiase vésiculaire ont permis l\u2019avènement de nouvelles formes de traitement des calculs de cholestérol.Comme l\u2019une des anomalies métaboliques associées à cette lithiase cholestérolique se caractérisait par un « pool » et une sécrétion diminués des sels biliaires, il apparaîssait donc logique de songer à corriger ces paramètres par l\u2019administration de sels biliaires.Des études dans ce sens furent tout d\u2019abord entreprises a la clinique Mayo.L\u2019administration d\u2019un acide biliaire primaire, l\u2019acide chénodéoxycholique, chez des Blanches porteuses de calculs \u201c, ainsi que chez des Indiennes présentant une bile lithogénique 1°, se traduisit dans les deux cas par une normalisation de la composition de la bile.Par contre chez les patientes ayant recu un autre acide biliaire primaire, I\u2019acide cholique, la bile demeura lithogénique.De plus, l\u2019acide chénodéoxy- cholique chez un groupe initial de 7 malades **, amena après 6 mois de traitement, une dissolution complète des calculs chez l\u2019un d\u2019entre eux, et une diminution de la taille des calculs chez 3 autres.Chez les 3 patients restants, aucun changement ne fut noté.Après deux ans de thérapie, trois malades ne présentaient plus de calculs, tandis que chez trois autres on continuait de noter une réduction progressive du volume des calculs \u20182.La Fig.3 montre l\u2019effet de l\u2019administration de l\u2019acide chénodéoxy- cholique chez l\u2019un de ces malades.Les résultats initiaux de la clinique Mayo avec cet acide biliaire furent par la suite confirmés par le groupe de Dowl- ing en Angleterre 3.Les effets tres différents des acides chénodéoxy- cholique et cholique sur la composition de la bile 2065 s s NJ \u2014 Fig.3 B Fig.3 C Fig.3 \u2014 Cholécystographies avant traitement (A), après 6 mois (B) et un an de traitement (C) avec l\u2019acide chéno- déoxycholique.(Thistle, J.L.et Hofmann, A.F.: N.Engl.J.Med., 289: 655-659, 1973).(Reproduit avec la permission du New England Journal of Medecine).et la dissolution des calculs ne pouvaient par être expliqués par leurs propriétés physico-chimiques.En effet, ces deux acides biliaires, en présence de lécithine, dissolvent des quantités semblables de cholestérol.Des études cinétiques ont montré que l\u2019administration d\u2019acide chénodéoxycholique amenait une augmentation du « pool » des sels biliaires ##, Malgré cette augmentation du « pool » des sels biliaires, la sécrétion des sels biliaires demeurait inchangée **.Par contre la sécrétion du cholestérol diminuait et c\u2019est ce qui explique pourquoi, avec l\u2019utilisation de l\u2019acide chénodéoxycholique, la lithogénicité de la bile décroit #.De plus il a été démontré que l\u2019admi- 2066 nistration d\u2019acide chénodéoxycholique diminue l\u2019activité de la 3-hydroxy-3 méthyl-glutaryl CoA réductase, l'enzyme contrôlant la synthèse du cholestérol au niveau du foie #8, Bien que l\u2019on ait pas prouvé qu\u2019il y a nécessairement corrélation entre la synthèse hépatique et la sécrétion biliaire du cholestérol, ces résultats suggèrent que l\u2019effet bénéfique de l\u2019acide chénodéoxycholique est possiblement attribuable à une inhibition de la synthèse du cholestérol au niveau du foie.EFFETS SECONDAIRES ET TOXICITÉ DE L'ACIDE CHÉNODÉOXYCHOLIQUE L\u2019acide chénodéoxycholique est transformé au niveau de l\u2019intestin en acide lithocholique.Or l\u2019on sait que cet acide biliaire secondaire est hépatoto- xique chez de nombreuses espèces animales.On pouvait donc craindre une atteinte hépatique chez les malades recevant de l\u2019acide chénodéoxycholique.Bien que la concentration de l\u2019acide lithocholique dans la bile (principalement sous forme d'un dérivé sulfaté) augmentait durant administration d\u2019acide chénodéoxycholique \u2018*, les seules anomalies rapportées furent une élévation légère ct transitoire des enzymes hépatiques #1 42.43, chez quelques malades.Histologiquement #2 #7, il existait, chez une minorité de patients, des lésions hépatiques, quoique mineures (fibrose périportale, prolifération ductulaire, stéatose).Une autre crainte suscitée par l\u2019administration d\u2019acide chénodéoxycholique concernait le métabolisme des lipides de l\u2019organisme et en particulier celui du cholestérol.Comme les sels biliaires sont synthétisés à partir du cholestérol et que cette synthèse est inhibée chez les patients traités avec l\u2019acide chénodéoxycholique !!, une accumulation du cholestérol était à redouter.Heureusement, aucune élévation du cholestérol sérique n\u2019a été notée jusqu'à présent chez les malades recevant ce sel biliaire #2.48, Par ailleurs, quatre des quinze malades de Dowling ont présenté en cours de traitement des épisodes de colique biliaire **.Ces épisodes sont possiblement attribuables à une réduction de volume des calculs et à leur passage dans les canaux biliaires.Finalement il faut mentionner que l\u2019administration de l'acide chénodéoxycholique, en cours de grossesse, à des singes rhésus occasionne chez le fœtus des lésions hémorragiques au niveau des surrénales et des reins, ainsi qu'une nécrose hépatocellulaire *°, Ces lésions représentent peut-être une sensibilité particulière de cette espèce à ce sel biliaire.Cette observation doit cependant être retenue étant donné que, parmi les candidats à un traitement médical de la lithiase, une importante proportion sera représentée par des femmes en période reproductive.L'UNION MÉDICALE DU CANADA È li.Til.été] doué gyn.Ost.UE de athe Sr 0 pe L'AVENIR DE L\u2019ACIDE CHÉNODÉOXYCHOLIQUE Il faut tout d\u2019abord se demander à quel groupe de patients cette forme de traitement pourrait s\u2019adresser.Tous s\u2019accordent à peu près pour dire que les malades symptomatiques de leur lithiase vésiculaire doivent actuellement être traités chirurgi- calement !!.D\u2019autre part il y a le groupe de patients porteurs de calculs dits silencieux.Parmi ceux-ci, les malades présentant des calculs radio- opaques (et contenant présumément du bilirubinate de calcium) répondent peu ou pas à l\u2019administration d\u2019acide chénodéoxycholique *% #8, Par ailleurs, les sujets porteurs de calculs translucides et silencieux (calculs de cholestérol) constituent le groupe chez qui un tel traitement pourrait être considéré.À ce groupe, l\u2019on pourrait ajouter les individus avec un risque élevé de calculs, tel les Indiens d\u2019Amérique du Nord, chez qui un traitement prophylactique serait indiqué.Quelle est donc l\u2019attitude que l\u2019on doit adopter actuellement chez ces sujets qui présentent une éventuelle indication pour un traitement médical?Il faut se rappeler que la dissolution des calculs de cholestérol par l\u2019acide chénodéoxycholique est encore à un stade expérimental.Une étude contrôlée, impliquant plusieurs centres et portant sur un grand nombre de malades, est actuellement en cours aux États-Unis en vue de déterminer l\u2019efficacité de cette forme de traitement.Cette étude permettra non seulement de déterminer la dose minimale nécessaire pour induire une dissolution, mais aussi d\u2019établir la dose d\u2019entretien une fois cette dissolution accomplie, ainsi que la toxicité chez un groupe de patients plus important.Cependant, même en l\u2019absence des résultats de cette étude, certains commentaires peuvent déjà être faits.Mentionnons en premier lieu que le temps requis pour induire une dissolution des calculs est assez long.Il peut varier de 6 à 36 mois \u20181 42 48, D\u2019autre part une réponse à ce traitement n\u2019est pas obtenue invariablement chez tous les malades; un peu plus de la moitié seulement présentent une diminution ou une dissolution de leurs calculs.Une étude récente a également montré que, sur un groupe de neuf malades chez qui l\u2019administration d\u2019acide ché- nodéoxycholique avait amené une disparition des calculs, la composition de la bile redevenait anormale chez huit d\u2019entre eux après arrêt du traitement °°.De plus, une réapparition des calculs était notée chez deux de ces patients.Ceci implique donc qu\u2019une thérapie à très long terme doit être envisagée si l\u2019on veut éviter une récidive des calculs.TOME 103 \u2014 DÉCEMBRE 1974 Il est probablement trop tôt pour porter un jugement définitif sur la valeur et l\u2019avenir d\u2019un tel traitement.L\u2019enthousiasme provoqué par les premières publications sur ce sujet doit être tempéré par les inconvénients et les limitations d\u2019une telle thérapie.AUTRES FORMES DE TRAITEMENT MÉDICAL La recherche pour de nouveaux agents thérapeutiques se poursuit actuellement dans de nombreux centres.Le phénobarbital en serait possiblement un.Ce barbiturique, qui est un inducteur enzymatique, augmente la synthèse, le « pool » et la sécrétion des sels biliaires chez le singe 5}, Le phénobarbital chez des sujets porteurs de calculs diminue la lithogéni- cité de la bile 52.De plus, on a rapporté récemment que l\u2019administration combinée d\u2019acide chénodéoxy- cholique et de phénobarbital accélérait la dissolution des calculs 8.Par contre l\u2019administration de lécithine s\u2019est jusqu\u2019à présent révélée inefficace.L\u2019emploi d\u2019agents qui pourraient augmenter la solubilité du cholestérol dans la bile est également à l\u2019essai.L\u2019un d\u2019entre eux, le taurodihydrofusidate, qui possède des propriétés micellaires très voisines de celles des sels biliaires, est excrété en concentrations élevées dans la bile du singe; il n\u2019augmente pas toutefois la solubilité du cholestérol dans la bile 74.L\u2019essai d'agents antinucléants, qui préviendraient la précipitation des microcristaux dans une bile saturée en cholestérol, est une autre voie vers laquelle les recherches dans ce domaine s\u2019orientent 5, Finalement, on a proposé récemment l\u2019infusion d\u2019héparine 56 ou d\u2019acide cholique 57 dans les cas de calculs cholédociens.Quoique portant sur un nombre relativement restreint de sujets, des succès ont été enregistrés avec ces méthodes.L'\u2019infusion combinée de ces deux agents permettrait peut-être d\u2019obtenir de meilleur résultats.Résumé Les calculs de cholestérol sont la forme la plus fréquente de lithiase vésiculaire dans les civilisations occidentales.Normalement le cholestérol est maintenu en solution dans la bile à l\u2019intérieur de micelles mixtes de sels biliaires et phospholipides.Chez les sujets porteurs de calculs de cholestérol, il existe un excès relatif de cholestérol dans la bile secrétée par le foie.Une telle bile est dite lithogé- nique.La formation d\u2019une bile lithogénique peut être due à une diminution du « pool » et de la sécrétion des sels biliaires dans la bile.Une sécrétion excessive de cholestérol dans la bile peut également entraîner la formation d\u2019une telle bile.L\u2019excès relatif de cholestérol dans la bile précipite sous forme de microcristaux qui s\u2019agglomèrent en un calcul macroscopique.L'administration d\u2019un sel biliaire, 2067 l\u2019acide chénodéoxycholique, à des sujets porteurs de calculs de cholestérol, normalise la composition de leur bile et peut amener une dissolution des calculs.Cette nouvelle forme de thérapie non chirurgicale des calculs de cholestérol est encore à un stade expérimental.On doit attendre le résultat d\u2019études portant sur un plus grand nombre de malades avant de poser un jugement définitif sur la valeur de ce traitement.Summary Stones made up mainly of cholesterol are the most frequent type of gallstones in Western civilisations.Normally, biliary cholesterol is kept in solution in the interior of mixed micelle of bile salts and phospholipids.In patients with cholesterol gallstones, bile secreted by the liver contains a relative excess of cholesterol.Such a bile is called lithogenic.The formation of a lithogenic bile can be caused by a decreased bile salt pool size and secretion rate.It can also result from an increased secretion of cholesterol into bile.The relative excess of cholesterol in bile precipitates as microcrystals, which eventually lead to the formation of a macroscopic stone.The administration of a bile salt, chenodeoxycholic acid, to patients with gallstones decreases the lithogenicity of bile and can induce stone dissolution.This new form of non surgical therapy for cholesterol gallstones remains experimental.Proof of its efficacy must await the results of controlled studies involving a larger number of patients.REMERCIEMENTS = Nous tenons à exprimer nos remerciements au docteur Alan F.Hofmann pour nous avoir fourni les cholécystogra- phies de l\u2019un de ses malades traités avec l'acide chéno- déoxycholique.10.11.12.13.14.BIBLIOGRAPHIE Rains, A.J.H.: Gallstones, causes and treatment.C.C.Thomas, Publisher, Springfield, 1964.Small, D.M.: Gallstones, 1971.Viewpoints on digestive diseases, 3: 3, 1971.Redinger, R.N.et Small, DM.: Bile composition, bile salt metabolism and gallstones.Arch.Intern.Med., 130: 618-630, 1972.Maki, T.: Pathogenesis of calcium bilirubinate gallstone: role of E.Coli, beta-glucoronidase and 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gallstones by chenodeoxy- cholic acid (CDC) and phenobarbital (PB).54.Beaudoin, M., Carey, M.C.et Small, D.M.: Secretion of biliary lipids during the administration of a bile salt analogue.Gastroenterology, 65: 527, 1973.55, Holzbach, R.T.: À definition of lithogenic bile.Quart.41: 55-59, 1974.56.Gardner, B.: Experiences with the use of intracholedochal heparinized saline for the treatment of retained common duct stones.Ann.Surg., 177: 240-244, 1973.57.Way, L.W., Admirand, WH.et Dunphy, J.E.: Management of choledocholithiasis.Ann.Surg., V76: 347-357, 1972.Clev.Clin.LA CIRCULATION HEPATIQUE AU COURS DES CIRRHOSES ALCOOLO-NUTRITIONNELLES Pierre-Michel HUET, Ph.D.', Denis MARLEAU ?, Pierre LAVOIE * et André VIALLET * L\u2019hypertension portale et le développement d\u2019une circulation collatérale sont les conséquences majeures des anomalies circulatoires survenant au cours des cirrhoses alcoolo-nutritionnelles.Les varices œsophagiennes et gastriques, dérivations spontanées les plus fréquentes, ont la signification clinique la plus importante: leur rupture reste la principale cause de décès chez les malades cirrhotiques, en particulier chez les alcooliques qui continuent de boire.Environ 55% des malades décèdent durant l\u2019année qui suit une première hémorragie !8 58, Dans le traitement de l\u2019hypertension portale, l\u2019efficacité des anastomoses portocaves a été démontrée par la décompression du système veineux portal et par la prévention de nouvelles hémorragies tant que le shunt reste perméable 3%.Cependant, l\u2019insuffisance hépatique grave, précoce ou progressive, et l\u2019incidence notable d\u2019encéphalopathie hépatique \u2018$ ont tempéré l\u2019enthousiasme des chirurgiens: en effet, des études contrôlées ont démontré que l\u2019anastomose porto-cave prophylactique n\u2019améliorait pas, au contraire, la survie des patients cirrhotiques soit en durée, soit en qualité de vie 14 15.26.49: par contre, un effet nettement plus favorable a été rapporté par 1 Membre, Département de Médecine, Hôpital Saint-Luc.2 Professeur adjoint, Département de Médecine, Université de Montréal.Membre, Département de Médecine, Hôpital Saint-Luc.3 Professeur agrégé, Département de Chirurgie, Université de Montréal.Directeur, Département de Chirurgie, Hôpital Saint-Luc.4 Professeur titulaire, Département de versité de Montréal.Directeur, Centre de niques, Hôpital Saint-Luc.Travail subventionné par le Conseil de dicales du Canada.Les demandes de tirés à part doivent être adressées au docteur Pierre-Michel Huet, Hôpital Saint-Luc, 1058, rue Saint-Denis, Montréal, P.Q., Canada.Médecine, Uni- Recherches Cli- Recherches Mé- TOME 103 \u2014 DECEMBRE 1974 Mikkelsen aprés anastomose porto-cave thérapeutique, c\u2019est-à-dire chez des malades ayant déjà saigné, au moins une fois, par rupture de varices 3.La possibilité de prévoir quel malade allait saigner de ses varices, quel malade allait mieux tolérer la chirurgie, aussi bien que le choix de la technique chirurgicale la plus appropriée pour chaque cas, ont stimulé beaucoup d\u2019études dans ce domaine.Le diagnostic ainsi que l\u2019évaluation physiologique et clinique de l\u2019hypertension portale ont largement bénéficié des méthodes d\u2019investigation hémodynamique qui vont être discutées ci-après.Jusqu\u2019à maintenant, la plupart des mesures utilisées généralement dans la sélection de malades en vue d\u2019une chirurgie de dérivation, n\u2019ont pu être mises en corrélation avec l\u2019évolution clinique post-opératoire; si bien que la question de leur utilité a été posée 51.Cependant, aucune étude n\u2019a été faite en ajoutant aux autres paramètres hémodynamiques, l\u2019estimation de la fraction portale du débit hépatique.Cette mesure n\u2019a jamais été évaluée de façon satisfaisante chez le sujet non anesthésié, à cause de l\u2019inaccessibilité relative de la veine porte.CATHÉTÉRISME SUS-HÉPATIQUE Les premières mesures de la pression existant dans le territoire portal ont été prises, lors de lapa- rotomies, par ponction directe de vaisseaux ©.Plusieurs méthodes, ne nécessitant pas d\u2019anesthésie et de chirurgie, ont été proposées dans le but d\u2019évaluer indirectement la pression portale parmi lesquelles, la pression intra-splénique 8, la pression intra-hépa- tique °\u201d et la pression sus-hépatique bloquée *?sont les plus couramment utilisées.2069 ann Le cathétérisme sus-hépatique est une technique relativement simple et sans danger, qui permet la mesure des pressions au niveau de veines sus-hépatiques en position libre (PSHL) et bloquée (PSHB).Dans les cirrhoses du foie, une relation étroite avait été trouvée entre la PSHB et la pression por- tale per-opératoire *?et, depuis, la PSHB a été largement utilisée comme mesure indirecte de la pression sinusoïdale et/ou post-sinusoïdale.Avec le développement du cathétérisme ombilico-portal, l\u2019approche directe de la veine porte a montré qu\u2019il n\u2019existait pas de différence entre la PSHB et la pression portale libre (PPL) au cours des cirrhoses du foie .La Fig.1 illustre les résultats obtenus mmHg 50 .40 = .ee © w œ .D 3m ° .e - ool * w * ° : LF & .o S Q 20+ Ph) es z .° n = 50 mn 9 o t = 0.993 œ à 10 = p>0.10 © T T T T ETT o 10 20 30 40 so PRESSION SUSHEPATIQUE BLOQUEE Fig.1 \u2014 Comparaison entre la pression portale libre et la pression sus-hépatique bloquée mesurées simultanément chez 50 patients cirrhotiques.chez les 50 derniers patients porteurs d\u2019une cirrhose alcoolo-nutritionnelle, évalués à l\u2019Hôpital Saint-Luc.L\u2019avantage du cathétérisme sus-hépatique sur les autres méthodes indirectes est la possibilité d\u2019avoir un zéro de référence interne: celui-ci peut être la pression mesurée soit au niveau d\u2019une veine sus- hépatique libre, soit de la veine cave inférieure °*; la pression veineuse centrale ou la pression auriculaire droite sont moins fiables en raison de gradients de pression possible chez les cirrhotiques entre l\u2019abdomen et le thorax, particulièrement en cas d\u2019ascite #.Ainsi, le gradient porto-hépatique, défini comme la différence entre la PSHB (ou PPL) moins la pression sus-hépatique libre (ou cave inférieure), est indépendant des conditions circulatoires systémiques et de la pression intra-abdo- minale.Le gradient porto-hépatique est considéré comme la meilleure mesure du degré d\u2019hypertension portale dans les cirrhoses du foie ?7.5*, Des valeurs 2070 variant entre 5 et 26 mm Hg ont été rapportées chez des patients porteurs de cirrhoses alcooliques alors que chez les sujets normaux, sa valeur ne dépasse généralement pas 5 mm Hg.Cependant, des cas de cirrhose prouvée par biopsie hépatique ont été rapportés sans hypertension portale 7°, Chez certains patients alcooliques qui arrêtent de boire, l\u2019amélioration clinique peut s\u2019accompagner d\u2019une baisse importante de la pression portale 33 53; c\u2019est pourquoi lorsqu'une anastomose porto-cave est envisagée, les études hémodynamiques pré-opéra- toires doivent être faites après la guérison de l\u2019hépatite alcoolique.La pression sus-hépatique bloquée (PSHB) diminue généralement après anastomose porto-cave, la baisse étant relativement plus marquée après anastomose latéro-latérale qu\u2019après anastomose termino-latérale °°.Cependant, aucune relation n\u2019a été trouvée entre la valeur pré-opératoire de la PSHB et l\u2019évolution clinique post-opératoire 5°, Le principal intérêt de la PSHB réside donc dans l\u2019évaluation diagnostique des malades se présentant avec une cirrhose et une hémorragie digestive haute; Reynolds suggère qu\u2019une valeur inférieure à 10 mm Hg écarte la possibilité d\u2019hémorragie par rupture de varices œsophagiennes ou gastriques ®*, Le cathétérisme sus-hépatique peut aussi être utilisé pour obtenir une hépatographie sus-hépatique bloquée avec la démonstration chez certains malades d\u2019un courant portal inversé, soit spontanément, soit après anastomose porto-cave 71.Mesure du débit hépatique total L'utilisation de l\u2019extraction hépatique (ou de la clearance hépatique) de la bromsulphaléine, perfusée en continu, à été introduite par Bradley et coll.en 1945, pour la mesure du débit hépatique total \u201d.Cette technique peut être appliquée chez l\u2019homme non anesthésié.Au cours d\u2019une perfusion continue de bromesulphaléine ou, plus récemment, de vert d\u2019indocyanine '\"°, la concentration du colorant est déterminée simultanément dans une veine sus-hépatique et une artère périphérique.Puisque le foie est le principal organe concerné dans l\u2019épuration des colorants utilisés, la concentration de ces substances est identique dans l\u2019artère hépatique et la veine porte (Fig.2) (Viallet, A., résultats non publiés), et la formule de Fick peut être appliquée pour la mesure du débit hépatique total.D\u2019autres méthodes, basées aussi sur la clearance hépatique, ont été décrites utilisant l\u2019épuration plasmatique, après injection unique, d\u2019une substance captée soit par les hépatocytes *, soit par les cel- 9.lules de Kupffer * !7.72.57 durant son passage à L'UNION MÉDICALE DU CANADA ne 4. Torres Par hépatique, condition nécessaire à la validité de le cette méthode.A .En comparant les courbes sus-hépatiques obtenues ie 0.31 après injection d\u2019un indicateur isotopique dans les fées _ artères hépatique, splénique et mésentérique supé- E rieure, Groszman et coll.ont évalué quantitative- at gy 2 .ment les dérivations spontanées porto-systémiques i E oz = chez des malades cirrhotiques 2.e# 3, = .ie à : = En théorie, ces méthodes, utilisant des injections 5 o 7 d\u2019un indicateur dans l'artère hépatique, sont at : ol trayantes car elles sont indépendantes de l'atteinte og so fonctionnelle hépatique et ne nécessitent pas d\u2019injec- note LY tions intraspléniques (ou portales).Cependant, un té cathétérisme sélectif de l\u2019artère hépatique doit Etre one ° ,Ç | , fait au-delà de toute collatérale extra-hépatique nn ° 0.oz 03 o4 (comme l\u2019artère gastro-duodénale); de plus, les kl ICG- VP (mg/100mI) résultats ne sont pas valables lorsqu'il existe plu- I 1p Fig.2 \u2014 Comparaison entre la concentration moyenne du sieurs artères hépatiques, comme il arrive souvent vert d\u2019indocyanine (ICG) au niveau de la veine porte (VP) chez l\u2019homme 8.dans et d'une artère fémorale (AF), au cours d\u2019une perfusion er continue chez 27 patients.L\u2019évolution des anomalies anatomiques de la \u2026 travers le foie.Les débits calculés sont sous- crrhose ra le dé [esistance vaseulaire dats Io me estimés, car l\u2019extraction hépatique est généralement collatérale ral oe ssivement diminuer le ut incomplète.Pour calculer le débit hépatique total, débit né ati ue ol - fait.au cours des cir- ii une correction doit être faite, utilisant le cœfficient roses Te ol es associées ou non à une hépatite Hoe d'extraction qui ne peut être mesuré que pat en alcoolique des valeurs très variables ont été su.lis cathétérisme sus-hépatique simultané.rées q différ ; | ; .par différentes méthodes: plus faibles, mais aussi st Le degré de confiance de ces méthodes est consi- plus élevées 18.50 que les valeurs mesurées chez les dérablement diminué au cours des cirrhoses alcoo- sujets normaux (généralement 1,000 a 2,000 ml/min, liques, car l\u2019extraction hépatique diminue avec l\u2019évo- moyenne 1,500 ml/min).Aucune relation n\u2019a été lution de l\u2019atteinte hépatique '?.De plus, des varia- trouvée entre le débit hépatique total et le degré À tions régionales ont été décrites dans la mesure de d\u2019hypertension portale 28 (Fig.3) ou le degré d\u2019in- © l\u2019extraction hépatique \u201d 81, suffisance hépatique 82, all Des méthodes de dilution d\u2019un indicateur, basées dl sur le principe de Stewart Hamilton, et donc indé- *] nm pendantes de la fonction hépatique, peuvent être .i ne utilisées pour la mesure du débit hépatique total \u201c8.: i i\u201d Récemment, une méthode utilisant des courbes de 3 \u2019 A i dilution d\u2019un indicateur a été appliquée chez le .n 1 sujet normal et cirrhotique après injection d\u2019un : .RE.ti indicateur isotopique dans l\u2019artère hépatique et pré- 3 J Cc.: .jon levements dans les veines sus-hépatiques 13.Chez = \u201cte .= les sujets normaux, il n\u2019existait pas de différence 20° J eo] *, } entre les valeurs obtenues par cette méthode et par : I 0 la méthode utilisant la clearance du vert d\u2019indocya- : J toro, .i nine apres injection unique.Dans quelques cas, | .des valeurs semblables ont été calculées en obte- \u2019 nant des courbes de dilution simultanément au 0 , , , 7 , niveau de deux veines sus-hépatiques.Ces résul- ° P GRADIENT PORTO-HEPATIQUE (mm Ha > w 5 tats, s\u2019ils sont confirmés chez les patients cirrho- 06 tiques, suggèrent qu\u2019un mélange acceptable de l\u2019in- Fig.3 \u2014 Comparaison entre le gradient porto-hépatique et J dicateur est réalisé au niveau de la circulation le débit hépatique total (DHT) mesurés simultanément chez ; patients cirrhotiques.,; TOME 103 \u2014 DÉCEMBRE 1974 2071 Au cours des cirrhoses hépatiques, le débit absolu, diminué ou non, peut ne pas avoir la même efficacité fonctionnelle que chez le sujet normal en raison du développement de shunts intra-hépatiques porto-hépatiques ou de la capillarisation de l\u2019endothélium sinusoïdal 4! 44.56, Une estimation de ce débit hépatique fonctionnel a été proposée, basée sur l\u2019efficacité d\u2019épuration de l\u2019albumine humaine dénaturée par la chaleur et marquée à l\u2019iode radioactif 22 57, Chez l\u2019animal et le sujet normal, ce colloïde est presque complètement capté par les cellules de Kupffer en un passage à travers le foie (plus de 90%), alors que chez les patients cirrho- tiques, des valeurs variant entre 64 et 90% ont été mesurées ?* 57, Cependant, cette méthode ne tient pas compte de l\u2019augmentation possible de la captation extra-hépatique, phénomène connu en utilisant d\u2019autres colloïdes chez des sujets cirrhotiques \u201c°.Jusqu\u2019au développement de la canulation ombilico- portale, peu de méthodes non chirurgicales ont été proposées en vue de mesurer séparément le débit hépatique artériel et portal chez l\u2019homme 88.43 56; de plus, la plupart de ces études ne sont pas basées sur un modèle expérimental.Les seules valeurs rapportées du débit hépatique artériel et portal sont celles obtenues à l\u2019aide de débitmetres électromagnétiques lors d\u2019une laparotomie % #5.Au cours des cirrhoses, Burchell et coll.® ont mesuré des débits portaux variant entre 70 et 1,080 ml/min et des débits de l\u2019artère hépatique variant entre 130 et 860 ml/min; le rapport entre les débits de l\u2019artère hépatique et de la veine porte variait entre 0.23 et 4.71; dans certains cas, il existait un courant sanguin portal stagnant ou inversé.Aucune corrélation n\u2019a été trouvée entre le débit portal et la « pression maxima de perfusion» (ou la différence entre les pressions mesurées du côté hépatique et splanchnique d\u2019un clamp situé sur la veine porte); cette mesure est généralement utilisée par les chirurgiens comme une évaluation de l\u2019importance du débit portal *°, De plus, Burchell et coll.n\u2019ont pu observer de relation entre le débit portal per- opératoire ou la pression maxima de perfusion et l\u2019évolution clinique post-opératoire.La mesure directe lors de la chirurgie permet aussi une évaluation de la réponse de l'artère hépatique après le clampage de la veine porte: des variations considérables et imprévisibles existent d\u2019un malade à l\u2019autre, variant de O à plus de 100% 5!, Une augmentation marquée du débit artériel peut être associée à une évolution clinique favorable après anastomose portocave 8.Il faut cependant souligner que les débitmètres électromagnétiques ne peuvent être utilisés sans 2072 anesthésie et dissection des vaisseaux hépatiques.Une diminution du débit hépatique total et probablement du débit portal, a été observée après anesthésie 7; la fraction portale du débit hépatique peut être modifiée, chez le chien ancsthésié, par la dissection des vaisseaux hépatiques (Huet, P.M., résultats non publiés).Après anastomose porto-cave, le débit hépatique total diminue généralement de façon significative, confirmant ainsi les mesures per-opératoires qui montraient que le débit artéricl ne compensait pas toujours complètement la perte du débit portal \"°.Le débit hépatique pré-opératoire n'a pas de valeur pronostique en ce qui concerne l'évolution postopératoire °°.5°; cependant, en post-opératoire, les patients ayant un débit hépatique total supérieur à 600 ml/min semblent avoir une évolution clinique plus favorable \u201c°.Il faut souligner à nouveau qu\u2019aucune étude n\u2019a été faite, qui ajoute aux autres paramètres hémodynamiques la mesure pré-opératoire de la fraction portale du débit hépatique total.CATHÉTÉRISME OMBILICO-PORTAL Depuis la description originale de la reperméabi- lisation de la veine ombilicale '* par Gonzales- Carbalhaes, cette technique a été largement utilisée dans l\u2019investigation hémodynamique hépato-portale 5, 20.80, 73, Ainsi, les études radiologiques \u2018* °° et manométriques \u201c* ont contribué à la compréhension de l\u2019hypertension portale au cours des atteintes hépatiques, particulièrement des cirrhoses alcoolo-nutri- tionnelles.L\u2019extrémité du cathéter étant placée au niveau du tronc principal de la veine porte, la pression portale libre (PPL) peut être mesurée; le plan horizontal passant à 5 cm en dessous de l\u2019angle sternal du patient, en décubitus dorsal, est utilisé comme zéro de référence.Cependant, pour éliminer les artefacts possibles dus à unc pression veineuse centrale élevée, ou à une augmentation de la pression intra- abdominale (ascite), une autre ligne de base doit être choisie.Joly ct coll.\u201d ont pris comme ligne de base la pression sus-hépatique libre (PSHL) mesurée lors d\u2019un cathétérisme sus-hépatique combiné au cathétérisme ombilico-portal.Ainsi, le gradient porto-hépatique (ou la PPL moins la PSHL) peut être considéré comme le meilleur index du degré d\u2019hypertension portale.Ce gradient variait entre 7 ct 26 mm Hg chez les 54 derniers patients atteints d\u2019une cirrhose alcoolo-nutritionnelle, étudiés à 'Ho6- pital Saint-Luc.L'importance des varices œsophagiennes évaluée soit à la portographie , soit à l\u2019endoscopie \u201c, a pu L'UNION MÉDICALE DU CANADA = = =.GCRADIENT FORTO-MEPATIQUE ( mm Ha) \u2014-\u2014 ea = re me ig Iohg.gg.peut à de, ty lie il, i as CU leur post.ls Ig ie lu ry 2 de du le du 10 étre mise en corrélation avec le gradient porto- hépatique.La Fig.4 illustre les résultats, non 5 25, x E A E ~ 204 8, ° w A > 8 2 P = ?hd « 151 8 ° w xz A a 8 1 A oO + 10 J a t x 2 Oo a a A A z 5 w oO = a © 8 100 COI-VP 7 .> col -vsno,> 7 / pf SOI VSHG ge MT IA / f [5 + m { 10 w 1 + d T q v v T oO 10 15 20 25 30 35 40 TEMPS EN SECONDES Fig.7 \u2014 Elévation retardée et progressive, en plateau, de la concentration en globules rouges marqués au Cr5! au niveau de la veine porte (CDI-VP), d'une veine sus-hépatique droite (CDI-VSHD) et gauche (CDI-VSHG) après injection au niveau de l'artère mésentérique supérieure.Sur les portographies et artériographies, il existait un flux portal inverse.thode peut être utilisée pour la mesure de la fraction portale du débit hépatique total chez les patients cirrhotiques avant l\u2019intervention chirurgicale de dérivation.Ainsi, on pourra établir s\u2019il existe une valeur critique de la fraction portale au-dessus de laquelle les shunts porto-caves peuvent s\u2019accompagner de résultats cliniques peu satisfaisants.Mesure du débit portal fonctionnel Cette technique peut être utilisée pour étudier l'extraction de substances captées électivement soit par les cellules de Kupffer, soit par les hépatocytes.Dans notre laboratoire, l\u2019extraction (E) de micio- aggrégats d'albumine marqués à l\u2019I!?® (MAA-I\"*5), ajoutés à la solution injectée (GR-Cr®!), a été calculée en comparant les courbes portale et sus- hépatiques obtenues avec les deux indicateurs.Les GR-Cr?! sont considérés comme un marqueur vasculaire puisqu\u2019ils ne diffusent pas en dehors des vaisseaux ou dans l\u2019espace de Disse \u201c.E est exprimée en pour cent des MAA-I!'?5 transportés au foie par la veine porte.Chez le chien, ces particules sont presque complètement captées en un seul passage à travers le foie (E 92.3 \u2014 1.0%; moyenne + SE chez 15 animaux) **.Cette technique a été appliquée chez 10 sujets cirrhotiques lors d\u2019un cathétérisme combiné ombilico-portal, sus-hépatique et de l\u2019artère mésentérique supérieure.L\u2019E-MMA-I!\u201825 variait entre 5.2 et 100% (moyenne: 48.8%) (Fig.8 et 9).Chez ces mêmes malades, L\u2019E du vert d\u2019indo- cyanine (Indocyanine Green, ICG) a été mesurée lors d\u2019une perfusion continue pour le calcul du débit hépatique total.L\u2019E-ICG variait entre 3.9 et 54.0% (moyenne: 22.4%).Par comparaison, chez 4 malades atteints d\u2019hypertension portale idiopathique, des valeurs normales ont été mesurées: E-MAA- L'UNION MÉDICALE DU CANADA ig piveal Vo rargy moe mèten MAA i \\ Fig fie (vs Mar min mÉs MA 10! o PATIENT #9 ee VP CDI-GR Cr% o\u2014o VP CDI-MAA |!25 ®-=® VSH CDI-GR CrS! 3 O-0 VSH CDI-MAA 1126 = ui = sis Z| œæ|= Ela 10°] ue ace oly ry x z 5 , rs Cea.sig °° ee.° NN re ff tree / ve 4 .~ s Jd ome\" Ona./ 8 Ol \"Oe.f # TT./ / 10\u201d T T 2 T T T 1 10 15 20 25 30 35 40 TEMPS EN SECONDES Fig.8 \u2014 Courbes de dilution obtenues simultanément au niveau de la veine porte (VP) et d\u2019une veine sus-hépatique (VSH) après injection d\u2019un mélange de globules rouges marqués au Cr5! (GR-Cr5!) et de microaggrégats d\u2019albumine marquée à 11125 (MAA-I125) au niveau de l\u2019artère mésentérique supérieure.Dans ce cas, l\u2019extraction des MAA-125 était de 82.4%.10! - PATIENT #13 &\u2014\u2014e VP CDI-GR Cr¥ o\u2014 VP CDI-MAA 1125 #-\u2014 VSH CDI- GR Cr® 0 VSH CDI- MAA (125 /ML CONCENTRATION QUANTITE INJECTEE ° ° 1 10° 10\u201d T T T T NE T 1 5 10 13 20 25 30 35 TEMPS EN SECONDES Fig.9 \u2014 Courbes de dilution obtenues simultanément au niveau de la veine porte (VP) et d\u2019une veine sus-hépatique (VSH) après injection d\u2019un mélange de globules rouges marqués au Cr5! (GR-Cr51) et de microaggrégats d\u2019albumine marquée a 1'T125 (MAA-1125) au niveau de l'artére mésentérique supérieure.Dans ce cas, extraction des MAA-I125 était de 5.2%.1125 était de 93.1 \u2014 8.0% et E-ICG était de 49.5 + 4.70%.Une corrélation hautement significative a été trouvée entre E-MAA-I'?et E-ICG (r: .976; p < 0.001) chez les 14 malades (10 cas de cirrhose et 4 cas d\u2019hypertention portale idiopathique) (Fig.10).Il existait aussi une corrélation hautement significative entre E-MAA-I'?5 et la clearance relative de PICG (1: 0.905; p < 0.001) (Fig.11).La corrélation existant entre l\u2019_épuration de deux substances captées par deux populations cellulaires différentes suggère que leur diminution est secondaire à des modifications de la micro-circulation hépatique.Au cours des cirrhoses, la diminution de la captation des MAA-I'?5 peut être due au fait qu\u2019une partie du sang portal ne perfuse pas les celiules de Kupffer en raison de shunts porto-hépatiques 4: 44, Une capillarisation de l\u2019endochélium des sinusoïdes peut Être aussi responsable d\u2019une phagocytose inefficace 5°, TOME 103 \u2014 DÉCEMBRE 1974 60 = 40 = o Q wh 20 0 ¥ T 1 1 1 0 20 40 60 80 100 E- MAA 1'2% (%) Fig.10 \u2014 Comparaison entre extraction (E) des microag- grégats d\u2019albumine marquée a I'I'25 (MAA-I125) et du vert d\u2019indocyanine (ICG) chez 14 patients (@ patients avec cirrhose alcoolique.patients avec hypertension portale idiopathique).20 1 K-1CG (%) 0 20 40 60 80 100 E-MAA 15 (%) Fig.11 \u2014 Comparaison entre l\u2019extraction des microaggré- gats d\u2019albumine marquée à 1125 (E-MAA-I125) et la clearance fractionnelle du vert d\u2019indocyanine (K-ICG) chez 14 patients (@ patients avec cirrhose alcoolique.© patients avec hypertension portale idiopathique).Ainsi, l'E des MAA-I!*?peut être utilisée pour estimer le débit portal fonctionnel chez les sujets cirrhotiques.Si les corrélations avec l\u2019extraction et la clearance fractionnelle du vert d\u2019indocyanine se confirment chez un plus grand nombre de sujets, des techniques simples, applicables dans la plupart des centres hospitaliers, pourront être utilisées pour estimer le débit portal fonctionnel avant la chirurgie de dérivation.Ainsi, la clearance fractionnelle du vert d\u2019indocya- nine prendrait une signification plus précise en rapport avec la micro-circulation hépatique au cours des cirrhoses.2075 CONCLUSION Au cours des cirrhoses alcoolo-nutritionnelles, l\u2019hypertension portale reste le problème clinique majeur concernant le pronostic et le traitement des malades.Le traitement médical et chirurgical des hémorragies par rupture de varices œsophagiennes est encore associé à une forte mortalité.Si un gradient porto-hépatique supérieur à 12 mm Hg (et la présence de varices importantes à l\u2019endoscopie) peut définir des candidats probables à une hémorragie, le diagnostic d\u2019un épisode hémorragique ne peut être fait que lors d\u2019une endoscopie d'urgence.Cependant, un gradient porto-hépatique inférieur à 12 mm Hg indique que les varices ne sont pas la cause d\u2019une hémorragie digestive haute.L\u2019efficacité des shunts porto-caves a été démontrée dans la prévention de nouvelles hémorragies par rupture de varices; cependant, la perte de débit portal est souvent associée a une encéphalopathie hépatique et peut précipiter une insuffisance hépatique.Jusqu\u2019à maintenant, la plupart des mesures hémodynamiques hépato-portales n\u2019ont pu être mises en corrélation avec l\u2019évolution clinique post-opéra- toire.Toutefois, il reste à déterminer s\u2019il existe des valeurs critiques de la fraction portale du débit hépatique total et du débit portal fonctionnel au- dessus desquelles les anastomoses porto-caves peuvent s\u2019accompagner de résultats cliniques peu satisfaisants.Eventuellement, le shunt porto-cave pourra Être réservé aux patients dont la fraction portale ou le débit portal fonctionnel est abaissé.Chez les patients ayant une fraction portale ou un débit portal fonctionnel élevé, les shunts spléno-rénal distal 7?et spléno-cave °° peuvent préserver une partie du débit portal vers le foie tout en décomprimant le système veineux portal.L\u2019artérialisation de la veine porte, associée au shunt porto-cave, peut être une alternative pour conserver, tout au moins de façon transitoire, le débit hépatique total; les rapports préliminaires sont encourageants ! 81 87, Résumé L\u2019hypertension portale et le développement de varices œsophagiennes ou gastriques sont les conséquences majeures des anomalies circulatoires survenant au cours des cirrhoses alcoolo-nutritionnelles.Ainsi, les hémorragies par rupture de varices restent la principale cause de décès, en particulier chez les alcooliques qui continuent de boire.La présence de varices importantes lors de l\u2019endoscopie et la mesure d'un gradient porto-hépatique supérieur à 12 mm Hg lors d\u2019un cathétérisme combiné ombilico-portal et sus-hépatique peuvent définir des candidats probables à une hémorragie.Cependant, le diagnostic d\u2019un épisode hémorragique chez ces malades cirrhotiques et porteurs de varices ne peut être fait que lors de l\u2019endoscopie d'urgence.Toutefois, un gradient porto-hépatique inférieur à 12 mm Hg indique que les varices ne sont pas la cause d\u2019une hémorragie digestive haute.L\u2019efficacité des anastomoses porto-caves a été démontrée par la décompression du système veineux portal et la prévention de nouvelles hémorragies.Cependant, cette chi- 2076 rurgie est souvent associée à une encéphalopathie hépatique et peut précipiter une insuffisance hépatique.Ces graves conséquences seraient dues à la perte d\u2019un flux portal important dont la valeur, absolue ou rapportée au débit hépatique total, n\u2019a pu être mesurée jusqu'ici avant l'intervention.Nous rapportons les résultats obtenus avec une méthode utilisant des courbes de dilution d'indicateur pour estimer la fraction portale du débit hépatique total et le débit portal fonctionnel.Si ces résultats sont confirmés, on pourra établir s'il existe une valeur critique de la fraction portale ou du débit portal fonctionnel au-dessus de laquelle les shunts porto-caves peuvent s'accompagner de résultats cliniques peu satisfaisants.Éventuellement, le shunt porto-cave pourra être réservé aux patients ayant une fraction portale ou le débit portal fonctionnel est abaissé.Chez les patients ayant une fraction portale ou un débit portal fonctionnel élevé.un shunt spléno-rénal distal ou un shunt porto-cave associé à une artérialisation de la veine porte.pourra préserver en partie le débit hépatique total.Summary Portal hypertension following changes in hepatic circulation remains the major clinical problem in the management of patients with alcoholic cirrhosis of the liver.Medical and surgical treatment of variceal hemorrhage is still associated with a high mortality rate.If \u201cpotential bleeders\u201d\u2019 can be selected by measuring a portohepatic gradient higher than 12 mm Hg (and the presence of large varices at endoscopy), the diagnosis of a bleeding episode from ruptured varices can only be done during emergency endoscopy.However, a portohepatic gradient lower than 12 mm Hg should indicate that varices are not the source of upper gastro-intestinal bleeding.Portacaval shunts have proven to be efficacious in preventing recurrent bleeding but the loss of portal blood flowing into the liver may aggravate the hepatic failure and is associated with a high incidence of encephalopathy.So far, preoperative estimation of portal flow (either absolute, or relative to hepatic blood flow) could be obtained.We describe a method using multiple indicator dilution curves for the simultaneous estimation of the portal fraction of hepatic blood flow and the functional portal blood flow (or the effective flow to the hepatic cells).If reported data are confirmed, one may determine whether any critical levels of portal fraction or functional portal blood flow exist above which portacaval shunting would give poor clinical results.Eventually, portacaval shunting could be reserved for patients whose portal fraction or functional portal blood flow is reduced.In patients with high portal fraction or functional portal blood flow distal splenorenal shunts may provide less diversion of portal flow while relieving portal hypertension.Arterialization of the portal vein, associated with portacaval shunting may be an alternative to preserve hepatic blood flow; preliminary reports are encouraging.REMERCIEMENTS Les auteurs désirent remercier Madame Frangoise Du- chesne, secrétaire médicale, Madame Mireille Desrochers et Monsieur Jacques Pruneau du département de Photographie médicale, Messieurs Roger Huot, Gilles Lachapelle, Robert Boileau, pour leur assistance dans la réalisation de ce travail.BIBLIOGRAPHIE 1.Adamsons, B.J., Kinkhabwala, M., Moskowitz, H., Himmelfarb, E., Minkowitz, S.et Lerner, B.: 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\u2014\u2014-\u2014=2 | | | 11.12.13.14, 15.16.17.18.19.20.21.22, 23.24.25.26.27.28.29.30.31.32, 33.34.35.36.37.38.Caesar, J., Shaldon.S., Chiandussi, L., Guevara, L.et Sherlock, S.: The use of Indocyanine Green in the measurement of hepatic blood flow and as a test of hepatic function, Clin, Sci, 21: 43-57, 1961.Chiandussi, L., Greco, F., Sardi, G., Vaccarino, A., Ferraris, C.M.et Curti, B.: Estimation of hepatic arterial and portal venous blood flow by direct catheterization of the vena porta through the umbilical cord in man.Preliminary results.Acta Hepatospl., 15: 166-171, 1968.Chiandussi, L.: Umbilicoportal catheterization in diagnosis of liver disease.Chap.28, Progress in Liver Diseases, Vol.3.H.Popper, F.Shaffner.Grune and Stratton, New York, 1970, pp.466-480.Cohn, J.N., Khatri, I.M., Groszmann, R.S.et Kotelanski, B.: Hepatic blood flow in alcoholic liver disease measured by an indicator dilution technic.Am.J.Med., 53: 704-714, 1972, Conn, H.O.et Lindenmuth, W.W.Prophylactic 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hydrosolubles sont ensuite excrétés dans l\u2019intestin par l\u2019intermédiaire des canaux biliaires.Ce schéma des faits expliquait les deux formes d\u2019hyperbilirubinémie observées en clinique (Tableau I).D\u2019une part, l\u2019hyperbilirubinémie de type non conjuguée était due : soit à une surproduction de bilirubine comme dans l\u2019hémolyse ou l\u2019érythropièse inefficace, soit à des anomalies enzymatiques diverses de l\u2019uridine-diphosphate-glucoronyltransférase allant de son absence totale ou de sa déficience plus ou moins partielle (syndrome de Criggler-Najjar, ictère physiologique du nouveau-né, maladie de Gilbert) à son inhibition enzymatique (syndrome de Lucey-Driscoll et l\u2019ictère * observé chez les enfants nourris au lait maternel contenant des substances à noyau pregnange 3x, 208 diol \u201c°.D'autre part, l\u2019hyperbilirubinémie de type conjuguée est due à un trouble de l\u2019excrétion de la bilirubine conjuguée par la cellule hépatique dans les voies biliaires (canaux biliaires intrahépatiques, puis canaux biliaires extrahépatiques) et finalement de son élimination dans l\u2019intestin.Des progrès, notamment dans la compréhension de l\u2019hyperbilirubinémie non conjuguée, ont récemment été accomplis, et le mécanisme de la captation hépatique de la bilirubine non conjuguée une fois dissociée de la sérum-albumine a commencé à s\u2019éclaircir.En effet, les molécules de bilirubine non conjuguée diffusent à travers la membrane plasmi- tique du foie et parviennent dans le cytoplasme hépatique, où au lieu d\u2019être maintenues en solution, étant non hydrosolubles, elles se lient à une ou plusieurs protéines spécialisées dites de transport \u2018!.TABLEAU I MÉTABOLISME DE LA BILIRUBINE G R détruits Erythropoièse inefficace Hémoglobine Hème des protéines et enzymes (foie et muscles) Hème Biliverdine + CO + Fe Bilirubine non conjuguée (Plasma) Captation cellulaire + Protéine Y Cellule ! hépatique Bilirubine non conjuguée ~~ .bilirubine + Protéine Z\u2014® lucuronyl UDPGA glucuronide de ~» Bilirubine conjuguée (Plasma) +» Bilirubine conjuguée transferase) | (Bile) Conjugaison Excrétion L'UNION MÉDICALE DU CANADA fang à ji: Ses Mi | de Ces protéines cytoplasmiques appelées Ÿ et Z non seulement véhiculent les molécules de bilirubine jusqu\u2019au réticulum endoplasmique où a lieu la conjugaison, mais jouent aussi un rôle important dans la captation hépatique de la bilirubine du fait de leur grande concentration.Elles favorisent également dans une large mesure la capacité de stockage de la bilirubine par le foie (voir Fig.1).Plusieurs faits suggèrent d\u2019ailleurs ce rôle de transport de la bilirubine par des protéines cytoplasmiques hépatiques dans les nombreuses formes d\u2019hyperbiliru- binémie non conjuguée 7.Après avoir rappelé quelques observations qui ont conduit à individualiser les protéines Y et Z véhicules de bilirubine, nous envisagerons les données actuelles concernant leurs propriétés et leur rôle physiologique.L\u2019étude très intéressante de Goresky ® 1° dans laquelle est mesurée la dynamique de la captation hépatique de la bilirubine et d\u2019autres substances ne sera pas discutée ici.Si on le compare à d\u2019autres organes, le foie est capable, de façon préférentielle, de capter la bilirubine, la BSP et d\u2019autres anions organiques du plasma par les cellules parenchymateuses.Par exemple, lorsqu\u2019on injecte, chez le rat, de la bilirubine radioactive par voie intraveineuse, l\u2019on retrouve après cinq minute 65% de la dose injectée au niveau du foie et 85% de cette fraction est associée au liquide surnageant de l\u2019homogénat de foie #5, Le fait que la bilirubine non conjuguée soit relativement insoluble en milieu aqueux au pH physiologique 6, et que l\u2019albumine qui normalement se combine à la bilirubine dans le sérum soit seulement retrouvée en quantité infime dans les cellules hépatiques !?suggère que la bilirubine est primitivement liée à des protéines autres que l\u2019albumine dans le cytoplasme des hépatocytes 5 18, Des travaux effec- 5.0 40 | 30 a ë 0.200 & o 20 ?© 6 A 0.100 Ë 10 2 0 © 40 50 60 70 80 TUBE NUMBER Fig.1 \u2014 Filtration de Sephadex G-75 de la fraction surna- geante de foie de rat après addition de 14C bilirubine non conjugée.La protéine est indiquée par O.D.280 mu.TOME 103 \u2014 DÉCEMBRE 1974 tués dans le laboratoire du docteur Arias ont montré que la bilirubine radioactive ajoutée in vitro à la fraction surnageante de l\u2019homogénat de foie était principalement liée à deux protéines.Ces protéines ont été isolées à partir de la fraction surnageante de l\u2019homogénat de foie suivant leur poids moléculaire par la méthode chromatographique au gel sephadex.La Fig.1 montre qu\u2019une petite quantité de la bilirubine radioactive est associée à des protéines de poids moléculaire élevé indiquées par X.Dans les autres tubes, on note une liaison préférentielle de la bilirubine aux fractions appelées Y et Z.Une seule protéine Y et une seule protéine Z ont été isolées à partir des colorants de ces fractions.Y, la plus importante protéine de transport de la bilirubine, est retrouvée dans 5% des protéines cytoplasmiques de foie de rat 5, alors que la protéine Z a une concentration plus faible 7.D\u2019autres faits plaident en faveur de la captation de la bilirubine et d\u2019autres anions organiques par ces deux protéines: 1) Chez le rat les protéines Y et Z sont présentes dans les hépatocytes et non dans les cellules de Kupffer.2) Des drogues telles que l\u2019acide flavaspidique et le bunamyodyl perturbent la captation hépatique de la bilirubine et de la BSP /n vivo du fait d\u2019un mécanisme compétitif au niveau de la protéine Z (dans sa liaison avec la bilirubine et la BSP) !*.3) Chez le rat, administration de phénobarbital, d\u2019insecticides et d\u2019autres drogues augmente in vivo la captation hépatique de la bilirubine et simultanément accroît la concentration en protéine Y \u201c.4) Des études sériées, pratiquées chez le porc !?et le singe '*® ont révélé, l\u2019absence de protéine Y alors qu\u2019elle est la protéine essentielle de transport chez le fœtus et l\u2019animal nouveau-né.La protéine Z se trouve à un taux bas au cours des premières semaines de la vie fœtale et augmente peu avant la naissance pour atteindre les valeurs de l\u2019adulte.Au cours de l\u2019ictère physiologique du nouveau-né, observé également chez le singe, la concentration en protéine Y augmente, coïncidant avec la maturation du mécanisme de captation hépatique de la BSP en même temps que disparaît l\u2019ictère physiologique.5) Des études phylogénétiques ont révélé l\u2019absence des fractions Y et Z dans le foie des poissons et des amphibies qui respirent dans l\u2019eau, alors que des quantités importantes de ces mémes protéines sont retrouvées chez les amphibies a respiration aérienne, les reptiles, les oiseaux, et tous les mammifères étudiés, y compris l\u2019homme.La présence de la protéi- 2079 ne Y semble en corrélation, chez les espèces, avec la capacité de transporter sélectivement la BSP du plasma au foie.La métamorphose du tétard est aussi associée avec l\u2019apparition de cette protéine !4.Le mécanisme de captation hépatique de la bilirubine et d\u2019autres anions organiques des protéines à partir du plasma dépendrait de la dissociation de ces anions des protéines plasmatiques.Il y aurait une diffusion non ionique de ce composé libre à travers la membrane cellulaire et ce n\u2019est que par la suite qu\u2019aurait lieu dans le cytoplasme de l\u2019hépato- cyte la liaison avec la protéine Y ou Z.Selon Go- resky, la captation efficace de la bilirubine s\u2019effectue malgré le flux bidirectionnel de la bilirubine à travers la membrane plasmatique ° !°._ Les protéines Y et Z semblent agir sur la captation hépatique de la bilirubine en contrôlant le taux de sa sécrétion.L\u2019excrétion de la bilirubine par les cellules hépatiques est en grande partie fonction de la quantité des protéines Y et Z, de leur pouvoir de liaison et de leurs affinités respectives !.Il est intéressant de noter qu\u2019il existe une similitude entre la protéine Y et une protéine de transport des métabolites du cortisol et de nombreux carcinogènes, laquelle est appelée ligandin 1°.La ligan- din a un poids moléculaire voisin de 44,000 et se lie à la bilirubine, la BSP, le vert d\u2019indocyanine, les opacifiants utilisés en cholécystographie, plusieurs porphyrines, de nombreux métabolites carcinogènes, des métabolites du cortisol, l\u2019œstradiol et le stilbesté- rol, les hormones thyroïdiennes et l\u2019hématine.Elle constitue non seulement 5% des protéines cytoplasmiques hépatiques du rat, mais elle a été également retrouvée dans 2% des protéines constituant la fraction surnageante des homogénats d\u2019intestin grèle et des tubules rénaux.Quant au rôle physiologique de la protéine Y ou ligandin dans ces tissus extrahépatiques, il est loin d\u2019être élucidé.Par contre, la protéine Z, différente de la protéine Y, a un poids moléculaire voisin de 14 000.Elle se lie a la bilirubine, au vert d\u2019indocyanine, à la BSP, au rose bengale, à des drogues variées comme l\u2019acide flavaspidique, à quelques produits opacifiant la vésicule biliaire et tout récemment aux acides gras libres et à leurs dérivés acyl-coenzyme-A 16 17, La protéine Z a été retrouvée dans le cytoplasme des cellules hépatiques, de l\u2019intestin grêle, du myocarde, des muscles du squelette, du rein et du tissu adipeux.Le rôle de la protéine Z dans la captation et l\u2019utilisation des acides gras par plusieurs tissus fait actuellement l\u2019objet de nombreuses recherches.Dans cet ordre d\u2019idée, une hypothèse séduisante est de considérer l\u2019hyperbilirubinémie observée durant 2080 le jeûne comme étant due à une inhibition compétitive de la captation de la bilirubine par les acides gras libres dont le taux s\u2019élève durant le jeûne.Cependant, le rôle des protéines cytoplasmiques hépatiques de transport dans la captation hépatique de la bilirubine comme dans la physiopathologie de l\u2019ictère n\u2019est pas encore définitivement établi.Ces données récentes nous fournissent une approche et une interprétation nouvelles de ces processus et ont suscité un grand nombre de recherches dans ce domaine.Résumé Deux protéines cytoplasmiques: Y et Z, présentes dans le foie ainsi que dans d\u2019autres tissus, ont une grande affinité pour la bilirubine et d\u2019autres anions organiques.On pense que ces protéines sont impliquées dans la captation hépatique de la bilirubine.Le fait, que les protéines Y et Z ne soient pas retrouvées chez les animaux dont le foie est incapable de capter la bilirubine, confirme cette hypothèse.Par ailleurs, il est possible que l\u2019ictère physiologique du nouveau-né soit la conséquence de la faible teneur de foie en protéine Y à la naissance.Summary Y and Z, two cytoplasmic proteins present in liver and other tissues, have a high affinity for bilirubin and other organic anions.It has been proposed that these proteins are involved in the hepatic uptake of bilirubin.In agreement with this hypothesis, Y and Z proteins are absent in those animal species whose livers are unable to take up bili- rubin.In addition, it is possible that the \u201cphysiologic jaundice of the newborn\u201d may result from initially low values of Y protein at birth.Further details regarding the localization, concentration and binding proteins of Y and Z are discussed.REMERCIEMENTS Je remercie vivement les docteurs Hocine Asselah et Yves Vandeput pour la traduction de cet article.BIBLIOGRAPHIE 1.Arias, LM.: Transfer of bilirubin from blood to bile.Seminars in Hematol., 9: 55-70, 1972, 2.Arias, IM.et Gartner, LM: Production of unconjugated hyperbilirubinemia in fullterm newborn infants following administration of pregnance-3 (a), 20 (P)-diol.Nature, 203: 1292, 1964.3.Arias, I.M., Wolfson, S., Lucey, J.F.et McKay, R.Jr.: 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1971.L\u2019ascite résistant aux diurétiques est rare avec les méthodes modernes de traitement !.Lorsque rencontré, il est associé à une pathologie hépatique avancée, sévère, aiguë ou chronique.Les tentatives persistantes de provoquer la diurèse amènent les complications redoutées de l\u2019hyponatrémie, de l\u2019hypokaliémie, la sur-hydratation due à l\u2019insuffisance de diurèse aqueuse, de l\u2019azotémie ainsi que des épisodes fréquentes de coma hépatique * 3.A ce stade il est habituellement recommandé que les diurétiques soient cessés et qu\u2019une diète sévère hyposodée soit administrée avec restriction hydrique et repos au lit 2, Un séjour prolongé à l\u2019hôpital peut chez certains de ces patients amener une compensation hépatique * 5.Les anomalies électrolytiques et les manifestations cliniques secondaires, sont dans une large mesure reliées à une stimulation du mécanisme rénine-angio- tensine-aldostérone qui serait initiée par une diminution de la perfusion corticale rénale 8.Ceci resulte en une élévation du taux de sécrétion d\u2019aldostérone dans la cirrhose 7.La destruction du parenchyme hépatique aussi bien que la diminution dans le flot sanguin hépatique affecte également la clearance de l\u2019aldostérone contribuant à des taux sanguins élevés 7 d\u2019aldostérone avec secondairement rétention de sodium et kaliurèse 8, °.Il a été démontré que les spironolactones étaient de puissants inhibiteurs des minéralocorticoides 1°.Cependant, en clinique, ils ont été considérés comme Département de Médecine et de Gastro-Entérologie, Hôpi\u2018al Reine-Marie et Hôpital Royal Victoria et Laboratoire d\u2019Endocrinologie, Hôpital Royal Victoria.Communication présentée partiellement au Collège Royal des Médecins et Chirurgiens du Canada, Edmonton, janvier 1973.Tirés à part: Dr.A.Aronoff, Hôpital Reine-Marie, 4565, Chemin de la Reine-Marie, Montréal.TOME 103 \u2014 DÉCEMBRE 1974 LE TRAITEMENT DE L\u2019ASCITE RÉSISTANT DES CIRRHOTIQUES A.ARONOFF, F.R.C.P.(C) et |.NAYARAI, B.Sc.Litwack, G., Ketterer, B.et Arias, LM.: Ligandin: a hepatic protein which binds steroids, bilirubin, carcinogens and a number of exogenous organic anions.Nature, Lond., 234: 466-467, 1971.16.Mishkin, S., Stein, S., Gatmaitan, S.et Arias, I.M.: The binding of fatty acids to cytoplasmic proteins: Binding to Z protein and other tissues of the rat.Biochem.Biophys.Res.Comm., 47: 957-1C03, 1972.17.Mishkin, S.et Turcotte, R.: The binding of long chain fatty acid to CoA to Z, a cytoplasmic protein present in liver and other tissues of the rat.Biochem.Biophys.Res.Comm., 57: 918-926, 1974.18.Odell, G.B., Natschka, J.C.et Storey, B.: The distribution of bilirubin in liver and kidney in jaundiced rats.Pediatrics, 37: 51-61, 1966.19.Peters, T.Jr: The biosynthesis of rat serum albumin.J.Biol.Chem., 237: 1181, 1962.20.Reyes, H., Levi, J., Gatmaitan, Z.et Arias, IM.: Studies of Y and Z, two hepatic cytoplasmic organic anion-binding proteins: effect of drugs, chemicals, hormones and chole- stasis.J.Clin.Invest., 50: 2242-2252, 1971.des diurétiques relativement faibles et il a toujours été recommandé de les employer en combinaison avec d\u2019autres diurétiques jusqu\u2019à des doses de 200 mgs par jour*!» 12 Des publications récentes sur l\u2019emploi de la spiro- nolactone à des doses jusqu\u2019à 600 mgs par jour dans l\u2019hyperaldostéronisme primaire et chez certains patients hypertendus 18 avec aldostérone normal et ré- nine basse, dans l\u2019ascite cirrhotique !*, et dans l\u2019insuffisance cardiaque résistante !® suggèrent que la spiro- nolactone à fortes doses, seule, pourrait être un traitement adéquat dans ces conditions, et que la dose requise peut être fonction du degré d\u2019hyperaldostéro- nisme 15, 16, Cette étude a été entreprise pour étudier la valeur de l\u2019emploi de la spironolactone à fortes doses dans le traitement de «l\u2019ascite résistant» des cirrhotiques chez qui le traitement diurétique conventionnel a dû Être cessé à cause du développement d\u2019azotémie et/ ou d\u2019hyponatrémie ou d\u2019épisodes récurrents de coma hépatique.La réponse au traitement a été enregistrée par la prise quotidienne du poids et par des examens fréquents du rapport Na/K urinaire aux diverses doses de spironolactone.MATÉRIEL ET MÉTHODES Neuf patients porteurs d\u2019une cirrhose de Laennec et un patient d\u2019une cirrhose cryptogénique avec ascite important ont été admis dans le département de médecine de l\u2019hôpital Reine-Marie ou de l\u2019hôpital Royal Victoria.Le diagnostic de cirrhose était basé sur l\u2019histoire clinique, l\u2019examen physique et les tests de laboratoire et confirmé par une biopsie hépatique chez tous les patients.En cours d\u2019hospitalisation, les patients avaient reçu des traitements diurétiques variés pendant 5 à 40 jours et ont été inclus dans l\u2019étude, lorsque les diurétiques durent être cessés à cause de 2081 l\u2019insuffisance de diurèse (2 patients), à cause du développement d\u2019azotémie (50 à 55 mgs % ), et/ou d\u2019hy- ponatrémie (122 a 128 mEq/1) (6 patients), ou de coma hépatique récidivant (2 patients).Tous les patients montraient un ascite important avec l\u2019une ou l\u2019autre des complications notées ci-dessus et chez tous les patients on notait un appétit médiocre et des ingestas alimentaires déficients.Les patients furent gardés au repos au lit, avec une diète a 10 a 20 mEq de sodium et 80 à 100 mEq de potassium par jour.Les liquides ont été restreints de 400 à 1200 cc par jour selon de degré d\u2019hypona- trémie présent.Les patients furent pesés quotidiennement.Des collections d\u2019urine des 24 heures quotidiennes furent faites pour la détermination du rapport Na/K urinaire.La détermination du BUN, des élee- trolytes sériques, les tests hématologiques de routine, les tests de fonction hépatique ont été faits à intervalles pour évaluer l\u2019évolution du patient.Des paracentèses furent faites uniquement pour obtenir de petites quantités de liquide dans un but diagnostic.L\u2019administration de spironolactone a été commencée apres la cessation de diurétiques et aprés obtention de plusieurs urines de contrôle pour la mesure des concentrations de Na/K primaires.La spirono- lactone a été commencée à la dose de 100 à 200 mgs par jour en doses fractionnées et augmentée de 100 à 200 mgs par jour à des intervalles variés s\u2019il n\u2019y avait pas de changement dans le poids et si le rapport urinaire Na/K ne montrait pas de changements significatifs.Aucun supplément potassique ne fut donné.Les patients 5 et 7 chez qui le traitement a dû Être cessé à cause d\u2019épisodes de coma hépatique récidivant ont requis seulement 125 mgs et 100 mgs de spironolactone respectivement pour obtenir une diurèse satisfaisante.Le dosage de rénine plasmatique par «bioassay »7-1°, ainsi que les dosages d\u2019angiotensine par «radioimmu- noassay» 18, d\u2019aldostérone plasmatique !° et de taux de sécrétion d\u2019aldostérone 2° 21 ont été faits au laboratoire d\u2019endocrinologie de l\u2019hôpital Royal Victoria.Ces études ont été faites sur 6 patients recevant de fortes doses de spironolactone et présentant une diurèse sodique importante et montrant une balance sodique négative, et chez 4 patients plus tard au cours de l\u2019évolution clinique après qu\u2019ils eurent présenté une perte de poids modérée et après une période de cessation de spironolactone de 5 jours.Durant cette dernière période, il y a eu une chute marquée dans l\u2019excrétion du sodium urinaire et un gain de poids associé.RÉSULTATS Le Tableau I montre les résultats pertinents dans le groupe de patients étudiés.Le groupe comprend 2082 9 hommes et une femme dont l\u2019âge varie de 54 à 65 ans.Trois patients ont montré une rétention d\u2019urée \u2014 BUN de 51 à 56 mgs% ; deux patients avec une azotémie légère de 23 à 26 mgs%.Une élévation modérée de la créatinine sérique à 3.3 mg chez un patient et une élévation légère chez 5 patients variant de 1.4 à 1.7 mg%.Tous les patients ont montré une diminution légère à modérée de l\u2019albumine sérique.Quatre patients ont montré une hyponatrémie avec un sodium sérique de 122 à 128 mEq/1.Les concentrations initiales de sodium urinaire variaient de 2 à 11 mEq/1 et le potassium de 20 a 66 mEq/1.Tous les patients avaient un rapport initial Na/K de moins de 1.Huit des dix patients ont répondu a des dosages de spironolactone de 100 mgs a 600 mgs par jour, tel que noté dans le Tableau 1.Le tableau indique la dose maximale efficace de spironolactone requise chez chaque patient.Chez deux patients (n° 2 et 7) les diurétiques ont dû être cessés à cause d\u2019épisodes récidivants de coma hépatique et ces patients ont requis seulement 125 mgs et 100 mgs de spironolac- tone respectivement afin d\u2019obtenir une diurèse adéquate.Deux patients (n°5 8 et 10) n\u2019ont pas montré de perte de poids significative avec des doses de spironolactone de 400 mgs et de 800 mgs respectivement.Huit des dix patients ont montré une certaine perte de poids s\u2019échelonnant entre 9 et 85 lbs avec une moyenne de 0.31 à 2.5 Ibs par jour sur des périodes de 12 à 40 jours de traitement.Le patient no.8 n\u2019a pas présenté de perte de poids significative et le patient n° 10 a perdu deux livres en seize jours.Ceci ne peut être attribué qu\u2019à la réponse au traitement, mais probablement à une inanition progressive.Le sodium urinaire, bas au début, a augmenté atteignant des valeurs maximales de 45 à 126 mEq/l, alors que des doses maximales de spironolactone étaient employées.La pointe d\u2019inversion du rapport Na/K chez les patients qui ont répondu est survenue de deux à douze jours après le début du traitement à la spironolactone.Tous les patients, sauf deux, ont montré une perte de sodium significative ct une balance dite négative.Fait intéressant, chez le patient n° 2, même si le rapport urinaire Na/K n\u2019a pas dépassé la valeur de un, il y a eu une augmentation frappante dans l\u2019excrétion urinaire de sodium expri- méc en mEq/1 qui surpassait l\u2019ingestion de sodium, résultant en une perte de poids nette.Les patients n°8 8 et 10 qui tous deux n\u2019ont pas montré de balance sodique négative ou de perte de poids, ont cependant montré une augmentation dans la concentration de sodium urinaire qui était associée avec des volumes urinaires extrêmement bas, tel que vu dans L'UNION MÉDICALE DU CANADA IrABLEAWV I 5 == r -;\\Am YT Bes Bm REE = B= BR Tn = v = = = #5 \u2014 - yi ¢ 7 qu sp an x I ÿ 0 ie qu ?= 2 TABLEAU I m REPONSE AU PLUS HAUT DOSAGE DE SPIRONOLACTONE _ SPIRONOLACTONE DANS L\u2019ASCITE RESISTANT > Serum T Urine Spironolactone | U Cas Obs.1 Sexe Age Max.Poids Pertede BUN.Créatine TP.Alb.Na.Na.K Pic 1 < 4/PN Mgs/D Mgs/lbs.Perte de Na.Remarques 4 poids perte poids K= Poids poids Balm Ibs lbs jours Mgs% Mgs% Gms% Gm% mEq/l ||mEq/l mEq/l| Na.Jours corporel 100 Neg.= mEq/! de RX Mgs/D w 7 (Pre-HDS) (Post-HDS) © 1.Y.M.* M 56 219 18 85/46 51 1.6 6.8 2.7 124 3 20 126 8-10 600 2.73 3 Neg.Azotémie hypona- IN trémie N 2.PF.M 6 129 0.47 9/19 13 1.4 6.9 3.6 122 2 27 55 0+ 300 2.32 .16 Neg.Hyponatrémie 3, STD.* M 65 193 0.59 15/26 5 1.0 6.4 2.9 144 9 66 78 2 200 1.04 28 Neg.Pre-coma avec diurétiques 4, JB.* M 56 184 2.5 35/12 8.0 0.9 6.9 1.8 136 4 29 123 2 600 326 4 Neg.Résistant aux Ê diurétiques g 5.RR.M 64 200 45 18/40 26 1.7 6.5 2.3 137 5 \u2014 81 7 125 62 .36 Neg.Coma récidivant aux diurétiques 6 RG.* M 60 117 08 26/19 18 1.1 5.7 2.8 135 2 30 84 2 300 2.52 26 Neg.Résistant aux diurétiques 7.JS.* F 58 129 04 12/30 23 1.7 7.7 1.5 135 6 27 65 12 100 0.77 4 Neg.Coma, hypoka- émie 8 JL.M 55 132 0 0/12 51 1.5 2.4 127 7 45 33 9 400 3.03 0 Pos.Hyponatrémie- azotémie; coma récidivant.Hyper- kalémie-hépatome 9.P.P.M 54 104 031 35/16 8.8 1.1 6.7 2.1 128 5 34 45 3 300 2.88 .1 Neg.Hyponatrémie 10.J.ROB* M 62 162.5 0.3 2/16 56 33 2.40 131 12 24 45 4% 800 492 .04 Pos.Azotémie-coma récidivant * Sous étude endocrinienne, +Na/k jamais égal à 1, mais perte de poids apparaissant encore.** Urine Na/K ratio 1 sur un seul jour après 4 jours de 800 mgs d\u2019aldostérone par jour (Fig.2).T Au début de HDS la thérapie par HDS.\u20ac80¢ le syndrome hépatorénal alors qu\u2019ils recevaient des doses de 400 et 800 mgs de spironolactone.Le patient n° 8, subséquemment, a évolué vers une insuffisance rénale et hépatique irréversible et a subi une transplantation hépatique au cours de laquelle un petit hépatome a été découvert qui était associé à une obstruction partielle des veines hépatiques.Cette petite lésion à l\u2019apex du foie n\u2019avait pas été détectée en dépit d\u2019une investigation intensive préopératoire.Fait intéressant, après la transplantation hépatique, les fonctions rénales et cérébrales de ce patient sont redevenues complètement normales mais le patient a finalement succombé à une septicémie et à des complications postopératoires.Le patient n° 10 a présenté des hémorragies gastro-intestinales récidivantes et est décédé en coma hépatique irréversible avec une insuffisance rénale progressive.Les résultats ci-dessus sont aussi représentés graphiquement dans la Fig.1 qui montre les changements de poids et la concentration de sodium urinaire dans ce groupe de patients alors qu\u2019ils recevaient ou non la spironolactone.Les concentrations de sodium urinaire sont montrées en mEg en ordonnées et les jours de traitement à la spironolactone en abscisses.Le point représente le premier point d\u2019inversion du rapport Na/K qui est survenu de deux à douze jours après le début du traitement à la spironolactone.Ainsi, chez le patient n° 4 le rapport Na/K a dépassé 1 le second jour, le quatrième jour et le dixième jours alors que chez le patient n° 9 le rapport Na/K a dépassé un, le troisième jour et chez le patient n° 2 la concentration de sodium urinaire a augmenté à \u201cL'ASCITE RESISTANT\u201d\u2019 du CIRRHOTIQUE (10 cas) AVEC SPIRONOLACTONE SANS SPIRONOLACTONE 250 \u2014 | È : 210.\u2014 POIDS \u2014 | EE HE ib 170 Pompe \u2014 \u20141 È ss 130 === | Tu ET 2, ta E-\u2014S _ 7i Le 90 8 TTT i= «= NA urinaire =1 1207 SODIUM ot RINAIRE v 80 mEq/L : 60 40 Fig.1 Perte de poids et excrétion de sodium urinaire et rapport urinaire Na/K chez les patients avec et sans spironolactone.Le premier point sur chaque ligne représente la pointe d'inversion de Na/K < = 1 ou Na/K = > 1.2084 55 mEq/1 en association avec une certaine perte de poids, mais n'a pas dépassé le niveau de potassium urinaire.Chez ce patient le traitement a été continué à des niveaux de 300 mgs de spironolactone par jour à cause d\u2019une réponse adéquate du poids.Le patient n° 10 a aussi montré une augmentation du sodium urinaire qui n\u2019a jamais dépassé le niveau de potassium urinaire.De plus amples détails dans l\u2019évolution de ce patient sont montrés dans le Tableau I.La Fig.1 à droite montre que lorsque la spironolactonc était çessée brusquement, la plupart des patients montraient une diminution frappante dans l\u2019excrétion de sodium urinaire en dedans de 24 à 48 heures avec chute rapide du rapport Na/K urinaire en bas de un, (représenté par le pre- micr point) associé au gain de poids, indiquant que même si une amélioration considérable était survenue dans l\u2019état clinique du patient durant la période de diurèse, une diurèsc spontanée n\u2019était pas encore établic, puisque la cessation de la spironolactone a résulté en une diminution de la secrétion du sodium urinaire reflétant possiblement un hyperaldostéronis- me sccondaire persistant ct cn un gain de poids.La Fig.III représente les résultats obtenus chez le patient n° 10.Il s'agissait d\u2019un patient de 62 ans, porteur d\u2019une cirrhose de Laënnec avec un ascite résistant, des oedèmes, et des manifestations du syndrome hépatorénal.Le BUN se maintcnait à un niveau persistant dc 40 a 56 mgs%, ct la créatininc sérique entre 2.4 ct 3.4 mg%.A cause dc l\u2019hypona- trémic dilutionnelle, une restriction aqueuse modérée fut établie et les volumes urinaires étaient toujours moins de 500 cc par jour.En augmentant les doses de spironolactonc, en dépit d\u2019une azotémic importante, une augmentation progressive de l\u2019output du sodium urinaire est survenue atteignant des valeurs maximales de concentration de sodium urinaire de 45 mEq/1 avec un rapport Na/K en haut de 1, après 4 jours de traitement à la spironolactone à la dose de 800 mgs par jour.Le Tableau II montre les taux de sccrétion de rénine plasmatique, d\u2019angiotensine, d\u2019aldostérone et d\u2019aldostérone tritié chez 6 des patients, alors qu'ils recevaient de fortes doses de spironolactone et chez 4 patients alors que la médication était cessée.Le diagramme montre une ligne horizontale indiquant la limite supérieure de la normale pour chacun de ces paramètres pour le patient en décubitus avec restriction sodique.À noter, qu\u2019en dépit des niveaux de rénine angiotensine et d\u2019aldostérone, la plupart des patients ont présenté un bloquage satisfaisant de l\u2019aldostéronc avec l\u2019emploi de spironolactone résultant en une diurèse cfficace.Lorsque la spironolac- tone était arrêtée, la plupart de ces paramètres de- L'UNION MÉDICALE DU CANADA TABLEAU II Plasma * Patient Date Rénine Angiotensine Aldostérone Aldo.sécrétoire Nas balance Spironolactone no mugms% / taux (dose) N/I min.ug/1/min.100 ml ug/D mg/D 1.YM.2 mai 1972 50 160 \u2014 460 neg.600 9 juin 1972 67.4 115 13.2 180 pos.0 3.TST.D.2 mai 1972 48 1074 neg.200 15 mai 1972 47 1174 pos.0 4.JB.* 1 juin 1972 25 44,4 280 pos.0 12 juin 1972 83.5 121 39 380 neg.600 6.R.G.19 mai 1972 278 450 42 480 neg.300 30 mai 1972 50 126 26 pos.0 7.1S.17 mai 1972 81 117 24.3 en bal.100 10.J.T.R.2 mai 1972 12 148 1010 pos.100 Courbe normale du NA. 0.01) chez les buveurs de bière (26 patients).L\u2019urée était inférieure à la limite normale dans 18 cas (28%); cependant, la moyenne de l\u2019urée était sensiblement la même pour les patients ayant une diète adéquate en protéines ainsi que pour ceux en ayant une déficiente (23 et 21.8 mgm %).Le coagulogramme complet est dans les limites normales chez presque tous les patients, alors que le frottis sanguin montre de la macrocytose dans 18% des cas; cette macro- cytose peut être attribuée à un déficit en acide folique qui est abaissé chez les 6 malades où elle fut déterminée.L\u2019amylase faite à l\u2019admission n\u2019est que légèrement élevée dans 2 cas.La glycémie est également normale, sauf chez 3 diabétiques connus.Notons qu\u2019à la sortie des patients, toutes les analyses biologiques sont revenues à la normale, sauf chez 12 patients qui présentent encore de légères anomalies de la phosphatase alcaline et de la transaminase sérique G.O.L'électrocardiogramme est normal chez 5 patients; trois présentent des blocs de branche gauche, un des altérations non spécifiques et le dernier des signes d\u2019un ancien infarctus.La radiographie pulmonaire montre des signes de pathologies anciennes chez 11 patients (T.B.ancienne) et chez 4, une atteinte broncho-pneumonique aiguë.L\u2019électrœncéphalo- gramme présente des altérations non spécifiques dans 5 cas; par ailleurs, 4 malades présentaient les signes classiques de décharges épileptiques.Les constatations radiologiques, au niveau du tube digestif supé- TOME 103 \u2014 DÉCEMBRE 1974 rieur, sont consignées dans le Tableau VIII; il est à noter, en corollaire au reflux gastro-cesophagien, le nombre important d\u2019œsophagite.TABLEAU VIII CONSTATATIONS RADIOLOGIQUES AU NIVEAU DU TUBE DIGESTIF SUPÉRIEUR Nombre Constatations de patients! Pourcentage RX normales 18 28% RX anormales 46 72% \u2014 Gastrite 22 34% \u2014 Ulcère duodénal 15 23% \u2014 Œsophagite ?15 23% \u2014 Ulcère antral 10 16% \u2014 Gastrectomie 6 9% \u2014 Ulcère gastrique 3 5% (1) Radiographies non faites chez un patient.(2) Varices cesophagiennes démontrées chez un patient pal endoscopie.V \u2014 Données histologiques Des 49 spécimens histologiques obtenus par ponction biopsique du foie, 11 seulement s\u2019avèrent être sans lésion histologique.Le plus grand nombre de patients présente surtout une atteinte hépatique « non spécifique »; l\u2019hépatite alcoolique caractérisée TABLEAU IX RÉSULTATS DES BIOPSIES HÉPATIQUES Classe Nombre de patients Pourcentage I 11 22% II 23 47% TITI 12 25% IV 3 6% Total 49 100% TABLEAU X DISTRIBUTION DES LESIONS HISTOLOGIQUES Nombre de % des biopsies % de toutes Lésions patients « anormales» les biopsies Infiltrat inflammatoire 30 79% 61% Stéatose 36 95% 73% < 50% 27 71% 55% > 50% 9 24% 18% Fibrose 17 45% 35% Nécrose focale 13 34% 26% Corps de Mallory 7 18% 14% Désorientation des travées 6 16% 12% Prolifération canaliculaire 3 8% 6% Cirrhose 3 8% 6% 2099 par deux éléments essentiels reconnus, soit la stéatose et la nécrose focale, est présente dans 25% des biopsies.Trois patients étaient porteurs d\u2019une cirrhose de type nutritionnelle (Tableau IX).Les différentes lésions histologiques retrouvées au niveau de l\u2019ensemble des biopsies se trouvent énumérées dans le Tableau X.Ce qui retient l\u2019attention ici est le fort pourcentage de stéatose et d\u2019infiltrat inflammatoire; la quantité de stéatose est surtout inférieure à 50%.Nous avons tenté d\u2019évaluer s\u2019il existait une différence entre l\u2019atteinte hépatique dite « non spécifique » suivant notre définition (classe IT) et l\u2019hépatite alcoolique (classe III) quant à la présence de ces diverses lésions histologiques (Tableau XI).On constate tout d\u2019abord que l\u2019infiltrat inflammatoire, la stéatose et la nécrose focale se retrouvent dans 100% des cas d\u2019hépatite alcoolique; il n\u2019existe cependant aucune différence significative entre les deux classes d\u2019atteinte hépatique, sauf pour la nécrose focale qui est exclue de la classe II par définition.L\u2019absence de différence se retrouve aussi pour les autres types de lésions, à savoir la fibrose, les corps de Mallory et la désorientation des travées hépatiques.Aucune corrélation n\u2019a pu être trouvée entre le degré de stéatose et la présence de nécrose focale puisqu\u2019environ 75% des biopsies présentent moins de 50% de stéatose dans les deux classes.Il faut cependant noter que la nécrose n\u2019a pas été quantifiée.VI \u2014 Facteurs pouvant influencer l\u2019histopathologie Nous avons tenté d\u2019explorer divers facteurs qui auraient pu influencer la présence ou l\u2019absence des lésions histopathologiques.Comme les biopsies n\u2019ont pas été pratiquées immédiatement, mais s\u2019échelonnent entre 2 et 15 jours dans 89% des cas et jusqu\u2019à 21 jours pour les autres 11%, le nombre de Lésions histologiques 81 Nombre TABLEAU XI LESIONS HISTOLOGIQUES DES CLASSES II ET III Classe II 1 Pourcentage Jours s\u2019écoulant entre l\u2019admission et la biopsie aurait pu influencer les lésions.Cependant, entre les classes I, II et 1II, la moyenne du nombre de jours entre l\u2019admission et la biopsie est de 11 = 5.6 (écart-type), 9 + 4 et 10 = S jours: il n\u2019existe donc aucune différence à ce niveau, ce qui permet d\u2019affirmer que le temps de la biopsie n\u2019a pas influencé la nature des lésions observées.Il est évident que si les biopsies avaient été pratiquées plus tôt, peut-être aurions-nous pu observer plus de lésions; néanmoins, ces patients présentaient des lésions dans 78% des cas, malgré le fait qu\u2019ils étaient « théoriquement » peu ou pas atteints physiquement, étant hospitalisés dans le département de psychiatrie.Afin de vérifier si la sorte d\u2019alcool n\u2019aurait pas pu influencer les résultats de l'histologie, les patients furent divisés de la façon suivante: buveurs de bière seulement, de bière ct spiritueux, de spiritueux seulement et divers.Il n\u2019existe aucune différence significative dans la répartition des lésions histologiques entre les deux premières façons de boire; cependant, tous les buveurs de spiritueux (seulement au nombre de 5) é\u2018aient porteurs d\u2019hépatite alcoolique et cette différence, malgré le petit nombre, est significative (x2 = 11.25, P < 0.001).Un second facteur, en rapport avec la prise d\u2019alcool, pouvait être la façon de l\u2019ingurgiter, c\u2019est-à-dire régulièrement ou de façon épisodique sous forme de « cuite ».7 des 49 patients, ayant eu une biopsie, prenaient leur alcool de façon épisodique et de ce nombre 4 avaient une biopsie normale; l\u2019analyse statistique de cette constatation donna un x?\u2014 3.56, 0.10 < P < 0.05.Comme la distribution entre les deux groupes est très inégale, il pourrait être justifié d\u2019utiliser 2P et alors on obtient 0.05 < AP < 0.025 1, Classe III 2 Nombre Pourcentage Infiltrat inflammatoire 3 16 70% 12 100% Stéatose 22 96% 12 100% < 50% 17 74% 9 75% > 50% 5 22% 3 25% Nécrose focale 0 0% 12 100% Fibrose 3 8 35% 6 50% Corps de Mallory 5 22% 25% Désorientation des travées 3 13% (1) Classe II \u2014 23 patients.(2) Classe III \u2014 12 patients.(3) Différence entre Classe II et IIT non significative P < 0.10.L'UNION MÉDICALE DU CANADA La quantité d\u2019alcool ingérée pendant le dernier épisode aigu peut influencer l'intensité des lésions histologiques # 8.72-21, Afin de vérifier cette hypothèse, la quantité absolue de calories originant de l\u2019alcool ainsi que le pourcentage par rapport au nombre total des calories ingérées quotidiennement furent analysées en regard de la nature des lésions histologiques: le groupe de patients de la classe II avait ingurgité en moyenne 1,675 calories venant de l\u2019alcool par jour, tandis que le groupe de la classe I n\u2019en avait pris que 1,148.L\u2019écart-type de la différence de ces moyennes était \u2014 305 calories et le P < 0.10, ce qui est évidemment non significatif (t = 1.73, N = 20).Il n\u2019existe pas plus de différence significative pour la classe III qui en ingurgitait une moyenne de 1,341 calories par jour.Quant à la quantité d\u2019alcool exprimée en pourcentage de la quantité totale de calories, les quatre classes se situent à peu près au même niveau, soit 45% (I = 42.6%, 11 = 47.6%; 111 = 47.4%, IV = 45.39).L\u2019apport protéique déficient dans la diète n\u2019influence en aucune façon la nature des lésions histo- pathologiques, le nombre de patients déficients se distribuant également entre chacune des trois premières classes de biopsies; dans la classe IV (cirrho- tiques), les trois patients avaient une diète déficiente en protéines, mais le très petit nombre nous empêche de tirer une conclusion.Il n\u2019existe non plus aucune influence venant du nombre absolu, ni du pourcentage de calories provenant de sources alimentaires seulement, les quatre classes de biopsies se situant dans les mêmes limites.L\u2019ensemble de ces données est résumé dans le Tableau XII.VII \u2014 Relation entre les données biologiques et histologiques Dans le Tableau XIII, on retrouve seulement les analyses biologiques qui sont perturbées dans plus TABLEAU XII INFLUENCE DE CERTAINS FACTEURS SUR L\u2019HISTO-PATHOLOGIE Facteurs Influence Temps de la biopsie 0 Prise d\u2019alcool régulière vs.cuite + Sorte d\u2019alcool + (Spiritueux) Quantité d\u2019alcool ingéré 0 Quantité de protéines ingérées 0 Quantité de calories alimentaires ingérées 0 de 25% des cas; on y a illustré le nombre de patients qui présentent ces analyses anormales par classe histologique.Une analyse statistique, comparant pour chacune des analyses biologiques, le nombre de patients anormaux de la classe I à l\u2019ensemble des trois autres classes (biopsies anormales) et de la classe I avec la classe II et III séparément, a été entreprise; de plus, pour la bilirubine totale, la phosphatase alcaline, la S.G.O.T., l\u2019albumine et l\u2019urée, les valeurs individuelles par classe ont été analysées de la même façon au Tableau XIV.De toute cette masse de données statistiques, très peu étaient significatives.Pour la phosphatase alcaline, le nombre de patients de la classe I présentant une anomalie est significativement inférieur à ceux des trois autres classes et en particulier de la classe II (P < 0.05, x?\u2014 3.92 et 4.03 respectivement).Cependant, cette différence ne s\u2019observe pas pour la classe III (hépatite alcoolique).Il existe par ailleurs une plus forte élévation des valeurs de la phospha- tase alcaline dans la classe III que dans la classe I (t = 2.20, P < 0.05); à l\u2019inverse de l\u2019item « nombre de malades » cette élévation significative ne s\u2019observe pas pour la classe II.Quant à la S.G.O.T., on observe une élévation plus importante des valeurs individuelles, chez les TABLEAU XIII ANOMALIES BIOLOGIQUES PAR CLASSE HISTOLOGIQUE A.Patients 1 Analyses Classe I Classe II Classe III Classe IV Bilirubine totale 1 (9%) 7 (30%) 4 (33%) 2 (67%) Phosphatase alcaline 4 (36%) 18 (78%) 7 (58%) 3 (100%) S.G.O.T.7 (64%) 17 (74%) 12 (100%) 3 (100%) Albumine 1 (9%) 6 (26%) 5 (42%) 1 33%) Fer sérique 3 (30%) 5 21%) 5 (45%) 3 (100%) Acide urique 4 (36%) 7 (30%) 7 (58%) 1 (33%) Urée 2 (18%) 7 (32%) 7 (58%) 1 (33%) (1) Nombre de patients et pourcentage par rapport au total des patients pour chaque classe qui ont eu à la fois, une biopsie et l\u2019analyse mentionnée.TOME 103 \u2014 DÉCEMBRE 1974 2101 TABLEAU XIV ANOMALIES BIOLOGIQUES PAR CLASSE HISTOLOGIQUE B.Valeurs! Analyses Classe 1 Classe II Classe III Classe IV Bilirubine totale 0.79mgm% (0.4-1.25) Phosphatale alcaline 83 U.(45-274) S.G.O.T.57 U.(30-200) Albumine 3.8 (3.2-4.3) Urée 21 (8-50) 0.97mgm% 1.19mgm% 2.35mgm% (0.2-2.2) (0.4-2.6) (0.8-4.9) 130 U.135 U.89 U.(35-274) (60-255) (86-92) 83 U.129 U.203 U.(10-315) (42-235) (127-340) 3.5 33 3.5 (2.4-4.2) (2.6-4.1) (3.0-4.0) 20 22 20 (4-32) (8-62) (13-24) (1) Valeur moyenne et écart.patients de la classe III que chez ceux de la classe I (t = 3.09, P < 0.01); bien que tous les patients de la classe III présentent des valeurs anormales pour la S.G.O.T., on en retrouve aussi 7 de la classe I, chez qui elle est élevée et on n\u2019obtient pas le seuil de signification (x?\u2014 3.05, 0.10 < 0.05).Il est à noter que le taux plasmatique de l\u2019albumine était identique dans le groupe avec un apport diététique protéique insuffisant, au groupe ayant un apport adéquat.La même relation s'applique pour l\u2019urée sanguine.DISCUSSION La totalité des patients alcooliques de cette étude prospective ont été hospitalisés en milieu psychiatrique, à cause du peu d'importance manifeste de leur atteinte physique; la présence de ces patients, dans le département de psychiatrie, s\u2019explique par une « clinique d\u2019alcoolisme » dans notre institution.Suivant des critères bien établis *7, il devenait possible d\u2019établir dans cette population choisie, le nombre de patients présentant des anomalies secondaires à la prise d\u2019alcool ainsi que le degré de leur atteinte.Nous avons négligé complètement les autres aspects possibles de l'atteinte physique.La distribution de cette population, quant à l\u2019âge et au sexe, se compare à d\u2019autres rapports de la littérature # 7.14, Parmi les symptômes subjectifs, il faut noter l\u2019importance de la fréquence de la diarrhée chez nos patients qui est plus importante que ce qui est habituellement rapporté © 7; cette différence tient peut- être aux constituants de la bière locale, car 89% de nos patients prenaient de la bière seule ou en association avec du vin ou des spiritueux.Les symp- tomes d\u2019atteinte du tube digestif supérieur, confirmés par une évidence radiologique, sont très fréquents et méritent certainement une attention thérapeutique particulière.Les divers signes cliniques caractéristi- 2102 ques de l'atteinte alcoolique sont moins fréquents que dans les descriptions d\u2019hépatite alcoolique qui font l\u2019objet de publication, à cause probablement d\u2019un nombre non négligeable de malades ayant une biopsie normale, donc moins atteints.L\u2019appréciation diététique peut porter à différentes critiques à cause de la non fiabilité des alcooliques ® 1#; cependant, nous avons tenté de corriger cet état de chose en recucillant, pour ce qui concerne la quantité d\u2019alcool ingéré, les informations de trois sources différentes, c\u2019est-à-dire, la diététiste et les deux autres auteurs.I] faut aussi se souvenir que la plupart de ces patients avaient été hospitalisés dans le but précis de désintoxication, ce qui devait théoriquement les rendre plus sincères dans leurs réponses, puisqu\u2019ils étaient parfaitement conscients de leur problème d\u2019alcoolisme.La quantité quotidienne d\u2019alcool ingéré (44% du total des calories) par les patients est à peu près égale en proportion aux quantités données expérimentalement \u201c6-29, ce qui constitue un élément de plus, en faveur de la fiabilité de nos patients.La présence ou l'absence de déficit protéique dans la diète n\u2019a pas semblé modifier les anomalies biologiques, ni les lésions histologiques; cette constatation a d\u2019ailleurs été démontrée par plusieurs auteurs !.26-29, De toutes les données biologiques, les plus fiables pour déterminer le degré d\u2019atteinte hépatique demeurent la phosphatase alcaline et la S.G.O.T.*, ce qui est d\u2019ailleurs bien démontré ici.L\u2019hypogammaglobulinémie observée n\u2019a pas trouvé d\u2019explication valable et fait l\u2019objet d\u2019un travail qui est actuellement en cours.Nous avons classifié, de façon empirique, les lésions histologiques, pour les fins de notre étude en établissant une distinction entre les lésions typiques de l\u2019hépatite alcoolique, caractérisées par la stéatose et la nécrose cellulaire d\u2019une part et les lésions dites « non L'UNION MÉDICALE DU CANADA bu fo gl he a di an ar gl pol dés a) mé Une spécifiques » d\u2019autre part, où la nécrose est absente.En effet, certains auteurs font cette distinction 7 25 et il devenait intéressant de la vérifier, de façon objective; cependant, il n\u2019existait aucune différence dans les modifications biologiques quant au nombre relatif de patients et aux valeurs réelles de celles-ci entre la classe II et la classe III, tel que démontré par plusieurs 5 % 22 24, Cette absence de distinction se constate aussi sur le plan apport calorique et étha- nolique.On peut donc conclure que l\u2019absence de nécrose n\u2019implique pas un meilleur apport alimentaire, ni une quantité moindre d\u2019alcool ingéré, ni une moins grande atteinte biologique.Un certain nombre de patients ont présenté une biopsie normale; bien qu\u2019il n\u2019existait pas de différence statistiquement significative quant au temps écoulé entre l\u2019admission et le moment de la biopsie entre les différentes classes, on peut quand même spéculer que ces biopsies dites normales ne l\u2019étaient peut-être pas à l\u2019admission, car Lieber 7% 27.7 a démontré que l\u2019alcool produisait à peu près toujours des lésions histologiques.Il est cependant très intéressant de noter que les paramètres biologiques les plus valables (phosphatase alcaline et S.G.O.T.) de l\u2019admission étaient significativement moins élevés dans la classe I.Ceci tend donc à confirmer que l\u2019atteinte histopathologique était moins importante puisqu\u2019il semble exister une corrélation entre le degré d\u2019atteinte biologique et les anomalies histologiques 5.La distribution des anomalies histopathologiques se compare a tout ce qui se rencontre dans la littérature.Le rôle de ces lésions histologiques, dans la génèse de la cirrhose, est discuté amplement dans la littérature > 9% 18, 29, 30; bien que finalement relativement peu d\u2019alcooliques progressent vers la cirrhose, il devient important de reconnaître les lésions « pré- cirrhotiques ».L\u2019ingestion de spiritueux a semblé donner des lésions plus sévères, mais le peu de patients se présentant avec cette particularité empêche toute conclusion., Comme la quantité d\u2019alcool, la quantité de protéines et le nombre de calories alimentaires ingérés n\u2019influencent pas la nature de l\u2019atteinte histologique, il devient évident que tout alcoolique doit être considéré comme atteint et devrait recevoir un traitement adéquat.Résumé Dans un groupe non choisi de 65 alcooliques hospitalisés, en milieu psychiatrique pour désintoxication, on note chez la plupart, que les symptômes se rencontrent avec à peu près la même fréquence que ce qui est rapporté en général.Il faut retenir que la diarrhée et les symptômes digestifs hauts sont les TOME 103 \u2014 DÉCEMBRE 1974 plus fréquents.L\u2019évidence d\u2019atteinte alcoolique notée au niveau des signes cliniques est moins fréquente cependant car ces patients sont considérés « a priori > comme étant moins atteints physiquement.Ces malades ingurgitent une quantité d\u2019alcool importante et l\u2019apport protéique dans la diète est souvent déficient.La phosphatase alcaline et la S.G.O.T.représentent les données biologiques les plus valables pour évaluer l\u2019atteinte hépatique.Histologique- ment, on note une gamme variée de lésions hépatiques, sans rapport avec la quantité, ni avec la durée d\u2019ingestion d\u2019alcool; les lésions histologiques sont classiques.D\u2019autre part, à peu près aucun facteur particulier ne semble irifluencer le degré d\u2019atteinte hépatique.Il faut retenir que ces patients doivent être considérés au même titre que n\u2019importe quel patient traité dans les départements de médecine, car ils présentent finalement les mêmes problèmes d\u2019atteinte physique; tous ces patients devraient avoir un bilan très complet dans le but de les situer précisément dans leur pathologie.Summary The purpose of this paper was to study 65 alcoholic patients admitted in a psychiatric ward, in order to assess the importance of the clinical, biological and histological abnormalities related to alcohol ingestion.Their caloric and alcoholic intake was also evaluated.Relations between biological findings, diet and alcohol consumption and histo- logical patterns were done.It was concluded that these patients are equally sick as are those in a medical ward and that they present the same pattern.REMERCIEMENTS Les auteurs désirent remercier le docteur Charles Dumas, chef du Département de psychiatrie de l\u2019Hôtel-Dieu de Montréal, les docteurs Jean-Léon Desrochers, Marie Azar, Rodrigue Stebenne et Richard Michaud pour leur collaboration, ainsi que les docteurs Jean Gaboury, Ion Andronache et Louis Francisque pour avoir suivi les patients avec nous et Mademoiselle Denise Gaboriault pour la préparation du manuscrit.BIBLIOGRAPHIE 1.Alcohol and Health.First Annual Report to the Congress.The National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism of the National Institutes of Mental Health, Washington, D.C., US.Government Printing Office, 1972.2.Nantel, A.: Traitement de l\u2019intoxication alcoolique.L\u2019Union Médicale du Canada, 103: 508-510, mars 1974, 3.-Addison, T.: Observations on Fatty Degeneration of the Liver.Guy\u2019s Hosp.Rep., 1: 476, 1836.4.Rubin, E.: The Spectrum of Alcoholic Liver Injury.The Liver.Edité par Gall, E.A., Mostofi, F.K.Baltimore, Williams and Wilkins Company, 199-217, 1973.5.Cardinal, J., Turgeon, M., Turcotte, F., Côté, J., Bernier, Jet Viallet, A.: L\u2019hépatite alcoolique.L\u2019Union Médicale du Canada, 98: 400-411, 1969.6.Helman, R.A., 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décrivant les voies métaboliques impliquées dans l\u2019utilisation du cuivre chez l\u2019humain normal et à formuler une hypothèse sur l\u2019anomalie primaire responsable du développement de la maladie de Wilson.TRANSFERT INTRACELLULAIRE DU CUIVRE PLASMATIQUE Il fut maintes fois démontré que, chez les mammifères, le cuivre administré par voie orale se lic à l\u2019albumine dès son entrée dans le plasma !.Ce cuivre cst amené à tous les tissus, mais principalement au foie, sous forme d\u2019un complexe albumine 1 Professeur adjoint, département de Médecine, université de Laval.Membre, département de Physique biomédicale au C.H.U.L.à Québec.Les demandes de tirés à part doivent être adressées au docteur Normand Marceau, Physique biomédicale S-137, C.H.U.L., 2705, Boul.Laurier, Québec, G1V 4G2.2104 \u2014 Cu \u2014 acide aminé 2.Une portion de ce cuivre demeure momentanément dans l\u2019organe, tandis qu\u2019une autre fraction est en partie excrétée par la bile et en partie incorporée dans la céruloplasmine pour réapparaître dans le plasma 8.Par ailleurs, des travaux effectués chez le rat ont démontré que le cuivre provenant de la céruloplasmine est aussi capté par tous les tissus 4, ce qui signifie que l\u2019albumine et la céruloplasmine sont toutes les deux impliquées dans le transport du cuivre aux tissus.Toutefois, le transfert s\u2019effectue à des taux différents.Chez le rat, par exemple, le temps de demi-disparition du cuivre lié à l'albumine est inférieur à dix minutes 3, tandis que celui du cuivre incorporé dans la céruloplasmine cest d\u2019environ treize heures\u201c.De plus, le cuivre de l\u2019albumine capté par les tissus s\u2019échange facilement avec celui du plasma; ce qui n\u2019est pas le cas pour celui de la céruloplasmine 4.Des études sur la distribution sous-cellulaire du cuivre dérivé soit de la céruloplasmine, soit de l\u2019albumine, montrent que ces deux sortes de cuivre apparaissent dans la fraction soluble isolée d\u2019un tissu homogénéisé 5.Dans le foie, plus de 70 pour cent de la radioactivité est détectée dans cette fraction 24 heures après l\u2019injection de cuivre-67 lié à la céruloplasmine.Au cours des cinq jours suivants, une fraction importante de ce cuivre est captée par les mitochondries.Par contre, dix minutes après une injection de cuivre-67 lié à l\u2019albumine, on retrouve 70 pour cent de la radioactivité dans la fraction soluble *.On observe très peu de transfert vers les mitochondries dans les heures qui suivent.Une L'UNION MÉDICALE DU CANADA Ez FE ite dis rh Line dés ele pl ng fos is, i séparation de la fraction soluble par filtration sur gel ou par électrophorèse démontre que le cuivre provenant de l\u2019albumine apparaît dans une fraction protéique possédant un poids moléculaire d\u2019environ 10,000 et une mobilité électrophorétique faible °.Ces deux propriétés correspondent à celles d\u2019une cuproprotéine isolée du foie humain par Morell et coll.Evan et coll.ont démontré qu\u2019il s\u2019agit de la métallothionéine présente dans la fraction soluble 7.Dans d\u2019autres tissus, tels le cerveau et la rate, le cuivre provenant de l\u2019albumine apparaît dans plusieurs fractions protéiniques, tandis que le cuivre de la céruloplasmine est détecté dans une seule fraction *.Cette fraction possède un poids moléculaire d\u2019environ 35,000 et présente in vitro l\u2019activité d\u2019une superoxyde dismutase 8, deux propriétés de la cyto- cupréine, une protéine isolée de la fraction soluble du foie, du cerveau et des globules rouges chez l\u2019humain 19, Le fait que le cuivre provenant de la céruloplas- mine apparaît dans la fraction mitochondriale a suggéré son incorporation dans la cytochrome C oxydase.En effet, après extraction de l\u2019enzyme à l\u2019aide de détergents non ioniques, le cuivre injecté sous forme de céruloplasmine se retrouve associé essentiellement avec le complexe %.L\u2019emploi d\u2019un agent chelateur a démontré que le cuivre venant de la céruloplasmine est lié fortement à l\u2019enzyme, contrairement à celui qui provient de l\u2019albumine®.Par ailleurs des études physico-chimiques efectuées sur le complexe enzymatique ont révélé que le cuivre existe sous deux formes distinctes, l\u2019une intrinsèque et l\u2019autre extrinsèque !!.La forme extrinsèque est non fonctionnelle et peut être extraite par des agents chelateurs, tandis que l\u2019activité enzymatique dépend de la forme intrinsèque fortement liée !.Par conséquent, le cuivre provenant de la céruloplasmine est intrinsèque à la molécule, tandis que celui de l\u2019albumine demeure extrinsèque.Selon nos travaux 5, la métallothionéine est le récepteur soluble du cuivre provenant de l\u2019albumine dans le foie.Ce cuivre est soit excrété par la bile, soit incorporé dans la céruloplasmine, ce qui laisse croire que la métallothionéine joue un rôle important dans cet embranchement métabolique.Des études effectuées par Lindquist sur l\u2019excrétion biliaire d\u2019une surcharge en cuivre, ont révélé que l\u2019excès se retrouve dans un nombre de granules facilement observables par microscopie électronique !?le long des canicules biliaires.Ces granules, par leur richesse en phosphatase acide, furent associées à des lysosomes !, Par ailleurs, Porter et coll.ont isolé, d\u2019un foie néo-natal chez l\u2019humain et le bovin, une TOME 103 \u2014 DÉCEMBRE 1974 cuproprotéine qu\u2019ils ont nommée « mitochondrocu- préine », du fait qu\u2019elle fut extraite d\u2019une sous-frac- tion mitochondriale 1# 15, Porter a repris ce travail pour conclure qu\u2019il s\u2019agissait plutôt d\u2019une protéine des lysosomes 1.Son contenu en cuivre n\u2019est que de 0.02% chez l\u2019humain adulte, comparativement à 3.3% pour la protéine néo-natale 15, Il semble donc probable qu\u2019elle soit impliquée dans l\u2019excrétion du cuivre métallothionéique dans la bile.Quant au site d\u2019incorporation du cuivre dans la céruloplasmine, il est possible que le transfert s\u2019effectue au niveau des microsomes après synthèse de l\u2019apoprotéine.Toutefois, la structure quaternaire de la céruloplasmine nous incite à croire que le site d\u2019incorporation se situe possiblement au niveau du reticulum endoplasmique lisse ou du Golgi.Cette suggestion présente un grand intérêt.Étant donné que le cuivre hépatique s\u2019élimine seulement par la bile ou par la céruloplasmine et que les lysosomes sont apparemment formés a partir de vésicules du Golgi 17, on peut supposer que la métallothionéine donne une fraction de son cuivre à la céruloplas- mine au niveau du Golgi et que le reste s\u2019emprisonne dans les lysosomes, où il est voué à l\u2019excrétion dans la bile.Selon cette hypothèse, la métallothionéine et la « mitochondrocupréine » seraient une seule protéine.MODÈLE POUR L'UTILISATION DU CUIVRE DANS L'ORGANISME Ces travaux permettent de présenter un modèle décrivant les voies métaboliques empruntées par le cuivre dans l\u2019organisme.Celles-ci sont représentées sous forme schématique dans la Fig.1.Nous trouvons trois types de cuproprotéines; celles qui sont Autres tissus Foie Mitochondrie Cytochrome C oxydase (Cu) Cytochrome C oxydase(Cu) Cytocupréine (Cu) Cytocupréine (Cu) Protéines Réticulum endoplasmique Céruloplasmine (Cu) Métallothioneine (Cu) Tyrosinase 4.Amines oxydases (Cu) Mitochondro- cupéine (Cu) Albumine-(Cu)-Acide aminé Tube digestif Bile Fan?.Cuivre oral Fig.1 \u2014 Voies métaboliques impliquées dans l\u2019utilisation du cuivre par l\u2019organisme.Les flèches continues représentent celles établies par des faits expérimentaux.Les flèches brisées correspondent à celles suggérées.u .5 2 QG J ; 4 2105 considérées comme des enzymes et dont la fonction dépend de la présence du cuivre, i.e.la thyrosinase, les amine oxydases et la cytochrome C oxydase; celles qui sont impliquées dans le transfert et le storage du cuivre intracellulaire, i.e.la métallothio- néine, la « mitochondrocupréine » et la cytocupréine; et finalement, celles qui jouent un rôle de transport dans le plasma, i.e.l\u2019albumine et la céruloplasmine.L\u2019albumine est un véhicule qui transporte le cuivre du tractus gastro-intestinal vers les tissus, principalement le foie.Ce cuivre peut, par l'intermédiaire de la métallothionéine, être transféré à la « mito- chondrocupréine » pour l\u2019excrétion dans la bile, ou être secrété dans le plasma incorporé dans la cérulo- plasmine.L\u2019albumine est aussi une source de cuivre pour les enzymes amine oxydases et thyrosinases.La céruloplasmine est le véhicule plasmatique qui amène le cuivre à la cytochrome C oxydase via la cytocupréine.ANOMALIE DANS LA MALADIE DE WILSON Le métabolisme du cuivre dans le foie est vraisemblablement modifié dans la maladie de Wilson.Chez les patients atteints de cette maladie, le cuivre n\u2019est pas excrété dans la bile et il est très rarement incorporé dans la céruloplasmine.Par suite de ce dérangement métabolique, une quantité excessive de cuivre s\u2019accumule dans les tissus, surtout au foie, au cerveau et aux reins I' 8.Une étude microscopique effectuée par Goldfishcher et coll.sur le foie de ces patients a démontré qu\u2019au cours de la progression de la maladie, il y a un déplacement massif du cuivre de l\u2019hyaloplasme (fraction soluble) aux lysosomes 1°.Au niveau moléculaire, Morell et coll.et Evans 7 ont trouvé que le contenu en cuivre de la métallothionéine est augmenté chez ces patients.Porter observa, pour sa part, que l\u2019excès de cuivre se retrouvait dans la « mitochondrocu- préine »?°.Ces observations nous incitent à conclure que chez ces patients, la métallothionéine et, par conséquent, la « mitochondrocupréine » sont modifiées et que cette anomalie entraîne le développement de la maladie.Résumé Des travaux récents sur le transfert intracellulaire du cuivre plasmatique suggèrent une interrelation entre les cuproprotéines présentes dans différents compartiments sous-cellulaires.Ces relations permettent ainsi de déterminer les voies métaboliques impliquées dans l\u2019utilisation du cuivre par l\u2019organisme.Une hypothèse est formulée quant à l\u2019anomalie responsable du développement de la maladie de Wilson.Summary Recent work on the intracellular transfert of plasma copper suggests that the functions of the cuproproteins present in the different subcellular fractions are interrelated in the overal! utilization of copper in the body.An hypothesis is formulated for the primary defect in Wilson's disease.BIBLIOGRAPHIE 1.Sass-Kortsak, A.: Copper Metabolism.Adv.Clin.Chem., 8: 1-67, 1965.2.Sass-Kortsak, A., Clarke, R, Harris, D.I., Neumann, PZ.et Sarkar, B.: The biological transport of cooper.Exp.Med.Inst.Cong.Series, 175: 625-630, 1967.3.Marceau, N., Aspin, N.et Sass-Kortsak, A.: Absorption of Copper 64 from the gastrointestinal tract of the rat.Am.J.Physiol., 218: 337-383, 1970.4.Marceau, N.et Aspin, N.: Distribution of ceruloplasmin.bound 67 Cu in the rat.Am.J.Physiol., 222: 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pathogenesis of hepato- lenticular degeneration 1.Acid phosphatase activity in copper loaded rat livers.Amer.J.Path., 51: 471-482, 1967.13.Lindquist, R.R.: Studies on the pathogenesis of hepato- lenticular degeneration 3.The effect of copper on rat liver lysosomes.Amer.J.Path., 53: 903-912, 1968.14.Porter, H., Johnston, J.et Porter, E.: Neonatal hepatic mitochondrocuprein.I.Isolation of a protein fraction containing more than 4% cooper from mitochondria of immature bovine liver.Biochim.Biophys.Acta, 65: 66-74, 1962.15.Porter, H., Sweeney, M.et Porter, E.: Neonatal hepatic mitochondrocuprein.II, Isolation of the copper-containing subfraction from mitochondria of newborn human liver.Arch.Biochem., 104: 97-106, 1964, 16.Porter, H.: The particulate half-cystine-rich copper protein of newborn liver.Relationship to metallothioneine and sub- cellular localization in heavy lysosomes.Biochem.Res.Comm,, 56: 661-668, 1974.17.De Duve, C.The lysosome in retrospect.In lysosome in biology and 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hémorragiques dans les maladies hépatiques acquises.On peut constater, dans ce contexte, une diminution de concentration de quelques facteurs de la coagulation, due à une diminution de synthèse ou à une augmentation de la consommation de ces facteurs; on peut observer aussi une augmentation de l\u2019état fibrinolytique de même qu\u2019une thrombocytopénie.Il est également connu que le foie joue un rôle primordial dans le métabolisme des drogues ou substances comme la vitamine K ou ses analogues qui sont reliées directement à la synthèse des facteurs de coagulation ou qui en affectent indirectement le mécanisme (par exemple: les anticoagulants oraux).Une déficience en vitamine K est très souvent associée aux maladies hépatiques.Cette étude a pour but de revoir le rôle du foie dans l\u2019hémostase et de présenter quelques observations effectuées à l\u2019aide de foies isolés et perfusés.CONSIDÉRATIONS GÉNÉRALES Au début du siecle, Jacoby ! observe une diminu- du fibrinogéne chez certains animaux empoisonnés au phosphore.La découverte de la vitamine K par Dam?ouvre de nouveaux horizons aux cliniciens chercheurs qui se préoccupent alors des problèmes hémorragiques associés aux maladies du foie.De plus, Schofield 3 ici-même au Canada, apporte une contribution importante en expliquant les phénomènes de saignement chez les bestiaux mangeant du « Spoiled sweet clover ».Ces événements historiques impliquent le foie car, plus tard, on observera que ces substances agissent à ce niveau.Si par le passé, on a accordé beaucoup d\u2019attention au rôle du foie dans le mécanisme de la coagulation, tout récemment, la fibrinolyse a fait l\u2019objet d\u2019une étude plus attentive.Les travaux de Goodpasture * révèlent un phénomène extraordinaire dans le sang des patients atteints de cirrhose; leur sang coagulé se 1 « Scholar » du Conseil de recherches médicales du Canada.Professeur adjoint, département de médecine, Université de Sherbrooke.Travail subventionné par la Société canadienne du cancer et par le Conseil de Recherches Médicales du Canada.Les demandes de tirés à part doivent être adressées au docteur Raymond Losito, Centre hospitalier universitaire de Sherbrooke, Sherbrooke.TOME 103 \u2014 DÉCEMBRE 1974 dissout spontanément lorsqu\u2019il est incubé.Cette ob- observation est par la suite confirmée par Ratnoff © et Fletcher 8; ils trouvent en effet, en plus d\u2019une diminution de quelques facteurs de la coagulation, qu\u2019il existe un potentiel fibrinolytique attribuable à l\u2019incapacité du foie d\u2019éliminer l\u2019activateur du plas- minogène.Toutes ces données clarifient l\u2019interrelation entre le foie, les protéines de la coagulation, la vitamine K, les anticoagulants oraux et le retrait des activateurs du plasminogène.LES ÉPREUVES DE COAGULATION ET LE FOIE Le temps de prothrombine est utilisé pour vérifier la fonction hépatique.Ainsi, le temps de prothrombine standard peut s\u2019allonger lors d\u2019une déficience des facteurs II, VII et X.Ce phénomène est observé dans les maladies hépatiques d\u2019intensité modérée ou lors d\u2019une déficience en vitamine K.Si la maladie est progressive, le temps de prothrombine peut alors être prolongé à la suite d\u2019une diminution du facteur V et d\u2019une diminution du fibrinogène.Si le foie cirrhotique ne peut extraire l\u2019activateur du plasminogène de la circulation, il survient une hy- perplasminémie qui aura tendance à diminuer la quantité du fibrinogène et d\u2019autres facteurs produisant ainsi un temps de prothrombine anormal.L\u2019expérience clinique a démontré que le temps de prothrombine des patients prenant des anticoagulants oraux, peut augmenter ou diminuer si ceux-ci sont associés à d\u2019autres médicaments.Ainsi, certains médicaments, tels que les barbituriques, peuvent provoquer une diminution du temps de prothrombine par l\u2019induction des enzymes microsomals hépatiques qui métabolisent les anticoagulants oraux.Plusieurs autres drogues peuvent activer l\u2019action des anticoagulants oraux, probablement par l\u2019augmentation de l\u2019affinité des sites récepteurs hépatiques de la war- farine ou par l\u2019inhibition de la dégradation hépatique de l\u2019anticoagulant.De plus, plusieurs autres épreuves nous renseignent sur le mécanisme de la coagulation.Ce sont: le temps partiel de la thromboplastine, le temps de la thrombine, le temps de la reptilase, le dosage de certains facteurs de la coagulation, le temps de lyse du caillot et le dosage des produits de dégradation du fibrinogène ou de la fibrine.Le Tableau I résume des situations pouvant indiquer une fausse hémostase, soit à la suite d\u2019une maladie hépatique, soit à la suite d\u2019une déficience en vitamine K.2107 TABLEAU 1 MALADIES HEPATIQUES ET MALADIES ASSOCIEES A UNE HEMOSTASE ANORMALE Maladies de foie 1 \u2014 Cirrhose 2 \u2014 Hépatite infectieuse 3 \u2014 Ictère obstructif 4 \u2014 Cholangitite 5 \u2014 Cancer du foie 6 \u2014 Perforation biliaire congénitale 7 \u2014 « Hépatectomie partielle chirurgicale » 8 \u2014 « Hypoprothrombinémie du nouveau-né » Déficience en vitamine K 1 \u2014 Déficience diététique 2 \u2014 Stérilisation de l'intestin 3 \u2014 Syndromes de malabsorption 4 \u2014 Maladie des voies biliaires « Anticoagulants oraux » LA MÉTHODE DU FOIE ISOLÉ ET PERFUSÉ Cette méthode a déjà été décrite par le passé 7 8.En résumé, le sang est pompé vers une trappe d\u2019air et ensuite dirigé en partie vers un oxygénateur, tandis que l\u2019autre partie est dirigée vers la veine porte, canulée à son entrée dans le foie.Le sang en ressort par la veine cave, se mêle au sang de l\u2019oxygénateur dans un réservoir.Ce sang est alors repompé dans le circuit et le cycle se perpétue.Habituellement, la durée de la perfusion est de 5 heures.La Fig.1 montre un diagramme de l\u2019appareil de perfusion tandis que la Fig.2 représente une photographie du BLOOD LUNG PORTAL VEIN Fig.1 \u2014 Diagramme de l\u2019appareil de perfusion pour le foie isolé.2108 Fig.2 \u2014 Photographie du système de foie isolé.système que nous avons employé dans notre laboratoire.EXPÉRIENCE UTILISANT LE FOIE ISOLÉ ET PERFUSÉ 1.Facteurs de la coagulation Il y a plus de 20 ans, Lupton ?en utilisant un tel système a démontré que le sang de rat traité avec du dicoumarol et reperfusé chez un foie normal, indiquait une élévation importante de l\u2019activité de la prothrombine.Par la suite, Miller et ses collaborateurs !° ont démontré que l\u2019hypofibrinogénémie pouvait stimuler une synthèse du fibrinogène de 3 à 4 fois au-dessus de la normale.Olsen et ses collaborateurs !! ont observé aussi que ce système isolé peut synthétiser directement les facteurs II, V, VII et X.De plus, la synthèse des facteurs II, VII et X peut être inhibée par la coumadine et cette inhibition à son tour peut être contrecarrée par la vitamine K.Un an plus tard, Suttie '\u201d confirme la synthèse du facteur VII par le foie isolé en réponse à l\u2019administration de la vitamine K.De Kazmier et collaborateurs '* nous ont appris que la libération du complexe prothrombinique subit une hausse importante lors d\u2019un traitement préalable à la vitamine K et la vitesse avec laquelle ces facteurs apparaissent est comparable à celle de la disparition de ces mêmes facteurs chez l\u2019homme traité par anticoagulants oraux (voir au Tableau ID).Selon Deykin !*, non seulement le foie joue-t-il un rôle important dans la synthèse des facteurs de la coagulation, mais il est évident qu\u2019il participe à l\u2019élimination de l\u2019hypercoagubilité provoquée dans le sérum.Ainsi, lors d\u2019une perfusion de sérum chez le foie isolé de lapin, les facteurs IX et XI ont un niveau abaissé et l\u2019activité thrombogénique du sérum est également diminuée.Le même auteur '* nous démontre aussi que le facteur X activé est éliminé L'UNION MÉDICALE DU CANADA LÉ Int] ave orm, ikl | hora à pol Sad ]labo- sok I ax nhibi lai sm se à 7 gf Mion iI mig sent i ans we TABLEAU II PRINCIPALES ETAPES DANS L\u2019ETUDE DE LA COAGULATION ET DE LA FIBRINOLYSE AU MOYEN DU FOIE ISOLE ET PERFUSE Investigateurs Etudes Années Lupton Prothrombine 1946 Miller Fibrinogéne 1962 Olsen et al Facteurs II, V, VII et X 1966 Suttie Facteur VII 1967 Deykin et al Facteurs IX et XI activé 1966 Deykin et al Facteurs X et X activé 1968 Kazmier et al Facteurs II, VII, IX et X 1968 Dodds Facteur VIII 1969 Losito et al 14C-Ménadione (Vitamine Ks) 1967 Losito et al 14C-Vitamine K; et Kz 1968 Losito et Owen 14C-Vitamine Ki 1972 Losito et Rousseau 14C-Warfarine-Na 1972 Losito et Owen 14C-Warfarine-Na 1972 Matti et al Coagulation et fibrinolyse 1964 Kulapongs et Backmann Urokinase 1968 Oshiba et Schoenfield Activateur de plasminogène 1970 Jedrychowski et al Urokinase 1972 Losito et Lemieux Streptokinase 1974 Losito et Lemieux Streptokinase 1974 par le foie, mais que le facteur X inactivé demeure dans le perfusat.Bien que ce ne soit pas généralement admis, les travaux de Dodds !® ont démontré qu\u2019en utilisant que du sérum, du moins chez les lapins, on obtient une libération du facteur VIII dans le perfusat.2.Vitamine K et anticoagulants oraux Losito et collaborateurs 7 ont utilisé le système chez le rat pour étudier le métabolisme du *C Mé- nadione (vitamine Kj), et ils ont observé que le foie pouvait métaboliser sans difficulté ce composant fondamental de la vitamine K, (93% de naphto- quinone fut métabolisée), 15% de la dose du !°C Ménadione excrétée dans la bile fut retrouvée en majeure partie sous forme de glucuronide.Dans le plasma, un sulfate de ménadione est le composant prédominant.La warfarine n\u2019affecte pas l\u2019excrétion des métabolites du ménadione dans la bile ou dans le perfusat.Par contre, Losito et Owen 8 ont mis en évidence une disparition très rapide de la vitamine K,-!#C et démontré que la majeure partie de la dose injectée demeurait dans le foie (84% de la dose) et que moins de 2% était excrétée dans la bile.Après fractionnement cellulaire, on notait que l\u2019activité est associée au microsome et au matériel soluble du surnageant.Nos travaux chez le rat normal et le rat hépatectomisé confirment ces découvertes.Après TOME 103 \u2014 DÉCEMBRE 1974 l\u2019administration de !#C Ménadione (vitamine K;z), cette substance fut bien métabolisée et approximativement les trois quarts de la dose fut excrétée par les deux types de rats.Chez le rat non hépatecto- misé, seulement 10% de la dose de la vitamine K, injectée a été excrétée alors que chez le rat hépatec- tomisé, moins de 0.5% fut éliminée.Ces observations nous conduisent donc aux conclusions suivantes: premièrement, le foie n\u2019est pas nécessaire au métabolisme de la ménadione, tandis qu\u2019il est essentiel à celui de la vitamine K.Deuxièmement, la rétention de la vitamine K, par le foie, peut expliquer la supériorité de la vitamine K sur la ménadione, lorsque celle-ci est utilisée comme antidote contre une trop grande dose d\u2019anticoagulant oral.Appuyant ces énoncés, les expériences avec la *#C- Warfarine-Na dans le foie isolé et perfusé 8, démontrent que la radioactivité est excrétée plus rapidement que celle de la vitamine K,.Quatre métabolites de la warfarine (représentant 96% de la radioactivité dans la bile) y sont identifiés, alors que l\u2019activité retrouvée dans le plasma est essentiellement, sous forme de warfarine, intacte.Comme pour la vitamine K, le !*C hépatique est associé au micro- some et au matériel surnageant.Losito et Rou- seau !$ ont confirmé ces résultats chez les rats avec fistule biliaire.En effet, la totalité de la *#C Warfa- rine et des métabolites excrétés est identique à ce que l\u2019on observe dans le système de foie isolé et perfusé.3.Fibrinolyse L\u2019utilité de cette technique est moins grande lorsqu\u2019elle porte sur le système fibrinolytique.Mattii et coll.1?ont observé la libération d\u2019antiplasmines dans le perfusat mais n\u2019ont pu détecter l\u2019excrétion d\u2019aucune autre protéine fibrinolytique telle que l\u2019activateur du plasminogène, les proactivateurs, le plasmi- nogène ou plasmine.Kulapongs et Backmann 2° qui ont étudié l\u2019urokinase chez le foie de rat isolé, ont trouvé que seulement 5% de l\u2019urokinase était excrétée dans la bile.Les auteurs croient que ce procédé de transport est différent de celui du B.S.P.Oshiba et Schoenfield 2 purent détecter chez le hamster un activateur du plasminogène après l'addition de taurocholate dans le perfusat.Jedrychowski et coll.*! ont trouvé un niveau élevé de l\u2019activateur du plasminogène après l\u2019addition d\u2019urokinase dans la perfusion de foie de porc: ils ont suggéré que la bile est la principale voie d\u2019excrétion de l\u2019urokinase hépatique.Les expériences de notre laboratoire en utilisant la streptokinase 2 ont permis de démontrer qu\u2019une certaine quantité de plasmine était produite dans le perfusat et que différentes antiplasmines ne 2109 pouvaient les neutraliser ni être éliminées par le foie.De plus, on retrouve une activité fibrinolytique dans la bile pendant toute la durée de la perfusion avec streptokinase.Losito et Lemieux 7* ont récemment observé qu\u2019en remplaçant le plasma par un milieu artificiel dans le perfusat, il y a toujours fibrinolyse dans le perfusat ou dans la bile lorsqu\u2019on est en présence de streptokinase.De plus, on remarque également que le foie élimine la streptokinase de la circulation, car il a été possible de prolonger la lyse du caillot plus de dix fois la valeur des contrôles lorsqu\u2019il n\u2019y avait pas de foie dans le système.Résumé Les différents paramètres de l\u2019hémostase associée au foie sont présentés.Les aspects physiopathologi- ques de l\u2019hémostase dans les maladies du foie et des expériences avec un foie isolé sont discutés du point de vue de la diminution de synthèse des facteurs de coagulation et de l\u2019augmentation de la fibrinolyse.Parce qu\u2019on assume que le site d\u2019activité de la vitamine K et des anticoagulants oraux se trouve dans le foie, le métabolisme de ces substances est aussi discuté.Summary Some of the hemostatic parameters associated with the liver are presented.The pathophysiology of hemostasis seen in liver disease along with experiments performed in the isolated perfused liver are discussed from the point of view of decreased synthesis of clotting factors and increased fibrinolysis.Because vitamin K and oral anticoagulants are active in the liver, the metabolism of these substances is also discussed.BIBLIOGRAPHIE 1.Jacoby, M.: Uber die Beziehangen der Leher und Blatveran- derungen bei Phosphorvergiftung Zur Autolyze.Hoppe Seyler Z.Physiol.Chem., 30: 174, 1900.2.Dam, H.: Uber die Cholesterinsynthese in Tierkorper.chem.Z., 220: 63, 1929.Bio- 3.Schofield, F.W.: Damaged Sweet Clover; the Cause of a New Disease in Cattle Stimulating Hemorrhagic Septicemia and Blackleg.J.Amer.Vet.Med., 64: 553-58, 1929.4.Goodpasture, B.W.: Fibrinalysis in Chronic Hepatic 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Streptokinase in the Isolated Perfused Liver.Amer.J.Physiol.(Accepted in press) Vol.226, Aug.issue, 1974.24.Losito, R.et Lemieux, E.: Comparative Effects of Artificial Media and Blood on Streptokinase Activity in the Isolated Liver.Fed.Proc., 33: 209, 1974.LA TRANSPLANTATION HETEROTOPIQUE DU FOIE Jean-Guy BEAUDOIN, M.D.' et Lloyd D.Maclean, M.D.?On parle de transplantation hétérotopique lorsque le foie est transplanté dans un endroit différent de 1 Professeur adjoint, département de Chirurgie, Université McGill, Montréal.Membre du service de Transplantation et du département de Chirurgie, Hôpital Royal Victoria, Montréal.2 Professeur titulaire, département de Chirurgie, Université McGill, Montréal.Directeur, département de Chirurgie, Hopital Royal Victoria, Montréal.Travail subventionné par le Conseil de Recherches Médicales du Canada.Les demandes de tirés à part doivent être adressées au docteur Jean-Guy Beaudoin, Hôpital Royal Victoria, 687 ouest, ave des Pins, Montréal, P.Q., Canada.2110 celui qu\u2019il occupe normalement.Les premières transplantations hétérotopiques ont été pratiquées chez le chien, il y a plus de vingt ans par Goodrich et Welch !.Le foie auxiliaire avait été transplanté au niveau du système cave inférieur et le foie du receveur n\u2019avait pas été touché.Quelques années plus tard, des greffes orthotopiques étaient réalisées chez le chien et des survies prolongées étaient obtenues \u201c.Dans ce dernier cas, le foie du receveur est excisé et le greffon est transplanté en respectant l'anatomie habituelle.Les avantages théoriques de L'UNION MÉDICALE DU CANADA sing Chen, Hig ey, Bip #1, Pson, Ue ml, Bale Clin, patie iver, tion Ji s of lepa- 18, tion 5 Bi, of bs}.ing.fer ed aol.ial ed la greffe hétérotopique sont multiples.On évite une hépatectomie difficile chez un receveur en phase terminale de sa maladie et présentant souvent une hypertension portale accompagnée de troubles de la coagulation.Le foie restant peut en plus aider le malade à traverser la période post-opératoire immédiate.En effet, la survie du malade transplanté dépend essentiellement de sa fonction hépatique, puisqu\u2019on ne dispose pas de foie artificiel pour préparer le malade à la chirurgie ou pour l\u2019assister dans l\u2019éventualité d\u2019une défaillance temporaire du foie tramsplanté.En ce sens, les urémiques sont dans une situation priviligée, puisqu\u2019ils peuvent être maintenus en vie avec le rein artificiel.C\u2019est ce qui explique en partie qu\u2019en date du premier septembre 1974, il y avait eu dans le monde 18 713 transplantations rénales et seulement 218 transplantations hépatiques.Enfin, la transplantation hétérotopique a probablement sa place dans le traitement des hépatites fulminantes qui sont potentiellement réversibles.Après la régénération du foie du receveur, le foie auxiliaire pourrait être enlevé.La transplantation hétérotopique présente cependant des désavantages.Il peut s\u2019avérer difficile dans certains cas, et surtout chez l\u2019enfant, de transplanter un deuxième foie dans l\u2019abdomen; ceci n\u2019est sans doute pas un problème chez les cirrhotiques qui ont une ascite importante.Du point de vue physiologique et pour des raisons que nous verrons plus loin, il est important de fournir au foie transplanté un apport sanguin idéal, ce qui pourrait être difficile à réaliser dans certains cas.Enfin, cette technique peut difficilement s\u2019appliquer au traitement des tumeurs malignes du foie.Il faut dire cependant qu\u2019à part quelques exceptions 3, le traitement des cancers primaires du foie par la transplantation orthotopique s\u2019est avéré assez décevant *.Un argument de taille avancé par certains protagonistes de la transplantation orthotopique à tout prix est que cette dernière a connu certains succès retentissants.En effet, trois malades ont survécu cinq ans à cette opération, alors qu\u2019aucun malade n\u2019avait survécu plus de 34 jours à la transplantation hétérotopique jusqu\u2019à tout récemment 5.Fortner est d\u2019avis que l'attitude pessimiste en ce qui regarde les transplantations hétérotopiques n\u2019est plus justifiée.En effet, il a obtenu avec cette technique trois survies prolongées dont une de plus de 15 mois $.Il faut aussi reconnaître que plusieurs malades ont subi une transplantation orthotopique, alors que leur état général était encore assez bon.On peut inclure dans ce groupe les atrésies biliaires, TOME 103 \u2014 DÉCEMBRE 1974 les hépatomes, les hépatites chroniques, les troubles métaboliques, etc.Aucun cirrhotique en phase vraiment terminale de sa maladie n\u2019a eu de survie prolongée après une transplantation orthotopique \u201d.Devant ceci deux attitudes sont possibles.On peut transplanter un cirrhotique avant la phase de décompensation.Ceci offre sans doute des chances de succès plus grandes, mais l\u2019histoire naturelle de la cirrhose est telle qu\u2019on transplanterait bon nombre de malades qui auraient pu vivre plusieurs années avec leur propre foie.Les dernières statistiques, en date du premier septembre 1974, montrant que seulement 20 malades sont actuellement en vie sur les 218 greffés depuis 1963, il n\u2019apparaît pas défendable de transplanter un malade trop hâtivement.Par contre, si l\u2019on attend la phase terminale de la maladie, il est possible que le malade ait de meilleures chances de survie avec un foie auxiliaire.TRANSPLANTATION HÉTÉROTOPIQUE EXPÉRIMENTALE Dans le modèle proposé par Welch et Goodrich *, le foie auxiliaire reçoit du sang artériel par l\u2019artère I Cal I I v Fig.1 \u2014 Principaux modèles expérimentaux de transplantation hétérotopique.2111 hépatique tandis que la veine porte est anastomosée à la veine cave inférieure (Fig, 1 \u2014 Modèle I).Avec la prolongation de la survie par un traitement immunosuppressif, la greffe s\u2019atrophie progressivement > % 9% Dans ce cas, le foie de l\u2019hôte est avantagé a plusieurs titres: il n\u2019a pas à souffrir du rejet et il reçoit du sang splanchnique contenant les facteur hépatotrophiques.Pour favoriser la greffe, on peut ajouter une anastomose porto-cave à l\u2019opération décrite plus haut (Modèle IT) *'°.Le foie du receveur n\u2019est alors irrigué que par l\u2019artère hépatique et les facteurs hépatotrophiques peuvent atteindre le foie auxiliaire qui bénéficie alors d\u2019un plus grand débit sanguin.Ce procédé permet de diminuer l\u2019atrophie de la greffe sans toutefois l\u2019éviter.Dans le Modèle 111, les deux foies se partagent le sang portal.Expérimentalement, ceci est obtenu par anastomose termino-latérale entre la veine porte du donneur et la veine mésentérique supérieure du receveur.Il est assez difficile d\u2019évaluer alors la quantité de sang portal qui va à chaque foie, mais de toute façon le foie auxiliaire s\u2019atrophie !!.Ceci est probablement dû à l\u2019avantage immunologique du foie de l\u2019hôte.Si le Modèle III est modifié par la ligature de la veine porte du receveur, tout le sang splanchnique se dirige dans le foie du donneur (Modèle IV).Marchioro a étudié six chiens avec cette opération !! Dans aucun cas il n\u2019y eut d\u2019atrophie de la greffe et à l\u2019autopsie le foie greffé était toujours plus gros que le foie du receveur.Deux mois après la greffe, une hépatectomie du foie du receveur fut pratiquée chez trois chiens ne laissant à l\u2019animal que le foie auxiliaire.Les chiens se réveillèrent de l\u2019anesthésie et survécurent 8, 28 et 49 jours.Ils étaient cependant tous ictériques démontrant une fonction hépatique imparfaite.Les greffes qui ne reçoivent qu\u2019un apport artériel s\u2019atrophient rapidement !?(Modèle V).Cependant, cette technique permet la survie des chiens qui ont reçu une dose léthale de diméthylnitrosamine 13 et pourrait avoir un rôle important dans le traitement des hépatites fulminantes.Si on ajoute une anastomose porto-cave chez le receveur (Modèle VI), l\u2019atrophie du greffon n\u2019est pas évitée % 1°, Par contre, si le foie du receveur souffre en plus d\u2019une obstruction biliaire extrahépatique, le foie du donneur s\u2019hypertrophie aux dépens du foie du receveur 14 15, On peut donc se rendre compte déjà de la complexité de la transplantation hétérotopique expérimentale et de la difficulté d\u2019en tirer des conclusions 2112 utiles pour la transplantation clinique.En effet, la plupart des études ont été faites chez des chiens ayant un foie normal et il est évident que les conclusions pourraient être très différentes en présence d'un foie cirrhotique.De plus, il est difficile d\u2019évaluer la part que joue le rejet, mais il est certain qu\u2019il est important.Nous avons remarqué que dans notre modèle expérimental, l'atrophie du foie auxiliaire était presque toujours proportionnelle au rejet 1, À ce moment nous nous étions cfforcés de trouver un modèle expérimental valable où une excellente fonction du foie auxiliaire serait obtenue.Nous avions choisi d\u2019étudier le modèle le plus prometteur à savoir celui proposé par Marchioro, où le foie auxiliaire reçoit du sang artériel et du sang portal (Modèle IV).Du point de vue technique, nous avions modifié sa technique en inversant le foie permettant ainsi une anastomose termino-ter- minale avec la veine porte (Fig.2).La veine porte CHOLEDOQUE ET VEINE PORTE CHOLECYSTO- DUODENOSTOMIET Fig 2 \u2014 Notre modèle expérimental de transplantation hétérotopique chez le chien.du receveur est donc ligaturée et le foie du receveur ne reçoit que du sang artériel.Nous croyons avoir démontré qu\u2019une excellente fonction hépatique est ainsi obtenuc surtout si le foie du receveur est handicapé par une obstruction biliaire '°.Chez quelques chiens qui n\u2019ont jamais été publiés comme tel, nous avons pratiqué une hépatectomie du foie du receveur quelque temps après la transplantation hétérotopique.Si l\u2019animal, après hépatectomie, présente une fonction hépatique normale, ceci constitue une preuve que la transplantation hétéroto- pique clinique est réalisable.Étant donné que les survies à long terme ont été rares chez les patients L'UNION MÉDICALE DU CANADA J mo y qui ont subi une transplantation hétérotopique, nous croyons qu\u2019il est opportun de décrire ces quelques chiens en détail.EFFET DE L\u2019HÉPATECTOMIE APRÈS LA TRANSPLANTATION HÉTÉROTOPIQUE 1 \u2014 Deux chiens furent transplantés selon notre technique décrite plus haut et furent traités avec l\u2019azathioprine pour contrôler le rejet.Le cholédoque du receveur n\u2019avait pas été ligaturé de sorte qu\u2019il était difficile d\u2019évaluer la fonction du foie auxiliaire.C\u2019est d\u2019ailleurs pour cette raison que nous avons créé une obstruction biliaire chez les receveurs subséquents.Ces deux chiens paraissaient en excellente santé dans la période post-opératoire.Pour vérifier la fonction du foie auxiliaire, le foie du receveur fut excisé 38 et 74 jours après la greffe.Ils mour- rurent tous deux d\u2019insuffisance hépatique dans les 24 heures qui suivirent l\u2019hépatectomie.À l\u2019autopsie les greffons étaient manifestement atrophiques.2 \u2014 Deux chiens transplantés selon la même méthode avaient subi une ligature de leur propre cholédoque au moment de la transplantation.Le premier chien fut traité avec l\u2019azathioprine.Après la greffe, il devint ictérique, la bilirubine sérique s\u2019élevant à 10.8 mg% pour ensuite s\u2019abaisser entre 2 et 3 mg%.Au cours de cette période, il devint cachexique malgré un apport calorique important.Son propre foie fut enlevé 117 jours après la greffe: il était très atrophique et les voies biliaires étaient gonflées de bile.Le foie du donneur avait une apparente macroscopique normale, mais à l\u2019examen histologique, on nota un rejet chronique.Après l\u2019hépatectomie les épreuves hépatiques demeurèrent inchangées et il mourut 7 jours plus tard.À l\u2019autopsie le greffon pesait 447 gms comparativement à 390 gms au moment de la transplantation.L\u2019autre chien fut traité avec un sérum antilympho- cytaire efficace.Après la transplantation, la bilirubine demeura toujours normale.Trente-neuf jours apres la transplantation, une biopsie hépatique montra une image histologique normale.Le foie du receveur fut enlevé 102 jours après la greffe.Il ne pesait que 248 gms et présentait une cirrhose biliaire avancée.Les suites post-opératoires furent excellentes et les épreuves de la fonction hépatique demeurèrent normales jusqu\u2019à sa mort qui survint 238 jours après la transplantation.On ne trouva pas la cause de la mort à l\u2019autopsie.Le greffon pesait 400 gms, soit 67 gms de plus qu\u2019au moment de la transplantation et l\u2019histologie hépatique était dans les limites de la normale.3 \u2014 Chez les deux derniers chiens, le dommage hépatique avait été créé avant la transplantation.TOME 103 \u2014 DÉCEMBRE 1974 Le premier avait subi une ligature de son cholédoque 14 jours avant la greffe.Pendant l\u2019obstruction biliaire, il devint ictérique et perdit du poids.Après la transplantation hétérotopique, il fut traité avec de l\u2019azathioprine.La bilirubine sérique revint à la normale pour ensuite s\u2019élever légèrement pendant les deux premiers mois, ceci étant accompagné d\u2019une perte de poids additionnelle.Par la suite, la bilirubine redevint normale ainsi que son poids.L\u2019hépatectomie de son propre foie fut pratiquée 133 jours après la greffe.Le foie du receveur présentait une cirrhose biliaire très avancée et l\u2019allogreffe avait une apparence normale.À l\u2019histologie la structure hépatique était bien préservée et on notait tout au plus un léger infiltrat lymphocytaire (Fig.3).Fig.3 \u2014 Biopsie du foie auxiliaire 133 jours après la transplantation.A gauche on note un espace porte et à droite une veine centrale.L'\u2019histologie est essentiellement normale.Les suites post-opératoires furent excellentes et la bilirubine demeura normale.L\u2019azathioprine fut arrêtée à ce moment.Deux semaines plus tard la bilirubine commença à s\u2019élever et le rejet ne put être contrôlé.Il mourut 49 jours après l\u2019hépatec- tomie de cachexie causée par un rejet chronique vérifié à l\u2019autopsie.Le dernier chien avait reçu 110 mg d\u2019or radioactif trois mois avant la transplantation.Au moment de la transplantation, il n\u2019était pas ictérique, mais les transaminases et la phosphatase alcaline étaient élevées.De plus, il souffrait d\u2019une ascite importante.Au moment de la transplantation hépatique le foie du receveur était très atrophique et de consistance très dure.Après la transplantation hétérotopique, l\u2019ascite ne réapparut pas et son état clinique s\u2019améliora.Après 36 jours une cholangio- graphie endoveineuse montra que la substance de contraste était éliminée exclusivement par le foie du donneur.Les biopsies hépatiques furent prati- 2113 Fig.4 \u2014 Apparence macroscopique du foie du receveur (R) et du donneur (D) à l\u2019autopsie.A noter l\u2019atrophie du foie de l\u2019hôte par rapport au foie auxiliaire.quées après 59 et 122 jours.Le foie du receveur était tellement atrophique qu\u2019une hépatectomie n\u2019aurait rien changé.À l\u2019examen histologique une fibrose importante du foie du receveur fut notée.Le foie du donneur était dans les limites de la normale au point de vue morphologique.On tenta de diminuer l\u2019azathioprine après la dernière biopsie.Par la suite 1l devint léthargique, perdit du poids et mourut 150 jours après la greffe.À l\u2019autopsie, le foie du receveur ne pesait que 48 gms, tandis que le foie du donneur était passé de 240 à 425 gms (Fig.4).Ceci ne laissait aucun doute que cet animal était demeuré en vie grâce au foie auxiliaire.CONCLUSIONS Il est évidemment difficile d\u2019offrir des conclusions définitives à partir de ce qui a été dit plus haut.Expérimentalement, il semble bien que le foie auxiliaire ait une fonction optimale, quand il reçoit un apport sanguin idéal, ie.du sang artériel et splanchnique.Les succès cliniques rapportés par Fortner $ pourraient être dûs à l\u2019observance de ces exigences physiologiques.Il ne faut cependant pas oublier que les transplantations hétérotopiques expérimentales ont été faites le plus souvent chez des animaux qui avaient une fonction hépatique normale.Il est possible que les exigences physiologiques soient différentes chez des animaux souffrant de maladies hépatiques chroniques.Les mo- 2114 dèles expérimentaux décrits plus haut devraient donc être réévaluées en présence d\u2019une maladie hépatique chronique.ll a d\u2019ailleurs déjà été démontré que dans certains conditions !*, le foie auxiliaire n\u2019a besoin que d\u2019un apport artériel.Selon notre propre expérience, il ne fait aucun doute que les foies auxiliaires fonctionnent beaucoup mieux en présence d\u2019un dommage hépatique préexistant '.Nous avons démontré cependant que la transplantation hétérotopique peut réussir chez un animal ayant une fonction hépatique normale.Dans ce cas précis il semble bien que ce soit dû à de facteurs immunologiques favorables.Le succès des transplantations hétérotopiques semble donc être relié à des facteurs interdépendants, i.e.la compétition entre les deux foies et l\u2019importance du rejet.Du pont de vue clinique, la place de la transplantation hétérotopique est encore incertaine.Les succès ont été rares, bien que cette technique n\u2019ait été appliquée que dans 20% des transplantations hépatiques *.Dans notre propre expérience clinique, on a dû opter pour la transplantation orthotopique à deux reprises.Les deux malades étaient âgés de 55 et 49 ans et ils avaient atteint la phase terminale de leur maladie.Tous deux présentaient un coma profond avec ascite, anurie, et troubles de la coagulation.Le premier souffrait d\u2019une cirrhose d\u2019origine éthylique '\u201d.Au moment de la transplan- L'UNION MÉDICALE DU CANADA rel lie dé ak peu eat ine que Al Jans ; de des être ig of pus tation, on découvrit un hépatome, ce qui nous força à procéder à une transplantation orthotopique.L\u2019opération fut difficile et les pertes de sang furent très importantes.Il se réveilla très bien de l\u2019anesthésie et sa fonction rénale se rétablit immédiatement.D\u2019autres cas semblables ont depuis été décrits par Starzl !8.Dix jours après l\u2019intervention, une opération fut rendue nécessaire à cause d\u2019une obstruction biliaire.Ce problème est très fréquent au cours des transplantations hépatiques *.À la suite de cette deuxième opération, il sembla se rétablir complètement, mais il développa une perforation du duodénum avec péritonite et il mourut 32 jours après la transplantation.Le second malade souffrait d\u2019une cirrhose d\u2019origine indéterminée.À l\u2019opération, on découvrit un foie très atrophique sans hypertension portale, le patient ayant vraisemblablement développé une importante circulation collatérale.Plutôt que de ligaturer la veine porte du receveur, tel que décrit par Fortner 9, pour permettre au sang splanchnique de se rendre au foie auxiliaire, on préféra procéder à une transplantation orthotopique.Il se réveilla de l\u2019anesthésie et sa fonction hépatique était excellente.Malheureusement il demeura anurique et il dut être maintenu avec le rein artificiel.Ceci compliqua énormément sa convalescence, étant donné qu\u2019il souffrait en plus d\u2019une hypoplasie de la mæœlle osseuse avec une thrombocytopénie marquée.Cinq jours après la transplantation, on dut réintervenir à cause d\u2019une péritonite.Dans les jours suivants l\u2019évolution paraissait favorable, il se mit à manger et put même lire son journal.Par la suite des problème infectieux incontrôlables survinrent et il mourut 14 jours après la transplantation.Ces deux malades 1llus- trent très bien la difficulté des transplantations hépatiques chez les cirrhotiques en phase terminale.On se demande, en ce moment, si les chances de succès ne seraient pas plus grandes avec un foie auxiliaire.En effet, théoriquement, cette opération est beaucoup moins traumatique pour le malade.Étant donné la difficulté de prouver cette hypothèse expérimentalement !°, la réponse ne peut venir que d\u2019une plus grande expérience clinique.Résumé Même si la transplantation hépatique orthoto- pique a connu certains succès retentissants, il ne TOME 103 \u2014 DÉCEMBRE 1974 faut pas oublier les avantages de la transplantation hétérotopique.Nous suggérons que les cirrhotiques à la phase terminale de leur maladie pourraient avoir de meilleures chances de survie avec un foie auxiliaire.Summary Clinical orthotopic liver transplantation has been very successful in some cases, but, theoretically, heterotopic liver transplantation still has its place in the treatment of liver diseases.Patients who have reached the terminal phase of their disease might have a better chance of survival with an auxiliary homograft.BIBLIOGRAPHIE 1.Goodrich, E.O., Welch, H.F., Nelson, J.A., Beecher, T.S.et Welch, C.S.: Homotransplantation of the Canine Liver.Surgery, 39: 244, 1956.2.Starzl, TE, Marchioro, T.L., Rowlands, 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1967.9.Thomford, N.R., Shorter, R.G.et Hallenbeck, G.A.: Homo- transplantation of the Canine Liver.Arch.Surg., 90: 527, 1965.10.Halgrimson, C.G.Marchioro, T.L., Faris, T.D., Porter, KA, Peters, G.N.et Sarzl, T.E.: Auxiliary Liver Transplantation: Effect of Host Portacaval Shunt.Arch.Surg., 93: 107, 1966.11.Marchioro, T.L., Porter, K.A., Dickinson, T.C., Faris, T.D.et Starzl.T.E.Physiologic Requirements for Auxiliary Liver Homotransplantation, Surg.Gynecol.Obstet., 17: (juillet).1965.12, Gliedman, M.L., Pangan, J., Minkowitz, S., Popowitz, L.et Karlson, K.E.: Heterotopic Liver Transplantation after Liver Damage.Trans.Amer.Soc.Artif.Int, Organs, 11: 205, 1965.13.Kuster, G.G.R.et Woods, J.E.: Auxiliary Liver Transplantation in the Dog as Temporary Support in Acute Fulminating Hepatic Necrosis.Annals Surg., 176: 732, 1972.14.Van Der Heyde, M.N.et Schalm, L.: Auxiliary Liver-Graft Without Portal Blood.Brit.J.Surg., 55: 114, 1968.15.Van Der Heyde, M.N., Schalm, L.et Vink, M.: The Role of Functional Competition in Auxiliary Liver Transplantation.Transplantation, 5: 78, 1967.16.Beaudoin, J.G., Slapak, M., Phillips, M.J., Chandrasakeram, AK.et MacLean, L.D.: Function of Auxiliary Liver Allo- grafts.Surg.Gynecol.Obstet., 130: 622, 1970.17.Beaudoin, J.G., Guttmann, R.D., Wynands, E., MacLean, L.D.: Reversal of Hepatorenal Syndrome after Orthotopic Liver Transplantation (abstract).Annals of the Royal College of Physicians and Surgeons of Canada, (janvier), 1973.18.Iwatsuki, S., Popovtzer, M.M., Corman, J.L., Ishikawa, M., Putnam, C.W.Katz, FH.et Starzl, T.E.: Recovery from \u201cHepatorenal Syndrome\u201d after Liver Transplantation.New Engl.J.Med., 289: 1155, 1973.19.Chandrasakeram, A.K., Beaudoin, J.G.et Slapak, M.: The Effect of Auxiliary Liver Transplantation on Posthepatectomy Coma in the Dog.Arch.Surg., 103: 728, 1971.2115 LE VIRUS DE L\u2019HÉPATITE B: ASPECTS ÉPIDÉMIOLOGIQUES ET BASES IMMUNOLOGIQUES DE LA PHYSIOPATHOLOGIE Gilles RICHER, M.D., Ph.D.\" INTRODUCTION L\u2019hépatite infectieuse (ou à virus A) et l\u2019hépatite sérique (ou à virus B) ont été séparées en deux entités étiologiques distinctes depuis 1940 environ, sur la base de leur période d\u2019incubation et de leur épidémiologie respective !.En l\u2019absence d\u2019isolement des agents pathogènes en culture de tissus et en l\u2019absence de modèle expérimental pour la transmission de ces maladies, les connaissances sur l\u2019hépatite à virus À et à virus B n\u2019ont progressé que très lentement, en utilisant les outils classiques: les études épidémiologiques et la transmission à des volontaires humains.La somme de connaissances ainsi amassée a été néanmoins très importante et on peut en trouver d\u2019excellentes revues de questions 2 3.Cependant, les connaissances concernant l\u2019hépatite à virus B ont progressé à pas de géant au cours des années récentes, grâce à la découverte fortuite par Blumberg et ses collaborateurs à Philadelphie de ce qui fut appelé l\u2019antigène Australie; ce groupe de chercheurs, qui étudiait le polymorphisme des alpha-globulines dans le sérum humain, mit en évidence un anticorps précipitant dans le sérum d\u2019un hémophiliaque poly- transfusé, lequel réagissait avec le sérum d\u2019un aborigène australien leucémique: d\u2019où l\u2019origine du terme « antigène Australie > utilisé par les auteurs dans leur première publication pour se référer à ce nouveau système antigénique *.Au cours des 3 années suivantes, il a été fermement établi par plusieurs groupes de chercheurs que cet antigène Australie était associé au virus de l'hépatite B5 67, La découverte d\u2019un marqueur antigénique spécifique de l\u2019hépatite à virus B a fourni un outil très précieux pour distinguer l\u2019hépatite à virus À de l\u2019hépatite à virus B et a donné un essor considérable aux recherches dans ce domaine.Au point qu\u2019un travail récent laisse entrevoir la possibilité de l'existence d\u2019un troisième virus de l\u2019hépatite, l\u2019hépatite à virus Cs.Le but du présent exposé est de faire le point des connaissances actuelles d\u2019abord sur l\u2019épidémiolo- 1 Professeur agrégé, Département de microbiologie et d'immunologie, Université de Montréal.Membre, Service de microbiologie et d\u2019immunologie, Hôpital Saint-Luc, Montréal.Travail subventionné par le ministère de la Santé et du Bien-Etre social du Canada.Les demandes de tirés à part doivent être adressées au docteur Gilles Richer, Service de microbiologie, Hôpital Saint-Luc, 1058, rue Saint-Denis, Montréal H2X 3J4, Canada.2116 gie de l'infection par le virus de l'hépatite B, en insistant sur certains points d\u2019épidémiologie plus particuliers au Québec, ensuite de discuter les mécanismes immunologiques impliqués dans la physiopathologie de cette infection.ASPECTS ÉPIDÉMIOLOGIQUES DE L'INFECTION PAR LE VIRUS DE L\u2019HÉPATITE B Classiquement, il était admis que l'hépatite a virus B était transmise uniquement par voie parentérale; il a été démontré par expérimentation chez des volontaires humains que l\u2019hépatite à virus B peut être transmise par voie orale 2.De plus, le marqueur immunologique que représente l\u2019antigène Australie a permis de démontrer, dans le sérum de sujets apparemment normaux, qu\u2019il existe dans la population en général de nombreux porteurs asymp- tomatiques de virus de l\u2019hépatite B: la prévalence de ces porteurs varie considérablement suivant les régions du globe 9 10-11, Il existe donc, en plus des malades qui présentent une pathologie hépatique causée par le virus de l\u2019hépatite B, une masse de porteurs chroniques de ce virus, plus ou moins importante selon les populations étudiées.Nous nous attacherons ici à la description des données épidémiologiques canadiennes, en particulier celles accumulées dans la région de Montréal, et d\u2019autre part à comprendre pourquoi des individus qui sont porteurs d\u2019un même virus peuvent présenter toute la gamme des manifestations cliniques, depuis les porteurs asymptomatiques jusqu\u2019à l\u2019hépatite fulminante, en passant par les formes intermédiaires d\u2019hépatite aiguë, subaiguë, chronique, asymptomatique.Données épidémiologiques canadiennes.En ce qui concerne les données épidémiologiques, il faut nettement distinguer les données colligées chez les malades et les données colligées dans la population apparemment saine.Dans une étude publiée il y a trois ans dans les colonnes de ce journal, nous avons recherché l\u2019incidence de cet antigène Australie dans diverses pathologies hépatiques '*.L\u2019étude portait sur 115 malades avec diverses pathologies hépatiques et l\u2019antigène Australie a été retrouvé dans 3 types de pathologies: l\u2019hépatite virale, l\u2019hépatite persistante, et l\u2019hépatite chronique.L\u2019antigène Australie ne put être retrouvé dans aucun cas d\u2019hépatite alcoolique, L'UNION MÉDICALE DU CANADA My Nig.lit.Oy Ie.chez le ; de cirrhoses d\u2019étiologies diverses, ou d\u2019autres pathologies hépatiques plus rares: l\u2019antigène Australie ne fut retrouvé chez aucun des 100 sujets contrôles non porteurs de maladies hépatiques.Le groupe numériquement le plus important chez lequel l\u2019antigène Australie fut retrouvé a été celui des hépatites virales où il a été retrouvé dans 20 cas sur 45 (44.5%).Méme si la fréquence de positivité est probablement sous-estimée dans cette série, étant donné que les techniques que nous utilisions à l\u2019époque étaient relativement peu sensibles, ces données concordent avec celles publiées dans la littérature 18 14 15, Cette étude nous a de plus permis de nous rendre compte de l'importance de l\u2019usage non-médical des drogues dans l\u2019hépatite à virus B dans notre milieu: en effet près de la moitié des cas d\u2019hépatites virales aiguës dans notre série provenaient de jeunes gens de 17 à 29 ans qui font usage de drogues par voie intra-veineuse.Par ailleurs les cas d\u2019hépatite post-transfusionnelle étaient très rares dans notre série, ne représentant que 5% des cas.Les données canadiennes concernant la prévalence des porteurs asymptomatiques d\u2019antigène Australie dans notre population ont été fournies par le service de transfusion sanguine de la Croix-Rouge canadienne.En effet, étant donné que les porteurs asymptomatiques d\u2019antigène Australie sont susceptibles de transmettre une hépatite post-transfusion- nelle, la Croix-Rouge canadienne a commencé dès 1971 à faire le dépistage systématique des porteurs chez ses donneurs de sang volontaires afin d\u2019éliminer les bouteilles de sang contaminées.Ce fut d\u2019ailleurs l\u2019application immédiate la plus pratique de la découverte de l\u2019antigène Australie et cette application a permis de réduire considérablement l\u2019incidence des hépatites post-transfusionnelles 6.La technique de contre-immunoélectrophorèse utilisée par la Croix-Rouge canadienne est standardisée à l\u2019échelle de la nation \"7, ce qui fait que la prévalence de porteurs asymptomatiques rencontrés d\u2019un bout à l\u2019autre du pays est directement comparable.Les données compilées sur plus d\u2019un million de donneurs de sang volontaires a montré une grande disparité dans la prévalence de porteurs asymptomatiques entre les différentes provinces canadiennes, les extrêmes étant une prévalence de 0.037% en Saskatchewan !° et une prévalence de 0.51% au Québec !°: la prévalence au Québec est donc de 3 à 12 fois plus grande que dans les autres provinces du Canada.Étude des porteurs asymptomatiques d\u2019antigène Australie.Nous avons jugé important de chercher à comprendre les raisons de cette fréquence anor- TOME 103 \u2014 DÉCEMBRE 1974 malement élevée de porteurs asymptomatiques dans notre population.En collaboration avec la Croix- Rouge de Montréal, nous avons fait une étude épidémiologique portant sur 289 porteurs asympto- matiques dépistés par les services de la Croix- Rouge 2°.Deux conclusions sont nettement ressorties de cette étude: d\u2019abord, le réservoir principal de porteurs asymptomatiques d\u2019antigène Australie dans la population de donneurs de sang de la région de Montréal se recrute en prédominance dans la population autochtone d\u2019origine française; la deuxième conclusion est que le facteur épidémiologique le plus important qui peut expliquer la prévalence anormalement élevée de porteurs d\u2019antigène Australie dans notre population est la vie en institution en bas âge: en effet, 149 (52% ) des 289 sujets étudiés avaient vécu en institution en bas âge; 127 étaient orphelins et avaient été placés en institution dès leur naissance ou peu de temps après et 22 autres avaient vécu en institution pendant au moins 1 an entre l\u2019âge de 5 et 10 ans.D\u2019autres facteurs comme le tatouage, la vie dans des institutions pénitentiaires, le travail en milieu hospitalier, etc., peuvent avoir contribué à cette haute prévalence de porteurs, mais aucun de ces facteurs pris isolément n\u2019a une importance aussi grande que la vie en institution en bas âge.Il ne semble pas que ce facteur épidémiologique ait été relevé dans l\u2019étude d\u2019autres populations ?! ?2, 29 de ces porteurs ont fait l\u2019objet d\u2019une étude plus poussée, et ont subi une biopsie hépatique 22: le diagnostic histopathologique a été celui d\u2019hépatite chronique active chez 2 sujets, celui d\u2019hépatite chronique persistante chez 22 sujets, celui de stéatose modérée chez 3 sujets, et celui d\u2019un foie normal chez 2 sujets Un des deux sujets avec hépatite chronique active présentait une symptomatologie clinique d\u2019asthénie et d\u2019anorexie et l\u2019autre avait une hépatomégalie; tous les autres sujets étaient strictement asymptomatiques mais la moitié d\u2019entre eux présentait une anomalie biologique sous forme d\u2019une transaminasémie légèrement élevée.En somme, ces études ont montré que la majorité des porteurs ont acquis l\u2019antigène Australie vraisemblablement en bas âge, puisque une très grande partie d\u2019entre eux ont un facteur épidé- miologique commun, celui d\u2019avoir vécu en institution en bas âge.La deuxième conclusion qui ressort de l\u2019étude histopathologique est que malgré le fait que ces individus sont porteurs de l\u2019antigène Australie depuis plusieurs années le dommage au niveau hépa- 2117 tique semble relativement peu important.Nous continuons néanmoins à suivre prospectivement cette cohorte de porteurs afin de mieux comprendre la signification à long terme de cette antigénémie.Contagiosité des porteurs.Si notre étude vise d\u2019une part à comprendre la signification de l\u2019anti- génémie chez l\u2019individu, un deuxième but poursuivi est de chercher à comprendre quel danger potentiel peut représenter un porteur asymptomatique d\u2019antigène Australie.C\u2019est un fait bien établi que le sang d\u2019un porteur asymptomatique peut causer une hépatite chez un receveur lorsque son sang est transfusé 74 ?*, Ce qui reste à établir, c\u2019est le danger potentiel que représente un porteur asymptomatique pour son entourage.Dans ce but, nous avons interviewé plus de 200 personnes vivant dans l\u2019entourage immédiat de porteurs asymptomatiques d\u2019antigène Australie et nous avons fait des prélèvements sanguins chez eux pour la recherche de l\u2019antigène Australie.De plus nous avons entrepris parallèlement une étude épidémiologique dans l\u2019entourage de cas d\u2019hépatites aiguë et chronique.Les données recueillies sont encore incomplètement analysées, mais certaines conclusions semblent d\u2019ores et déjà se dégager; les porteurs asymptomatiques ne semblent transférer que très rarement des hépatites à leur entourage, alors que les porteurs symptomatiques sont de beaucoup plus contagieux.Ce fait est extrèmement important à établir de façon certaine, car une des questions à laquelle nous avons à faire face actuellement et pour laquelle nous avons insuffisamment de données pour répondre avec certitude, est de savoir quel risque représente pour son entourage quelqu\u2019un travaillant dans un poste où il peut disséminer la maladie, comme c\u2019est le cas par exemple pour les personnes travaillant en milieu médico-hospitalier, pour les cuisiniers, pour les coiffeurs, etc.C\u2019est une question à laquelle les officiers de santé publique devront bientôt répondre et à laquelle nous cherchons une réponse.Il est encourageant que nos données préliminaires permettent de croire que les porteurs asymptoma- tiques transmettent rarement des hépatites à leur entourage immédiat.BASES IMMUNOLOGIQUES DE LA PHYSIOPATHOLOGIE Pour expliquer la physiopathologie de l\u2019hépatite à virus B, il faut tenir compte que des individus infectés avec le même virus peuvent être entièrement asymptomatiques alors que d\u2019autres peuvent faire des hépatites chroniques, aiguës, ou fulminantes.L'hypothèse actuelle 26 est que la maladie est engendrée non par l\u2019effet cytopathogène du 2118 virus lui-même, mais par la réaction immunologique de l'hôte contre la cellule infectée.Modèle expérimental: la chorio-méningite lympho- cytdire de la souris.Ce concept n'est pas nouveau en pathologie infectieuse virale, puisqu'il existe déjà un modèle expérimental animal étudié depuis une trentaine d'années déjà, qui est celui de la chorio- méningite lymphocytaire de la souris ?78.Dans ce modèle expérimental, si la souris est infectée pendant sa vie embryonnaire ou tout de suite après la naissance, la souris devenue adulte continue à produire du virus en grande quantité mais ne montre aucun signe de maladie.Si le virus est injecté à une souris adulte normale, la souris devient infectée, développe une réponse immunitaire contre les cellules infectées et cette réponse immunitaire détruit les cellules infectées; il en résulte soit la mort de l\u2019animal, soit la guérison de l\u2019animal après une maladie aiguë et l\u2019animal conserve ultérieurement un état d'immunité permanent vis-à-vis de la maladie.Si le système immunologique de la souris adulte est détruit préalablement à l\u2019injection du virus, soit par irradiation ou par des drogues immuno-suppressives, cette souris adulte, tout comme le souriceau nouveau-né, devient infectée de façon permanente sans faire de maladie.Dans ce modèle, exposé ici de façon très sommaire, c\u2019est donc bien la réponse immunitaire de l\u2019hôte contre la cellule infectée qui engendre la maladie et non pas l'effet cytopatho- gène du virus.I] faut néanmoins être très conscient qu\u2019en dépit de recherches actives depuis plus de 30 ans sur ce modèle expérimental et en dépit du fait que cet agent est facilement propageable en culture de tissus et facilement transmis à de petits animaux de laboratoire, la pathogénèse de la chorio- méningite lymphocytaire de la souris est loin d\u2019être complètement élucidée.It n\u2019en demeure pas moins que ce modèle présente de grandes analogies avec l\u2019hépatite à virus B.Le virus de l\u2019hépatite B.Afin de comprendre la discussion qui va suivre, il peut être utile d\u2019exposer brièvement ici ce qui est connu de la structure et du mode de synthèse du virus de l\u2019hépatite B.La Fig.1 est une représentation diagrammatique d\u2019un hépatocyte et de différents types de particules qui ont été décrites dans le sang et dans les cellules hépatiques.À droite de l\u2019illustration et en dehors de la cellule sont illustrés les 3 types de particules qui ont été décrites dans le sang: d\u2019abord en haut de la figure on trouve les petites particules sphériques, qui mesurent de 20 à 22 nanomètres de diamètre, ainsi que des formes tubulaires allongées de longueur variable mais présentant le même dia- L'UNION MÉDICALE DU CANADA 22 nm 22 nm 4% nm 45 nm Fig.1\u2014 Représentation diagrammatique d\u2019un hépatocyte infecté par le virus de l\u2019hépatite B (la partie gauche de la figure).Sur la partie de droite sont schématisées les diverses particules rencontrées dans le sang.mètre que les petites particules.Ces deux types de particules sont habituellement abondantes dans le sérum d\u2019individus contenant de l\u2019antigène Australie.Ces particules sont agrégées en amas par un anticorps contre l\u2019antigène Australie 29.Plus tard, Dane et collaborateurs ont décrit un troisième type de particules °°: ces particules sont sphériques, mesurent de 42 à 45 nanomètres de diamètre, avec une portion interne de 28 nanomètres et une enveloppe d'environ 7 nanomètres.Quelques-unes de ces particules ont parfois l\u2019apparence d\u2019un face-à-main et sont illustrées sur la Fig.1.Ces grosses particules sont agrégées avec les petites particules et les formes tubulaires par un anticorps contre l\u2019antigène Australie, indiquant une antigénicité commune.Plus récemment, Almeida et collaborateurs #! ont observé que le traitement des grosses particules par un détergent pouvait débarrasser la grosse particule centrale de son enveloppe.La particule interne libérée par le traitement au détergent a une structure virale, mesure environ 27 nanomètres, est anti- génique, mais ne présente pas de réaction antigé- nique croisée avec les petites particules de 22 nano- metres ou les formes tubulaires.Aussi, l\u2019opinion qui prévaut actuellement est que les particules de Dane représentent le virus de l\u2019hépatite B qui est constitué d\u2019une nucléocapside (la particule interne), qui possède sa propre antigénicité, et d\u2019une lipoprotéine d\u2019enveloppe qui est le système antigénique originellement décrit par Blumberg sous le nom d\u2019antigène Australie.Il semble que cette lipoprotéine d\u2019enveloppe puisse être synthétisée en grand excès par la cellule infectée, mais il va de soi que cette particule ne peut être infectieuse en l\u2019absence de la nucléo- capside qui contient l\u2019acide nucléique.Des travaux récents en microscopie électronique, particulièrement ceux du Dr Huang de l\u2019Université McGill, ont TOME 103 \u2014 DÉCEMBRE 1974 montré que la nucléocapside était synthétisée au niveau du noyau des hépatocytes alors que la protéine d\u2019enveloppe était synthétisée au niveau du cytoplasme 32 88.34, Des sous-types antigéniques de l\u2019antigène Australie sont connus % et une nomenclature passablement complexe a été proposée récemment par l\u2019Académie des Sciences américaine °8, mais la discussion de ces matières est en dehors des cadres de notre sujet.Pathogénèse de l'infection par le virus de l\u2019hépatite B.C\u2019est à la lumière de ces faits que nous allons maintenant discuter des mécanismes théoriques possibles de la pathogénèse de l'infection par le virus de l\u2019hépatite B.a) Effet cytopathique du virus.Le premier mécanisme pathogénique possible, qui est le mécanisme le plus commun dans les infections virales, est celui d\u2019un effet cytopathique direct du virus sur la cellule.Plusieurs points militent contre le fait que le virus de l\u2019hépatite B soit cytopathogène pour les hépatocytes.En fait, il appert que plus on a d\u2019évidence de la présence de virus dans les cellules hépatiques, moins on a de signes d\u2019une maladie clinique.Dans un travail que nous avons déjà publié #7, nous n\u2019avons jamais pu démontrer la présence d\u2019antigène viral par immunofluorescence dans aucune des 19 biopsies que nous avons étudiées et qui provenaient de patients avec une hépatite virale aiguë avec antigène Australie dans le sérum; par ailleurs nous avons pu visualiser par immuno- fluorescence des antigènes viraux dans 2 des 4 cas d\u2019hépatite chronique à antigène Australie positif que nous avons étudiés.D\u2019autres auteurs ont rapporté des résultats similaires soit en immunofluo- rescence ou en microscopie électronique 88 89.40, D'après les données de la littérature, il semble que les porteurs asymptomatiques d\u2019antigène Australie ou les patients avec hépatite chronique, particulièrement ceux qui reçoivent un traitement immunosuppresseur, présentent dans le cytoplasme et le noyau de leurs hépatocytes des particules ressemblant à des virus en microscopie électronique 4% 41, Il semblerait donc que le virus de l\u2019hépatite B n\u2019est pas cytotoxique pour les hépatocytes.b) Maladie à complexes immuns.Un second mécanisme qui a été proposé pour expliquer la pathogénèse de l\u2019hépatite à virus B est celui d\u2019une maladie à complexes immuns.Il ne fait aucun doute que les complexes immuns d\u2019antigène et d\u2019anticorps Australie sont responsables des manifestations prodromales rencontrées dans plusieurs cas d\u2019hépatites aiguës, telles que les manifestations urticariennes ou articulaires qui précédent souvent 2119 l\u2019ictère 2 48, Il convient cependant de souligner que ces manifestations sont inconstantes, que l\u2019anticorps Australie est souvent produit tardivement dans l\u2019évolution de la maladie et que dans certains cas on ne peut le détecter en aucun temps **.De plus, si la maladie sérique peut donner une pléthore de manifestations, il est inhabituel qu\u2019elle donne des manifestations hépatiques: il est difficile de croire que l\u2019antigène Australie se comporte différemment des autres antigènes sous ce rapport.Il y en a qui ont soutenu que l\u2019hépatite fulminante pouvait résulter de complexes immuns en grand excès d\u2019anticorps * 46, il n\u2019y a aucune preuve directe de cette allégation et on voit mal, sur une base purement théorique, quel pourrait être le mécanisme sous- jacent.c) Réaction immunologique de l'hôte contre les cellules infectées.On reste donc face à un troisième mécanisme théorique possible, nommément celui d\u2019une attaque immunologique de l\u2019hôte contre les cellules hépatiques infectées par le virus de l\u2019hépatite B.Mais il nous faut identifier quel type de réponse immunologique est impliqué et contre quel antigène cette réponse immunologique est dirigée.On reconnaît aujourd\u2019hui que deux systèmes cellulaires sont impliqués dans la réponse immunolo- gique: les cellules B ou burso-dépendantes, responsables de la réponse humorale, et les cellules T ou thymo-dépendantes, responsabes de la réponse cellulaire.L\u2019une ou l\u2019autre de ces réponses immuno- logiques dirigée contre un antigène qui serait situé à la surface d\u2019une cellule est susceptible de détruire la cellule, les anticorps circulants nécessitant cependant la coopération du complément pour aboutir à cette fin.Mais dans certaines conditions, les anticorps circulants, au lieu de détruire la cellule, peuvent la protéger contre une attaque par les cellules T immunes.C\u2019est le phénomène qui est maintenant connu sous le nom de facilitation immunolo- gique.On doit aussi se souvenir que, dans des conditions données, un antigène peut engendrer un état de non réponse immunologique, connu sous le nom de tolérance immunologique; cette tolérance peut être complète, c\u2019est-à-dire que l\u2019individu ne développe aucune réponse à une stimulation anti- génique; mais on observe parfois la cœxistence d\u2019une tolérance des cellules T (absence de réponse cellulaire) avec une réponse humorale, c\u2019est-à-dire une production d\u2019anticorps par les cellules B.Cette situation déjà passablement complexe est encore compliquée par le fait que la réponse immunolo- gique de l\u2019hôte est susceptible d\u2019être dirigée contre un antigène qui dans le cas qui nous préoccupe, est encore relativement mal caractérisé: il pourrait 2120 s'agir soit d'un auto-antigène, soit d\u2019un antigène viral; dans ce dernier cas, il pourrait s'agir soit de l'antigène d'enveloppe du virus, soit de la nucléo- capside, soit enfin d\u2019un antigène de la membrane cellulaire, codé par le virus, mais non présent dans la particule virale (voir la Fig.1).L\u2019éventualité que l\u2019attaque immune se fasse contre un autoantigène semble peu probable.En effet, même si beaucoup de sujets avec une hépatite virale aiguë montrent des anticorps anti-muscles lisses par exemple, ces anticorps sont inconstants, transitoires et en titre relativement faible \u20187.Ces anticorps semblent être en relation avec le dommage cellulaire et être plutôt une résultante qu\u2019une cause de la maladie.Nos connaissances concernant la réponse immune contre la nucléocapside du virus de l\u2019hépatite B est récente 18.49, Tous les patients avec une hépatite B développent des anticorps contre ce système anti- génique et habituellement ces anticorps apparaissent tôt dans l\u2019évolution de la maladie.Sur cette base, ce système antigénique semblerait un bon candidat pour une attaque immunologique de l'hôte contre les cellules infectées.Mais il faut se souvenir que tous les patients qui sont des porteurs asymptomatiques d\u2019antigène Australie ont aussi des anticorps contre ce système antigénique \u2018*: si les anticorps sont présents aussi bien chez les malades que chez les porteurs sains, il serait étonnant que cette réponse humorale ait une signification pathologique.On ne connaît rien présentement concernant la réponse cellulaire de l\u2019hôte contre cet antigène.Cependant, à cause de la localisation intra-nucléaire de cet antigène, il est difficile de concevoir comment les cellules immunes pourraient le rejoindre.À cause de ces arguments, nous devons donc présumer que ce système antigénique n\u2019a probablement pas de signification dans la pathogénèse de l\u2019hépatite B.Comme la nucléocapside du virus de l\u2019hépatite B est recouverte par une protéine d\u2019enveloppe lorsque le virus est en circulation dans le sang, on doit aussi présumer que les anticorps dirigés contre la nucléo- capside n\u2019ont probablement pas d\u2019effet protecteur chez l'hôte contre la réinfection.Nos connaissances sont plus étendues en ce qui concerne la réponse de l\u2019hôte contre l\u2019antigène Australie.Cette protéine d\u2019enveloppe apparaît dans la circulation avant les manifestations cliniques ou biologiques de la maladie ?Les anticorps contre cet antigène peuvent apparaître très tôt dans le cours de la maladie, en fait ils apparaissent souvent avant que l'hépatite ne soit manifeste et peuvent être responsables des symptômes prodromaux dus à des complexes immuns tel que mentionné plus haut.L'UNION MÉDICALE DU CANADA fs > l vu 3 + gl qi fel hl fs aff mou By 0 iy fio q fa \u20ac lie bli ig 005 ppg \u201cpale B ay \u20ac Bip p ème gy.apparaisse Cele bug, I candida \u2018contre les 2 Qué fous Omatiues rs Contre sont pe Les por 008 fu le TEs pendant, cet ane le cel use de que 2 Sign ome J VIS | ple wie lait qu As sa ho- cel LES ait (5 es à Mais ceci n\u2019est pas la règle et des saignées en série de patients ont montré que cet anticorps peut apparaître tardivement dans le cours de la maladie ou même ne pas apparaître du tout 25.#4, Si ce mécanisme immunologique est inconstant chez les patients malades, il ne peut être tenu comme responsable de la maladie, à moins que l\u2019on n\u2019admette que les techniques présentement utilisées ne sont pas suffisamment sensibles pour le détecter.Cependant, nous avons trouvé récemment que des porteurs asymptomatiques d\u2019antigène Australie pouvaient avoir en circulation des anticorps contre cet antigène °° sans présenter aucun symptôme clinique ou biologique: sur cette base, il est difficile d\u2019admettre que ces anticorps soient responsables de la physiopathologie de la maladie.L'hypothèse d\u2019une attaque par les cellules T contre les cellules hépatiques infectées par le virus de l\u2019hépatite B a été avancée il y a 2 ans par Dudley et coll.*6.Ils ont passé en revue dans leur publication les arguments qui existaient à cette époque en faveur d\u2019une attaque par les cellules T de l\u2019hôte contre l\u2019antigène Australie présent dans les cellules hépatiques infectées et qui expliquerait: les hépatites aiguës chez les sujets immunologiquement normaux, les hépatites chroniques chez les patients avec un dysfonctionnement des cellules T et l\u2019état de porteurs asymptomatiques en l\u2019absence d\u2019une reconnaissance par les cellules T\u2019 de l\u2019antigène Australie.Cette hypothèse reste encore aujourd\u2019hui la plus plausible pour expliquer la physiopathologie de la maladie.Sans reprendre tous les arguments discutés par ces auteurs, il peut être utile de rappeler que dans les épidémies rencontrées dans les unités d\u2019hémodialyse, le personnel traitant (ayant un système immunolo- gique normal) présente des hépatites aiguës, alors que les patients (dont la fonction immunologique est déficiente) présentent des hépatites chroniques ou asymptomatiques #1.52, I] n\u2019est d\u2019ailleurs pas indif- férent, dans notre étude épidémiologique rapportée plus haut chez les porteurs asymptomatiques de la région de Montréal, que les données épidémiologi- ques recueillies tendent à montrer que ces porteurs asymptomatiques ont été infectés en bas âge, c\u2019est-à- dire à une époque ou leur système immunologique n\u2019était pas encore complètement développé 20.Il faut néanmoins être conscient qu\u2019il ne s\u2019agit là que d\u2019une hypothèse qu\u2019il s\u2019agit maintenant de vérifier.La vérification expérimentale implique la démonstration que les individus qui ont guéri d\u2019une hépatite devraient montrer une immunité cellulaire contre l\u2019antigène Australie, alors que les porteurs asympto- matiques ne devraient pas montrer une telle immu- TOME 103 \u2014 DÉCEMBRE 1974 nité.Cette démonstration pourrait se faire in vivo par injection intradermique de l\u2019antigène, mais dans l\u2019état actuel de nos connaissances ceci présente trop de danger pour être réalisé expérimentalement.Nous devons donc nous tourner vers des équivalents in vitro de la réaction d\u2019hypersensibilité de type retardé, tels que la transformation blastique des leucocytes ou l\u2019inhibition de leur migration in vitro en présence de l\u2019antigène.Certains travaux préliminaires déjà parus dans la littérature 5 5* semblent militer en faveur de l\u2019hypothèse avancée, mais méritent d\u2019être confirmés avant d\u2019être acceptés comme un fait scientifique.Finalement, un dernier mécanisme encore purement hypothétique mais très plausible, pourrait être l\u2019attaque par des cellules T d\u2019un antigène de la membrane cellulaire, codé par le génome viral, mais non présent dans la particule virale.Des publications récentes ont montré qu\u2019un tel mécanisme semblait être opérant dans la pathogénèse de la chorio- méningite lymphocytaire de la souris 27 28, Même s\u2019il n\u2019existe actuellement aucune évidence qu\u2019un tel mécanisme puisse être opérant dans la pathogénèse de l\u2019infection par le virus de l\u2019hépatite B chez l\u2019homme, on doit néanmoins se souvenir que ce mécanisme est plausible et qu\u2019il peut être responsable des manifestations cliniques de l\u2019infection par le virus de l\u2019hépatite B.ÉPILOGUE Cette brève revue laisse en suspens beaucoup de questions, entre autres: est-ce que les anticorps contre l\u2019antigène Australie sont importants dans la protection contre l\u2019hépatite B?Quels sont les critères qui serviront éventuellement à l\u2019appréciation de l\u2019efficacité d\u2019un vaccin?Est-ce qu\u2019un tel vaccin devra Être un vaccin vivant ou tué?L\u2019un des aspects les plus mystérieux de Pinfection par le virus de l\u2019hépatite B deumeure qu\u2019il semble que ia plupart des porteurs asymptomatiques d\u2019antigène Australie finissent par éliminer l\u2019antigène Australie de leur sang sans présenter de maladie clinique , d\u2019où présu- mément sans attaque immunologique contre leur foie: quel est le mécanisme sous-jacent?Toutes ces questions, ainsi que celles qui ont été soulevées au cours de cet exposé (signification pour l\u2019individu du portage à long terme de l\u2019antigène Australie, signification épidémiologique pour l\u2019entourage) font que l\u2019antigène Australie demeure un sujet d\u2019étude malgré toutes les découvertes récentes.2121 i i vi iil ECS, Résumé La découverte de l\u2019antigène Australie au cours des dernières années a fourni un outil précieux pour la recherche dans le domaine de l\u2019hépatite virale.Quelques progrès récents dans ce domaine sont rapportés ici et discutés.On a montré que l\u2019antigène Australie est associé au virus de l\u2019hépatite B et qu\u2019il représente en fait un antigène d\u2019enveloppe de ce virus, de nature lipoprotéinique.Il existe un large réservoir de porteurs asymptomatiques de cet antigène, lesquels sont susceptibles de transmettre l\u2019hépatite à virus B soit par transfusion soit par d\u2019autres moyens.Ce réservoir de porteurs est plus important au Québec que dans les autres provinces canadiennes.Les résultats d\u2019études épidémiologi- ques chez des malades avec hépatite et chez des porteurs asymptomatiques sont rapportés et leur signification est discutée.La physiopathologie de l\u2019infection par le virus de l\u2019hépatite B présente des aspects singuliers: tout comme la chorio-méningite lymphocytaire de la souris, les manifestations pathologiques de l'infection par le virus de l\u2019hépatite B semblent avoir une base immunologique, étant le résultat d\u2019une attaque immunologique de l\u2019hôte contre ses propres cellules hépatiques infectées par le virus.En dépit des progrès récents dans ce domaine, plusieurs questions restent encore sans réponse.Summary The discovery of Australia antigen in the recent years has afforded a new tool for investigation of viral hepatitis.Some of these recent advances are reported here and discussed.It has been shown that Australia antigen is related to hepatitis B virus, being in fact a lipoprotein coat of the virus.There exist a large pool of asymptomatic carriers of this antigen, susceptible of transmitting hepatitis B either by blood transfusion or by other means.This pool of carriers is larger in the Province of Quebec than in the Other provinces in Canada.Results of epidemiological studies in patients with hepatitis and in asymptomatic carriers are reported and their significance discussed.The physiopathology of the infection by hepatitis B virus presents some peculiar aspects: like the lymphocytic chorio- meningitis of the mouse, the pathological manifestations of hepatitis B virus infection appear to have an immunological basis, being the results of an immunological attack of the host against the hepatocytes infected by the virus.In spite of these recent advances, many questions remain without answer.REMERCIEMENTS Les travaux expérimentaux rapportés dans le cours de cette étude ont été rendus possibles grâce à une subvention nationale à la santé, projet n° 605-1032-28, avec l\u2019autorisation du ministère de la Santé nationale et du Bien-Etre social.L'auteur tient à remrecier tous ceux qui ont collaboré dé prés ou de loin a ces travaux, ainsi que Mlle Céline Bessette pour la copie du manuscrit et Mme Mireille Bri- cault Desrochers pour le travail graphique.2122 10.11.12.13.14, 15.16.17.18.19.20.21.22.23.24.25.26.27.28.29.30.31.BIBLIOGRAPHIE MacCallum, F.O.: \u201cEarly studies of viral hepatitis\u201d.Med.Bull., 28: 105-108, 1972, Krugman, S.et Giles, J.P.: \u201cViral hepatitis.New light on an old disease\u201d.J.A.M.A., 212: 1019-1029, 1970.Zuckerman, A.J.: \u201cHepatitis-associated antigen and viruses\u201d.North-Holland Publishing Co., Amsterdam, 1972.Blumberg, B.S., Alter, H.J.et Visnich, S.: \u201cA \u201cnew\u201d antigen in leukemia sera\u201d.J.AM.A., 191: 541.546, 1965.Blumberg, B.S., Gerstley, B.J.S., Hungerford, D.A., London, W.T.et Sutnick, A.L: \u201cA serum antigen (Australia antigen) in Down\u2019s syndrome, leukemia and hepatitis\u2019.Ann.Int.Med., 66: 924-931, 1967.Okochi, K.et Murakami, S.: \u201cObservations on Australia antigen in Japanese\u201d.Vox Sang., 15: 374-385, 1966.Prince, AM.: \u201cAn antigen detected in the blood during the incubation period of serum hepatitis\u2019.Proc.Nat.Acad.Sci., 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virus specific antigen (SH): a preliminary report of epide- miologic studies in an institution for the mentally retarded\u201d.Amer.J.Epidemiol., 92: 51-61, 1970.L\u2019ALPHA-FCETOPROTEINE EN PATHOLOGIE CLINIQUE Luc BELANGER INTRODUCTION Après dix années d\u2019une exploitation de plus en plus généralisée, la recherche d\u2019alpha-feetoprotéine (AFP) dans le sang circulant est devenue une épreuve de laboratoire familière et bien établie.Depuis les observations originales des auteurs russes Abelev (1963) ! et Tatarinov (1964) 2, l\u2019intérêt diagnostique de la réapparition de cette globuline embryospécifique dans le cancer primitif du foie ne s\u2019est jamais démenti.Toutefois la découverte d\u2019autres conditions physio-pathologiques régulièrement associées à la présence d\u2019AFP et surtout la mise au point de méthodes de détection de plus en plus sensibles ont obligé à une interprétation plus nuancée d\u2019une épreuve « AFP positive », la signification du résultat variant avec la méthode utilisée et répondant fréquemment à des critères quantitatifs ou dynamiques.Le but de cet article est de faire le point sur cette question en tâchant surtout de définir la situation exacte de l\u2019AFP en hépatologie clinique.Travail subventionné par le Conseil de Recherches Médicales du Canada et par l\u2019Institut National du Cancer.Les demandes de tirés à part doivent être adressées au docteur Luc Bélanger, Centre de biomédecine, Département de biochimie, Faculté de médecine, Université Laval, Québec G1P 7P4.TOME 103 \u2014 DÉCEMBRE 1974 L\u2019AFP DURANT L'ONTOGÉNÈSE Avant d\u2019aborder la question des corrélations cliniques, il convient de reviser certaines notions bien acquises du comportement physiologique normal de l\u2019AFP chez l\u2019embryon et le fœtus humain.Ces quelques éléments sous-tendent l\u2019essentie] des applications cliniques qu\u2019on a faites de la recherche ou du dosage de l'AFP.Il permettent également de rationaliser et d\u2019intégrer les éléments du diagnostic différentiel dont doit tenir compte l\u2019interprétation de l\u2019épreuve AFP-positive.L\u2019alpha-fœtoprotéine est une globuline à faible teneur glucidique, qui possède certaines propriétés analogues à celles de l\u2019albumine: poids moléculaire (70,000), point isoélectrique (4.8 \u2014 5.2), migration électrophorétique (alpha-1 rapide), fonctions « carrier ».Chez l\u2019humain, pendant la vie fœtale, l\u2019AFP est synthétisée par le foie, par la vésicule vitelline et, en quantité proportionnellement négligeable, par le tractus gastro-intestinal®.On a démontré que l\u2019AFP est présente dans le plasma avant la 8° semaine de gestation *° (à 8 semaines elle constitue 30% des protéines circulantes °).Sa concentration sérique est maximale entre la 11° et la 14° semaine (\u2014 4 mg/ml).Vers la 32° semamne, la synthèse hépatique de fœtoprotéine diminue rapi- 2123 dement et à la naissance, dans le sang du cordon ombilical, le taux moyen d\u2019AFP n\u2019est plus que de l\u2019ordre de 70 pg/ml (Fig.1).L\u2019AFP disparaît alors de la circulation avec une demi-vie de 3 à 5 jours; habituellement elle ne sera plus détectable 30 Sérum de cordon Age de la grossesse (semaines) 100 AFP pg/ml * Fig.1 \u2014 Taux d\u2019AFP dans le sérum du cordon ombilical en fonction de l\u2019âge de la grossesse.par double diffusion après la 3° semaine de vie (Fig.2).Chez l\u2019adulte normal il ne persistera que des traces d\u2019AFP (moins de 20 ng/ml).On ne sait pas encore quelle est la signification biologique de l'AFP au cours du développement fœtal.Il est possible que sa fonction se résume à celle d\u2019une albumine embryonnaire (dans un système analogue à celui de l\u2019hémoglobine fœtale et de l\u2019hémoglobine adulte) dont le rôle serait particulièrement important aux premières phases de l\u2019or- ganogénèse.200 100 Sérum du nouveau-né 50 25 AFP pg/ml Jours apres la naissance * Fig.2 \u2014 Evolution de l\u2019alpha-fætoprotéinémie chez les nouveau-nés issus de grossesses de 39 semaines et plus.2124 L'AFP EN FŒTOLOGIE L'introduction du radioimmunotest a permis d\u2019'établir que le sérum de la femme enceinte contient des quantités d\u2019AFP qui sont maximales vers le milieu du 3 trimestre et qui peuvent atteindre 500 ng/ml et même davantage (Fig.3).L'AFP mater- 600 Sérum maternel 500 AFP ngyml Semaines de grossesse * Fig.3 \u2014 Evolution de l\u2019alpha-fætoprotéinémie chez la femme enceinte.nelle étant selon toute évidence d\u2019origine fœtale, il était tentant de croire que des événements susceptibles de perturber l\u2019intégrité de la barrière fœto- maternelle, \u2014 menace d\u2019avortement, souffrance ou mort fœtale \u2014 puissent déterminer chez la mère une modification des niveaux d\u2019AFP sérique.L\u2019AFP étant par ailleurs un constituant protéique normal du liquide amniotique *, on pouvait s'attendre à ce que des excrétions excessives de protéines par le fœtus (suite à des défectuosités rénales, intestinales ou autres) provoquent des accumulations d\u2019AFP dans le liquide amniotique.Plusieurs groupes se sont donc intéressés à définir l'AFP en tant que moniteur de la condition fœtale.a) Anencéphalie et spina bifida Brock et Sutcliffe 7\u201d ont été les premiers à démontrer la relation qui existe entre l\u2019augmentation * Dans les Fig.1, 2, 3, 4, les moyennes sont indiquées en trait plein ct les écarts physiologiques en trait discontinu.Ces courbes ont été tracées à partir des résultats publiés par Brock 7, Seller®, Harris !2, Seppälä 21.85, Ishiguro 28 et Norgaard-Pedersen 34.Une centaine de résultats personnels (sérums de cordon, liquides amniotiques et sérums de femmes enceintes) ont également été inclus dans ces tracés.Il est important de souligner que les résultats peuvent varier considérablement suivant le standard d\u2019AFP utilisé pour les dosages.Le standard de Behringwerke donne des résultats qui sont jusqu\u2019à deux fois plus élevés que ceux obtenus avec un standard d\u2019AFP purifiée 7.12.Les courbes exprimées ci-dessus tiennent compte essentiellement de résultats dérivés de radioimmunotests ou de méthodes impliquant l'emploi d\u2019un standard d\u2019AFP purifiée.L'UNION MÉDICALE DU CANADA Ti dg, ty Vers be Tiley.A des taux d\u2019AFP dans le liquide amniotique et certains troubles du développement embryologique du tube neural.Depuis 1972 leurs résultats ont été largement confirmés (8-16) et on peut maintenant considérer qu\u2019avant l\u2019âge de 35 semaines, tous les cas d\u2019anen- céphalie fœtale détermineront des hausses d\u2019AFP dans le liquide amniotique excédant la moyenne normale (Fig.4) par un facteur de 4 à 40.Avant 5or 40 + > \\ Liquide amniotique w © T AFP ug/ml N © 10 15 20 25 30 35 Semaines de grossesse * Fig.4 \u2014 Taux d\u2019AFP dans le liquide amniotique au cours de la grossesse normale.la 28° semaine de gestation, le titre d\u2019AFP amniotique est également un excellent indicateur de spina bifida « ouvert » (myélocele, méningomyélocele) * 12, 14 16, Le phénomène résultant vraisemblablement d\u2019une diffusion d\u2019AFP à partir des méninges cérébro- spinales, les lésions « fermées » (vg hydrocéphalie) ne provoquent généralement pas de hausse d\u2019AFP dans le liquide amniotique.L'intérêt de ces observations se trouve grandement renforcé par le fait que les seules autres augmentations significatives d\u2019AFP amniotique sont pratiquement toutes le résultat de morts fcœætales 9 15, 20.21, La littérature fait déjà état de plusieurs avortements thérapeutiques pratiqués dans des cas d\u2019anencéphalie et de spina bifida et décidés sur la foi d\u2019épreuves AFP anormales, les autres procédures techniques \u2014 radiographies simples, amniogra- phies, ultrasonographies \u2014 n\u2019ayant pas toujours permis d\u2019établir un diagnostic ferme 8-10.18, 17-18, b) Souffrance et mort fætale, menaces d\u2019avortement, grossesses gémellaires La plupart des observations discutées dans ce paragraphe réfèrent à des dosages d\u2019AFP effectués TOME 103 \u2014 DÉCEMBRE 1974 dans le sang de femmes enceintes.Il est donc évident que l\u2019interprétation d\u2019une alphafœtoprotéiné- mie maternelle doit tenir compte de pathologies concomitantes à la grossesse qui pourraient elles-mêmes induire une synthèse anormale d\u2019AFP (ce qui n\u2019est pas le cas pour un dosage effectué dans le liquide amniotique).C\u2019est le groupe finlandais de Seppälä et coll.qui a fourni la contribution la plus imposante sur l\u2019utilisation clinique du dosage de l\u2019AFP dans le sérum de la femme enceinte.Les corrélations qu\u2019ils ont pu définir ne sont pas aussi claires que celles établies avec le liquide amniotique mais elles sont néanmoins suffisamment indicatives pour être utilisées avec profit comme test complémentaire dans la surveillance de la grossesse et de la condition fœtale.Leurs résultats ont été dans l\u2019ensemble appuyés par d\u2019autres groupes.D\u2019une façon générale, les états de souffrance fœtale (secondaires en particulier à l\u2019isoimmunisation Rh) s\u2019accompagnent d\u2019une hausse du taux moyen d\u2019AFP maternelle 21-23, Cependant, les valeurs trouvées n\u2019excèdent que rarement les limites de la normale et ce n\u2019est qu\u2019en cas de mort fœtale imminente ou actuelle qu\u2019elles débordent plus régulièrement (mais pas toujours 3) l\u2019écart physiologique.Un taux excessif d\u2019AFP maternelle peut aussi témoigner d\u2019une grossesse multiple ?* ou se trouver associée à un défaut de développement du tube neural % 1% 18-19 Faisant suite à ces observations, Seppdld et Ruoslahti ?ont montré que la mesure de l\u2019AFP maternelle peut fournir une indication intéressante sur l\u2019issue d\u2019une menace d\u2019avortement du 2° trimestre: sur 24 cas étudiés entre la 13° et la 24° semaine de grossesse, 83% (10/12) de ceux s\u2019accompagnant d\u2019un taux anormal (trop haut ou trop bas) d\u2019AFP maternelle ont abouti à l\u2019expulsion du fœtus alors que 17% (2/12) seulement des cas avec AFP normale ont débouché sur l\u2019avortement.Le travail de Garoff et Seppälä 3° indique encore que le taux d\u2019AFP chez la mère peut être utile dans la surveillance des grossesses gémellaires.Dans leur série, 4 des 7 grossesses multiples avec AFP supérieure à la limite normale étaient associées à la mort d\u2019un ou des deux fœtus alors qu\u2019un seul cas de morts fœtales in utero était inclus dans le groupe des 12 grossesses gémellaires présentant un taux d\u2019AFP maintenu dans les limites physiologiques.Le dosage d\u2019AFP dans le sang de la mère peut aussi contribuer à résoudre le diagnostic différentiel entre la grossesse normale et la mole hydatiforme 2125 PO ou le choriocarcinome, l\u2019AFP n\u2019étant décelable aux titres habituels que s\u2019il y a présence d\u2019un fœtus vivant 2?\u201d (il arrive toutefois qu\u2019un fœtus vivant cœxiste avec une mole).L\u2019AFP EN NÉONATOLOGIE a) Évaluation de la maturité du nouveau-né Se basant sur le déclin abrupt de la synthèse hépatique d\u2019AFP qui se produit chez le fœtus au cours du troisième trimestre, quelques équipes ont analysé la valeur de l'AFP comme paramètre biochi- mique du degré de développement du nouveau-né.Certaines études faites à partir de sang du cordon ou de sang du bébé prélevé quelques heures après la naissance 2-3! n\u2019ont pas permis d\u2019établir des correlations satisfaisantes ou utiles entre le titre d\u2019AFP et l\u2019âge gestationnel.D\u2019autres groupes pourtant ont pu dégager des relations très significatives 32-34, Dans un travail portant sur 258 grossesses normales et minutieusement sélectionnées, Norgaard-Peder- sen % a montré que le taux d\u2019AFP trouvé dans le sérum du cordon permet de prédire l\u2019âge de la gestation avec une précision de l\u2019ordre de \u2014 16 jours; la confirmation définitive de ce résultat constituerait une acquisition clinique intéressante puisque les caractéristiques physiques et l\u2019examen neurologique du nouveau-né ne permettent qu\u2019une approximation de 2 à 4 semaines.Toutefois, la validité de la corrélation ne tient sans doute pas dans les grossesses pathologiques 35.b) Hépatite et atrésie biliaire En 1968, Masopust 88 avait rapporté une très forte incidence de sérums AFP positifs (par double diffusion) chez des bébés de moins d\u2019un an souffrant de diverses hépatopathies et surtout d\u2019hépatite virale (60% des cas).Ces observations ont été reprises au cours d\u2019études plus systématiques qui ont permis entre autres d'apporter une contribution significative au diagnostic différentiel entre l\u2019atrésie biliaire et l\u2019hépatite néonatale.Zeltzer et coll.37 et Kang et coll.38 ont étudié 16 cas d\u2019atrésie biliaire diagnostiqués entre 2 et 14 semaines et 15 cas d\u2019hépatite développée avant l\u2019âge de 7 mois.Tous les bébés souffrant d\u2019atrésie biliaire ont eu pendant l\u2019évolution de leur maladie des taux d\u2019AFP plasmatique n\u2019excédant jamais 55 ug/ml et demeurant le plus souvent négatifs en double diffusion.Par contre, l\u2019AFP était facilement détectable par double diffusion chez 14 des 15 enfants avec hépatite; le titre sérique a dépassé 55 ug/ml chez 11 d\u2019entre eux et 100 ug dans 8 cas.À cet intérêt diagnostique est venu s\u2019ajouter un élément de « follow- 2126 up » puisque l\u2019alphafætoprotéinémie suit dans l\u2019hépatite du nourrisson une dynamique analogue a celle de l\u2019adulte (voir plus loin).c) Tyrosinémie héréditaire La tyrosinose aiguë est la seule condition pathologique qui soit associée dans 100% des cas à des niveaux d\u2019AFP sérique détectables par double diffusion 39-15 (un cas négatif a été rapporté *! mais il s\u2019agissait d\u2019un enfant qui était déjà sous traitement diététique au moment du dosage (communication personnelle de D.Buffe), On ignore quel est le phénomène inducteur inhérent à cette forme particulière de cirrhose métabolique.Il ne semble pas lié à un quelconque déficit immunitaire, ni résulter d\u2019une induction virale (HB Ag); le taux d\u2019AFP sérique est normal chez les hétérozygotes (< 20 ng/ ml).(Bélanger, Masseyeff, Alpert, Waithe et Daguil- lard, résultats non publiés).Les quantités d\u2019AFP mesurées chez les tyrosiné- miques de 3 à 6 semaines varient entre 300 et 1000 pg/ml, ce qui les situe au-dessus des titres de l\u2019hépatite néonatale ou de l\u2019atrésie biliaire.La tyro- sinémie transitoire du nouveau-né ne modifie pas le taux normal d\u2019AFP et par ailleurs aucun autre type de maladie métabolique n\u2019a encore été trouvé associé à l\u2019AFP *!-#2, La présence de fœtoprotéine dans la tyrosinose a donc permis d'introduire un test précieux pour le diagnostic précoce de la maladie.Même avant l\u2019âge de 3 semaines le dosage de l\u2019AFP, combiné aux épreuves habituelles de dépistage, permet d\u2019assurer le diagnostic puisque le taux d\u2019AFP au lieu de diminuer se stabilise ou augmente à partir de la naissance (résultats personnels et communication de A.Grenier).Par ailleurs, le taux d\u2019AFP dans la tyrosinose est en relation directe avec la phase régénérative du foie cirrhotique.Il constitue un excellent paramètre de l\u2019évolution hépatique des malades et un bon index de l\u2019efficacité des thérapeutiques.Une augmentation brusque et soutenue du taux d\u2019AFP peut encore témoigner du développement rapide l\u2019un hépatome (terminal) (Fig.5).L\u2019AFP CHEZ L'ENFANT Après l\u2019âge d\u2019un an, l'AFP recherchée par la méthode classique de double diffusion ne se rencontre pratiquement plus que dans les circonstances suivantes: cancer primaire du foie, tératocarcinome, tyrosinémic héréditaire et cirrhose infantile indienne.Une méthode plus sensible a permis d\u2019associer l\u2019ataxie télangiectasie au groupe des pathologies infantiles inductrices d\u2019AFP.L'UNION MÉDICALE DU CANADA Thé, \u201cel I: 0 700 \u2014 600 500 + Tyrosinémie Héréditaire (avec hépatome terminal) 400 | 300 | AFP pg/ml 200 100 | 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 Age en mois Fig.5 \u2014 Comportement du taux d\u2019AFP sérique dans un cas de tyrosinémie héréditaire compliqué d\u2019un hépatome terminal.La flèche indique le moment d\u2019introduction d\u2019une thérapeutique associant Pyridoxine-Cystine-ATP (Bélanger et coll., Pédiatrie, 38: 35, 1973).a) Tyrosinémie héréditaire et cirrhose infantile indienne En 1972, Nayak et coll.** ont rapporté la présence d\u2019AFP chez 45% des sujets souffrant de cirrhose infantile indienne (l\u2019utilisation d\u2019une technique plus sensible que la double diffusion permettrait sans doute de hausser considérablement cette incidence de positivité).La signification de la néosynthèse d\u2019AFP dans cette maladie n\u2019est pas clairement établie mais il est intéressant de noter que la cirrhose tyrosinémique et la cirrhose indienne présentent entre elles certaines analogies cliniques et biologiques.Quoi qu\u2019il en soit, les deux types de maladies constituent des entités bien caractérisées, qui se rencontrent chez des enfants en bas Âge et vivant dans des communautés géographiques limitées.Elles ne posent donc généralement pas de problèmes dans les diagnostics différentiels d\u2019hépa- tome ou de tératocarcinome.Le comportement dynamique de l\u2019AFP dans la cirrhose indienne n\u2019a pas encore été décrit.L\u2019intérêt clinique de l\u2019AFP dans la tyrosinose est résumé au paragraphe précédent *.b) Ataxie-télangiectasie Waldmann et MelIntire * ont utilisé un radio- immunotest pour rechercher l\u2019AFP chez 20 sujets de 4 à 19 ans souffrant d\u2019ataxie-télangiectasie.Chacun des patients avait en circulation des taux d\u2019AFP supérieurs à la normale (< 30 ng/ml) et s\u2019échelonnant entre 44 et 2800 ng/ml; 70% des titres d\u2019AFP se situaient en deca de 500 ng/ml et un seul (2,800 ng/ml) était détectable par double diffusion.L\u2019alphafœtoprotéinémie était normale chez 54 sujets présentant divers autres types de déficits immunitaires sévères.TOME 103 \u2014 DÉCEMBRE 1974 Cette persistance sélective d\u2019AFP dans l\u2019ataxie- télangiectasie est tout à fait remarquable.Waldmann et Mclntire y ont vu la résultante d\u2019une différenciation hépatique incomplète, possiblement secondaire à une anomalie de l\u2019interaction ontogénique entre les feuillets entodermique et mésodermique primitifs.On pourrait peut-être rapprocher de ces observations le cas (isolé) de mongolisme AFP positif rapporté par Adinolfi 46, c) Hépatome et térato-carcinome D\u2019une façon générale, le comportement dynamique de la fœtoprotéine dans l\u2019hépatocarcinome (CPF) et le tératocarcinome (TRC) de l\u2019enfant est analogue à ce qui s\u2019observe chez l\u2019adulte.Cette question fait l\u2019objet de la section suivante.Toutefois il convient de souligner ici que l\u2019incidence de CPF et de TRC AFP positifs (en double diffusion) est plus forte chez l\u2019enfant (CPF \u2014 80% et TRC \u2014 60%) que chez l\u2019adulte \u201c7.L\u2019AFP CHEZ L'ADULTE Pendant plusieurs années, les études cliniques faites chez l\u2019adulte avaient indiqué que la présence d\u2019AFP en circulation était virtuellement diagnostique d\u2019un cancer primaire du foie ou d\u2019un tératocarci- nome; on ne signalait dans les faux positifs que quelques très rares cas d\u2019hépatite infectieuse et de cancers digestifs accompagnés le plus souvent de métastases hépatiques *°.Toutefois, ces statistiques reposaient toutes sur la technique de double diffusion d\u2019Ouchterlony, dont le seuil de détection se situe autour de 5 pg AFP/ml (le grand intérêt de cette méthode en clinique courante vient précisément du fait qu\u2019une forte proportion d\u2019hépatocar- cinomes et de tératocarcinomes synthétisent des quantités d\u2019AFP supérieures à 5 ug/ml alors qu\u2019il est très rare au contraire qu\u2019une pathologie hépatique autre que le CPF induise une telle sécrétion d\u2019AFP).Des méthodes plus sensibles (certains radio-immunotests sont 30,000 fois plus sensibles que la double diffusion) ont permis d\u2019établir qu\u2019une proportion importante de pathologies hépatiques non cancéreuses et de cancers digestifs extrahépa- tiques s\u2019accompagnent également de taux anormaux d\u2019AFP sérique.Toutefois, en l\u2019absence de métastases ou d\u2019autres lésions hépatiques associées, et mis à part le TRC et l\u2019ataxie-télangiectasie, on * Depuis la rédaction de cet article, S.S.Agarwal et coll.(Lancet ii: 175, 1974) ont rapporté une série de 99 cas de cirrhose infantile indienne où la recherche d\u2019AFP a été négative chez tous les patients.2127 n\u2019a pratiquement pas trouvé chez l\u2019adulte de conditions pathologiques extradigestives, tumorales ou non, qui soient associées à un taux anormal d\u2019AFP sérique.En réalité, la synthèse pathologique d\u2019AFP chez l\u2019adulte répond strictement à sa synthèse physiologique fœtale.Elle implique toujours une lignée cellulaire analogue à celle produisant l\u2019AFP durant l\u2019ontogénèse: hépatocyte fœtal dans l\u2019hépa- tome ou dans les régénérescences hépatiques, endoderme de la vésicule vitelline dans le tératocarci- nome, tractus gastro-intestinal fœtal dans certaines tumeurs digestives extra-hépatiques.A \u2014 CANCER PRIMITIF DU FOIE 1.Diagnostic Dans l\u2019ensemble, environ 65% des épithéliomas hépatocellulaires sont associées à des taux d\u2019AFP sérique décelables par double diffusion \u201c8.Le cholangiocarcinome pur est généralement négatif mais l\u2019hépatoblastome est régulièrement producteur d\u2019AFP #-52 (vraisemblablement par différenciation de cellules embryonnaires en hépatocytes fonctionnels).L\u2019association AFP-CPF est plus fréquente (environ 20% dans chaque groupe) chez le Noir ou l\u2019Asiatique que chez le Caucasien, chez l\u2019enfant que chez l\u2019adulte et chez l\u2019homme que chez la femme \u201c5 (bien que dans ce dernier cas, la prévalence mâle ne soit pas toujours évidente °*).L'influence inductrice de l\u2019antigène Australia sur la production d\u2019AFP n\u2019a pas été clairement démontrée.L'\u2019existence d\u2019une cirrhose concomitante au CPF ne semble pas modifier de manière significative l\u2019incidence de positivité.La limite de détection de la double diffusion (3 à 5 pg/ml) constitue le seuil de haute spécificité de l\u2019épreuve AFP (voir la Fig.8).Au-delà de 50 pg/ml (ou se situent 40 a 50% des CPF AFP positifs) le diagnostic différentiel se limite au térato- carcinome et au cancer digestif, surtout de l\u2019estomac ( = 80% des cas) et le plus souvent avec métastases 7*, Quelques critères quantitatifs de ce genre suffisent donc à préserver toute sa valeur diagnostique à l\u2019épreuve AFP.Il faut souligner d\u2019autre part que 10 à 15% des CPF s\u2019accompagnent de titres d\u2019AFP plasmatique inférieurs à 25 ng/ml, de telle sorte qu\u2019un taux d\u2019AFP normal ne permet pas d\u2019éliminer le diagnostic d\u2019hépatome 55-59, 2.Dépistage Dans une étude prospective faite chez près de 10,000 Sénégalais, Leblanc, Tuyns et Masseyeff © ont dépisté par double diffusion 3 sujets AFP positifs sans symptômes cliniques et effectivement por- 2128 teurs d'un cancer primitif du foie.La tumeur était réséquable dans un cas mais ce patient est quand même décédé de ses métastases un mois après la chirurgie.La double diffusion simple ne semble donc pas permettre un diagnostic de CPF suffisamment précoce pour que la tumeur soit accessible à un traitement chirurgical curatif.Il pourrait en être tout autrement avec l\u2019emploi d'une technique de grande sensibilité comme le ra- dioimmunotest.Les résultats de Purves °!, en Afrique, ont été décevants, mais Babinov ?en URSS, et Endo\u201c au Japon, ont déjà rapporté quelques cas où le dosage le l'AFP par une méthode sensible a permis un diagnostic précoce de CPF.3.Évolution et pronostic La synthèse d'AFP est en moyenne plus active dans les tumeurs nodulaires et peu différenciées que dans les tumeurs massives ou diffuses et anaplasi- ques ou bien différenciées.D'une façon générale, le taux d\u2019AFP tend également à s\u2019accroître avec la masse tumorale et avec la progression de la maladie.Néanmoins le titre actuel d\u2019AFP sérique est sans relation significative avec les symptômes cliniques ou avec le temps de survie du patient 64-68, Par contre le comportement du niveau d\u2019AFP peut constituer un bon index de l\u2019activité résiduelle du tissu cancéreux °°-73, En général les patients qui manifestent une réponse clinique au traitement verront leur taux d\u2019AFP sérique diminuer (cependant, l'inverse n\u2019est pas toujours vrai).Les chimiothérapies sont moins susceptibles de provoquer une chute d\u2019AFP mais une exérèse totale de la tumeur devrait théoriquement amener la disparition de l\u2019AFP suivant une cinétique exponentielle conforme à sa demi- vie de 3 à 6 jours.Toutefois, il arrive que la décroissance d\u2019AFP s\u2019effectue plus lentement ou qu\u2019elle passe par des phases plus ou moins stationnaires avant de disparaître complètement.Il est vraisemblable que ces phénomènes résultent de l\u2019élimination progressive de cellules malignes résiduelles, à la faveur de mécanismes possiblement de nature immu- nologique.La mesure de l'AFP plasmatique permet également de surveiller l\u2019apparition de récidives ou de métastases.Des augmentations du titre d\u2019AFP précèdent même parfois la détection scintigraphique des récidives et on a suggéré d\u2019instituer un traitement chimique lorsque une lobectomie hépatique est éventuellement suivie d\u2019une augmentation d\u2019AFP 7!.Il faut se rappeler d\u2019un autre côté qu\u2019une récidive peut ne pas s'accompagner de hausse parallèle d\u2019AFP.Il est donc indiqué de surveiller les récidives ou L'UNION MÉDICALE DU CANADA Ru of nm a qu foe il i ir mè di iis it land Hy be Sem, ky | hi | Te if.| RSS fies ble extensions tumorales a la fois par la mesure de l\u2019AFP et par la scintigraphie.B\u2014 TUMEURS DIGESTIVES EXTRA-HEPATIQUES Le cancer de l\u2019estomac avec et sans métastases au foie est la tumeur digestive extra-hépatique la plus susceptible d\u2019induire une synthèse anormale d\u2019AFP °*; il s\u2019agit le plus souvent d\u2019un adénocarcinome.Dans l\u2019ensemble, et bien que les statistiques actuelles demandent à être complétées, il apparaît que 10 à 15% des cancers digestifs métastasiés au foie déterminent une production d\u2019AFP supérieure a 100 ng/ml; moins de 3% dépassent 1000 ng/ml.En labsence de métastases, il s\u2019agira presqu\u2019à coup sûr d\u2019un cancer de l\u2019estomac mais on a quand même rapporté des cas de cholangiocarcinomes purs et des cas de cancer du duodénum et même de la vésicule biliaire, sans métastases et AFP positifs en double diffusion 54-39.74-88, Il convient d\u2019insister ici sur le fait qu\u2019un titre d\u2019AFP supérieur à 1000 ng/ml demeure, dans les tumeurs digestives extra-hépatiques, un phénomène rare.Devant un résultat franchement positif, il faut donc être très circonspect avant d\u2019écarter le diagnostic d\u2019hépatome, d\u2019autant plus qu\u2019un hépatome avec métastases digestives peut simuler le processus inverse et qu\u2019en outre, l\u2019association concomitante d\u2019un hépatome primaire et d\u2019un autre cancer digestif est un phénomène bien documenté.C \u2014 HÉPATITE VIRALE ET AUTRES HEPATOPATHIES Il existe certains types d\u2019agressions hépatiques, associées à un processus actif de régénérescence hépa- tocellulaire, qui sont capables dans certains cas d\u2019induire une stimulation significative de la synthèse d\u2019AFP.Dans ce groupe sont incluses l\u2019hépatite virale aiguë, la cirrhose et les métastases hépatiques 55-59, Environ 25% de ces affections déclencheront une synthèse d\u2019AFP suffisamment prononcée pour être reconnue par un titre sanguin excessif (> 30 ng/ml).Dans la plupart des cas les taux d\u2019AFP n\u2019excéderont pas 1000 ng/ml mais il peut arriver de temps à autre qu\u2019ils grimpent davantage jusqu\u2019à devenir, exceptionnellement, détectables par double diffusion.Ce phénomène a trouvé une application clinique dans le \u201cfollow-up\u201d de l\u2019hépatite virale aiguë 89-90, Dans les cas positifs, le niveau sanguin d\u2019AFP y suit en effet une dynamique qui coïncide présumément avec l\u2019évolution de la phase régénérative du foie.Le sommet de la courbe AFP se situe le plus souvent entre 50 et 500 ng/ml; il survient générale- TOME 103 \u2014 DÉCEMBRE 1974 ment 2 à 3 semaines après le début de la maladie et 7 à 15 jours après le clocher des transaminases, témoins de la phase plus précoce de nécrose tissulaire (Fig.6).La production d\u2019AFP dans l'hépatite 700 - 2000 600 , ; ; Hépatite virale A 500 | / 4 1500 400 | / 7 1000 300 | / AFP ng/ml e\u2014e win 149s 200 100 | > o* Ls Jours de maladie Fig.6 \u2014 Evolution de l\u2019alpha-fœtoprotéinémie dans un cas d\u2019hépatite virale aigüe.Le taux maximal d\u2019AFP survient en général une dizaine de jours après le clocher des transami- nases.Il correspond présumément à la phase très active de régénérescence hépatique.virale ne pose guère de problèmes diagnostiques à l\u2019endroit du CPF: la sécrétion d\u2019AFP dans l\u2019hépatite est faible et transitoire alors que dans le CPF elle est stable ou lentement croissante.Quelques autres cas d\u2019affections hépatiques diverses, hémochromatoses, hépatocholangiomes et autres, ont été occasionnellement associés a la présence d\u2019AFP en circulation.D \u2014 TERATOCARCINOME * La tératocarcinome (de toute localisation) est la seconde condition pathologique classiquement associée à l'AFP.Dans l\u2019ensemble, 30% environ des TRC s\u2019accompagnent de taux d\u2019AFP sérique supérieurs à 5 ypg/ml\u2018% 7*, plus de 80% de ces tumeurs secrètent plus de 100 ng AFP/ml\u201d*.Le TRC ne posant généralement pas de problème diagnostique avec les diverses hépatopathies inductrices d\u2019AFP, c\u2019est donc lui qui a le plus bénéficié de l\u2019introduction des méthodes de grande sensibilité.Exception faite de l\u2019hépatoblastome, les autres types de tumeur embryonaire \u2014 néphroblastomes, sym- pathoblastomes, séminomes, chorioépithéliomes et autres \u2014 ne secrètent pas d\u2019AFP #8 (deux chorio- épithéliomes positifs avaient été rapportés par Abe- lev #8 mais il semble qu\u2019il s\u2019agissait dans les deux cas de tumeurs mixtes ?\u201d).La présence d\u2019AFP en * Egalement désigné sous les appellations de: « adénocarcinome embryonnaire >, ; la «tumeur du sinus endodermi- que » 91-92 est aussi incluse dans ce groupe.2129 circulation permet donc d\u2019éliminer l\u2019existence d\u2019une tumeur gonadique stromale ou l\u2019existence d\u2019une forme pure de séminome ou de choriocarcinome.Comme pour l\u2019hépatome, les variations du taux d\u2019AFP dans le tératoblastome permettent également de suivre l\u2019évolution des patients et l\u2019efficacité des thérapeutiques (Fig.7) 7* 98-94, La persistance ou 40 chirurgie + Tératocarcinome de l'ovaire AFP pg/ml Jours Mois Fig.7 \u2014 Comportement de l\u2019AFP sanguine à la suite de l\u2019exérèse (totale) d\u2019un tératoblastome gonadique chez une jeune fille de 15 ans.Aucun signe de récidive ou de métastase tumorale ne s\u2019est encore manifesté chez cette patiente.la réapparition d\u2019AFP à la suite de traitements est toujours un indice défavorable, témoin d\u2019une reconstitution ou d\u2019une extension tumorale.Cependant, certaines récidives ou métastases se manifestent sans production parallèle d\u2019AFP, la progression tumorale procédant alors de structures histologiques qui ne synthétisent pas d\u2019AFP; dans de tels cas, la détermination combinée de la fœtoprotéine et de la gonadotropine chorionique permettra parfois de suivre plus adéquatement l\u2019évolution de la tumeur °4.La « réapparition » d\u2019alpha,-feetoprotéine, antige- ne embryonnaire, dans des tumeurs malignes de l\u2019adulte a suscité un intérêt considérable en cancérologie fondamentale.La nature du phénomène fait depuis le début l\u2019objet de spéculations nombreuses.On a évoqué un processus de dédifférenciation de la cellule maligne qui serait en quelque sorte reportée à un stade biochimique embryonnaire producteur d\u2019AFP.On a aussi suggéré l\u2019existence de cellules spécialisées, dont un petit nombre persisterait chez l\u2019adulte, continuant à secréter les faibles quantités d\u2019AFP trouvées dans le sérum, et dont la prolifération, maligne ou non, serait à l\u2019origine des synthèses actives d\u2019AFP.Des variantes de ces hypothèses ont également été formulées.Il n\u2019est pas possible pour le moment de favoriser une hypothèse 2130 plutôt cellulaire que strictement biochimique.Les deux types de mécanismes pourraient s\u2019intriquer dans l'explication finale de l\u2019ensemble du phénomène.100 (%) Incidence 100 ng/ml > 4 paf) >5 pafet Taux dAFP plasmatique CPF TRC Hepatite virale et Cirrhose Autres hepatopathies (excluant metastases) BOON Cancers digestifs extra hepatiques (avec ou sans metastases) Fig.8 \u2014 L\u2019AFP chez l\u2019adulte (excluant grossesses et ataxie- telangiectasie 54-59, Les incidences de positivité de 3% (> 1 ug/ml) et 2% (> 5 ug/ml) suggérées pour le groupe des cancers digestifs extra-hépatiques peuvent être considérées actuellement comme des probabilités maximales et qui s\u2019appliquent essentiellement au cancer de l\u2019estomac.Résumé L\u2019alpha-fætoprotéine en pathologie clinique L'auteur passe en revue les applications cliniques actuelles de la recherche et du dosage de l\u2019AFP en fœtologie et néonatalogie et en hépatologie et cancérologie infantile et adulte.Summary Alpha-Fetoprotein in Clinical Pathology.A Review The author reviews the present clinical applications of AFP in fetology and neonatalogy and in infantile and adult hepatology and cancerology.REMERCIEMENTS L\u2019auteur tient à remercier Mlles D.Hamel et G.LaRue pour leur précieuse collaboration dans la préparation de ce manuscrit.BIBLIOGRAPHIE 1.Abelev, G.1., Perova, S.D., Khramkova, N.I., Postnikova, Z A.et Irlin, IS.: Production of embryonal alpha-globulin by the transplantable mouse hepatomas.Transplant.Bull, 1: 174, 1963.2.Tatarinov, Y.S.: Detection of embryospecific alpha-globulin in the blood sera of patients with primary liver tumor.Vopr.Med.Khim., 10: 90, 1964.3.Gitlin, D.: Sites of alpha-fetoprotein synthesis.New Engl.J.Med., 285: 1436, 1971.4.Gitlin, D.et Boesman, M.: Serum alpha-fetoprotein, Albumin, and alpha-Globulin in the Human Conceptus.J.Clin, Invest., 45: 1826, 1966.5.Halbrecht, I.Klibanski, C., Brzoza, H.et Lahav, M.: Further studies on the various hemoglobins and the serum protein fractions in early embryonic life.Amer.J.Clin.Pathol., 29: 340, 1958.6.Andreoli, M.et Robbins, J.: Serum proteins and thyroxine- protein 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l\u2019hépatocyte en réponse à un stimulus obstructif.C\u2019est un fait important à retenir.Une 1 Professeur agrégé, département de Biochimie, faculté de Médecine, université de Sherbrooke.Chef de la division de Chimie clinique, Centre hospitalier universitaire de Sherbrooke.2 Professeur agrégé, département d\u2019Anatomie, faculté de Médecine, université de Sherbrooke.Travail subventionné par le Conseil de recherches médicales du Canada (MA-4663).Les demandes de tirés à part doivent être adressées au docteur Claude Petitclerc, Centre hospitalier universitaire de Sherbrooke, Sherbrooke.2132 augmentation de la phosphatase alcaline est un signe de vie cellulaire alors que celle d\u2019autres enzymes comme les lacticodéshydrogénases et les transamina- ses sont des signes de mort cellulaire; celles-ci n\u2019apparaissent dans le sérum qu\u2019après un dommage cellulaire.L'activité phosphatasique totale du sérum est un mauvais indice d\u2019une pathologie hépatique ct son dosage est peu utile dans le diagnostic précoce d\u2019une atteinte hépatique.En effet, l\u2019activité normale phos- phatasique totale du sérum est la résultante de plusieurs phosphatases provenant de différents tissus, dont le foie, l\u2019intestin et à l\u2019occasion le placenta 4 5 6.Un simple dosage de l\u2019activité phosphatasique n\u2019aura bien sûr de valeur diagnostique que s\u2019il vient s\u2019ajouter aux autres données du laboratoire et au tableau clinique.Mais si les méthodes analytiques permettaient de doser spécifiquement l\u2019enzyme hépatique, alors s\u2019ouvrirait une avenue nouvelle.L'activité phosphatasique totale du sérum reflète un équilibre dynamique qui pourra être modifié selon les circonstances.La concentration d\u2019une phosphatase en particulier sera déterminée d\u2019une part, par la vitesse à laquelle clle sera relâchée dans la circulation sanguine par le tissu qui la fabrique et d\u2019autre part, par la vitesse à laquelle elle sera L'UNION MÉDICALE DU CANADA stat Moi ly ly, Ney i iggy Aner dy, ; Ney i Lat, h Uk, Pa a Castro.fat.he.J, omg iy, Tiny.entia] 1 ihe Weer, 168 Da pi i retirée de la circulation sanguine.Il est probable que la \u201cclearance\u201d d\u2019une enzyme dépende de ses propriétés moléculaires (dimension, fragilité structurale, etc.) et du nouvel environnement que représente le sérum pour l\u2019enzyme.Les phosphatases sont des protéines membranaires et voyagent probablement associées à des lipoprotéines et des glycoprotéines dans le sérum.Lorsqu\u2019un tissu commence à déverser dans le flot sanguin plus de phosphatase, il est probable que bien avant d\u2019assister à une augmentation de l\u2019activité totale du sérum, un nouvel équilibre sera établi, où la distribution des phosphatases sera différente; cet équilibre favorisera l\u2019accumulation de phospha- tases pouvant survivre plus longtemps que d\u2019autres aux conditions du sérum.De toutes les méthodes analytiques pour fractionner les phosphatases sériques, nous croyons que la dénaturation thermique dans des conditions bien standardisées est la plus adéquate \u201d.Nous présentons dans ce travail des résultats obtenus avec notre méthode qui portent à croire que le dosage de la phosphatase hépatique du sérum serait un test sensible de la fonction hépatique et de valeur diagnostique pour les maladies hépatiques.MÉTHODES Le fractionnement des isoenzymes est effectué par dénaturation thermique à 60°C.Cette méthode a été présentée au 26° congrès de l\u2019Association américaine de chimie clinique (Abst.177), août 19748.H faut environ 2 ml de sérum dialysé contre un tampon phosphate 10 mmoles/1 de pH 7.5 (25°C) contenant du NaCl 150 mmoles/1 et du magnésium 5 mmoles/1.La dénaturation est effectuée à 60°C et suivie en continu sur un auto-analyseur Technicon.L\u2019étude mathématique de la courbe de dénaturation nous permet de fractionner les phos- phatases en trois classes: une rapidement dénaturée, une lentement dénaturée et une stable.La méthode nous permet non seulement d\u2019identifier les isoenzy- mes mais d\u2019en doser précisément la concentration à partir de l\u2019activité totale.Sérums normaux Les employés du Centre hospitalier universitaire de Sherbrooke sont soumis à un contrôle périodique par le Service de santé.Un profil SMA-12, un profil hématologique Coulter-S et une analyse d\u2019urine sont effectués de routine.Jugés normaux selon ces critères, ces sérums nous ont servi de références normales.200 sérums d'individus des deux sexes, d\u2019âges variés ont été choisis à cette fin.TOME 103 \u2014 DÉCEMBRE 1974 Phosphatase hépatique Nous avons pu obtenir du foie humain normal d\u2019une jeune fille de 21 ans décédée rapidement à la suite d\u2019un accident de la route.Une partie du foie a servi à l\u2019étude histochimique de la phosphatase alcaline, le reste a été utilisé pour l\u2019isolement de l\u2019enzyme.Après plusieurs lavages dans une solution saline physiologique, le foie est homogénéisé dans du Tris 0.1 mole/1, pH 8.5 à 4°C, et centrifugé à 1000 X g pendant 30 minutes.Le surnageant est ensuite centrifugé à 25,000 x g pendant une heure.Le culot contenant les membranes et les mitochondries est lavé et recentrifugé.Cette étape permet d\u2019éliminer la majeure partie des protéines solubles du foie.Le culot est finalement resuspendu dans le même tampon et traité avec un volume égal de n-butanol et homogénéisé durant 5 minutes.Une centrifugation à froid pour séparer les deux phases termine l\u2019opération.La phase aqueuse est dialysée contre le tampon Tris 0.1 mole/1, pH 8.5 à 4°C.Cette préparation est appelée « phosphatase hépatique ».Cette phosphatase hépatique est ensuite traitée comme les sérums avant d\u2019en effectuer la dénaturation thermique.Les patients qui font le sujet de notre étude ont été choisis après que le diagnostic ait été confirmé par l\u2019histo-pathologie ou d\u2019autres méthodes diagnostiques.Nous avons d\u2019abord repéré des patients porteurs de maladies hépatiques certaines où l\u2019ensemble des épreuves fonctionnelles était perturbé.Nous avons établi chez ces patients un patron d\u2019iscenzymes sériques de la phosphatase alcaline.Nous avons aussi comparé les patrons d\u2019isoenzymes avec celui obtenu à partir de la « phosphatase hépatique ».Les malades porteurs de lésions hépatiques avec épreuves de fonction hépatique normales ont ensuite été comparés à ces patrons « hépatiques ».RÉSULTATS Dans un mélange les phosphatases se dénaturent indépendamment l\u2019une de l\u2019autre; la réaction est d\u2019ordre 1.Si elles se dénaturent à des vitesses différentes, elles peuvent être caractérisées par leur constante de dénaturation.Une fois identifiées, il est facile par extrapolation au temps zéro d\u2019en déterminer les concentrations.Dans le Tableau I, on constate que le sérum des adultes normaux contient deux phosphatases en proportion à peu près égale: l\u2019une rapidement dénaturée 2133 TABLEAU I ISOENZYMES A 60° C k (Min-1) * % ** k (Min-1) * % ** + ET.+ E.T.= E.T.+ ET.Sérums d\u2019adultes normaux (n = 200) 1.2 = 0.2 55 += 7 0.36 + 0.1 45 + 7 Foie normal 1.1 50 = 10 0.4 50 + 10 Sérums ictériques avec phosphatase > N \u2014 0.35 \u2014 0.1 100 * k (Min-1) : Constante de dénaturation à 60° C, pH 7.5, tampon Phosphate 10 mmoles/1 en présence de NaCl 150 mmoles/1.** %: (k: 1.2 min\u201d), l\u2019autre plus stable (k: 0.36 min\u201d).Cette dernière phosphatase est fort probablement d\u2019origine hépatique.En effet, le foie normal est le seul tissu qui contienne une telle phosphatase 1.De plus, on retrouve cette phosphatase dans les sérums ictériques à haute activité phosphatasique, typiques d\u2019obstruction des voies biliaires extra-hépatiques (Tableau D.La Fig.1 représente la démonstration histochimi- que de la phosphatase alcaline du foie humain.On retrouve l\u2019activité phosphatasique sur deux structu- Fig.1\u2014 Coupe au cryostat d\u2019un foie humain.La phospha- tase alcaline est localisée au niveau de certains canalicules biliaires et de façon hétérogène au niveau des sinusoïdes.L'activité enzymatique a été révélée par la technique au calcium-cobalt, à pH 9.5, après une incubation d\u2019une heure, à 37° C, en présence de Æ-glycérophosphate.X225 Isoenzymes: k: 1.1 min\u201d! (50 + 10%) k: 0.4 min! (50 = 10%) res différentes: les canalicules biliaires et les sinusoïdes.Il s\u2019agit bien de deux phosphatases différentes, l\u2019une appartenant à l\u2019hépatocyte, l\u2019autre au réseau vasculaire hépatique.Cette observation confirme bien les deux enzymes de stabilité différente retrouvées dans la phosphatase hépatique préparée à partir de l\u2019homogénat du foie humain (Tableau I).La phosphatase la plus fragile appartient probablement aux vaisseaux hépatiques.La phosphatase extraite de tous les tissus dont les vaisseaux sanguins sont les seules structures à en contenir, partage la 2134 Pourcentage de chaque isoenzyme dans le mélange.même thermosensibilité et les mêmes propriétés cinétiques !!.Pour fin de comparaison, nous montrons dans la Fig.2 une coupe de foie de porc.La phosphatase ye CIN To y eee: A 4KE 0 1 Let TE ot + y [A + A.= te PAC tps J of 4 >» \u20ac ] »: .> fi ey ee WS ALTA Calf inn TNS aS CBS Ne NY q Fig.2\u2014 Coupe au cryostat (Freeze-substitution) d\u2019un foie de porc perfusé.La phosphatase alcaline n\u2019est présente qu\u2019au niveau des canalicules biliaires.Incubation de 4 heures à 37° C, en présence de p-nitrophényl phosphate, pH 9.2, et mise en évidence de l\u2019activité par la méthode au calcium- cobalt.X112.5 Isoenzyme: k: 1.1 min\u201d! (100%) n\u2019est présente que dans les canalicules biliaires.L'épreuve de dénaturation ne montre aussi qu\u2019une seule phosphatase plus instable cependant que l\u2019enzyme humaine.Dans le Tableau II, nous présentons différentes lésions pathologiques hépatiques où nous comparons le patron des isoenzymes obtenu à partir des sérums d\u2019activité phosphatasique normale avec ceux des sérums d\u2019activité phosphatasique anormale.I est évident que dans tous les cas, le sérum s\u2019enrichit à différents degrés cependant, d\u2019une phosphatase lentement dénaturée typique de l\u2019enzyme hépatocytairc.Les deux derniers item du Tableau II sont intéressants.Un groupe de malades atteints de la maladie de Crohn et de colite ulcéreuse a fait Pobjet d\u2019une étude systématique du dosage des isoenzymes de la phosphatase alcaline sérique par dénaturation thermique.52 de ces malades avaient des activités L'UNION MÉDICALE DU CANADA Ci.ts, 1 ll TABLEAU II DISTRIBUTION DES ISOENZYMES DE LA PHOSPHATASE ALCALINE DANS LES MALADIES HEPATIQUES Isoenzymes a 60° C Nombre ALP Rapide N: Lente N: de cas Bilirubine (Moyenne) (40 \u2014 70%) (30 \u2014 60%) Parenchyme Hépatites Virale, toxique 7 > N 24 N 15* 85* (Viral, toxiques (0-35) (65 \u2014 100) » \u201d» 5 N N 0 100 Cirrhoses (Laennec, posthépatite) N 58 N 0 100 » \u201d» 3 4 N N 0 100 Infiltrations (Graisseuse, lymphome) 4 N 23 N 0 100 \u201d 2\u201d 15 N N 14 86 9 \u2014129) (70 \u2014 100) Hépatomes 3 N 20 N 0 100 Métastases 5 N 52 N 15 85 (0\u2014 50) (50 \u2014 100) 16 N 23 N 20 80 (0\u2014 50) (50 \u2014 100) 12 N N 0 100 Hépatobiliaire Obstruction extrahépatique 3 N 19 N 0 100 2 N N 0 100 Vasculaire Congestion chronique 3 N 24 N 0 100 1 N N 0 100 Autres Maladie de Crohn \u2014 Colite ulcéreuse 52 N 17 83 (0\u2014 36) (64 \u2014 100) Grossesses 7 N 20 N 0 61** (40 \u2014 80) * Valeur moyenne (minimale, maximale).** 39% (stable, phosphatase placentaire).phosphatasiques normales dans le sérum, mais un DISCUSSION enrichissement plus ou moins important de la fraction hépatique.Cette observation est d\u2019autant plus intéressante que l\u2019on sait que ces malades présentent souvent une infiltration lymphocytaire importante des espaces portes et quelquefois des granulomes intrahépatiques.Finalement, mentionnons quelques cas de grossesse où, en plus d\u2019une augmentation de l\u2019activité phosphatasique due a la présence de I'isoenzyme placentaire, on note la présence unique d\u2019une phospha- tase hépatique.TOME 103 \u2014 DECEMBRE 1974 L\u2019hétérogénéité de la phosphatase alcaline du sérum ne fait pas de doute.Les méthodes pour les identifier font que l'on ne s\u2019entend pas toujours sur leur identité.On s'accorde cependant pour une contribution majeure des isoenzymes hépatique et osseuse à l\u2019activité phosphatasique totale du sérum normal + 3 6, L'étude cinétique de la dénaturation thermique du sérum normal corrobore la présence de l\u2019enzyme hépatique.Mais beaucoup trop de tissus possèdent une phosphatase de stabilité semblable à celle du sérum normal (k: 1.2 min!) pour affirmer la seule origine osseuse de cette enzyme.2135 Lorsqu\u2019il y a élévation de l\u2019activité phosphatasi- que totale, notre méthode de fractionnement des isoenzymes rejoint les autres méthodes déjà disponibles.Nous pouvons identifier aisément la phos- phatase osseuse s\u2019il y a évidence de lésion pathologique osseuse (rachitisme, Paget, métastase).L\u2019avantage de notre méthode, c\u2019est que la phosphatase hépatique peut être dosée sans équivoque en présence de phosphatase osseuse.Pour qu\u2019une méthode soit de valeur diagnostique, nous croyons qu\u2019elle doit répondre aux critères de sensibilité et de spécificité.L'identification et le dosage de la fraction hépatique sont effectués avec facilité et certitude.Les données du Tableau II démontrent que dans tous les types de maladie hépatique, même si l\u2019activité phosphatasique est normale dans le sérum, le dosage de la phosphatase hépatique est, lui, anormal.Il devient donc possible en analysant des sérums normaux de dépister une augmentation de la fraction hépatique, ce qui pourrait conduire à un diagnostic insoupçonné.De nombreux médicaments couramment utilisés en psychiatrie et en médecine, et l\u2019alcool provoquent une réaction du tissu hépatique souvent insidieuse et asymptomatique.Le dosage de la phos- phatase hépatique pourrait devenir un test de choix pour surveiller le traitement de ces malades.Enfin, beaucoup de maladies conduisent à une pathologie hépatique secondaire, comme les lymphomes, la colite ulcéreuse, la maladie de Crohn * 1°.Comme la phosphatase hépatique apparaît tôt et de façon anormale dans le sang, son dosage constitue une façon de suivre le cours de la maladie et d\u2019en évaluer le traitement.La dénaturation thermique, telle que nous la faisons actuellement, ne se prête pas à l\u2019analyse routinière sur tous les sérums.Nous travaillons cependant à l\u2019automatiser pour l'utiliser à des fins de dépistage.Résumé L\u2019étude cinétique de la dénaturation thermique du sérum normal de l\u2019adulte humain révèle la présence de deux groupes de phosphatases alcalines de stabilité différente.L'activité la plus stable semble provenir exclusivement de l'hépatocyte puisque seul le foie contient une phosphatase de stabilité thermique identique.La méthode permet la détection et le dosage de cette isoenzyme dans les sérums d\u2019activité phosphatasique normale, même en présence de d'autres phosphatases.Une étude sur des patients atteints de différentes maladies hépatiques démontre une augmentation de la phosphatase hépatique même dans les sérums où l\u2019activité phosphatasique totale est normale.La détection quantitative précoce de cette phos- phatase est de valeur diagnostique pour une atteinte hépatique primaire ou secondaire.Summary A kinetic study of heat denaturation of normal human adult serum led to the identification of two groups of alkaline phosphatases of different stability.The most stable isoenzyme seems to come exclusively from hepatocytes, the liver being the only tissue producing such a phosphatase.The method could detect and measure accurately this iso- enzyme in serum with normal alkaline phosphatase activity in the presence of other phosphatases.A study on patients suffering from different liver diseases has shown that a significant increase of hepatic alkaline phosphatase in serum with normal total alkaline phosphatase activity could be detected.The early quantitative detection of this isoenzyme is of a diagnostic value for a primary or secondary liver disease.BIBLIOGRAPHIE 1.Dolin, S.G., Spellberg, M.A., Teitelman, L.et coll.: The origin of elevation of serum alKaline phosphatase in hepatic disease.An experimental study.Gastroenterology, 42: 431, 1962.2.Sebesta, D.G., Bradshaw, F.J.et Prockop, D.J.: Source of the elevated serum alkaline phosphatase in biliary obstruction: studies using isolated liver 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glucagon a déjà été observée ?et les observations récentes de Laberge ® permettent d\u2019établir une certaine relation entre l\u2019augmentation du taux de tyrosine sérique et l\u2019action hyperglycémiante du glucagon dans la tyrosinémie héréditaire.Comme l\u2019AMP cyclique est impliqué directement dans ces deux systèmes en tant qu\u2019agent inducteur enzymatique et en tant que médiateur hormonal, nous avons vérifié in vitro quelques conditions de l\u2019activité adénylcyclasique du foie dans des cas de tyrosinémie héréditaire.MATÉRIEL ET MÉTHODES Conditions de prélèvement du foie Le foie est prélevé à partir de biopsies ou à l\u2019autopsie.Il est congelé à \u201480°C, le plus tôt possible.Tous les cas de tyrosinémie héréditaire étudiés touchent de jeunes enfants, tandis que les témoins sont des adultes dont le foie apparaît normal macrosco- piquement.Pour contrôler la perte d\u2019activité au cours de la congélation, des foies de rats adultes ont été entreposés de la même façon et l\u2019activité de l\u2019enzyme mesurée à différentes périodes de temps.Dosage de l\u2019adénylcyclase L\u2019homogénat est préparé immédiatement avant le dosage de l\u2019activité enzymatique.Le foie est broyé 1 Professeur adjoint, département de Médecine, université de Laval.Membre, division de Génétique humaine au C.H.U.L.Québec.2 Professeur agrégé, département de Médecine, université de Laval.Directeur, division de Génétique humaine au C.H.U.L.Québec.Travail subventionné par le Conseil de recherches médicales du Canada (MA-4294).Les demandes de tirés à part doivent être adressées au docteur Claude Laberge, Division de génétique humaine, C.H.U.L., 2705, Boul.Laurier, Québec, G1V 4G2.Abréviations: pHPP: acide p-hydroxyphénylpyruvique AMPc: Adénosine 3\u20195-monophosphate cyclique TOME 103 \u2014 DECEMBRE 1974 au Polytron pendant 30 secondes dans du Tampon Tris-Hcl .02M, pH 7.6.L\u2019homogénat est dilué de façon à obtenir de 15 à 20 mg protéine/ml.Le milieu d\u2019incubation, d\u2019un volume total de 100 #1 contient: 50 mM de tampon Tris-Hcl pH 7.6, 7.5 mM MgCl,, 10 mM aminophylline, 0.5 mM AMPc H?(10,000 cpm), 0.1% albumine de sérum bovin, 1 mM EDTA, 10 mM créatine phosphate, 0.1 mg/ml créatine kinase et l\u2019enzyme (150-200 pg protéine).Les autres substances, si ajoutées, le sont aux concentrations indiquées dans la section des résultats.La réaction débute avec l\u2019addition de 1.25 mM ATPap*?(40 à 50 cpm/pmole) et se poursuit pendant 10 minutes à 37°C.Elle est arrêtée avec Hcl IN puis le milieu, neutralisé et le volume complété à 1.0 ml avec le tampon Tris Hcl .05M, pH 7.6 est versé sur colonne pour la séparation de I\u2019AMPec.L\u2019AMPec est isolé par élution sur colonne d\u2019alumine neutre selon la technique de White et Zenser *.La constante d\u2019affinité de l\u2019enzyme est calculée à partir des droite estimées avec la méthode graphique de Lineweaver-Burk.RÉSULTATS L'activité de l\u2019enzyme adénylcyclase peut être mesurée tant dans les foies humains provenant de biopsies qu\u2019à l\u2019autopsie (Tableau I).A peu près aucune diminution d\u2019activité n\u2019est enregistrée chez un foie de rat contrôlé pendant plusieurs semaines suivant la congélation à \u201480°C.L'activité basale de ce foie se situe à environ 50 pMole/10 min/mg protéine et l\u2019enzyme est fortement stimulée par le NAF (10-2N) et à un degré moindre par le glucagon (1.25 pg).Chez les témoins, l\u2019activité mesurée est variable, passant de 45.8 à 120 pMole/10 min/mg protéine.Les 3 biopsies de ce groupe ont répondu de façon significative à la stimulation au glucagon par une augmentation de 2 à 3 fois et à celle du NAF, par un facteur de 5 à 11.Les dosages de l\u2019enzyme des tyrosinémiques montrent une activité basale d\u2019environ 50 pMole/10 min/mg protéine chez 3 des patients et s\u2019élève à 134 chez le 4°, Tous sont positifs à la stimulation au NAF avec des augmentations d\u2019activité de 11 fois chez les numéros 3 et 4; elle est relativement moins élevée chez le numéro 1.En présence de glucagon 2137 Activité TABLEAU I ACTIVITE DE L\u2019ADENYLCYCLASE DE FOIE NORMAL ET DE FOIE DE SUJETS TYROSINEMIQUES Activité (pMole 10 min/mg protéine) Activité stimulée de base Témoins # 1 (50 ans) Biopsie 86.5 = 10 #2 (31 ans) Biopsie 120 += 11 #3 (53 ans) Biopsie 458 + 3 Sujets tyrosinémiques # 1 \u2014 Biopsie (1 mois) 54.6 \u2014 Biopsie (4 mois) 49.1 + 9 \u2014 Autopsie (1 an) 399 + 10 #2 Autopsie 63.1 + 18 #3 Autopsie 134.6 + 19 # 4 Biopsie 81.2 + 34 Contrôle (foie rat) 545 = 17 Glucagon \u20142 (1.25 ng) NAF (107M) 183 + 13 (211%) 583 + 14 (673%) 265 \u2014 23 (221%) 538 + 13 (448%) 134 + 10 (293%) 537 \u2014 29 (1178%) 41.6 (76%) 237 (434%) 92.1 + 20 (180%) 164 (335%) 46.3 += 1.6 (116%) 154 + 22 (267%) 546 +6 (85%) \u2014 \u2014 132.9 + 23 (95%) 1088 + 160 (808%) 197 + 14 (243%) 917 + 30 (1127%) 215 +8 (243%) 621 \u2014 110 (1230%) la réponse est positive avec la 2° biopsie du sujet tyrosinémique numéro 1 (187%) et la biopsie numéro 4 (243%).Les essais avec les autres prélèvements de foie se sont avérés négatifs.Affinité de l\u2019adénylcyclase pour l\u2019'ATP Avec les homogénats complets des foies humains des témoins ou des tyrosinémiques, de même que ceux de rats contrôlés, l\u2019activité de l\u2019enzyme est dépendante de la concentration en ATP jusqu'aux environs de 1 mMole.Le Tableau II montre l\u2019affinité de l\u2019enzyme pour son substrat l\u2019ATP, calculée graphiquement.Le Km apparent calculé à partir des biopsies des témoins est de 1.7 X 10-*M, soit à peu près le même que celui calculé à partir de la biopsie du sujet tyro- sinémique numéro 4 (1.8 X 10*M).Les foies au- topsiques des autres tyrosinémiques ont un Km calculé, de l\u2019ordre de 2.4 x 104M.Inhibition de l\u2019adénylcyclase Des essais d\u2019inhibition de l\u2019adénylcyclase ont été tentés avec des dérivés du métabolisme de la tyrosine.La tyrosine elle-même n\u2019a produit aucune modification de l\u2019activité enzymatique à la concentration de 1 X 103M.Par contre, l\u2019acide p-hydroxy- phénylpyruvique s\u2019est révélé inhibiteur, montrant en plus, une différence de sensitivité à l\u2019inhibition entre les témoins et les tyrosinémiques (Tableau III).Le pourcentage d\u2019activité de l\u2019enzyme est chez les témoins de l\u2019ordre de 80 et 60% aux concentrations respectives de 1 X 10*M et 5 X 103M de pHPP.2138 TABLEAU II CONSTANTE D\u2019AFFINITE DE L\u2019ENZYME ADÉNYLCYCLASE DES FOIES HUMAINS DE TEMOINS ET DE SUJETS TYROSINEMIQUES Km apparent Témoins 1.7 x 10-4M Sujets tyrosinémiques Foies d\u2019autopsie 2.4 x 10-4M Foie de biopsie (# 4) 1.8 x 1074M Contrôle (foie de rat adulte) 1.0 x 107-4M TABLEAU III INHIBITION DE L\u2019ENZYME ADENYLCYCLASE PAR L\u2019ACIDE p-HYDROXYPHENYLPYRUVIQUE % activité Concentration pHPP I xX 107M 5 x 1075M Témoins (biopsies) #1 80.7% 60% #2 80.8% 61.3% #3 77.9% 59.5% Sujets tyrosinémiques # 1 (autopsie) 55% 45.5% # 2 (autopsie) 65% 55.7% # 3 (autopsie) 61.8% 47.4% # 4 (biopsie) 64.7% 47.5% = Chez les tyrosinémiques, il diminue à 60 (55 à 65%) et 50% (45 à 55%) aux mêmes concentrations de l\u2019inhibiteur.La variation maximale du pH du milieu réactionnel est de O.1 unité à la concentration la plus élevée de pHPP utilisée (5 x 10-*M).L'UNION MÉDICALE DU CANADA ion dn of me I gd La variation du pH est à peu près nulle à 1 X 103M.DISCUSSION Ces mesures in vitro de conditions d\u2019activité de l\u2019enzyme adénylcyclase hépatique font suite aux tests cliniques au glucagon chez des tyrosinémiques.Le foie congelé dans un court délai suivant le prélèvement de l\u2019organe conserve l\u2019activité enzymatique adénylcyclasique et l\u2019enzyme demeure stimulable avec le NAF ou le glucagon.L\u2019activité basale exprimée en mg protéine parait aussi importante chez le tyrosinémique que chez les témoins, où les variations entre individus sont très grandes.Cependant, dans les foies extrêmement fibreux de certains sujets tyrosinémiques, la portion active du foie peut être diminuée suffisamment pour réduire l\u2019activité totale de l\u2019enzyme dans l\u2019organe.Aussi, une stimulation significative par le glucagon ne se trouve que dans deux biopsies de sujets tyrosinémiques différents, tandis qu\u2019il y a absence de réponse dans la première biopsie du patient numéro 1 et dans les foies à l\u2019autopsie de tous les autres.Dans les cas des autopsies, le laps de temps écoulé avant la congélation du foie peut être suffisant pour entraîner une lyse cellulaire et l\u2019inactivation ou la dégradation de l\u2019unité de régulation de l\u2019enzyme tout en maintenant l\u2019unité catalytique intacte.Il est bien connu que la réponse hormonale est une propriété beaucoup plus labile que la réponse au NAF ou l\u2019expression de l\u2019activité basale.L\u2019enzyme du foie humain fœtal est normalement stimulable in vitro par le glucagon dès le premier trimestre de la grossesse 5.Aussi la stimulation obtenue dans au moins deux cas, présuppose la présence, dans la membrane plasmatique du foie de tyrosinémiques, de l'unité complète, régulatrice et catalytique de l\u2019enzyme.L'activité fonctionnelle de la sous-unité régulatrice peut cependant être affectée de façon réversible, ce qui expliquerait l\u2019absence de stimulation au cours des essais in vitro avec le foie de la 1%° biopsie.Cette explication concorde avec des résultats de stimulation au glucagon, obtenus in vivo chez ce sujet 3.L\u2019étude sommaire de la cinétique de l\u2019enzyme, à partir d\u2019un homogénat total de foie, ne montre pas de façon évidente de modifications à la protéine enzymatique bien que le Km apparent de l\u2019enzyme soit quelque peu différent.Une purification préliminaire de l\u2019enzyme ou au moins de membranes plasmatiques de même qu\u2019un choix plus judicieux de témoins s\u2019impose.TOME 103 \u2014 DÉCEMBRE 1974 La caractéristique la plus importante de l\u2019enzyme adénylcyclase est l\u2019effet d\u2019inhibition par l\u2019acide p-hydroxyphénylpyruvique.Sans être un inhibiteur extrêmement puissant de l\u2019enzyme, ce dérivé de la tyrosine se retrouve en concentration anormalement élevée chez les sujets tyrosinémiques non traités ou il rencontre alors une plus grande sensitivité à l\u2019inhibition.Chez ces sujets des concentrations de pHPP de l\u2019ordre de 1 mM réduisent l\u2019activité de l\u2019enzyme à un degré équivalent à celui produit par des concentrations de 5 mM chez les témoins.Résumé La mesure in vitro de l\u2019enzyme adénylcyclasique du foie de sujets tyrosinémiques montre une activité catalytique possiblement normale tandis que la stimulation au glucagon peut être ou ne pas être affectée.Ceci s\u2019accorde avec les tests cliniques de stimulation au glucagon effectués chez un de ces patients.L\u2019étude cinétique sommaire montre une faible diminution de l\u2019affinité de l\u2019enzyme pour l\u2019ATP chez les sujets tyrosinémiques, comparés aux témoins.Une observation plus importante est la différence de sensitivité de l\u2019enzyme à l\u2019inhibition par l\u2019acide p-hydroxyphénylpyruvique chez le groupe de témoins et celui des sujets tyrosinémiques.Des concentrations inférieures, de l\u2019ordre de 5 fois, d\u2019acide p-hydroxyphénylpyruvique suffisent chez ce dernier groupe pour réduire l\u2019activité enzymatique à un taux égal à celui du groupe des témoins.Summary Liver adenylcyclase activity in hereditary tyrosinemia is probably normal while glucagon stimulation may be normal or not.These results are in relation with those previously observed in vivo in one of these patients.Preliminary kinetic data also show a slight decrease in enzyme affinity for ATP, as compared to control group.However a much higher enzyme inhibition, S fold, with p-hydroxyphenyl- pyruvic acid is seen in patients with hereditary tyrosinemia.BIBLIOGRAPHIE 1.Scriver, C.R.et Davis, E.: Investigation in vivo of the biochemical defect in hereditary tyrosinemia and tyrosyluria.Canad, Med.Ass.J., 97: 1076-1078, 1967.2.Sass-Kortsak, A., Ficici, S., Paunier, L., Koof, S.W., Fraser, D.et Jackson, S.H.: Secondary Metabolic derangements in patients with tyrosyluria.Canad.Med.Ass.J., 97: 1079-1083, 1967.3.Laberge, Claude: Réponse au glucagon et adénylcyclase hépatique chez un tyrosinémique héréditaire.Communication.Club de Recherches Cliniques du Québec, 28-29 septembre 1973.4.White, A.A.et Zenser, T.V.: Separation of cyclic 3\u2019, 5-nu- cleoside monophosphates from other nucleotides on aluminum oxide colums, Anal.Biochem., 41: 372-396, 1971.5.Menon, K.M.J., Giese, S.et Jaffe, R.B.: Hormone and fluoride- sensitive adenylate cyclases in human fetal tissues.Biochim.Biophys.Acta, 304: 203-209, 1973. CONTRIBUTION DE LA MICROSCOPIE À L'ÉTUDE DE L\u2019HÉPATITE VIRALE DU TYPE B Shao-nan HUANG, F.R.C.P.(C) Département de Pathologie L\u2019antigene de I'hépatite B (HB Ag) est un indice sérologique valable de l\u2019hépatite virale du type B.Il permet de réunir sous une étiologie commune diverses hépatopathies, telles que l\u2019hépatite aiguë, l\u2019hépatite chronique persistante et agressive, la cirrhose post-hépatique et vraisemblablement le cancer du foic.Le mécanisme d\u2019action du virus est inconnu ct les facteurs qui déterminent la sévérité et la chronicité de la maladie ne sont pas encore élucidées.Certaines modifications cellulaires cependant paraissent spécifiques de l\u2019infection par le virus de l\u2019hépatite B.Ces modifications ont été démontrées par l\u2019immuno- histologie et par la microscopie électronique, fournissant ainsi une base à l\u2019étude ultrastructurale future de la pathogénie de la lésion hépatique.Les études ultrastructurales antérieures ont subi des interprétations et résultats divers, en particulier en ce qui concerne l\u2019identité, la localisation et la morphogénèse de l\u2019antigène de l\u2019hépatite B.Il est devenu évident que certaines de ces différences dans l\u2019interprétation morphologique provenaient de l\u2019hétérogénéité inhérente aux propriétés structurales et immu- no'ogiques de l\u2019HB Ag: l\u2019HB Ag consiste en un antigène central, les nucléocapsides ou « core antigen » (HB.Ag) et en un antigene de surface (HB- Ag).Le but de cet article est de revoir quelques contributions importantes apportées par la microscopie à l\u2019étude de l\u2019hépatite virale; nous tenterons de définir les particsules de \u2019'HB Ag dans le foie et évaluer dans Fig.1 \u2014 Aspect au microscope électronique d\u2019un sérum mis en contact avec un anti-HB, puis traité à l\u2019acide phospho- tungtique: On peut reconnaître 3 formes de particules HB Ag.La majorité sont les petites particules sphériques.Il y a de plus quelques formes tubulaires et quelques particules de Dane (D).L\u2019une des particules de Dane paraît en continuité avec une forme tubulaire (flèche).X-73.300 2140 Université McGill Montréal cette perspective la signification pathologique et la réaction hépatocytaire à l\u2019infection par le virus de l\u2019hépatite B.(A) Les particules sériques d'HB Ag: L'étude en microscopie électronique de préparations colorées négativement, par exemple à l\u2019acide phosphotungsti- que, révèle trois types de particules, soit les petites particules sphériques, légèrement pléomorphiques de 20 nm.de diamètre, les formes tubulaires ou filaments de même diamètre, et les particules à double contour de 42 nm.de diamètre (Particule de Dane) ° (Fig.1).Bien que la morphogénèse des différentes formes d\u2019HB Ag ne soit pas précisée, un antigène commun a été démontré dans chacune des trois formes par leur réactivité au même anticorps précipitant.Cet antigène, parce qu\u2019il est présent sur l\u2019enveloppe de la particule de Dance, est appelé antigène de surface (HB, Ag).La plupart des épreuves sérologi- ques, à l\u2019heure actuelle, servent à démontrer cet antigène de surface.Il faut le distinguer de l\u2019antigène central (HBc Ag) en rapport avec le nucléocapside central de la particule de Dane.Almeida et coll.* découvrent en 1971 la dualité antigénique de 'HB Ag grâce à une excellente étude immunocytochimique ultrastructurale.Après ouverture de l\u2019enveloppe externe de la particule de Dane par un détergent, le Twcen 80, pour libérer le nucléocapside interne, les nucléocapsides, sauf le matériel de surface, réagissent avec l\u2019anticorps présent dans le sérum post- hépatique pour former des complexes immuns.Cet anticorps est maintenant appclé anticorps anti-HB.Outre l\u2019anticorps anti-nucléocapside un anticorps an- ti- surface fut mis en évidence dans le sérum d\u2019un hémophile polytransfusé.Deux différents systèmes antigène-anticorps sont donc démontrés.Le concept de la dualité antigénique de 'HB Ag fut confirmé par immunofluorescence sur le foie humain par Brazsko et ses collaborateurs 7 et sur le foic de chimpanzé infecté avec une hépatite expérimentale du type B par Barker et coll.5 ainsi que dans notre propre laboratoire *!.Une importance particulière est ainsi donnée au nucléoïde central qui pourrait être le nucléocapside du virus de l\u2019hépatite B.Plus récemment une polymérase spécifique, ainsi qu\u2019un DNA d\u2019origine virale probable, ont été démontrés dans les particules centrales hautement purifiées !.!% et appuient fortement ce concept.L'UNION MÉDICALE DU CANADA ide |} Fig.2 \u2014 Un homogénat de tissu hépatique au microscope électronique montrant un amas de particules centrales (\u201ccore particules\u201d) \u2014 Celles-ci mesurent environ 25-28 nm., et présentent une symétrie icosahédrale avec spicules en surface.X 165,000 (B) Particules hépatiques d\u2019HB Ag: Bien que le foie soit l\u2019organe cible du virus de l\u2019hépatite B, il est surprenant que les particules hépatiques associés à l\u2019'HB Ag n\u2019aient pas fait l\u2019objet d\u2019aussi nombreuses études que les particules sériques.Utilisant la coloration négative par l\u2019acide phosphotungstique comme pour l\u2019étude des sérums, Almeida et coll.?rapportent la première observation en microscopie électronique d\u2019homogénats de foie de deux malades ayant une hépatite du type B.Ils découvrent des particules sphériques de 27 nm de diamètre, de morphologie différente des trois sortes de particules sériques connues.Les auteurs reconnaissent bientôt une similitude morphologique frappante entre le nucléoïde des particules de Dane et ces particules hépatiques.Par des recherches identiques sur des homogénats hépatiques, Deutsch et collaborateurs 1° confirment les observations d\u2019Almcida et mettent en évidence d\u2019autres particules d\u2019HB Ag qu\u2019ils pensent provenir de sérum contaminant les échantillons.Il est évident que des corrélations peuvent être faites entre des homogénats du tissu hépatique et des coupes ultra- minces de tissu.On peut, aussi, examiner des homo- génats de tissu hépatique au microscope électronique, afin de définir les propriétés antigéniques des diverses particules hépatiques.Le procédé comporte en l\u2019homogénéisation du tissu suivi de digestion par la pro- nase, réaction avec l'antisérum contre 'HB Ag en TOME 103 \u2014 DECEMBRE 1974 vue de former des complexes immuns qui sont facilement retrouvés sur les préparations à l\u2019acide phos- photungstique ?°.Dans de telles préparations la particule centrale présente une morphologie distinctive à symétrie icosahédrale avec éperons en surface (Fig.2).Des particules nucléoïdes n\u2019ont pas été retrouvées dans la circulation à l\u2019exception de quelques sérums prélevés postmortem.Nous supposons que l\u2019absence de particules nucléoïdes est due à l\u2019action phagocytaire du système réticuloendothélial dont l\u2019efficacité pourrait être accrue par la présence des anti-HB, les homogénats tissulaires par contre, montent une prédominance de formes tubulaires allongées, quelques particules de Dane et des petites particules sphériques de 20 nm.plus rares (Fig.3).Nielson et collaborateurs 6 interprètent la présence d\u2019un grand nombre de particules de Dane et de formes tubulaires dans le sérum comme un indice de la chronicité ou de l\u2019activité de la maladie.Il semble logique de penser qu\u2019une étude semblable de tissu hépatique pourrait aussi fournir des renseignements sur la réactivité du foie et l\u2019étendue de l\u2019atteinte hépatique.Pour l\u2019instant, l\u2019examen au microscope optique combiné à l\u2019immunofluorescence et l\u2019examen au microscope électronique, gardent leur importance dans l\u2019évaluation de la maladie.(C) Étude en microscopie optique, immunofluores- cence et microscopie électronique: Bien que l\u2019étude au microscope optique soit essentielle au diagnostic d\u2019hapatite virale aiguë, ainsi qu\u2019à l\u2019évaluation des formes chroniques d\u2019atteinte hépatique, le diagnostic étiologique reste encore difficile.Shikata et collaborateurs ?° ont employé récemment des colorations histochimiques pour démontrer l\u2019HB, Ag dans les hépatocytes.Il s\u2019agit de l\u2019aldéhyde fuchsine de Go- mori et d\u2019une coloration à l\u2019orcéine modifiée (Fig.4).Ces colorations peuvent être employées sur des tissus fixés au formol et inclus à la paraffine.Les zones colorées correspondent aux endroits où le cytoplasme prend un aspect de verre dépoli au microscope optique, aspect d\u2019abord noté par Klinge et collaborateurs \u201c4, Elles correspondent aussi aux zones positives à l\u2019immunofluorescence pour 'HB, Ag démontrées par Edgington et collaborateurs \u2018?et par Hadziyannis et collaborateurs *.Dans notre laboratoire ainsi qu'ailleurs !# #2 la microscopie électronique a démontré la présence d\u2019une hyperplasie du réticulum endo- plasmique lisse avec formations tubulaires dans les citernes.(Fig.5).Ces formations tubulaires correspondent à celles qui ont été notées dans les homo- génats de tissu hépatique ainsi que dans le sérum.Au microscope optique, il est difficile sinon impossible de reconnaître l\u2019HB.Ag.Chez des transplantés rénaux des accumulations massives d\u2019HB.Ag 2141 Fig.3 \u2014 Un complexe immum de HB;, Ag, provenant d\u2019un homogénat de tissu hépatique mis en contact avec un anti- HBs.On peut reconnaître de nombreuses formes tubulaires, quelques petites particules sphériques, et 4 particules de Dane (flèche).L\u2019une des particules de Dane est en continuité avec une forme tubulaire.X 136,000 Fig.4 \u2014 Une photographie au microscope optique, montrant des hépatocytes contenant de l\u2019HB, Ag qui se colore en brun à l\u2019orcéine.La coloration est exclusivement intra- cytoplasmique et correspond bien aux zones positives à l\u2019immunofluorescence pour l\u2019HB; Ag.X 500 dans les noyaux des cellules hépatiques apparaissent comme des inclusions acidophiles au microscope conventionnel (Fig.6).Dans la plupart des cas un nombre moindre de particules nucléocapsides est au- delà du pouvoir de résolution du microscope optique et ne peut être reconnu.Il n\u2019existe pas de méthode histochimique permettant de démontrer l\u2019'HB.Ag au microscope optique.La réaction de Feulgen, la coloration au méthyl-Green-pyronine et l\u2019acridine orange ont été négatives.Par conséquent, seules les métho- 2142 des par immunofluorescence peuvent être utiles en microscopie conventionnelle.Nous utilisons de routine en microscopie conventionnelle dans notre laboratoire des coupes de quatre u d\u2019épaisseur ou des préparations par écrasement, lesquelles peuvent être colorées sans fixation ou avec fixation brève et l\u2019acétone refroidie (Fig.7, 8).Des méthodes directes ou indirectes peuvent être employées.Hoffnagle et coll.17, 1% ont démontré la présence d\u2019anti-HB, chez 98% des porteurs chroniques.Dans notre laboratoire de tels dépôts ont pu être démontrés dans les noyaux des hépatocytes par coloration directe avec l\u2019immunoglobuline G anti-humain de mouton marquée au FITC (Fig.9).Si un tissu hépatique conte- Fig, 5 \u2014 Une photographie au microscope électronique d\u2019une portion du cytoplasme d\u2019un hépatocyte, montrant des sctructures tubulaires (T), parfois coupées transversalement (flèches) dans un réticulum endoplasmique lisse, hyperplasi- que.Les agrégats de REL.peuvent être disposés en foyers ou occuper une grande partie du cytoplasme causant J\u2019aspect vitrine caractéristique des cellules hépatiques au microscope optique (Fig.6).Acétate d\u2019uranyl et citrate de plomb.X 27,400 Fig.6 \u2014 Une photographie au microscope optique de tissu hépatique montrant des inclusions acidophiles intranucléaires (petites flèches) qui correspondent aux accumulations massives de particules centrales (core particles) vues au microscope électronique.Au moins 3 cellules hépatiques montrent un aspect \u201cvitrifié\u201d du cytoplasme (larges flèches), qui correspond aux zones d\u2019hyperplasie du réticulum endo- plasmique lisse décrit dans la Fig.5.Coloration H&EX 9,000 L'UNION MÉDICALE DU CANADA nig.Fig.7 (A) \u2014 Une coloration à l\u2019immunofluorescence par I'HB.Ag fortement positive dans le noyau d\u2019une cellule hépatique (flèche).(B) La même cellule vue à l'examen par contraste de phase montre la présence d\u2019une inclusion intranucléaire (flèche).X 1,300.Fig.8 (A) \u2014 Une coloration à l\u2019immunofluorescence pour HB.Ag montrant une forte fluorescence du cytoplasme de l\u2019une de 2 cellules hépatiques.(B) La même cellule é I'examen par contraste de phase révèle un cytoplasme dense et homogène avec présence de 2 noyaux.nant des nucléocapsides doit être employé pour démontrer les anticorps dans un sérum, les coupes de ce tissu hépatique doivent donc d\u2019abord être lavées avec une solution tampon de glycine-HCL à faible pH (2.4).Les coupes peuvent être alors employées dans les colorations indirectes pour la recherche des anti-B.dans le sérum humain.Nous avons examiné 135 sérums et avons pu démontrer les anti-HB, dans 65 spécimens.Bien que cette méthode soit moins sensible que les méthodes immunologiques ul- trastruturales, que la fixation du complément ou d\u2019autres méthodes sérologiques pour l\u2019anti-HB,, ces méthodes peuvent être employées dans n\u2019importe quel laboratoire possédant un microscope à fluorescence.Les études ultrastructurales des tissus hépatiques ont été très encourageantes.Grâce à des corrélations avec les résultats obtenus par le microscope optique et l\u2019immunofluorescence, la morphologie de l\u2019'HB Ag dans le tissu hépatique a pu être clairement définie.À la suite de la démonstration de particules ressemblant à des virus dans les noyaux des cellules hépati- TOME 103 \u2014 DÉCEMBRE 1974 ques par Nowoslowski et coll.27 et Nielson et coll.de nombreux travaux, y compris les ndtres > 4 819,28 ont été publiés avec les mêmes résultats (Fig.10).Il a été démontré que les particules nucléaires représentent les nucléocapsides de la particule de Dane.Pendant un certain temps la présence dans le foie des particules sphériques de 20 nm.et des formes tubulaires de HB, Ag du sérum n\u2019était pas clarifiée.Bien que des études immunofluorescentes antérieures aient indiqué une localisation intracytoplasmique, les caractéristiques ultrastructurales ne nous furent démontrées que lorsque Stein et coll.® notèrent la présence de particules et de filaments dans le réticulum endoplasmique des cellules hépatiques de porteurs « Sains ».Dans une étude corrélative nous avons conclu que de telles modifications cellulaires représentent une production excessive avec rétention de HB: Ag \u201c?.La forme tubulaire peut représenter une Fig.9 \u2014 Une coloration par immunofluorescence directe du tissu hépatique contenait de nombreuses particules intro- jugée à la fluorescéine) démontre une fluorescence granuleuse des noyaux, indiquant des dépôts d\u2019IgG autologue.Ce tissu hépatique contenait de nombreuses particules intro- nucléaires d\u2019HB.Ag.Ce phénomène indique que le patient possède des anticorps anti-HB., lesquels sont retrouvés chez de nombreux porteurs chroniques d\u2019HB Ag.X 500 Fig.10 \u2014 Une photographie au microscope électronique montrant de nombreuses particules d\u2019aspect viral d\u2019HB Ag dans un noyau d\u2019hépatocyte.Ces particules ont de 21 a 25 nm.de diamètre, et sont dépourvues d\u2019enveloppe, Coloration acétate d\u2019uranyl et citrate de plomb, X 77,000 2143 forme cristailoïde d\u2019antigène de surface produite ct séquestrée de préférence dans les citernes du réticulum endoplasmique (Fig.5).Jusqu\u2019aujourd\u2019hui, la représentation ultrastructu- rale des particules sphériques de 20 nm dans les coupes de foie n\u2019est pas nette.Bien que le matériel floconneux présent dans les citernes du réticulum endoplasmique puisse être la source de ces particules, il semble que l\u2019éclatement de la forme tubulaire, par exemple à la suite de digestion par la pronase ou de clivage tryptique puisse résulter en la formation de ces petites particules.Dans quelques cas, nous avons pu démontrer des particules avec une enveloppe externe d\u2019aspect identique aux particules de Dane dans le cytoplasme des cellules hépatiques.Elles furent notées uniquement dans le cytoplasme soit à l\u2019intérieur des phagolysosomes (Fig.11) ou dans le réticulum endoplasmique hyperplasique où la forme tubulaire HBs Ag était déjà présente (Fig.12).Le mode de formation exact des particules de Dane reste à être précisé.L\u2019expressivité préférentielle de 'HB Ag, que ce soit l'HB.ou l\u2019HB,, dans les cellules hépatiques, pourrait varier dans les diverses formes d\u2019atteinte Fig.11 \u2014 Une photographie au microscope électronique montrant la coexistence de particules non recouvertes (petites flèches) et de particules recouvertes (particules de Dane) (larges flèches) dans les phagolysosomes d\u2019une cellule hépatique.Coloration acétate d\u2019uranyl et citrate de plomb.X 182,000 Fig.12 \u2014 Une photographie au microscope électronique montrant la présence de particules recouvertes de Dane (flèches), dans les citernes d\u2019un réticulum endoplasmique partiellement dégranulé.Coloration acétate d\u2019urany! et citrate de plomb.X 104, 000 2144 hépatique associées à l'HB Ag.Chez les patients recevant des immunosuppresseurs, tels que chez les transplantés rénaux, certains montrent une quantité massive d'HB.dans les noyaux de cellules hépatiques, tandis que l\u2019HB- est en quantité beaucoup moindre.Dans l'hépatite aiguë, HB, et HB.ont été peu abondants, l\u2019HBs parfois même absent.Par contre, chez des porteurs chroniques bien portants et chez des patients atteints d'hépatite chronique persistante ou d\u2019une hépatite réactive bénigne, HB, paraît prédominer.Nous n\u2019avons pas, cependant, un nombre suffisant de cas pour établir un tableau distinctif d\u2019atteinte hépatique pour chaque forme d\u2019expression antigénique.Les facteurs gouvernant la production excessive ou l\u2019accumulation d'HB, dans les hépatocytes ne sont pas connus.De plus, les réactions immunologiques à l'HB.et l\u2019HB, qui peuvent être à la basc de l\u2019atteinte hépatique, restent à être approfondies.A date, il n\u2019existe aucun critère pour mesurer la réaction des lymphocytes -T à l\u2019HB Ag, bien que la possibilité d\u2019une intervention des cellules T soit un hypothèse très attrayant © 11.REMERCIEMENTS Les fonds nécessaires pour effectuer la recherche qui est à la base de ce manuscrit furent accordés par le Conseil de la Recherche Médicale du Canada \u2014 numéro MA-4599.Je voudrais remercier le docteur Philippe Gateau de l\u2019hôpita! Saint-Antoine de Paris et le docteur Claire Turgeon de l'hôpital! Sainte-Justine de Montréal d'avoir traduit le texte en français.BIBLIOGRAPHIE 1.Ahmed, M.N., Huang, S.N.et Spence, L.: Australia antigen and hepatitis: An electron microscopic study.Arch Path, 92: 66, 1971.2.Almeida, J.D., Waterson, A.P., Trowell, J.M.et Neal, G.: The findings of virus- -like particles in two \u2018Australia- -antigen positive human livers.Microbios, 2: 145, 1970.3.Almeida, J.D., Rubenstein, D.et Scott, E.J.: New antigen-anti- body system in Australia-antigen-positive hepatitis.Lancet, 2: 1225, 1971.4, Almeida, J.D., Gioannini, P., Scalise, G.et Harrison, C.V.: Electron microscopic study of a case of Australia antigen-posi- tive chronic hepatitis.J.Clin.Path., 26: 113, 1973.5.Barker, L.F., Chisari, F.V., McGrath, P.P, Dalgard, D.W., Kirschstein, R.L., Almeida, J.D., Edgington, T.S., Sharp, D.Get Peterson, M.R.: Transmission of ype B viral hepatitis to chimpanzees.J.Infect.Dis., 127: 648, 1973.6.Blumberg, B.S., Sutnick, A.I.et London, W.T.: Australia antigen as a hepatitis virus.Variation in host response.Amer.J.Med., 48: 1, 1970.7.Brzosko, W.J., Madalinski, K.Krawczynski, K.et Nowoslawski, A.: Duality of hepatitis B antigen and its antibody.1.Immuno- fluorescence studies.J.Infect.Dis., 127: 424, 1973.8.Caramia, F., Debac, C.et Ricci, G.: Virus-like particles within hepatocytes of Australia antigen carriers.Amer.J.Dis.Child, 123: 309, 1972.9.Dane, D.S., Cameron, C.H.et Briggs, M.: Virus-like particles in serum of patients with Australia-antigen-associated hepatitis.Lancet, 1: 695, 1970.10.Deutsch, G.F.et Spence, L.: Virus-like particles in the liver and their relationship to Australia antigen.Lancet, 1: 447, 1972.11.Dudley, F.J., Fox, R.A.et Sherlock, S.: Cellular immunity and henatitis-associated, Australia antigen liver disease.Lancet, 1: 723, 72.12.Edgington, T.S.et Ritt, D.J.: Intrahepatic expression of serum hepatitis virus-associated antigen.J.Exp.Med., 134: 871, 1971.13.Gerber, M.A., Hadziyannis, S., Vissoulis, C., Schaffner, F.et Popper, H.: Immunofluorescence and electron microscopic studies of hepatitis B antigen (HB Ag) in liver tissue.Gastroenterology, 64: 732, 1973, 14.Hadziyannis, S.T., Vissoulis, C.H., Moussouros, A., et Afrouda- kis, A.: Cytoplasmic localization\u2019 of Australia antigen in the liver.Lancet, 1: 976, L'UNION MEDICALE DU CANADA 15.17.18.19.20.21.22.TOME 103 Hirschman, S.Z., Vernace, S., et Schaffner, F.: DNA polymerase in preparations containing Australia antigen.Lancet, 1: 1099, 1971.Hirschman S.Z., Gerber, M.et Garfinkel, E.: DNA purified from naked intranuclear particles of hepatitis B virus infected human liver.Nature (in press) \u2014 Personal communication.Hoofnagle, J.H., Gerety, R.J.et Barker, L.F.: Antibody to hepatitis B virus core in man.Lancet, 2: 869, 1973.Hoofnagle, J.H.Gerety, R.J., Ni, LY.et Barker, L.F.: Antibodies to hepatitis B core antigen.A sensitive indicator of hepatitis B virus replication.New Engl.J.Med., 290: 1336, 1974.An electron Huang, S.N.: Hepatitis-associated antigen hepatitis.Amer J.microscopic study of virus-like particles in liver cells.Path., 64: 483, 1971.Huang, S.N.et Groh, V.: Immunoagglutination electron microscopic study on virus-like particles and Australia antigen in liver tissue.Lab.Invest., 29: 353, 1973.Huang, S.N.et Groh, V.: A study on antibodies produced with liver tissue containing Australia antigen and virus-like particles.Lab.Invest., 29: 743, 1973.Huang, S.N., Groh, V., Beaudoin, J.G., Dauphinee, W.D., Gutt- mann, R.D., Morehouse, D.D., Aronoff, A.et Gault, H.: A study of the relationship of virus-like particles and Australia antigen in liver.Human Path., 5: 209, 1974.DECEMBRE 1974 23.24.25.26.27.28.29.30.Kaplan, P.M., Greenman, R.L., Gerin, J.L., Purcell, RH.et Robinson, W.S.: DNA polymerase associated \"with human hepatitis B antigen.J Virol, 2 995, 1975.Klinge, O., Kaboth, U.et Arnold, R.: Histologische Leberunter- suchungen bei gesunden Australia (SH)-antigen-und antikôrpen- trägern.Disch.Wschr., 95: 2583, 1970.Nelson, J.M., Barker, J.F.et Danovitch, S.H.: Intranuclear aggregates in the liver of a patient with serum hepatitis.Lancet, 2: 773, 1970.Nielsen, J.O., Nielsen, M.H.et Elling, P.: Differential distritu- tion of Australia-antigen-associated particles in patients with liver diseases and normal carriers.New Engl.J.Med., 288: 484, 1973.Nowoslawski, A., Brzosko, W.J., Madalinski, K.et Krawczynski, K.: Cellular localization of Australia antigen in liver of patients with lymphoproliferative disorders.Lancet, 1: 494, 1970.Scotto, J., Stralin, H., et Caroli, J.: Etude des particules d\u2019aspect viral et des lésions ultrastructurales variées dans les hépatites virales essentiellement graves.Rapport avec l\u2019antigene Australia.Pathol.Biol, 19: 489, 1971.Shikata, T., Uzawa, T., Yoshiwara, N., Akatsuka, T.et Yama- zaki, S.: Staining methods of Australia antigen in paraffin section \u2014 Detection of cytoplasmic inclusion bodies.Jap.J.Exp.Med., 44: 25, 1974.Stein, O., Fainaru, M.et Stein, Y.: Visualization of Virus-like particles in endoplasmic reticulum of hepatocytes of Australia antigen carriers.Lab.Invest, 26: 262, 1972. nouvelles de France LES PRIX DE LA FONDATION WINTREBERT À M.THÉODOR ET Mme SOYER Les Prix de biologie cellulaire de la Fondation Wintrebert ont été attribués à M.Jacques Théodor et à Mme Marie- Odile Soyer, chargés de recherche au Centre National de la Recherche Scientifique (C.N.R.S.) pour les travaux qu\u2019ils ont menés au laboratoire Arago de Banyuls-sur-Mer (Pyrénées-orientales).M.Théodor s\u2019est attaché à étudier les systèmes de reconnaissance cellulaire des gorgones, organismes invertébrés apparentés aux coraux.Pour se défendre contre les agressions extérieures (virus, bactéries, etc.) les animaux supérieurs disposent d\u2019un appareil immuno-génétique complexe.Au contraire, les gorgones se bornent à lutter contre les cellules non semblables aux leurs et à les détruire.Au terme des travaux qu'il a poursuivis, M.Théodor a pu établir que deux gênes suffisaient à assurer ce fonctionnement de défense élémentaire, et qu\u2019il s'agissait du seul système immunitaire non classique qui permette à un organisme vivant de distinguer ses propres cellules de celles de tous autres organismes.Mme Soyer, pour sa part, a étudié le noyau et les chromosomes de la cellule des péridiniens.Ces organismes, qui forment l\u2019élément essentiel du plancton, ont la particularité de posséder à la fois certaines caractéristiques de l\u2019appareil nucléaire diffus des bactéries, d\u2019une part, et de celui des cellules à noyau bien défini (cellules eucaryotes), d\u2019autre part.Mais si l\u2019on connaît bien le code génétique et le métabolisme de la cellule bactérienne, on connaissait mal jusqu\u2019alors l\u2019organisation des cellules eucaryotes dont le fonctionnement est plus complexe.C\u2019est Mme Soyer qui, en observant pour la première fois au microscope électronique le chromosome d\u2019un péridi- nien, a pu expliquer son mode de division.(BNF 5-10-74) CONTRATS DE RECHERCHE EN IMMUNOLOGIE Toutes les réactions immunologiques sont provoquées par la stimulation et la différenciation de cellules dites compétentes.De récents progrès ont établi de façon formelle que les processus de reconnaissance des antigènes et d\u2019activation cellulaire étaient sous la dépendance de structures appelées «récepteurs».Ces derniers situés sur la membrane des lymphocytes sont capables de se combiner spécifiquement avec certaines molécules.Les techniques actuelles ont déjà permis d'identifier et d\u2019étudier plusieurs types de récepteurs qui sont définis suivant les substances qu\u2019ils fixent.Dans le but de promouvoir et de regrouper les travaux de recherche menés par diverses équipes françaises dans le domaine de I'immunologie.l\u2019Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (I.N.S.E.R.M.), finance une série de contrats portant sur l\u2019étude de la nature des différents récepteurs, leurs liaisons avec d\u2019autres molécules membra- 2146 naires, leur rôle dans les réactions immunologiques et leur utilisation pour l'identification des cellules lymphoïdes normales et leucémiques.Des développements importants sont attendus sur le plan de la connaissance des mécanismes fondamentaux des réactions d\u2019immunité et sur la manière dont les récepteurs peuvent être activés ou inactivés et fixés sur la membrane.Certaines applications médicales sont déjà apparues.Ainsi les récepteurs de membranes permettent maintenant d'identifier la nature de différents types de lymphocytes du sang, de définir l'origine cellulaire de certaines leucémies et de préciser la cause de divers déficits immunitaires congénitaux.La notion de récepteur est donc fondamentale pour comprendre les mécanismes qui régissent les réactions d'immunité chez l\u2019homme normal, au cours des maladies et à l\u2019occasion d\u2019opérations chirurgicales (greffes, etc.).(BNF 28-9-74) 76\u20ac CONGRÈS FRANÇAIS DE CHIRURGIE À PARIS Le 76e Congrès français de chirurgie a eu lieu à Paris, à la nouvelle faculté de médecine (45, rue des Saints-Pères).Les chirurgiens, réunis sur l'initiative du professeur Lavarde (Paris), ont discuté plus particulièrement des problèmes que posent la prévention, le traitement médical et l\u2019ablation chirurgicale des caillots dus aux embolies pulmonaires, appelées aussi infarctus du poumon.L\u2019infarctus du poumon, moins connu que l\u2019infarctus du myocarde, est la conséquence de la migration d\u2019un caillot de sang qui se décèle à l\u2019intérieur d\u2019une veine; ce caillot est aspiré par le muscle cardiaque, puis expulsé au travers du cœur en direction de l'artère pulmonaire qu'il obstrue.Une monographie des professeurs P.Marion (Lyon) et J.-P.Binet (Paris) a servi de base aux discussions qui se rapportaient surtout aux embolies pulmonaires postopératoires.L'emploi des médications anticoagulantes semble être un facteur efficace de régression du nombre des embolies pulmonaires.Néanmois \u2014 d\u2019après les plus récentes statistiques \u2014 tous les ans, en France, le nombre des décès postopératoires par infarctus pulmonaire se situe entre 1,200 et 1,800.Les congressistes se sont également intéressés aux embolies graisseuses.Celles-ci surviennent surtout après une fracture du fémur chez un adulte jeune.Elle est due à la migration de particules graisseuses de l'organisme vers les organes centraux, essentiellement les poumons et le cerveau, qui sont alors envahis par les graisses.L\u2019embolie graisseuse se traduit, un ou deux jours après l\u2019accident, par une asphyxie et une agitation extrême, suivie d\u2019un coma.Le traitement consiste essentiellement à lutter contre l\u2019insuffisance respiratoire par la ventilation artificielle.Le plus souvent.si le mal est dépisté à temps, les malades guérissent en dix jours, sans aucune séquelle.après être restés dans un coma souvent très profond.(BNF 5-10-74) L'UNION MÉDICALE DU CANADA leur Tor.Ir Je à des leurs Ta, Is, Tat 5 dy fro) ng.pour di 7 as, eur 1 | mo COLLOQUE INTERNATIONAL SUR L\u2019'ÉCOLOGIE DES MALADIES PARASITAIRES Un colloque international organisé par M.Rioux, responsable de l\u2019équipe de recherche en «écologie parasitaire» associé au Centre National de la Recherche Scientifique (C.N.R.S.), s\u2019est tenu à Montpellier (Hérault) à la fin du mois d\u2019août.Depuis dix ans, l\u2019étude des «complexes pathogènes» a largement bénéficié des apports de l\u2019écologie fondamentale.Grâce à elle, il a été possible de reprendre avec plus de rigueur l\u2019analyse des cycles parasitaires.Dans le cas des maladies des vertébrés transmissibles à homme (zoonoses), la méthode écologique s\u2019est avérée particulièrement intéressante.En effet, au sein du foyer d\u2019infection, l\u2019agent propagateur de la maladie s\u2019intègre aux écosystèmes dans lesquels il évolue; il emprunte des circuits précis jalonnés par les divers hôtes vecteurs et réservoirs.Le problème consiste à éliminer ces foyers de propagation des maladies, donc à étudier l\u2019écologie, la biologie et la répartition géographique des agents pathologiques, et à déterminer quels sont les maillons essentiels de la chaîne épidémiologique qu\u2019il faut briser.Quatre thèmes principaux ont été abordés au cours du colloque: \u2014 Nouvelle approche des critères écologiques, pathogéni- ques, immunologiques et biochimiques des foyers parasitaires; \u2014 Echantillonnage des vecteurs, des méthodes d\u2019étude de leur comportement et de leurs milieux de développement; \u2014 Méthodes d\u2019étude écologique des différents vertébrés réservoirs (stratégie des dépistages, comportements et volumes des populations); \u2014 Structure et fonctionnement des principaux foyers mondiaux.En conclusion, une méthodologie de la prévention a été étudiée.Il a été notamment question des techniques immu- nologiques, du contrôle des populations vecteurs et réservoirs et d\u2019une prophylaxie de l\u2019infestation.(BNF 21-9-74) COMPORTEMENT ÉMOTIONNEL ET AGRESSIONS DU MILIEU NATUREL L\u2019Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (ILN.S.E.R.M), sous la présidence du Professeur F.Bourlière, financera pour une durée de trois ans une série de 13 contrats, dans le but de favoriser en France le développement des études expérimentales et cliniques sur les réactions émotionnelles et les effets des agressions (stress) du milieu ambiant.Cette série de 13 contrats sera répartie en 4 groupes: L\u2019ontogénèse des réactions émotionnelles fera l\u2019objet d\u2019une série de recherches pour apprécier non seulement la chronologie d\u2019apparition de ces réactions sur les animaux, mais aussi pour préciser les conditions endogènes et exogènes qui amènent certains individus à être plus émotifs et plus sensibles que d\u2019autres aux aléas de l\u2019existence.Les équipes de J.R.Boissier (Paris), S.Bouisset (Lille), R.Cardo (Bordeaux) et P.Ropartz Strasbourg) utiliseront le rat pour ces recherches et celle de F.Bourlière (Paris), le macaque à face rouge.TOME 103 \u2014 DÉCEMBRE 1974 Spécialement formulé pour la femme enceinte Slow-Fe folic Guide thérapeutique concis Formule: Chaque comprimé SLOW-Fe folic renferme 160 mg de sulfate ferreux desséché (équivalent à 50 mg de fer élémentaire) et 400 microgrammes d'acide folique dans un excipient spécial à libération lente.Le fer contenu dans SLOW-Fe folic est libéré uniformément en une heure et demie en moyenne, soit en un laps de temps optimal pour garantir une absorption maximale du médicament.Chaque comprimé est enrobé d'une pellicule.Indications: Prévention des états de carence en fer et en acide folique et traitement de l'anémie mégaloblastique durant la grossesse, le post-partum et l'allaitement.Posologie et administration: Traitement préventif: un comprimé par jour tout au long de la grossesse, ainsi que durant le postpartum et l'allaitement.À prendre à n'importe quel moment de la journée et avaler sans croquer.Traitement de I'anémie mégaloblastique: durant la grossesse, le post-partum et l\u2019allaitement\u2014deux comprimés par jour à prendre en une seule fois.La même dose est également efficace en cas de grossesse multiple.Réactions secondaires: Les réactions secondaires comme les nausées et l\u2019irritation gastro-intestinale sont peu fréquentes.Traitement du surdosage: On n'a pas observé de signes de toxicité résultant du traitement à l'acide folique, mêrne à des doses plusieurs fois supérieures aux doses thérapeutiques normales.En ce qui concerne le risque d'ingestion accidentelle de SLOW-Fe folic chez l\u2019enfant, il a été minimisé le plus possible en donnant aux comprimés une couleur neutre blanc- gris et en les enrobant d'une pellicule à peu près insipide.En outre, ils sont conditionnés en plaquettes d'aluminium, ce qui ne permet pas de les extraire facilement de leur emballage et constitue donc une sécurité supplémentaire.Cependant, en cas de surdosage accidentel, il faut instituer le traitement habituellement employé dans les intoxications par le fer.Comme la dose de fer contenue dans SLOW-Fe folic est libérée graduellement, les risques d'accumulation de fer ionique à des niveaux toxiques sont moindres et on dispose aussi de plus de temps pour pratiquer le lavage gastrique; également, l'emploi d'un agent chélateur du fer tel que DESFERAL® (déféroxamine CIBA) permet un traitement de désintoxication plus efficace.Le traitement de l'intoxication par le fer est décrit en détail dans la documentation CIBA se rapportant au DESFERAL®E.Contre-indication Hémochromatose, hémosidérose et anémie hémolytique.Mise en garde Ne pas mettre à la portée des enfants.Précautions d\u2019emploi L'emploi de l'acide folique dans le traitement de l'anémie pernicieuse (anémie d'Addison) où il existe une carence en vitamine By» peut avoir pour effet de normaliser la formule du sang périphérique alors que les manifestations neurologiques de la maladie constinuent de progresser.Les médications martiales à administration orale peuvent aggraver |'ulcére gastro-duodénal préexistant, de même que l'entérite régionale et la colite ulcéreuse.Lorsqu'il est administré conjointement avec les tétracyclines, le fer se fixe dans une proportion équimoléculaire, ce qui abaisse le taux d'absorption de ces substances.Présentation Les comprimés SLOW-Fe folic sont conditionnés en plaquettes de 30 et présentés en unités de 30 et 120 comprimés.CI BA Dorval, Québec H9S 181 Une série d\u2019études sera menée par le laboratoire de Mme Cinialhe (Strasbourg); elle concernera les mécanismes physiologiques des réactions émotionnelles et l\u2019étude de la fonction corticotrope des glandes surrénales.Parmi les autres recherches, menées dans le cadre de ce groupe on peut citer: \u2014 le rôle des noyaux du raphé (structure située dans la partie médiane du tronc cérébral) par J.R.Besson (Paris), \u2014 le rôle de l\u2019histamine cérébrale dans les comportements émotionnels, par J.C.Schwarts (Paris).L\u2019étude des modalités d\u2019action des médicaments auxioly- tiques actuels et nouveaux complèteront les travaux expérimentaux qui ont été mentionnés.Elle sera menée par les Laboratoires J.R.Boissier et P.Simon.L\u2019étude directe sur l\u2019homme des effets du stress se limitera à des enquêtes de type épidémiologique ou à des tests sans danger pouvant néanmoins servir à détecter des réactions anormales, ils concerneront: \u2014 les réponses cardio-ventilatoires à la douleur (Ba-thien Nguyen \u2014 Paris), \u2014 l\u2019action du bruit sur la reconnaissance des formes (C.Leroy \u2014 Le Mesnil Saint-Denis), \u2014 la mise au point de situations \u2018stressantes\u201d en laboratoire, en vue de l\u2019étude des facteurs psychologiques associés à l\u2019hypertension artérielle (P.Pichot \u2014 Paris), \u2014 les effets de divers stress sur le comportement immunitaire humoral (E.Schuller \u2014 Paris).(BNF 14-9-74) CONGRÈS DE L'ASSOCIATION INTERNATIONALE POUR LES BILANS DE SANTÉ Trois cents congressistes venant du monde entier participeront au Congrès de l\u2019Association internationale pour les bilans de santé qui se tiendra à Cannes, du 25 au 28 septembre.Les travaux se dérouleront au nouvel Institut polyclinique de Cannes (I.Po.Ca) dont les services ont commencé à fonctionner le ler septembre dernier.Equipé d\u2019un ordinateur et d\u2019installations techniques a la pointe du progrès, cet institut, unique en Europe, est spécialisé dans le traitement des maladies cardio-vasculaires, des affections psycho-soma- tiques, des troubles psycho-fonctionnels, etc.Les communications qui seront présentées par les médecins les plus éminents porteront entre autres: \u2014 sur la rééducation fonctionnelle en tant que dénominateur commun des traitements des maladies dites de civilisation; \u2014 sur les facteurs de risques coronariens; \u2014 et sur l\u2019utilité des bilans de santé et des procédés électroniques dans les dépistages médicaux.(BNF 21-9-74) JOURNÉES DE LA SILHOUETTE Les journées de la silhouette se dérouleront à l\u2019Hôpital Boucicaut, à Paris, les 3, 4 et 5 octobre prochain, Au programme de ce colloque, figurent des exposés, des communications, des consultations et des interventions.Le programme est ainsi conçu: 2148 le 3 octobre: Consultation médico-chirurgicale: chirurgie de la silhouette, indications et contre-indications d\u2019ordre somatique et d\u2019ordre psychique.Exposés: «Les modifications éventuelles de la grossesse et de l\u2019avortement sur la morphologie féminine».le 4 octobre: Interventions: hypo-plasies mammaires, maires, dermodystrophies abdominales.ptoses mam- Discussion des techniques chirurgicales.Exposés: «Carcinologie et esthétique du sein».\u2014 «amaigrissement et néo-silhouette».\u2014 «Les vergetures représen- tent-elles une perte momentanée ou définitive de l\u2019élasticité cutanée?».le 5 octobre: Exposé sur l\u2019anatomie, les dysmorphies et la chirurgie esthétique du corps humain.(BNF 21-9-74) COLLOQUE SUR LES «MYCOPLASMES-» À BORDEAUX Deux cent cinquante botanistes, zoologistes et médecins de 25 nationalités se sont réunis à Bordeaux (Gironde), pendant une semaine, sous la présidence du professeur Bové, de l\u2019Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (IN.S.E.R.M.).Ils ont fait le point de leurs connaissances actuelles sur une nouvelle classe de micro-organismes \u2014 les «mycloplasmes» ou «molliculess \u2014 que l'on croit responsables de nombreuses maladies affectant aussi bien les végétaux (orangers, trèfle), que les animaux (volailles et bovins) ou l\u2019homme.Selon les professeurs Bové et Latrille, les mollicules présentent un grand intérêt pour les études de membranes.En effet, contrairement aux bactéries dont la membrane est rigide, les mollicules possèdent une membrane molle qui leur permet de s'infiltrer partout en prenant des formes adaptées.En outre, celle-ci contient notamment des acides gras et du cholestérol.Ce dernier n\u2019étant pas synthétisé par les organismes qui en ont cependant un besoin impérieux, les facteurs qui conditionnent son incorporation dans la membrane et son rôle font actuellement l'objet d\u2019études poussées.En effet dans certaines maladies de l\u2019homme \u2014 l\u2019athérosclérose par exemple \u2014 l\u2019accumulation du cholestérol au niveau de la paroi des artères et son rôle de frein de certaines activités enzymatiques pourraient procéder du même type de mécanismes que ceux qui commandent l'incorporation du cholestérol dans la membrane des «mycoplasmes».En France FI.N.S.E.R.M,, l\u2019Institut National de la Recherche Agronomique (I.N.R.A.), l\u2019Institut français des Recherches fruitières d\u2019'Outre-mer, la Société française de microbiologie et la Société française de psycho-pathologie conjugent leurs efforts pour tenter de comprendre ce que sont ces êtres qui furent longtemps confondus avec les virus mais qui, tout en étant sensibles aux antibiotiques, ne disparaissent jamais complètement et sont à l'origine de la persistance des agents infectieux, donc des rechutes, tant chez les animaux et chez l\u2019homme.(BNF 2-11-74) L'UNION MÉDICALE DU CANADA i ilhyy.lg à yg | mam.\u201cgi Dréser.Sieg urge 9) ecins pee \\ ov edi Is: ts croi bien sel Renforce la fonction antitoxique is Régularise Dés, .les fonctions et qi hépato-biliaires es i Dyshépathies\u2014 Cholécystopathies \u2014 Hépatites \u2014 Ictères Allergies digestives et médicamenteuses \u2014 Hypercholestérolémie le | SULFARLEM CHOLERETIQUE TOTAL \u2014 ANTIALLERGIQUE SOUFRE sous forme de granules et d'ampoules injectables À Présentation: Flacons de 40 et 250 granules \u2014 Boîte de 25 ampoules Préparé par LES LABORATOIRES LATÉMA, Paris, France Distributeurs exclusifs au Canada: Herdt :Charton (1971) Inc.2245, rue Viau ® Montréal, P.Q. hic wm ore a CN re Ta ans a as RST Za se revs 73 cas Fan Se x rt sat a Seg 2 et Las ve t : sxe\u201d Ps Rf WN AN LA RON où Due ce Fa SOS .\u20ac Ra < a\" 27 > ON ae\u201d AF y _\" Zan _.pRB 0 > pes = 3 CO Jao Te Samod el ald ES = ee 27\u201d ee Ea vit a+ ee AR pO pL À en J = Les pe À oy Xa vu TH 24 2 Ra »3 \u201c+ a \u201cx RS Po XP AO A a & fee Te id sr CE re a NE.5.2 kS an 3 a2 i IS = & \u201c Ë.A 3 a 3 2 ee ee \u201ca Le Bs ns Pe.2 2 RE Fe, iE >.dE > NE, Gs Sr) = ces oY on we 4 2 ss EDR 4 sas, GE oA! PES Gt Lad pe (58 A a3 ray Us ty vo CN puces she es PE = > eH yo \u2014e Ne > Me - aE Cee Ce | demvemer om ANE wn LH à MORIN, Yves LE 1 1 41 ROY, Pierre _.RU ee roy i MUBOYAYI, Floribert .LL 1964 ROYER, Albert 1 o.oo pe ; MYHAL, D.LL LL LL La ae \u2026.722, 1381 ! fl \u2014s\u2014 8 \u2014N\u2014 in ST-CERNY, José .i 1385 0 NADEAU, André Co Le 413 ST-HILAIRE, Denis LL LA a La 1557 A NADEAU, Réginald Co LL.1974 SAMSON, Michel .LL LA LL aa 861 0 NAJARIAN, John S.i .12001 SANKALE, Marc .Ce LA LA 111 j NANTEL, Albert ; 2244 111010.508 SAUCIER, Jean-Louis .LL LL 1233 ; NAYARAL I.Lo _ 110 _.2081 SAVARD, Yves Ce Co 1576, 1582 | NGASSAM, Philippe ._ 1968 SCHAFFER, Eldon A.LL 2081 ; NGUYEN, Minh-Hau 1.111212 LL _.910 SCHLAEDER, Guy .LL ana a .421 \u2018 SHEPHARD, Roy J.111111100000 LL LL iin, .1767 ; SHERLOCK, Sheila LL LL LA A Ra aa 2054 \u2014o\u2014 SHIOTSUKA, Ronald .11112001 .1201 SHIZGAL, Harry M.PL LL LL ae Le Le da se a a nee 0 Orava, L.10 PTS 1396 SIMARD, Émile.LL La aa Lana .1578 OLIVIER, Guy Co \u201c511, 685 SIMARD, Hervé .LL LL PP 1599 \u2018 OLLEY, P.M.Ce © 886 SIMARD, SJ.FE 460 OSTIGUY, Marcel LU (UT 1820 sTROIS, François oo Ce 1266 SLOMIC, A.©.0 ot 472 | _\u2014P\u2014 SOLIGNAC, Alain.o.oo LL LA La en 699 | SOUCY, Paul-Eugène .\u2026 LL LA Ra aa ae a te» 424 PAQUET, Éléonore .LL .849, 898 STANLEY, Paul CL .1428, 1763 | PARADIS, Denis .1599 STOCKER, J.LL .1744 PARADIS, Desmond .i Ce oo.Co .1601 SZOTS, François .LL LL LL a ae Las 448 , TOME 103 \u2014 DECEMBRE 1974 IX TARDIEU, M.TARDIF, Odette TÉTREAULT, Léon THÉRIAULT, D.THIBODEAU-GERVAIS, THUOT, Claude TOTH, Jiri .TOUSSI, Tahmouresse TREMBLAY, Chantal TREMBLAY, Gérard TREMBLAY, Gilles TREMBLAY, Raymonde TREMBLAY, Roland R.TRUDEL, Jacques TRUDEL, Jules TUMBA, A.Suzanne TURCOT, Jacques .LL LL TURGEON, Fernand 647 FE 1077 1729 1374, 1709 78, 272, 1027 USHER, R.VALET, Jean-Paul VALIQUETTE, Guy VAN CAILLIE, Micheline VAN CAMPENHOUT, J.VECCHIO, Roberto VERREAULT, Raymond VIALLET, André VICAS, Émile VIENS, Pierre VINAY, Patrick VITYE, Barna VOBECKY, Jitka S.VOBECKY, Josef WEBER, André 1744 477 1082 2089 1191 1608 1552 2069 1057 272 54 54 1385 1385 2089 L'UNION MÉDICALE DU CANADA \\ Un | Ty \\U iy hy i} lif ii ij 1% n # i Mg Mig Uk CTON-X@Z60 u.1e URACTON 40 u.ACTON-X 60 U.I.ACTON-X est une solution stable d\u2019ACTH injectable, hautement purifiée, qui permet une contre-attaque rapide et intense aux maladies Æ, suivantes: / e Asthme e Rhinite allergique / e Fièvre des foins ét e Allergies médicamenteuses e Dermatoses e Etat de choc e .partout où une stimulation intense et rapide du cortex surré- nalien est recherchée.Pour injections sous-cutanées, intramusculaires ou intraveineuses.N.B.Si le traitement à l\u2019Acton-X doit durer plus d\u2019un ou deux jours, il est recommandé d'utiliser le DURACTON, l\u2019ACTH d\u2019action très prolongée.Contre-indications.Glomérulonéphrite, psychose, syndrome de Cushing, ulcére peptique actif, T.B.active ou récemment cicatrisée.Effets secondaires.Rétention du sodium; insuffisance en potassium; peut dissimuler l'infection; rondeur du Renseignements complets fournis sur demande.DURACTON 40 U.|.ACTH d'action très prolongée et hautement purifiée.e Pour le traitement prolongé et pratique de la plupart des maladies allergiques citées ci-contre.e Stimule spécifiquement le cortex surrénalien pendant plusieurs jours.e DURACTON peut être utilisé pendant ou après un traitement prolongé aux corticostéroïdes.Il aide ainsi à prévenir une insuffisance surrénalienne possible.e Lahaute pureté de DURACTON élimine les dangers d\u2019effets secondaires dus aux contaminants.e D'emploi facile: le Duracton est présenté prêt à être injecté.Pour injections sous-cutanées ou intramusculaires seulement.visage.On doit alors réduire la posologie.La sévérité des effets secondaires doit quelquefois être évaluée en regard du traitement.Présentation: (Acton-X et Duracton): ampoule de 1 mi et fiole de 5 ml.NYNORDIC Biochemicals Ltd.Laval, Qué.Toronto, Ont.IO rue ITA, ses ho £0288 kid pa noryoi - z = DE Sa 0 Hi i ormule équilibrée eur | str ne hh fe! ine et pro H x het 7 Hi Li lf 4 paar] CAS fl bY) Lea PIA Pe St) se hy @ aa ABTS Tes Fade q id = cris STV PAS 44 ry pd} > D ai Miesbérgd rs Limitée, Montréal, Canada Rchob AA produë disponible sur demande BIBLIOTHÈQUE NATIONALE DU QUÉBEC DORE FOR "]